COTRIMOXAZOL

El trimetoprim/sulfametoxazol (también conocido con el nombre de cotrimoxazol o TMP-SMX) es la

asociación del trimetoprim y del sulfametoxazol en una proporción fija de 1:5. Esta proporción ocasiona
unas concentraciones plasmáticas en la proporción 1:20 que es la que produce una óptima actividad
antibacteriana. Tanto el trimetroprim como el sulfametoxazol son, individualmente, fármacos
antibacterianos eficaces de la familia de los antagonistas del folato. Inicialmente desarrollada para el
tratamiento de las infecciones urinarias, la asociación trimetoprim-sulfametoxazol es muy versátil y se
emplea en la prevención y tratamiento de numerosas infecciones en particular la neumonia debida al
Pneumocystis carinii.
PRESENTACIONES
 SEPTRIN Comp, MEDEVA PHARMA
 SEPTRIN FORTE Comp. forte, MEDEVA PHARMA
 SEPTRIN PEDIATRICO Comp. Pediátrico, MEDEVA PHARMA
 SEPTRIN PEDIATRICO Susp. oral 100 ml, MEDEVA PHARMA
 SOLTRIM Amp. 5 ml + vial liof. ,ALMIRALL-PRDESFARMA
 OTIX Gotas óticas

MECANISMO DE ACCIÓN
El trimetroprim/sulfametoxazol es generalmente bactericida actuando al inhibir enzimas secuenciales
que intervienen en la síntesis del ácido fólico bacteriano. El sulfametoxazol es estructuralmente parecido
al ácido p-aminobutírico (PABA) inhibiendo de forma competitiva la formación del ácido fólico a partir
del PABA. Por su parte, el trimetroprim se une a la enzima dihidrofolato reductasa, lo que impide la
formación del ácido tetrahidrofólico a partir del dihidrofolato. El ácido tetrahidrofólico (THF) es la forma
activa del ácido fólico sin el cual la bacteria no puede sintetizar timidina, lo que conduce a una
interferencia en la síntesis de los ácidos nucleicos y de las proteínas. Al actuar mediante estos dos
mecanismos diferentes, la combinación trimetoprim-sulfametoxazol es sinérgica frente a un gran número
de bacterias.
ESPECTRO ANTIBACTERIANO
La combinación trimetroprim-sulfametoxazol es usualmente activa frente a los siguientes
microorganismos: Staphylococcus epidermidis y S. aureus; Streptococuus pneumoniae y S. viridans;
numerosas Enterobacteriaceas; Salmonella, Shigella, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, y
Stenotrophomonas maltophilia. Los enterococos, las Neisseria gonorrhoeae, Pseudomonas aeruginosa, y
anaerobios suelen ser resistentes o son menos susceptibles. El TMP-SMX es también efectivo fente a
Pneumocystis carinii, Listeria monocytogenes, muchas especies de Nocardia, la Yersinia enterocolitica y
la Legionella pneumophilia
FARMACOCINÉTICA
ABSORCIÓN
La combinación trimetoprim-sulfametoxazol es rápida y extensamente absorbida por el trato
gastrointestinal. Después de una dosis única de 160 mg TMP + 800 mg SMX, se alcanzan las
concentraciones plasmáticas máximas de 1—2 µg/ml y 40—60 µg/ml respectivamente al cabo de 1 a 4
horas. Después de dosis múltiples se alcanzan unas concentraciones plasmáticas de equilibrio (steady-
state) que son un 50% más elevadas que las obtenidas después de dosis únicas. Las concentraciones de
ambos fármacos en el plasma se encuentran en la proporción de 1:20. La infusión intravenosa de dosis de
160 mg TMP + 800 mg SMX ocasiona unas concentraciones plasmáticas de 6 a 9 µg/ml y de 70 a 105
µg/ml, respectivamente.
DISTRIBUCION
El sulfametoxazol se distribuye ampliamente en todos los tejidos y fluídos del organismo incluyendo los
fluídos sinovial, pleural, peritoneal y ocular. También se excreta en la leche materna y atraviesa la
barrera placentaria. Igualmente el trimetoprim es rápidamente distribuido en los tejidos y fluídos: se
encuentran concentraciones elevadas de TMP en la bilis, humor acuoso, médula ósea, fluido prostático y
vaginal. En el líquido cefalorraquídeo, las concentraciones suelen ser de un 30 a 50% las de la sangre.
Análogamente al SMX.
METABOLISMO
En el caso de las sulfonamidas, se han documentado notables diferencias en su
metabolización según los individuos. Las sulfonamidas se eliminan preferentemente por
acetilación. Los pacientes que son acetiladores lentos metabolizan más cantidad de fármaco
vía el sistema del citocromo P450 que los acetiladores rápido s. En el primer caso, el sistema
P450 produce metabolitos muy activos que usualmente son neutralizados por detoxicantes
como el glutation. Algunas poblaciones de pacientes (por ejemplo los sujetos con SIDA)
muestran una depleción de glutation por lo que en los acetiladores lentos se pueden acumular
metabolitos tóxicos con una mayor incidencia de reacciones adversas y de hipersensibilidad .
EXCRECIÓN
El trimetoprim se excreta en la leche materna y cruza la barrera placentaria. La unión a las proteínas
del plasma es del 44% para el trimetoprim y del 70% para el sulfametoxazol.
Ambos fármacos se eliminan preferentemente por vía renal después de haber experimentado un cierto
metabolismo en el hígado. Hasta el 80% del trimetoprim y el 20% del sulfametoxazol son eliminados en
la orina sin alterar. Ambos productos se excretan por filtración glomerular con alguna secreción tubular.
Parte del sulfametoxazol se reabsorbe.
La semi-vida de eliminaciòn del sulfametoxazol oscila entre las 6 y 12 horas en los pacientes con la funciòn
renal normal y entre las 20 y 50 horas en los pacientes con insuficiencia renal. Por su parte, la semi-vida
de eliminación del trimetoprim es de unas 8-10 horas en los sujetos normales y de 20-50 horas en los
pacientes con insuficiencia renal. Ambos fármacos son eliminados de forma significativa durante la
dialisis.
INDICACIONES Y POSOLOGIA
 Prevención y tratamiento de las infecciones del tracto urinario producidas por gérmenes sensibles:
 Prevención y tratamiento de la pielonefritis no complicada:
 Tratamiento de las infecciones urinarias complicadas debidas a organismos susceptibles:
 Profilaxia de infecciones del tracto urinario:
 Tratamiento otras infecciones moderadas (incluyendo infecciones del tracto respiratorio inferior):
 Tratamiento de la neumonia por Pneumocystis carinii:
 Profilaxis de la neumonia por Pneumocystis carinii en pacientes con infección HIV incluyendo
mujeres embarazadas
 Tratamiento de las infecciones del tracto respiratorio superior
 Tratamiento de exacerbaciones agudas de bronquitis crónica
 Profilaxis de la toxoplasmosis especialmente para la prevención de la encefalitis debida al
Toxoplasma gondii
 Tratamiento de infecciones gastroinestinales:
 Tratamiento del granuloma inguinal
LAS DOSIS A UTILIZAR SON :
Adultos 800/160 mg cada 12 horas.
Niños 40 mg /Kg/ día (Sulfametoxazol)
Niños 8 mg/Kg/día (Trimetropin)

CONTRAINDICACIONES
La asociación trimetroprim/sulfametoxazol está contraindicada en pacientes que muestren
hipersensibilidad al trimetroprim o a las sulfonamidas. Se han documentado algunos casos de
fallecimiento secundario a un síndrome de Stevens-Johnson, así como necrólisis epidérmica tóxica y
necrosis hepáticas. De igual forma, la asociación TMP-SMX se debe usar con precaución en pacientes que
hayan mostrado hipersensibilidad a las sulfonamidas antidiabéticas orales, diuréticos tiazídicos o
inhibidores de la anhidrasa carbónica, fármacos todos ellos con un parecido estructural al sulfametoxazol.
Por el contrario, no se han observado reacciones de hipersenbilidad cruzada entre las sulfonamidas y la
furosemida
Los pacientes con anemia megaloblástica no deben ser tratados con trimetroprim + sulfametoxazol dado
que cada uno de los componentes podría empeorar su condición. Igualmente, esta asociación se debe
utilizar con precaución en pacientes con deficiencia de folato y en los pacientes con supresión de la médula
ósea. Puede producirse hemólisis y anemia hemolítica en los pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa (G6PD).
Como la mayor parte del sulfametoxazol es metabolizado por el hígado, en los pacientes con insuficiencia
hepática puede producirse un retraso en su metabolización con acumulación del producto y el
consiguiente aumento de reacciones adversas. Como todas las sulfonamidas, el sulfametoxazol puede
producir un ataque de porfiria aguda.
El trimetroprim/sulfametoxazol está clasificado dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Aunque
no se han realizado estudios controlados durante el embarazo, debido a que puede interferir con el
metabolismo del ácido fólico su uso se debe evitar siempre que sea posible. Sin embargo, a pesar de esto,
se recomienda esta asociación para la profilaxis de la neumonía por Pneumocystis carinii en las mujeres
embarazadas infectadas con el virus HIV.
La asociación trimetroprim-sulfametoxazol está contraindicada en los neonatos de menos de 2 meses de
edad. Estos fármacos pueden producir kernicterus en estos niños. Sin embargo, se puede utilizar
trimetroprim/sulfamatoxazol en combinación con pirimetamina para el tratamiento de la toxoplasmosis
congénita o para la profilaxis de la neumonía por Pneumocystis carinii en infantes de más de 1 mes de
edad.
El uso del trimetroprim/sulfametoxazol está contraindicado durante la lactancia: ambos fármacos se
excretan en la leche materna en cantidades significativas y pueden producir kernicterus en los lactantes.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Las sulfonamides como el sulfametoxazol pueden deplazar de sus puntos de unión a las proteínas del
plasma a las sulfonamidas orales, la fenitoína y los anticoagulantes orales como la warfarina. Además,
también puede reducir el metabolismo de estos fármacos con el riesgo correspondiente de hipoglucemias
o hemorragias. Por su parte, el trimetroprim también ha mostrado reducir el aclaramiento de la
tolbutamida, prolongando su semi-vida plasmástica. Pueden ser necesarios reajustes en las dosis de estos
medicamentos si se administran al mismo tiempo que el trimetoprim-sulfametoxazol.
Si se utiliza con fármacos que ocasionan una depresión de la médula ósea, el trimetoprim/sulfametoxazol
aumenta el riesgo de leucopenia y/o trombocitopenia. De igual forma, aumenta el riesgo de anemia
megaloblástica si el TMP-SMX se administra con otros fármacos antagonistas de los folatos. Entre estos,
destacan la azatioprina, el AZT, la carbamazepina, cloranfenicol, clozapina, ganciclovir, procainamida,
pirimetamina y los fármacos quimioterápicos. No se recomiendan estas medicaciones conjuntamente con
el trimetoprim/sulfametoxazol, pero si fuesen imprescindibles se llevarán a cabo frecuentes controles
sanguíneos.
El trimetoprim aumenta las concentraciones séricas de la digoxina al reducir su secreción tubular.
Aunque las concentraciones plasmáticas de la digoxina sólo se incrementan ligeramente, los médicos
deberán estar alerta por si apareciera algún síntoma de toxicidad a la digoxina cuando se inicia un
tratamiento con trimetoprim/sulfametoxazol
Las sulfonamidas pueden desplazar al metotrexato de sus lugares de unión. Se ha observado que tanto
las sulfonamidas como el TMP-SMX reducen el aclaramiento del metotrexato y se han comunicado de
casos de toxicidad por metotrexato poco después de instaurar un tratamiento con trimetoprim-
sulfametoxzol. Debe evitarse en la medida de lo posible el uso concomitante de estos fármacos.
Las sulfonamidas reducen las concentraciones plasmáticas de ciclosporina y aumentan el rechazo de los
trasplantes, aunque se desconoce el mecanismo por el cual se produce esta interacció. Además, el uso
concomitante de la ciclosporina con el trimetoprim-sufamatoxazol puede aumentar los efectos
nefrotóxicos de esta.
En un pequeño número de pacientes se observó un aumento de las concentraciones plasmáticas de
trimetroprim, sulfametoxazol y dapsona cuando los tres fármacos se administraron simultáneamente.
Una posible explicación es que puede existir una competición hacia los lugares de excreción renal. El
aumento de los niveles plasmáticos de dapsona conlleva un aumento de sus reacciones adversas
Igualmente, la administración durante 5 días de lamivudina con TMP-SMX aumentó en un 44% la AUC
de la lamivudina con una reducción de su aclaramiento renal. Por el contrario, la farmacocinética del
TMP-SMX no fué afectada
Los fármacos que acidifican la orina no se deben administrar con el trimetoprim/sulfametoxazol, dado
que la solubilidad del sulfametoxazol puede quedar comprometida
La sulfinpirazona puede ser desplazada de sus puntos de unión a las proteínas del plasma por las
sufonamidas, incluyendo el sulfametoxazol. Los efectos tóxicos de la sulfinpirazona pueden ser, por tanto,
aumentados si se utiliza al mismo tiempo que el trimetroprim/sulfametoxazol
La rifampina es un potente inductor enzimático que puede aumentar el metabolismo del sulfametoxazol,
reduciendo la eficacia de la combinación. Sin embargo se desconoce la significancia clínica de esta
interacción.
Las sulfonamidas pueden producir fotosensibilización y mostrar efectos aditivos con otros fármacos como
la griseofulvina, las fnotiazinas, los retinoides, las sulfonilureas, las tetraciclinas, los diuréticos tiazídicos
y los agentes fotosensibilizantes utilizados durante la terapia fotodinámica
El uso concomitante de dofetilida con el trimetoprim o con la combinación trimetoprim/sulfamatoxazol
está contraindicada. En efecto, el trimetoprim es un inhibidor de la secreción catiónica renal y reduce la
eliminación de dofetilida. Se han comunicado unos incrementos en las AUC y las Cmax del dofetilide de
un 93% y 103% respectivamente a los 4 días de iniciar un tratamiento con este fármaco con dos dosis de
500 mg al día.
Cuando la asociación sulfametoxazol/trimetoprim se usa concomitantemente con metformina, aumenta
el riesgo de una acidosis láctica. El trimetroprim puede reducir la eliminación renal de la metformima al
competir con este fármaco en los sistemas de transporte tubular renal. Se recomienda vigilar
cuidadosamente a los pacientes bajo tratamiento con metformina en los que se inicie un tratamiento con
TMP-SMX
Los pacientes tratados con sulfonamidas y reciban anestesia con prilocaína tienen un mayor riesgo de
desarrollar metahemoglobinemia
El trimetoprim/sulfametoxazol interfiere con la síntesis de folato en las bacterias al inhibir unas enzimas
que sólo estan presentes en las mismas. La síntesis de folatos en el ser humano no es afectada o lo es
mínimamente. Sin embargo, algunos autores recomiendan administrar suplementos de ácido fólico
durante los tratamientos con TMP-SMX, en particular cuando se trata de tratamientos prolongados.
El trimetroprim/sulfametoxazol aumenta los niveles plasmáticos de potasio, por lo que no se recomienda
utilizar suplementos alimentarios que contengan este elemento.
Debido a que las sulfonamidas incrementan el riesgo de una fotosensibilización, no se recomienda el uso
de hierbas como la Hierba de San Juan o Dong Quai (Angelica sienesis) que también producen este
problema
REACCIONES ADVERSAS MEDICAMENTOSAS
Aunque bastante raros, se han descrito casos de muertes secundarias al desarrollo de un síndrome de
Stevens-Johnson en pacientes tratados con trimetoprim-sulfametoxazol. También se han descrito
discrasias sanguíneas que se manifiestan como agranulocitosis, leucopenia, neutropenia, anemia
aplástica, pancitopenia, y anemia hemolítica (en casos de deficiencia de G6PD). En caso de desarrollarse
cualquiera de estos síndromes, el tratamiento con trimetoprim-sulfametoxazol se debe interrumpir
inmediatamente. Las discrasias sanguíneas son más frecuentes en los pacientes con SIDA.
Se puede producir fotosensibilización durante un tratamiento con trimetoprim-sulfametoxazol. Se
recomienda evitar la exposición al sol y utilizar factores de protección solar. Otras reacciones
dermatológicas son el rash maculopapular, la urticaria, el eritema nudoso y la púrpura.El desarrollo de
una hipersensibilidad al trimetoprim-sulfametoxaxol se manifiesta como rash, fiebre y prurito y es más
frecuente con los pacientes con SIDA.
Es muy poco frecuente la aparición de hematuria y/o cristaluria en los pacientes tratados con
trimetoprim-sulfametoxazol. Cuando ocurren, suelen is asociadas a disuria y dolor de espalda. También
es muy rara la nefrosis tubular que se manifiesta por un cambio de la frecuencia de la micción, aumento
de la sed y naúseas o vómitos. Se ha comunicado hiperkaliemia secundaria a un tratamiento con dosis
elevadas de trimetoprim-sulfametoxazol, independiente del estado de la función renal. Ocasionalmente
se ha reportado nefritis intersticial.
Una reacción adversa, poco frecuente pero seria es la metahemoglobinemia, que se manifiesta por palidez
de la piel, labios o uñas azules, dificultad para respirar, fiebre, sequedad de garganta, fatiga y cardenales.
En este caso debe discontinuarse inmediatamente el tratamiento
Otras reacciones adversas descritas son los mareos, vértigos, cefaleas y otras alteraciones menos
frecuentes del sistema nervioso central. La mayor parte de estos efectos adversos desaparecen
espontáneamente o al discontinuar el tratamiento.
A nivel del sistema digestivo, las reacciones adversas más comunes son la anorexia, las naúseas y los
vómitos que usualmente disminuyen con el tiempo, pero que ocasionalmente pueden requerir tratamiento
médico. Otras reacciones adversa son la diarrea, glositis, estomatitis, y dolor abdominal. También se han
descrito hepatitis con elevación de las enzimas hepáticas, ictericia, necrosis hepática y pancreatitis.
En muy raras ocasiones, las sulfonamidas, incluyendo el trimetoprim-sulfametoxazol, producen
reacciones adversas sobre el tracto respiratorio. Sin embargo, se ha descrito algún caso de tos, disnea e
infiltrados pulmonares en pacientes tratados con TMP-SMX