HEMOGLOBINOPATÍAS Y TALASEMIAS

1.5
(J. L. Vives Corrons)

1. CONCEPTo
•  Defectos hereditarios de la hemoglobina por mutaciones en los genes de la globina
•  Transmisión hereditaria → autosómica dominante

2. CLASIFICACIÓN
•  Hemoglobinopatías estructurales→ Alteración estructural de la cadena de globina
•  Talasemias (síndromes talasémicos)→ Disminución de síntesis de la cadena de globina
•  Hemoglobinopatías talasémicas → Alteración estructural + disminución de síntesis

2.1 Hemoglobinopatías estructurales

— Mutación genética → Alteración estructural de la molécula de la hemoglobina
— Mutación más frecuente → Sustitución de una única base nitrogenada (puntual)
— Consecuencia → Modificación de las propiedades moleculares. Ejemplos:
Propiedad molecular alterada Hemoglobinopatía Mutación
1) Solubilidad → disminuida
— Polimerización Hb S β6 Glu → Val
— Cristalización Hb C β6 Glu → Lys
2) Estabilidad → disminuida Hb Köln β98 Val → Met
3) Afinidad por el oxígeno
— Aumentada → Eritrocitosis Hb Zurich β63 His → Arg
— Disminuida → Anemia Hb Kansas β102 Asn → Thr
4) Metahemoglobinemia (Hb M) Hb Hyde Park β92 His → Tyr

1
2.2 Talasemias
— Mutación genética → disminución parcial (+) o total (0) de la síntesis de cadenas de globina
— Mutaciones más frecuentes → mutaciones puntuales o deleciones
— Consecuencia → disminución o ausencia de cadenas de globina alfa (α talasemia)
→ disminución o ausencia de cadenas de globina beta (β talasemia)
→ disminución o ausencia de cadenas de globina beta y gamma (βδ talasemia)

• α talasemia Subtipos Deleción de

Deleciones de genes α → frecuentes α_+ talasemia un gen
o
α talasemia dos genes
Hemoglobinopatía H tres genes
Mutaciones (exónicas o intrónicas) → Hemoglobinopatía Bart cuatro genes
raras
• β talasemia Subtipos Síntesis de cadena β
+
Mutaciones (exónicas o intrónicas) → β talasemia disminuida
frecuentes
Deleciones de genes β → raras β0 talasemia ausente
• βδ talasemias
— Deleciones del “cluster” β → eliminación genes δ y β → cadenas λ ↑↑↑ → HbF ↑ ↑ ↑ (talasemia F)

2.3 Hemoglobinopatías talasémicas

— Hemoglobinopatías con defecto estructural y disminución de cadenas de globina (α o β)
Alteración estructural Hemoglobinopatía Mutación
Mutaciones o deleciones Hb E β26 Glu → Lys
Hb Knossos 27 Glu → Tyr
Cadenas α muy inestables Variable
Alargamiento o acortamiento Hb Constant Spring Codon Terminal
de cadenas
Cadenas de globina mixtas (βδ) Hb Lepore Entrecruzamiento no homó-
logo de ADN

3. ASPECTOS CLÍNICOS Y DIAGNÓSTICOS

— Información imprescindible → Historia clínica-antecedentes étnicos, hemograma
— Primer criterio orientativo → Volumen corpuscular medio (VCM)
•  VCM normal (83 – 98 fL) → Posible hemoglobinopatía estructural
•  VCM disminuido (<83 fL) → Posible talasemia

2
3.1 Manifestaciones clínicas de las hemoglobinopatías
• Asintomáticas (Hb G Filadelfia y Hb J Paris)
— Un 80% de las hemoglobinopatías estructurales conocidas son asintomáticas 1
— Hallazgo casual con motivo de un análisis de HbAc mediante HPLC o de cribado neonatal
• Anemia
1) Hemoglobinopatías con solubilidad in vivo disminuida → Hb S y Hb C
•  Hb S → β6 (A3) Glu → Val
Prevalencia → África (40 y 50% de la población). Arabia Saudita y sur de la India (32%). Israel,
Turquía, Grecia, Chipre y Sicilia (20 a 25%) → determinada por la existencia de paludismo
endémico, presente o pasado
España → Aumento de prevalencia debido a la inmigración (especialmente en Cataluña)
Clínica → Sólo en estados: homocigoto (Hb S/S) o doble heterocigotos de HbS con otra he-
moglobinopatía (HbC, HbD o HbO Arab, entre otras) o talasemia (β+ o β0) → anemia +
crisis vaso-oclusivas (síndrome falciforme o drepanocitosis)
Diagnóstico
1) Morfología eritrocitaria → hematíes falciformes o drepanocitos
2) Estudio de solubilidad in vitro (Pueba de Itano) positiva
3) Cromatografía líquida de alta afinidad (HPLC) ): pico característico
4) Biología molecular (ARMS) en caso de doble-heterocigotos HbS/β0, talasemia 2
•  Hb C → β6 (A3) Glu → Lys
Prevalencia → Muy frecuente en África y países asiáticos. En España se ha hallado en ciertas
zonas de Extremadura, pero se aprecia un aumento progresivo y generalizado debido a
la inmigración
Clínica → En estado homocigoto sólo: asintomático o anemia leve con esplenomegalia

2) Hemoglobinopatías inestables → con estabilidad molecular disminuida

Clínica → síndrome hemolítico crónico con crisis de agudización por infecciones, medicamentos
o situaciones de estrés → anemia hemolítica medicamentosa Coombs negativa). Rara vez →
eritroblastopenia por parvovirus PVB19
Diagnóstico
Prueba de estabilidad térmica → Precipitado al incubar el hemolizado 2 horas a 50 oC
• Eritrocitosis o poliglobulia
1) Hemoglobinopatías con ↑ afinidad por O2 → ↓ oxigenación de los tejidos → Hipoxia
Clínica → Eritrocitosis (Poliglobulia)
Diagnóstico diferencial con la Policitemia Vera (PV) →1) Personas jóvenes, 2) Antecedentes fami-
liares: frecuentes, 3) No esplenomegalia, 3) Prueba del gen JAK2 negativa
Diagnóstico
1) Electroforesis / HPLC → Banda/Pico de hemoglobina anómala
2) Afinidad Hb-Oxígeno (P50 ) → ↓↓↓
3) 2,3DPG ↑↑↑
4) Eritropoyetina sérica (Epo) Normal

3
 2) Hemoglobinopatías con ↓ afinidad por O2 → ↑ oxigenación de los tejidos → ↓ Epo
Clínica → Anemia leve y de carácter relativo. A veces moderada cianosis
Diagnóstico
1) Electroforesis / HPLC → Banda/Pico de hemoglobina anómala
2) Afinidad Hb-oxígeno (P50) → ↑↑↑
3) 2,3DPG ↓↓↓
4) Eritropoyetina sérica (Epo) → ↓↓↓
• Cianosis congénita
Hemoglobinopatía M
Mecanismo → Oxidación permanente del Fe hemínico → No transporte de oxígeno
Clínica → Cianosis generalizada refractaria al tratamiento con azul de metileno
Diagnóstico → ↑ Metahemoglobina en sangre (metahemoglobinemia)
Electroforesis: fracción lenta con hemolizado tratado con cianato (CN)
1 En muchas de ellas, la mutación se halla situada en la superficie de la molécula de hemoglobina
por lo que su única consecuencia es un cambio en la carga eléctrica. 2 Estas crisis obedecen al
acúmulo de eritrocitos intensamente rígidos e indeformables (falciformes) en la microcirculación con
formación de microinfartos en pequeños vasos y capilares → dolor muy intenso (crisis vaso-oclusivas).

3.2 Técnicas diagnósticas de las hemoglobinopatías

Diagnóstico general (identificación de hemoglobinopatías):
1. Electroforesis convencional en diferentes soportes y valores de pH
2. Isoelectroenfoque (IEE)
3. Electroforesis capilar
4. Cromatografía líquida de alta resolución (HPLC)
5. Pruebas de solubilidad
6. Pruebas de termoestabilidad
7. Estudio de la afinidad de la Hb por el oxígeno 1
8. Determinación del 2,3 DPG eritrocitario
9. Determinación de la metahemoglobina en sangre
Diagnóstico genético (identificación de mutaciones):
1. ARMS/RFLP
2. PCR/RT
3. Secuenciación del gen
1 Esta medición determina la cantidad de O2 que se fija a la hemoglobina a diferentes valores de
concentración de O2 y se expresa como concentración de O2 para la cual la cual la saturación es del
50% (P50).

3.3 Manifestaciones clínicas de las Talasemias

— Signo guía → microcitosis (VCM ↓)
— Formas asintomáticas → Rasgo talasémico → hipocromía, microcitosis y seudopoliglobulia
— Síndrome talasémico → Anemia moderada (Talasemia intermedia) o grave (Talasemia mayor)
— Prevalencia → Relacionada con el paludismo endémico presente o pasado

4
3.3.1 α talasemia
Formas clínicas
Talasemia silente — Sin expresividad clínica ni biológica (VCM normal)
(α+ tal) — Hallazgo casual o por estudio familiar (ver apartado diagnóstico)
α talasemia menor Forma común en el litoral mediterráneo (Anemia Mediterránea)
(α0 tal) Prevalencia en España → Entre 0,5% y 2,5%. Formas más frecuentes →
del 3,7 Kb (-α3.7) y 4,2 Kb (-α4.2)
Clínica → Anemia leve (Hb: 109 – 120 g/L) y microcítica (76 – 83 fL)
Diagnóstico → PCR (Reacción en cadena de la polimerasa) para identifi-
car las deleciones (del) más frecuentes o secuenciacion del gen alfa
Formas más frecuentes → del 3,7 Kb (-α3.7) y 4,2 Kb (-α4.2)
Hemoglobinopatía H Clínica → Síndrome hemolítico crónico
(Hb H) 1 Hb H asociada a retraso mental (ATR-16) → rara y obedece a extensas
deleciones (1 – 2 megabases) en el extremo del cromosoma 16 que
eliminan todo el “cluster” de la α globina
Diagnóstico → Cuerpos de Heinz (ver apartado diagnóstico). HPLC (cro-
matografía) → HbH
Hidropesía fetal — Ausencia total de cadenas α → incompatible con la vida
1 La Hb H es un tetrámero de cadenas beta (que se hallan en exceso).

Diagnóstico
α+ talasemia α0 talasemia Hb H Hydrops fetalis
1
Hb Bart’s (%) 0–2 2–8 10 – 40 ~80
Hb H (%) (inclusiones) 0 Ocasionales 2 – 40 >80%
VCM (fL) 83 ± 5 70 ± 5 60 ± 5 115 ± 5
HCM (pg) 28 ± 2 22 ± 2 19 ± 2 <18
Síntesis α/β (ratio) ~0,8 ~0,6 – 0,8 ~0,3 –
+ 0 + + 0 +
Haplotipos α /α α /α α /α α /α
α+/α+ α0/α0
1 Niveles de Hb Bart’s sólo detectables en el recién nacido.

3.3.2 β talasemia
Formas clínicas
Rasgo — Sin expresividad clínica
talasémico
⇒

5
Talasemia Frecuente en el litoral mediterráneo. Imprescindible diagnóstico diferencial con
menor la anemia ferropénica
Prevalencia en España → 4% ó 1 caso / 250 habitantes
Clínica → anemia leve (Hb 115 – 130 g/L) (ver apartado diagnóstico) microcítica
y con eritrocitosis (eritrocitos >5 x1012/ L)
Diagnóstico → 1) VCM <80 fL; 2) ↓ HCM (hipocromía); 3) ↑ Hb A2
Talasemia Frecuente en el área mediterránea
intermedia Prevalencia en España → desconocida
Clínica → síndrome hemolítico crónico con anemia moderada (Hb <110 g/L),
palidez, ictericia intermitente y esplenomegalia (A. Mediterránea)
Diagnóstico → 1) VCM <80 fL; 2) ↓ HCM ; 3) ↑ Hb A2 y HbF
Talasemia Frecuente en Italia, extremo oriente y Sudeste asiático
mayor Prevalencia en España → desconocida
Clínica → síndrome hemolítico crónico con anemia intensa (Hb <90 g/L), cróni-
ca, de inicio neonatal , palidez, ictericia, esplenomegalia y retraso del creci-
miento (Enfermedad de Cooley)
Diagnóstico → 1) VCM <75 fL; 2) intensa anisopoiquilocitosis con hipocromía,
hematíes en diana, eliptocitosis, dacriocitosis y punteado basófilo, y 3) ↑ Hb
F y Hb A2 (ver apartado diagnóstico)

Diagnóstico
Talasemia Hb VCM Hb A2 Hb F Hb A Otras Hbs
Rasgo talasémico N ↓ N N N NO
β+/β
Menor
β+ o β0/β ↓ ↓ 3 – 7% <2 % N NO
(δβ)0/ β ↓↓ ↓ 2,5 – 3% 5 – 20% 70 – 90% NO
(δβ)Lepore/β ↓↓ ↓ <2% 1 – 3% N Lepore (5 – 15%)
Intermedia
β+/β+ (raza negra) ↓↓ ↓ 5–8% 40 – 80% 5 – 10% NO
β0/β ↓ ↓ >3,2% 2 – 10% 70 – 90% NO
β+/(δβ)0 ↓↓ ↓↓ <2% >5 % 20 – 30% NO
β0/(δβ)0 ↓↓ ↓↓ <2% 60 – 90% 0% NO
β+ o β0/(δβ)Lepore ↓↓ ↓↓ <2% 5 –10% N Lepore (2 – 5%)
Mayor
β+/β+(Mediterránea) ↓↓↓ ↓↓ 3 – 9% 20 – 90% 20 – 30% NO
β+/β0 ↓↓↓ ↓↓ 1 – 3,5% >75% 20 – 30% NO
β0/β0 ↓↓↓ ↓↓ 1–8% >94% 0% NO
(δβ)Lepore /(δβ)Lepore ↓↓↓ ↓↓ 0% 70 – 90% 0% Lepore (8 – 30%)

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4. OPCIONES TERAPÉUTICAS
Transfusiones
— Indicadas en la talasemia mayor, rara vez en la intermedia y, con relativa frecuencia, en la anemia
falciforme (HbS), aunque ésta muestra una buena adaptación a la anemia
— Régimen → 1) “transfusión a demanda” → transfusiones sólo si Hb <70 – 80 g/L
2) “hipertransfusión” → transfusiones necesarias para mantener Hb >100 g/L
Ventajas → mejor desarrollo óseo y calidad de vida
Inconvenientes → mayor sobrecarga de hierro (hemocromatosis terapéutica)
— Controles periódicos → 1) sobrecarga de hierro (control clínico, ferritina e índice de saturación
de la transferrina (IST)
2) administración de quelantes del hierro cuando ferritina >600 μg/dL 1
Esplenectomía
— Pacientes con anemia crónica grave e intensa esplenomegalia → ↓ requerimiento transfusional
— Pacientes con fenómenos de compresión mecánica, hiperesplenismo e intensa captación eritro-
citaria en el area esplénica (demostrada mediante estudio isotópico)
Sangrías
— Reservadas al tratamiento de las hemoglobinopatías con eritrocitosis y síndrome de hipervis-
cosidad
Medidas preventivas y agentes alquilantes
— Cribado neonatal de la anemia falciforme → ↓ mortalidad del 8% a <1% si se aplican medidas
preventivas durante el periodo neonatal
— Administración de quelantes del hierro → en caso de sobrecarga férrica por transfusiones o
absorción aumentada de hierro 1
— Agentes alquilantes (Hidroxiurea). Sólo aplicables a la anemia falciforme: ↑ síntesis de Hb F →↓
crisis vaso-oclusivas (gravedad clínica)
— Otros agentes terapéuticos : ↓ polimerización (“sickling”), ↑ afinidad de la Hb por el O2 y ↑ de-
formabilidad eritrocitaria
Eritropoyetina (rHuEPO)
— Indicada en la talasemia mayor e intermedia a altas dosis y en forma dimérica → ↓ anemia
Trasplante de progenitores hematopoyéticos
— Indicado en: 1) talasemia mayor y 2) Anemia falciforme grave en adolescentes (<16 años) con
anemia muy intensa, crisis vaso-oclusivas repetidas e infecciones respiratorias graves (hospi-
talización frecuente)
— Mortalidad → 6 – 8 %
— Supervivencia media libre de enfermedad a los 5 años → 90% (talasemia mayor) y 80% (anemia
falciforme)
Terapia génica
— Resultados experimentales → Es posible transferir genes de globina vehiculizadas por un retrovi-
rus a células hematopoyéticas humanas. No existen ensayos clínicos en humanos
1 El menos tóxico es el mesilato de deferoxamina (DFO) o “Desferal” y la forma de administración
más empleada es la perfusión SC lenta (durante toda la noche y mediante un sistema de bomba pe-
ristálica) a dosis de 50 – 60 mg/kg. Por el riesgo de mortalidad y elevado coste económico esta opción

7
se reserva para casos incompatibles con una calidad de vida mínimamente aceptable. Recientemente
se ha comercializado un quelante demoninado Deferasirox o “Exjade” que, junto a una larga vida
media, muestra buena disponibilidad para ser dado por vía oral, con la misma o mejor potencia que
la deferoxamina y con menores efectos adversos.

Bibliografía recomendada
— Weatherall DJ, Clegg JB. The Thalassaemia Syndromes, Fourth Edition. 2004.
— Vives Corrons JL. Hemoglobimopatías estructurales y Talasemias y síndromes talasémicos. En:
Sans Sabrafen, Besses C y Vives Corrons JL (eds.). Hematología Clínica. 5.a edición. Elsevier 2006.
— Steinberg MH, Forget BG, Higgs DR, Nagel RL: Disorders of hemoglobin, 2009, 2nd edn. Genetics,
Pathophysiology and Clinical Management.
— Dacie JV, Lewis ME: Practical Haematology, 11th edn, 2011; Elsevier.
— UK NHS Sickle Cell and thalassaemia handbook for laboratories. http://sct.screening.nhs.uk/stan-
dardsandguidelines 2013.
— Vives CorronsJL & Aguilar Bascompte: Manual de Tecnicas diagnósticas en Hematologia. 4.a edi-
ción Elsevier 2014.
— ENERCA (European Network fr Rare and Congenital Anaemias): www.enerca.org.