I.

ÍNDICE

I. ÍNDICE ....................................................................................................................................... 1
II. INTRODUCCIÓN: .................................................................................................................... 2
III. CONTENIDO TEÓRICO: .................................................................................................... 3
1. Fisiología del parto en la especie humana .................................................................. 3
1.1. Progesterona. Estrógenos ......................................................................................... 4
1.2. NF-κB ............................................................................................................................. 5
1.3. Hormona liberadora de corticotropina .................................................................... 5
1.4. Modificación de las membranas fetales .................................................................... 7
1.5. Modificación Cervical ................................................................................................... 7
1.6. Miometrio: aspectos celulares y moleculares de la contracción uterina ......... 8
1.7. Esquema de sintesis .................................................................................................. 11
IV. CONCLUSIÓN:................................................................................................................... 12
V. REFERENCIA BIBLIOGRÁFICA: ....................................................................................... 13
VI. ANEXOS .............................................................................................................................. 14
 II. INTRODUCCIÓN:

El proceso fisiológico del parto es complejo. Intervienen en él tres actores en

constante interacción: la madre, el niño y la placenta. Parece estar basado en
mecanismos endocrinológicos, como el balance progesterona/estrógenos, la
hormona liberadora de corticotropina, e inmunológicos, como el NF-κB y la familia
de los receptores tipo Toll. Existen numerosas moléculas efectoras, desde las
prostaglandinas hasta las proteínas de membrana acopladas a proteínas G con el
fin de conectar la señal en las células. El conjunto de estas acciones actúa, entre
otras formas, por contigüidad entre los diferentes microentornos que son el
miometrio, el cuello uterino, las membranas fetales y la placenta. Parece ser que
diferentes elementos exógenos, infecciosos pero también ambientales, pueden
interferir con estos mecanismos y provocar el inicio del trabajo del parto. Es
indispensable conocer mejor estos mecanismos para prevenir partos prematuros o
para manejar mejor el parto(1).
 III. CONTENIDO TEÓRICO:
El proceso fisiológico del parto es complejo. Intervienen en él tres actores en
constante interacción: la madre, el niño y la placenta. En la actualidad, su
comprensión está limitada en el plano metodológico tanto por los límites
justificados de la investigación en la mujer embarazada como por la
inadecuación de las observaciones procedentes de modelos animales(1).

El parto es una asociación de mecanismos inmunológicos y endocrinológicos

presentes tras el desarrollo de la placenta en los mamíferos. El inicio del
trabajo de parto previo al término específico de cada especie es por lo general
responsable de una morbilidad y mortalidad fetal importante(2).

En el útero, el parto implica una regulación tanto celular como molecular de

la actividad contráctil miometrial, así como la maduración y posterior
borramiento cervical. Si se compara con el resto del tiempo dedicado a la
gestación, la fisiología propia del inicio del trabajo de parto parece corta, de
algunos días como mucho en la especie humana. El conjunto de este proceso
se traduce finalmente en la involución uterina tras la salida del feto y sus
anexos(2).

1. Fisiología del parto en la especie humana

Según literatura el mantenimiento del embarazo se da gracias a la progesterona,

sólo es válido en las primeras 7 semanas de gestación, es decir, hasta el
paso de la síntesis de progesterona del cuerpo lúteo a la placenta. Parece
además que junto a la participación endocrinológica interviene un proceso
inflamatorio. Varios elementos apuntan a favor de esta participación inflamatoria:
invasión por los leucocitos (células T, macrófagos y polimorfonucleares
neutrófilos) membranas fetales y uterinas (miometrio, cuello del útero) en el
momento del comienzo del trabajo de parto, sobreexpresión de citocinas
proinflamatorias y de NF-kB . Existen muchas interrelacione entre estas dos
vías, principalmente en el miometrio; destacan tres elementos: la progesterona,
el NF-kB y la CRH(2).

1.1. Progesterona. Estrógenos

La progesterona es indudablemente conocida por mantener un buen estado

de reposo uterino durante la gestación. Se observa un descenso de su
concentración plasmática en el momento de inicio del trabajo de parto en los
mamíferos; sin embargo, su concentración parece constante al final del
embarazo en la especie humana(2).

Parece ser que su “valor funcional” es mayor que su concentración plasmática

materna, como lo sugiere la eficacia de antagonistas de la progesterona
(mifepristona,RU486) y la aparición de un metabolito menos activo (20 α-
dihidroprogesterona) tras el desencadenamiento del trabajo de parto. Su acción
pudiera estar modulada a distintos niveles: sobreexpresión de las enzimas que
la metabolizan, expresión de isoformas alteradas de su RP, interacción
antagonista con NF-kB, expresión alterada de correguladores de RP(2).

Recientemente, se han descubierto isoformas acopladas a proteínas G de

membrana (mPR α, mPR β) que participan en la contracción muscular uterina,
ya que favorecen la fosforilación de las cadenas ligeras de miosina. Estas
mPR son más numerosas en la mujer en trabajo de parto que en la que no
lo está. Las prostaglandinas desempeñan un importante papel en la inducción
del trabajo de parto. Las prostaglandinas son inductoras de contracciones
uterinas y su síntesis está facilitada, entre otros, por citocinas como la
interleucina 1ß(IL-1ß) y el factor de necrosis tumoral α (TNF- α)(2).

De los numerosos correguladores que interactúan en los RP, dos de ellos son
actualmente importantes durante el parto e incluso en el parto prematuro: la
adenosina monofosfato cíclica (AMPc) y el receptor de los estrógenos α (RE-
α)(2).

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Los estrógenos presentan un efecto estimulante en las contracciones
miometriales al favorecer la expresión de proteínas como la conexina 43 y los
RP a la oxitocina. La expresión de RE- α aumenta al final del embarazo en
el miometrio(anexo1)(2).

1.2. NF-κB

El NF-kB es una proteína central de tipo factor transcripcional, observada en

la respuesta celular al estrés, a las citocinas y a los antígenos bacterianos o
virales, así como en la respuesta inmunitaria, dado que es un compuesto de
inmunoglobulinas. Al liberarse en el citoplasma, favorece la transcripción de
genes antiapoptósicos en el núcleo celular e inhibe principalmente la vía de
las caspasas efectoras de la apoptosis celular. El NF-kB, a través de su
subunidad p65, reprime la expresión de los RP a la progesterona. La activación
del NF-kB está directamente implicada en el inicio prematuro del trabajo de
parto, pero parece que la progesterona presenta una acción anti- inflamatoria
que podría limitar la acción del p65 en el miometrio. Por otro lado, se observa
también su expresión en las células de las membranas fetales, con una
estimulación a través del surfactante, principalmente la PS-A, que actúa sobre
el TLR-4(2).

A término, la acción de la progesterona se reduce como consecuencia de la

activación del NF-kB, una modificación del número de RP gracias a diferentes
cofactores como la AMPc y un cambio de estos últimos en favor del RP-A. El
conjunto de estas modificaciones miometriales favorece las contracciones
uterinas, pero también la ruptura de las membranas fetales y la maduración
cervical (anexo2)(2).

1.3. Hormona liberadora de corticotropina

La CRH es un péptido de 41 aminoácidos secretado por el hipotálamo, donde

estimula la secreción de ACTH por la hipófisis. Se detecta también CRH en
la placenta y en los fibroblastos. Pertenece a la familia CRH/urocortina, una

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importante vía neuroendocrina en la gestación en los primates y en la especie
humana. Estos péptidos presentan diversas acciones sobre la contracción
uterina, la función inmunitaria y la tonicidad vascular. La CRH se sintetiza no
sólo por la placenta, sino también por las membranas fetales. Su concentración
aumenta durante una inflamación. Fuera del embarazo, su concentración
plasmática en la mujer es baja (15 mg/ml), incluso indetectable; durante el
embarazo, la síntesis placentaria es importante, de 800 pg/ml hasta 2.000
pg/ml durante el trabajo de parto. Se observa una caída drástica de la
concentración plasmática materna en las 24 horas siguiente al parto(2).

En la placenta, varios factores regulan su síntesis, como las prostaglandinas,

algunos neurotransmisores como la acetilcolina, neuropéptidos, IL-1 y
glucocorticoides. La progesterona y el monóxido de nitrógeno limitan su síntesis
placentaria (anexo3)(2).

Al nivel plasmático materno, la CRH es transportada por una proteína (proteína

de unión a la CRH [CRH-BP]) cuya concentración también varía al final del
embarazo. La CRH-BP tiene una mayor afinidad para la CRH que su RP. Sus
concentraciones disminuyen mucho al final del embarazo; en cambio, las
pacientes que presentan un embarazo prolongado tienen una concentración
elevada de CRH-BP y una concentración materna plasmática baja de CRH(2).

En el feto, participa activamente en la síntesis del surfactante, en particular

en la PS-A por el pulmón. La PS-A presenta una acción proinflamatoria que
activa los macrófagos en los alvéolos, las citocinas y el NF-kB. Se ejerce un
retrocontrol positivo por la IL-1 a través del NF-kB. Una de las hipótesis de
inducción del parto sería una acción proinflamatoria de PS-A en el líquido
amniótico y, como consecuencia, la aparición de contracciones miometriales a
través de las membranas fetales(2).

La suprarrenal es un importante órgano de mantenimiento de la homeostasis

fetal y de la maduración pulmonar a través del cortisol. Se ha demostrado
también una alta concentración plasmática materna durante el parto prematuro,

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en comparación con las pacientes en la misma etapa gestacional pero no en
trabajo de parto (anexo3)(2).

1.4. Modificación de las membranas fetales

Las membranas fetales están compuestas por una yuxtaposición de tres capas,
amnios y corion, de origen fetal, y decidua, materna. Las tres membranas son
ricas en colágeno de diversas variedades (I, III, IV, V, VI) y en proteoglucanos.
La disposición del conjunto permite su solidez y su despliegue durante el
crecimiento fetal. Aunque son paucicelulares, persisten células trofoblásticas en
el corion y células mesenquimatosas en el amnios(2).

Las membranas fetales participan también en el parto. Se ha sugerido que la

progesterona sintetizada localmente por las membranas fetales (amnios/corion)
tiene una acción directa sobre el miometrio en el parto, con modificación del
balance estrógenos/progesterona a favor del estradiol. Durante el trabajo de
parto, también parece existir en estas membranas un aumento de la relación
de los RP con la progesterona RP-A/RP-B en comparación con las mujeres
que no han iniciado el trabajo de parto(2).

1.5. Modificación Cervical

La rigidez del cuello uterino se debe a los colágenos de tipoI y III. La

maduración cervical proviene de la degradación de esta estructura colágena y
del remodelado de su tejido conjuntivo. Se traduce por una invasión de
leucocitos y un aumento de las concentraciones de IL-8, IL-6 y de los factores
estimuladores de colonias de granulocitos. La IL-8 estimula la liberación de
enzimas de degradación como las serina-proteasas y las MMP (MMP-8, MMP9),
que participarán de forma secundaria en la degradación de los componentes
del colágeno y de los glucosaminoglucanos de la matriz extracelular,
provocando así la maduración del cuello. Las MMP provendrían de los
fibroblastos incorporados a la acción inflamatoria local. El NF-kB puede también
ser activado a través del TLR-4 gracias a los productos de degradación proteica
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de la matriz extracelular, como fragmentos de fibronectina fetal, lo cual refuerza
la acción inflamatoria. La relajación cervical proviene, por lo tanto, de una
degradación de su estructura en colágeno y de un aporte celular inmunitario,
así como de agua, ácido hialurónico y glucosaminoglucanos. En relación con
la progesterona, parece también, como para el resto del útero, que existe una
inversión de la relación RP-A/RP-B con disminución de la expresión del RP-B.
La relaxina, hormona peptídica similar a la insulina, sintetizada por el cuerpo
lúteo con un pico sérico hacia la 8-12 SA y por la placenta en las semanas
previas al parto, participa localmente en la relajación cervical uterina(2).

1.6. Miometrio: aspectos celulares y moleculares de la contracción uterina

La maduración conjunta de los mecanismos inmunitarios y endocrinológicos,

su mutua interacción, tiene como consecuencia la aparición y la sincronización
de las contracciones uterinas en vista a la progresión fetal en el canal genital
materno tras la dilatación cervical completa. La mala sincronización de las
contracciones uterinas y la ausencia de abertura cervical originan una distocia
dinámica del trabajo de parto(2).

1.6.1. Aspectos moleculares de la contracción uterina

El elemento más importante que induce la contracción muscular es la elevación

de la concentración citoplásmica del calcio libre (Ca2+), más de 10 veces
superior a su concentración en reposo (0,1 µM). La contracción uterina es el
resultado del deslizamiento de las fibras de actina y miosina con fosforilación
a nivel de la miosina por una cinasa (cinasa de la cadena ligera de la miosina
[MLCK]) y consumo de ATP (anexo5)(2). En detalle, varias enzimas transmiten
el mensaje de los efectores o inhibidores que se describen más adelante. Las
señales activadoras, como las iniciadas por la oxitocina, la endotelina F2a-1 o
la PGF2α están generalmente mediadas por RP unidos a las proteínas G
(RCPG), que están ligadas por la subunidad Gαq a la fosfolipasa C (PLC). La
PLC cataliza el fosfatidilinositol 4,5-bifosfato en glicerol 1,4,5-trifosfato (IP3) y

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el diacilglicerol inositol (DAG) en la membrana. El IP3 estimula la liberación de
Ca2+ del retículo sarcoplásmico, lo que provoca entonces un aumento de la
entrada de Ca2+ a partir del espacio extracelular. La entrada de Ca2+ a través
de la membrana plasmática se produce por canales especializados. El aumento
de Ca2+ activa la calmodulina, que estimula la MLCK y fosforila las cadenas
ligeras de miosina (MLC) para iniciar la contracción del miocito. La contracción
acaba por la actividad de la fosfatasa MLC (MLCP) por eliminación del fosfato
de fosfo-MLC. Alguno RCPG pueden activar también la proteína monómera de
actividad GTPasa, RhoA, que, tras la unión GTP, activa una Rho-cinasa
asociada (ROK). La acción de ROK es inhibir la MLCP y consolidar así las
concentraciones de fosfo-MLC y potencializar la actividad contráctil producida
por el aumento de Ca2+, provocando una sensibilización de la célula a la
entrada de Ca2+. El DAG puede activar, por su parte, la proteína cinasa C
(PKC), que a su vez va a fosforilar y activar una proteína de 17 kDa (IPC-
17) cuya acción es inhibir directamente MLCP contribuyendo también a la
sensibilización al flujo cálcico(2).

Por lo general, las señales inhibidoras de la contracción de los miocitos

uterinos también están mediadas por los RCPG ligados por Gαs, que estimula
la producción de AMPc para activar la PKA. La PKA puede presentar una
amplia variedad de efectos inhibidores, pero el más conocido es la fosforilación
de MLCK para evitar la interacción del complejo calmodulina- Ca2+ y miosina.

La contracción o la relajación de la célula miometria provienen de la variación

de la concentración intracelular de Ca2+, cuya acción es antagonizada por
otros mediadores como la AMPc(2).

1.6.2. Regulación de la actividad contráctil uterina

Además de su actividad propia para contraerse (actividad marcapasos), inhibida

por la progesterona durante la gestación, las células miometriales son el objetivo
de numerosos mecanismos de regulación de esta actividad, que parece
claramente depender poco del sistema nervioso autónomo simpático y
parasimpático en relación con otros órganos. Se han descrito también otros
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neuromediadores (péptido relacionado con el gen de la calcitonina, neuropéptido
Y, etc.); los más significativos son la oxitocina y la CRH(2).

Cerca del término y del parto, la cantidad de proteínas G cambia entre las
Gαq y las Gαs, lo que aporta una mayor sensibilidad de la célula miometrial
a los estímulos externos. Ocurre lo mismo en algunos RP, como los de la
oxitocina(2).

1.6.2.1. Oxitocina
Es un péptido de nueve aminoácidos de semivida corta (1-6
minutos) inicialmente descubierto en el cerebro y liberado por el
lóbulo posterior de la hipófisis. Su estructura es parecida a la de
otra neurohormona, la vasopresina. Su receptor (OXTR), de siete
puntos transmembrana, localizado en el miometrio, es de tipo
proteína G unido a la vía de la PLC. La oxitocina se une al
OXTR e induce la abertura de los canales de calcio, aumentando
la concentración intracelular de calcio iónico; además, inhibe la
enzima ATPasa Ca2+Mg2+ responsable de la depleción celular de
calcio. A término, existe un aumento de la síntesis de OXTR, lo
que provoca una mayor sensibilidad del aparato contráctil, pero
también a nivel de la membrana fetal gracias a los estrógenos.
Su concentración plasmática es máxima al final del trabajo de parto
y se asocia a un reflejo neuroendocrinológico llamado reflejo de
Ferguson cuyo origen es la progresión fetal y la dilatación cervical
completa(2).
1.6.2.2. Prostaglandinas (PGE2, PGF2α)
Son potentes efectores bajo el control de la relación
progesterona/estrógenos, de la oxitocina, del NF- αB y de la CRH.
La enzima central es la COX-2; su síntesis se realiza en las
membranas fetales y en la decidua. LaPGF2 α favorece las
contracciones uterinas y su sincronización, aumentando la
expresión de la conexina 43 y la entrada del calcio en la célula

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 muscular. La PGE2 presenta una acción cervical uterina que
favorece su flexibilidad y su abertura(2).

1.7. Esquema de síntesis

Mitchell y Taggart propusieron una síntesis del parto en el ser humano, no

como una sucesión de eventos biológicos que conducen al parto ni como el
progreso de la acción tocolítica de la progesterona en algunos mamíferos,
sino como una maduración parcial de diferentes elementos cuya consecuencia
sería el inicio de las contracciones uterinas y el borramiento cervical junto a la
preparación a los intercambios respiratorios a nivel fetal. Tras las distintas
observaciones llevadas a cabo en situaciones patológicas en la mujer
embarazada, se pueden distinguir diferentes elementos: inductores (balance
progesterona/estrógenos, CRH, NF- αB) y efectores (prostaglandinas, oxitocina,
MMP/TIMP, citocinas) que intervienen en cada lugar (membranas fetales,
placenta, etc.). En el feto, la interacción entre el eje central hipotálamo-
hipofisario, las suprarrenales y el timo es importante para indicar su
maduración. Se debe desarrollar y confirmar la hipótesis de la acción del
surfactante en las membranas fetales en la especie humana (anexo5)(2).

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 IV. CONCLUSIÓN:

El parto humano no está completamente explicado y no corresponde del todo

a los mecanismos descritos en los demás mamíferos

Probablemente corresponda a una interacción entre el sistema inmunitario (NF-

αB), vía de las citocinas) y el sistema hormonal propio del embarazo (balance
estrógeno/progesterona), junto a vías efectoras (prostaglandinas, varios
receptores hormonales)

El conjunto de estos mecanismos es el responsable final de la aparición de

contracciones uterinas, de una maduración cervical y de la ruptura de las
membranas fetales.
 V. REFERENCIA BIBLIOGRÁFICA:

1. Fisiología del inicio espontáneo del trabajo de parto - ScienceDirect [Internet].

[citado 21 de septiembre de 2019]. Disponible en:
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1283081X1364895X

2. fisiologia inicio espontáneo de trabajo de parto.pdf [Internet]. Scribd. [citado 21

de septiembre de 2019]. Disponible en:
https://es.scribd.com/document/236716954/fisiologia-inicio-espontaneo-de-
trabajo-de-parto-pdf
 VI. ANEXOS
Anexo N°1: Acciones de la Progesterona
PROGESTERONA

Acción Hormonal Acción Inmunitaria Acción sobre el miometro

Inhibición de los Inhibición del NF-κB Tocolítico

receptores estrogénicos
Inhibición de la síntesis de
las citosinas.

Papel antiinflamatorio

Anexo N°2: Acciones del NF-κB

NF-κB

Acción Hormonal Acción Inmunitaria Acción sobre el miometro

Antagoniza la actividad de la Inducción de la cascada Síntesis de COX-2 y PGE2

progesterona. proinflamatoria. Favorece la
Favorece los efectos de los Sobreexpresión local de la contractilidad uterina
IL-8 y la IL-1β
estrógenos.

Anexo N°3: Hormona liberadora de corticotropina

 Hormona liberadora de corticotropina

Acción Hormonal Acción Inmunitaria Acción Vascular Acción sobre el miometro

ACTH Citocinas Vía del NO AMPc PKA PLC

Prostaglandinas Fas-FasL Vía GMPc
Balance ACE-CAM1 Músculo liso vascular
estrógenos/progesterona

Anexo N°4: Aspecto molecular de la regulación de la contracción miocitaria

Anexo N°5: Síntesis de los diferentes elementos que interactúan durante el parto
Anexo N°06 y 07: Ciclo de retroalimentación negativa en el embarazo.

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