4. ¿Cuáles son los mecanismos de control de la apoptosis?

R/Los mecanismos de control de la apoptosis son complejos e involucran una serie de

señales, tanto endógenas como exógenas, así como un fino equilibrio entre señales para
que la célula continúe con vida o señales negativas para que muera.

La vía extrínseca o de los "receptores de muerte" establece conexiones con el espacio

extracelular, recibiendo señales proapoptóticas desde el exterior y de las células vecinas.
Dos familias de receptores se han identificado con estas características: la proteína Fas y
el factor de necrosis tumoral (TNF). La proteína transmembrana Fas en su porción
intracelular enlaza con un factor intermedio denominado FADD (factor associated death
domain), nombre que sólo señala que está comprometido con la zona de la molécula Fas
que participa en la muerte celular, activando las caspasas-8 y -10. En cambio, si la parte
interna de la molécula se asocia a otro factor llamado DaXX, se activan proteín-kinasas
que conducen al efecto contrario, es decir, estimulan el ciclo celular y la mitosis. Esta vía
Fas permanece inactiva hasta que se produce en su parte externa el enlace con un
cofactor llamado ligando Fas, proteína que actúa como detonador que enciende una vía
en que sólo las caspasas están inactivas y el resto de la cadena está preparado para recibir
el enlace exterior. Esta característica permite actuar con gran rapidez sin necesidad de
sintetizar otros factores. Algo similar sucede con el otro receptor de membrana TNF. Su
porción intracelular conecta con complejos intermedios como el Tradd (TNF receptor
associated death domain) y Raidd (receptor associated interleukine death domain) que
activan caspasas "iniciadoras" de la apoptosis. Pero si se asocian a otro complejo llamado
Traf (TNF receptor associated factor) activan proteínkinasas y estimulan la proliferación
celular, es decir, el efecto contrario. Las alternativas de una misma vía de actuar en pro o
en contra de la apoptosis se repiten en otros mecanismos.

Otra vía de inducción de apoptosis es la vía llamada mitocondrial. Las proteínas de la

familia de Bcl-2 regulan la apoptosis ejerciendo su acción sobre la mitocondria. La
activación de proteínas pro-apoptóticas de la familia de Bcl-2 produce un poro en la
membrana externa de las mitocondrias que permite la liberación de numerosas proteínas
del espacio intermembrana; entre ellas, el citocromo c. El citocromo c, una vez en el
citosol, activa un complejo proteico llamado "apoptosoma", que activa directamente a la
caspasa-9. Una vez que la caspasa-9 está activada, ésta activa a las caspasas efectoras
como la caspasa-3, lo que desencadena las últimas fases de la apoptosis. El gen bcl-2
forma parte de una familia de genes que intervienen en la regulación de la supervivencia
de la célula. Los miembros de la familia Bcl-2 están integrados por: Bcl-2, Bax, Bad, Bcl-X1,
Bcl-Xs, Mcl-1. El destino de una célula de morir o sobrevivir está determinado por las
diferencias en la expresión de estas proteínas, actuando algunas como promotoras y otras
como inhibidoras de las señales de apoptosis.

El bcl-2 se expresa de manera importante durante estadios muy tempranos de la

diferenciación de células B y T, y también está altamente expresado en la etapa de
diferenciación final de los linfocitos; es por ello que las células en estadios intermedios de
desarrollo son más susceptibles a la muerte celular. Es importante destacar que Bcl-2 no
confiere protección a la célula contra la apoptosis, ni en la selección negativa de células
auto-reactivas del timo, ni en los mecanismos citotóxicos de los linfocitos T citotóxicos
(CTL). Tampoco se aprecia su efecto protector sobre las células B inmaduras que sufren
apoptosis por entrecruzamiento IgM ni en la activación de la célula vía receptor Fas/TNF.

La vía mitocondrial puede conectarse también con la vía de receptores de muerte, ya que
una vez activada la caspasa-8 por dichos receptores, esta caspasas activa a la proteína Bid,
lo que provoca la apertura del poro mitocondrial y la activación de la caspasa-9.

Actualmente se admite que existen una serie de elementos que pueden ser comunes en la
apoptosis y se han señalado como: inductores, reguladores y efectores.

Los inductores son aquellas señales que inducen a la célula a entrar en apoptosis y
pueden provenir desde dentro de la célula o desde el exterior. Algunos inductores poseen
la capacidad de unirse a receptores en la membrana celular (proteínas o péptidos) y otros
se unen a receptores en el citoplasma (esteroides). Factores externos como radiación
ultravioleta o sustancias químicas pueden actuar como potentes inductores de apoptosis.

Dentro de los reguladores existen genes que codifican para proteínas que pueden inhibir
o promover la muerte celular. Los genes de la familia Bcl-2 son los que están mejor
estudiados. Estos genes codifican para proteínas que pueden inhibir o permitir la
apoptosis. La proporción en que se expresan unas proteínas respecto de otras puede
determinar que la célula muera o no.

Los efectores son los responsables, en última instancia, de los cambios estructurales que
conducen a la muerte celular programada. Estos cambios son bastante parecidos en los
distintos tipos de células. Los efectores son principalmente enzimas (endonucleasas y
proteasas). Se cree que la activación de endonucleasas dependientes de calcio y
magnesio, son las responsables de la fragmentación del ADN y de los cambios que ocurren
en el núcleo de la célula. Entre las proteasas más estudiadas se encuentran las caspasas,
que son consideradas como las moléculas efectoras más importantes de la apoptosis.
Cabe destacar que las caspasas están inactivas en las células sanas. En muchos casos la
activación de un tipo de caspasas produce la activación de otras, generando una "cascada
irreversible de caspasas" que amplifican notablemente la señal.
5. ¿Existe relación entre apoptosis y desarrollo embrionario? Explique

Si existe ya que la formación de un embrión mamífero compatible con la vida, desde el

estado unicelular (cigoto fertilizado) hasta estructura multicelular diferenciada, requiere la
generación de una población celular, lo que involucra procesos de división, diferenciación
y muerte celular, todos regulados por factores de crecimiento (péptidos). La apoptosis
entonces juega un papel importante en los organismos, manteniendo un control sobre el
número de células de los tejidos, tanto durante el desarrollo embrionario como en
algunos sistemas del adulto. La condensación de la cromatina y la fragmentación del ADN
son características clave de las células apoptóticas, que son finalmente eliminadas por los
fagocitos, es de esta forma que se pueden eliminar células que tienen funciones
transitorias durante determinadas etapas del desarrollo. También se eliminan por
apoptosis las células de las regiones interdigitales para dar lugar a los dedos. La mayor
cantidad de células apoptosicas se presentan en el macizo celular interno (MCI) del
blastocito en las diferentes especies. Además, durante el desarrollo del embrión la
apoptosis juega un papel crucial en la formación de la cavidad amniótica.

La desregulación de la apoptosis puede contribuir a patologías tales como cáncer o

enfermedades autoinmunes y neurodegenerativas. La incidencia de la muerte celular
aparentemente esta correlacionada con la calidad embrionaria. Por ejemplo del total de
células en un blastocito de buena calidad morfológica, el porcentaje de células muertas es
menos de 10% y en uno de mala calidad es de 30% aproximadamente.

6. ¿Existe relación entre apoptosis y cáncer? Explique

Si existe relación ya que la apoptosis es uno de los controles y balances integrados en el

ciclo celular. Normalmente, cuando algo va mal en una célula, ésta es rápidamente
destruida por apoptosis, este salvavidas ayuda a prevenir el desarrollo del cáncer. Por
ejemplo, cuando las células de la piel son dañadas por la radiación ultravioleta (como el
sol, camas de bronceado), normalmente se desencadena apoptosis. Esto ayuda a eliminar
cualquier célula fuertemente dañada. Si la apoptosis no ocurre, estas células dañadas
pueden sobrevivir y desarrollarse a células cancerosas. La apoptosis también juega un rol
en la progresión del cáncer. Para que una célula cancerosa se mueva hacia otra parte del
cuerpo (metástasis), esta debe ser capaz de sobrevivir en la sangre o los sistemas linfáticos
e invadir tejido extraño. Normalmente, la apoptosis podría prevenir estos hechos. Las
células típicamente se "auto-destruyen" cuando no están en contacto con otras células o
con la matriz extracelular.

Las células cancerosas son capaces de evadir la apoptosis y dividirse continuamente a

pesar de sus anormalidades. La pérdida del supresor tumoral p53 es una causa común; la
inactivación de la proteína p53 hace que la célula sea incapaz de sentir el daño del ADN
que genera la apoptosis. Los miembros de la familia anti-apoptótica Bcl-2 e IAPs (proteínas
inhibidoras de apoptosis que inhabilitan la apoptosis) son sobre reguladas y contrarrestan
las acciones anti-apoptóticas de las proteínas solo BH3. Bcl-2 es capaz de unirse a Bax y
Bak, previniendo la formación de poros. También puede inhibir proteínas BH3,
previniendo respuestas al daño del ADN. Evitar la muerte celular a pesar de los daños, en
conjunto con la división celular continúa, conduce al crecimiento tumoral.

Bibliografía

MATWEE, C., D. BETTS, W. KING. 2000. Apoptosis in the early bovine

embryo. Zigote, 8 (1): 57-68.

Taylor RC, Cullen SP, Martin SJ. (2008). Apoptosis: controlled

demolition at the cellular level. Nat Rev Mol Cell Biol. 9, 231-241.
Review.

http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2002/

Wong RS. Apoptosis in cancer: from pathogenesis to treatment. J Exp

Clin Cancer Res. 2011 Sep 26;30:87

https://www.cancerquest.org/es/biologia-del-cancer/apoptosis