Síntesis, caracterización estructural y citotoxicidad de complejos de níquel (II) que contienen

ligandos de 3,3-dialquil / aril-1 benzoiltiourea

Resumen

Seis complejos cuadrados cuadrados de Ni (II) de 3,3-dialquil / aril-1 benzoiltiourea derivados han
sido sintetizados y caracterizados por análisis elementales y técnicas espectroscópicas
electrónicas, FT-IR y RMN. Una disposición de cis-O2S2 en los complejos 3, 4 y 5 se confirmó
mediante cristalografía de rayos X de cristal único. La citotoxicidad de las moléculas de 3,3-dialquil
/ aril-1 benzoiltiourea y sus complejos se midió frente a la línea celular de carcinoma ductal
humano (T47D). La citotoxicidad aumentó después de la complejación de los ligandos a níquel (II).
En particular, el estudio mostró que los complejos 3 y 4 son los más citotóxicos frente a las líneas
de células T47D, mientras que no afectaron a la línea de células de fibroblastos dérmicos humanos
normales (HDF).

Introduccion

El níquel está presente en los sitios activos de varias clases importantes de metaloproteinasas,
como la ureasa inhibida por 2-mercaptoetanol y las hidrogenasas de Ni / Fe [1,2].
Complementando sus funciones bioquímicas naturales, los complejos de níquel también muestran
un potencial farmacológico. Los complejos de níquel (II) con ligandos de pirazolato muestran
citotoxicidad hacia HL-60, NALM-6 (células de leucemia) y WM-115 (células de melanoma) [3]. Con
el ligando de hidrazida del ácido 2-fenilquinolina-4 carboxílico, los complejos de níquel (II)
mostraron una citotoxicidad significativa contra las líneas celulares MFC y también se unen al ADN
a través de un modo de unión surco; Además, estos complejos pueden escindir el ADN pBR322 [4].
La unión selectiva de guanosina y la citotoxicidad de los complejos dinickel derivados de
bencimidazol se analizaron contra U937 (línea celular leucémica humana), Raw 264.7 (línea celular
de macrófagos), HeLa (línea celular de cáncer cervical humano) y L02 (línea celular de hepatocitos
humanos) [5]. La actividad citotóxica de los complejos de Ni (II) con ligandos a base de 3- (2 piridil)
pirazolato se evaluó in vitro contra tres líneas celulares de cáncer diferentes, HL-60 (leucemia
humana), BGC-823 (cáncer de estómago) y MDA-MB -435 (cáncer de mama) [6]. En esta
contribución, el cribado de la citotoxicidad se elabora para incluir complejos de níquel (II) de
derivados de tiourea. Se sabe que los complejos de metales de transición que contienen derivados
de tiourea exhiben diversas actividades biológicas, como anticancerosos, antimicrobianos,
antifúngicos, antipalúdicos, antibacterianos y antitubercleares [7–11]. Los complejos de platino (II)
de N, N-dialquil-N0- (3-R-benzoil) tiourea funcionan como agentes quimioterapéuticos [12].
Existen otras aplicaciones para esta clase de complejos. Por ejemplo, los complejos de cadmio de
N, N-dietil-N0 benzoiltiourea (seleno) son útiles como precursores de una sola fuente para la
preparación de nanopartículas de CdS y CdSe [13]. Algunos ligandos de aciltiourea se han utilizado
como ionóforos para el transporte de membrana líquida y la extracción con solvente de algunos
iones metálicos de transición y post-transición [14]. N, N0: la dietil-N-benzoiltiourea se ha utilizado
en la extracción líquido-líquido de paladio (II) y oro (III) [15]. Además, los derivados de N-
benzoiltiourea actúan como ligandos auxiliares en complejos luminiscentes de paladio (II)
ciclometalados [16]. La química de coordinación de la N, N-dialquil-N-benzoiltiourea con metales
de transición fue explorada por primera vez por Hoyer y Beyer [17]. Si bien las N-benzoil tioureas
tienden a coordinarse predominantemente de forma bidentada a través de los átomos donadores
S y O [18], también pueden coordinarse de forma monodentada neutra a través de S [19,20]. Se ha
descrito una rara forma bidentada neutra que emplea átomos de O y N [21]. En un informe
anterior, se discutió el comportamiento de coordinación versátil de los ligandos N, N-dialquil / aril-
NO-benzoiltiourea hacia paladio (II) y la actividad citotóxica de los complejos correspondientes
[22]. En este documento, se presentan los estudios de síntesis, espectrales y estructurales de

complejos de níquel (II) que contienen ligandos de 3,3-dialquil / aril-1-benzoiltiourea (Fig. 1). La
citotoxicidad de seis moléculas de 3,3-dialquil / aril-1-benzoiltiourea y sus complejos de níquel (II)
se investigó contra líneas celulares de cáncer T47D así como células normales HDF.

3. Results and discussion

3.1. Formación de los complejos de Ni (II).

Los complejos 1-6 se sintetizaron a partir de las reacciones entre 1: 2 equivalentes de NiCl2? 6H2O
y HL1-HL6, respectivamente, en presencia de acetato de sodio (Esquema 1). Los complejos de
níquel (II) se caracterizaron por técnicas analíticas y espectroscópicas. Las estructuras de tres
complejos representativos (3, 4 y 5) se confirmaron mediante cristalografía de rayos X de cristal
único. Los complejos de níquel (II) descritos aquí son insensibles al aire y la humedad, y son
solubles en CHCl3, CH2Cl2, DMSO y DMF.

3.2. Caracterización espectroscópica

3.2.1. Espectros electronicos

Los espectros electrónicos de las moléculas (HL1 – HL6) mostraron dos fuertes bandas de
absorción en las regiones 231–239 y 276–283 nm, que se asignan a las transiciones p – p⁄ y n – p⁄.
En sus complejos de níquel (II), se observaron tres bandas en las regiones 252–261, 283–294 y
354–373 nm. La banda de alta intensidad a 252–261 nm se atribuye a transiciones intraligandas.
Una banda de intensidad media en la región 283–294 nm corresponde a procesos de transferencia
de carga de ligando a metal. Una banda menos intensa a 354–373 nm se asigna a una transición
prohibida d? D [28].

3.2.2. Espectros FT-IR

Los espectros FT-IR de HL1-HL6 mostraron la banda de absorción para el estiramiento de N? H a

3328-3267 cm − 1, que estaba ausente en los complejos de níquel (II) que indicaban la
desprotonación del grupo N-H. Una banda fuerte observada en la región 1691–1650 cm − 1 en los
espectros FT-IR de moléculas sin complejos se asignó a la vibración de estiramiento C @ O. Esta
banda se desplazó al rango de frecuencia inferior de 1627 1585 cm − 1 en los espectros de los
complejos, lo que concuerda con la coordinación de O al centro de Ni. La banda característica para
C @ S aparece a 1265–1218 cm? 1 en los espectros de HL1 – HL6, que en la complejación se
desplazó a una frecuencia más baja (1232–1173 cm – 1) que indica la participación de S en
coordinación.

3.2.3. Espectros de RMN

La señal para el protón N – H que apareció como singlete a 11.25–1195 ppm en los espectros de
1H NMR de las moléculas sin complejos no estaba presente en los espectros de los complejos de
níquel (II). Esto admite la desprotonación del grupo N? H, como también se revela en la
espectroscopia FT-IR. Las señales características de los protones aromáticos presentes en los
complejos se observaron en la región 7.26–8.14 ppm como multipletes. En los espectros de 13C
RMN, se encontraron señales de carbono de tiocarbonilo y carbonilo en la región 172.5–175.6 y
171.8–173.8 ppm, respectivamente. Las resonancias para los carbonos aromáticos se observaron
en la región 119.1 149.1 ppm y las señales debidas a los carbonos alifáticos se observaron en el
rango 12.6–21.3 ppm [29]. Otras resonancias debidas al hidrógeno y al carbono fueron
consistentes con la composición química propuesta con los detalles dados en la sección
experimental.

3.3. Cristalografía de rayos X

Se obtuvieron cristales para las moléculas representativas 3, 4 y 5; la estructura de 3 se informó

anteriormente [30], pero los nuevos datos se presentan en este documento. Las estructuras
moleculares se ilustran en la Fig. 2 y la Tabla 2 recoge características geométricas destacadas. En
cada caso, el centro de níquel (II) está coordinado por dos ligandos O, S-bidentados y existe dentro
de un conjunto de donantes cis-O2S2 que define una geometría plana cuadrada. A partir de los
datos de la Tabla 2, el ligando funciona como un tiolato como lo demuestra la magnitud de los
enlaces C – S. Sin embargo, también hay evidencia de alargamiento de los enlaces formales C @ O.
Esto, junto con la casi planaridad de los anillos de quelatos de seis miembros [r.m.s. desviación = 3:
0.137 y 0.039 Å; 4: 0.150 y 0.122 Å; 5: 0.226 Å (la molécula tiene una simetría doble)] y la casi
equivalencia de los enlaces C – N en el esqueleto del ligando, Tabla 2, sugiere una deslocalización
significativa de la densidad de electrones p sobre los anillos. Geometrías de coordinación y
características de unión similares se informaron previamente para complejos relacionados [22].
3.4. Citotoxicidad

3.4. Citotoxicidad

La actividad citotóxica de HL1-HL6 y sus correspondientes complejos de níquel (II) se evaluó frente
a la línea celular T47D (células de carcinoma ductal humano) empleando el ensayo MTT. En la Fig.
3 se muestran los valores experimentales de TGI (inhibición de crecimiento total) o de viabilidad
celular después de 48 h de tratamiento a 37 ° C. Se encontró que todos los complejos de níquel (II)
son más potentes contra las células cancerosas que los correlatos (36, 18 y 12.1 lM), y 5 exhiben
40% de inhibición celular a 40 y 60 lg / l (16 y 10.3 lM). Los complejos 2 y 6 no mostraron una
reducción significativa del crecimiento celular en todas las concentraciones después de 48 h.
Curiosamente, los complejos 3 y 4 fueron más potentes que el cisplatino frente a la línea celular
T47D en concentraciones micromolares altas y bajas en comparación con los datos ya informados
[31,32]. Por ejemplo, el complejo 3 mostró IC50? 8.8 lM, que es comparativamente muy bajo al
valor IC50 de cisplatino (43.69 lM). A su vez, el complejo 3 mostró una mejor citotoxicidad con una
concentración mínima de 8.8 lM. Las mejores actividades de los complejos metálicos se deben a la
complejación por la cual el átomo central del metal comparte parcialmente sus moléculas
orgánicas correspondientes en bajas concentraciones micromolares. Se observó una disminución
en el porcentaje de viabilidad celular con todos los complejos, pero se observó una disminución
máxima y significativa con los complejos 3 y 4. Con referencia a la Fig. 3 (b), se observó una
disminución del 60% en el crecimiento celular con 20– 60 lg / lL (32, 16 y 10.3 lM) del complejo 4.
El complejo 3 también mostró una reducción significativa del crecimiento celular del 50% a una
concentración de 60 lg / lL. La inhibición del crecimiento celular del complejo 1 muestra una carga
positiva del 40% en todas las concentraciones con el ligando, lo que reduce la polaridad del átomo
metálico [33]. Finalmente, es de interés que HL1-HL6 y sus correspondientes complejos de níquel
(II) no afectaron significativamente la línea celular normal HDF (línea celular de fibroblastos
dérmicos humanos), Fig. 4. Por lo tanto, se encontró que el complejo 3 tiene más efecto
antiproliferativo en Células T47D que cualquiera de los complejos y mostró un valor IC50 menor
que el cisplatino. Se ha encontrado que todos los complejos de Ni (II) son estables a pH fisiológico
y en medios de cultivo celular como se revela en los espectros UV-Vis de complejos puros y de
complejos en medios de cultivo celular. La reactividad de los complejos de Ni (II) con el ADN del
timo de la pantorrilla (TC) también se explora preliminarmente a partir de la titulación
espectrofotométrica UV-Vis.
Los espectros de absorción del complejo 3 en ausencia y presencia de CT-ADN se dan en la Fig. 5.
En presencia de CT-ADN, la banda de absorción a 288 nm mostró un hipocromismo de
aproximadamente el 18%. Esto sugirió una asociación íntima del complejo con el CT-ADN, y
también es probable que el complejo se una a la hélice a través de la intercalación [34].
Conclusiones

Los complejos de níquel (II) con derivados de tiourea se han preparado y caracterizado mediante
técnicas analíticas y espectrales. Sobre la base de los estudios espectrales (UV – Vis, FT-IR y RMN),
al átomo de níquel (II) se le asigna una geometría cuadrada plana y la coordinación de los ligandos
con el metal a través de los átomos de O y S. La geometría de coordinación cis-O2S2 cuadrada
plana se confirmó para 3, 4 y 5 mediante cristalografía de rayos X. Todos los complejos se
examinaron para determinar su citotoxicidad frente a líneas celulares T47D y fueron
considerablemente más activos que sus ligandos originales. El complejo 3 es más activo que el
cisplatino en términos de resistencia al crecimiento celular e inhibición contra líneas de células
T47D. Todos los complejos de níquel (II) no afectaron las líneas celulares normales, HDF.