Fármacos

en el manejo del
paciente con DM2
Inhibidores de DPP4
 Las Hormonas Incretinas: GLP1 y GIP

•  El GLP---1 (Pép@do similar al glucagón – 1) y el GIP (pép@do insulinotrópico

dependiente de glucosa) son las dos incre-nas principales sinte-zadas y
secretadas por el intestino en respuesta a la ingesta

ProGIP
GIP (1–42)

Células K Intes-nales

Proglucagon

GLP--1 (7–37) GLP--1 (7–

37 and 7–36 NH2 )
Células L Intes-nales
1. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. 2. Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153--165.
 Efecto incretina

•  La respuesta endocrina pancreática es regulada por señales

generadas en el intestino como respuesta a los nutrientes
•  Las Incretinas son los mediadores de esta respuesta

Nutrientes Incre-nas Insulina

Glucosa

Intestino Páncreas

J Clin Pathol Suppl (Assoc Clin Pathol). 1978;8:38---42.

 El efecto incretina está
disminuido en la DM2
Controles Pacientes con DM2
80 500

Insulina (pmol/L)
Efecto
Insulina (mU/L)

400
60 Incretina
300
Efecto
40
Incretina
200

20
100

0 0
–10 –5 60 120 180 0 60 120 180
Tiempo (min) Tiempo (min)

Carga Oral de Infusión Intravenosa de

Glucosa(50g) Glucosa

Data are based on healthy controls (n=8)

Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–

 Fisiopatologia en la DM2 Incre@nas

na
d e insuli sa
ción luco
Secre iente de g
nd
depe as β
Célul Aumenta la captación de glucosa
Ingestión de alimento
en el músculo y tejido adiposo

Célu
Sup las α
resió
form n
a de glucag
pen ón
gluc diente en
osa de Disminuye la producción
hepática de glucosa

Intestino GLP-1 (7-36) Disminuido en los

GLP-1 (9-36)
Activo pacientes amida inactiva
Con DM2

Adapted from Drucker DJ. Expert Opin Invest Drugs. 2003;12(1):87–100

Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372
 Efecto incretina

•  GLP---1 se genera del proglucagón en las células L

intestinales, localizadas en su mayoría en la parte
distal del intestino delgado.
•  La secreción de GLP---1 es baja en estado basal, pero
aumenta después de la ingestión de alimentos.
•  La vida media del GLP---1 nativo es muy corta, < de 2
minutos, debido a inactivación enzimática rápida
del mismo.
•  GLP---1 actúan sobre las células pancreáticas
estimulando la secreción de insulina.

Nat. Rev. Endocrinol. 5, 262–269 (2009).

 Agonistas del receptor del GLP-11

† Agonistas del receptor GLP---1:

†
pueden unirse al receptor GLP---1 DPP---4
y activar la transducción de
señales del GLP---1. GLP--1 activo Agonista del GLP--1
t1/2 = 2--3 min
† Resistentes al clivaje de la DPP---
†
4 (aumento de la vida media).
† Producen
†
concentraciones
suprafisiológicas de GLP---1. Receptor del GLP---1 (GLP---1R)
† Inducen señalización
†
aumentada y sostenida.
Señalización aumentada y sostenida del GLP--1
† Imitan acciones reductoras de
†
la glucosa, con mayor potencia DPP--4 = Dipeptidil peptidasa--4; GLP--1 = péptido 1
glucagonoide
1. Drucker DJ. Cell Metab 2006;3(3):153--165.
 El GLP--1 exógeno, restaura la secreción de insulina
en pacientes con DM2
1

Clamp hiperglucémico
Baja dosis GIP or GLP--1 (7--36 amide) GIP
Alta dosis GIP or GLP--1 (7--36 amide) GLP--1 (7--36 amide)

Sujetos sanos Diabetes tipo 2

2000 2000
Insulina (pmol/L)

1750 1750
1500 1500
1250 1250
1000 1000
750 750
500 500
250 250
0 0
0 30 60 90120150180210 0 30 60 90120150180210
Tiempo (min) Tiempo (min)
Media ± SE; N = 18.

GIP = polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa; GLP--1 = péptido 1

glucagonoide
1. Nauck MA, et al. J Clin Invest 1993;91(1):301--307. 2. Nauck MA, et al. Diabetologia 1993;36(8):741–744
Acercamiento a la terapia en DM2 basados en la
fisiopatologia de la enfermedad
 Antidiabéticos orales en DM2
↓ HbA1c vs. (hipoglucemias + ganancia ponderal)

HbA1c Hipoglucemia Peso

(%) (RR) (kg)

-0.79 4.57 +2.06

Sulfonilureas 2.11-11.45
0.62/0.79 1.15/2.96

-0.65 7.5 +1.77

Glinidas 2.12-41.52
0.36/0.97 0.46/3.28

-0.85 0.56 +2.08

Glitazonas 0.19/1.69
0.66/1.08 0.98/3.18

Inhibidores -0.78 0.63 -0.14 no hipos

DPP IV 0.64/0.93
0.26/1.71
-0.94/0.63 no ↑ peso

Similar
↓ HbA1c

Adaptado de: Phung OJ et al. JAMA 14;303(14):1410-8,2010

 CINETS
Centro Nacional de Investigación en Evidencia
y Tecnologías en Salud
GUÍA NACIONAL DE
DIABETES MELLITUS
TIPO 2
 Después de la Metformina ….

En pacientes con DMT2 y falla terapéutica al manejo con

metformina como monoterapia (HbA1C >7%), se recomienda
como primera opción adicionar un inhibidor DPP--4.

Recomendación fuerte a favor. Calidad de la evidencia

Moderada ⊕⊕⊕⊝

Cuando una sulfonilurea ?

ALAD 2013, --- Guias Nacionales --- Ministerio de Salud 2015

 Eficacia de los Agonistas del Receptor de GLP---1 y DPP4
Inhibidores: Meta---analisis y Revision sistematica
Eficacia

Clinical Therapeutics/ Volume 34, Number 6, 2012

 Eficacia de los Agonistas del Receptor de GLP---1 y DPP4

Peso

Clinical Therapeutics/ Volume 34, Number 6, 2012

IDDP4 vs Sulfonilurea add – on
Metformina
Manejo de pacientes diabèticos con enfermedad
renal moderada severa usando IDPP4


metformina que persistan con un IMC ≥ 30, se sugiere la

adición de un agonista de GLP--1 por el potencial beneficio
sobre la reducción de peso.

Recomendación fuerte a favor. Calidad de la

evidencia Moderada ⊕⊕⊕⊝
Beneficios No riesgo de Hipoglucemia y reduccion de
Peso.

Contraindicaciones TFG < 50 – 30 ml/min.

 Eficacia
Monoterapia1:
• Reducción de HbA1c en aproximadamente 1.5%.
Terapia combinada2:

1 BMJ 1995; 310:83

2 JAMA 2010; 303:1410
SEGURIDAD CV
 Desenlace CV primario compuesto*
Análisis PP para no-inferioridad

* Fatalidad CV, IM no fatal, Ataque cerebrovascular no fatal,

hospitalización por angina inestable
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
 Hospitalización por Insuficiencia cardíaca*
Análisis ITT

* Ajustada por historia de insuficiencia cardíaca al inicio

Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352

GRACIAS