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MLSeminarioToxi-2 TOXICOCINETICA
MLSeminarioToxi-2 TOXICOCINETICA
MECANISMOS DE TOXICIDAD Y
FACTORES QUE LA MODIFICAN.
La clase la leyó tal cual he añadido alguna cosilla no más. Es lo de siempre pero
bueno. Cuando estéis hasta los cojones estudiando la clase pensad que por lo
menos no habéis tenido que oír al tío contarla.
TOXICOCINÉTICA: Es el tránsito del tóxico por le organismo. Lo que el organismo
hace con el tóxico (kinos= movimiento), por contraposición a lo que el tóxico hace sobre
el organismo (toxicodinámica).
La tóxicocinética es un proceso dinámico, que consta de las siguientes fases:
1. Absorción.
2. Distribución.
3. Localización (fijación)
4. Eliminación.
1. ABSORCIÓN:
Definición: paso de una sustancia o xenobiótico (xenobiótico = tóxico) desde el lugar
de administración hasta el plasma. Penetración en el medio interno de la sustancia
tóxica.
Para que se produzca absorción, las sustancias tienen que atravesar membranas
semipermeables.
Exterior
Membrana (piel o mucosa del lugar de administración)
Fluido intersticial
Membrana capilar
Plasma
Membrana capilar
Líquido intersticial
Membrana celular
Fluido intracelular
Mecanismos de absorción :
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Mecanismo Presión Gradiente de concentración
1. Filtración Paso por poro Sí Sí
2. Difusión Dilución No Sí
3. Transporte
facilitado Transportador No Sí
activo Transport.+ATP No No
1. Fagocitosis
2. Pinocitosis Poca importancia en cuanto a sistema de absorción de una sustancia.
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(Coeficiente de partición = cociente entre la concentración de una
sustancia en dos medios distintos. Se calcula disolviendo la sustancia en
agua y, a continuación, disolviendo la misma cantidad de esa sustancia en
un disolvente orgánico. Se deja la mezcla en reposo para que se produzca
la separación de las dos fases y se estudia la concentración en la fase
acuosa y la concentración en la fase del disolvente lipídico; el cociente
obtenido es el coeficiente de partición.
Las sustancias liposolubles atraviesan bien la membrana. Las sustancias
hidrosolubles no.
2. DISTRIBUCIÓN.
Proceso farmacocinética en el que tiene lugar el transporte del fármaco (tóxico) desde su
lugar de absorción hasta el órgano diana y hasta otros órganos donde va a ser eliminado,
metabolizado, acumulado, etc.
a) Sangre
Una vez que han accedido al medio interno, los tóxicos se distribuyen por el organismo
a través de la sangre, en la que son transportados de diferentes maneras:
1. Disueltos en plasma: (sustancias hidrosolubles).
2. Unidos a proteínas: generalmente mediante uniones iónicas (estables pero reversibles)
albúmina: más del 50%. A ella se unen tanto aniones como cationes.
Son uniones iónicas, débiles, bastante reversibles.
alfa y beta lipoproteínas: unión de sustancias lipófilas a los componentes
lipídicos de las proteínas.
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3. Hematíes: transportan aniones y xenobióticos muy liposolubles como por ejemplo
anestésicos y derivados del plomo (para medir plomo hay que medir la concertación
en sangre completa no es plasma o suero).
4. Leucocitos: tienen poca importancia como transportadores de sustancias tóxicas.
c) Salida del fármaco del interior vascular: la velocidad de salida del fármaco
al territorio extravascular y de éste al interior celular depende esencialmente de
la liposolubilidad del fármaco, si bien en los tejidos inflamados puede estar
aumentada:
-Sustancias hidrosolubles: gradiente de concentración
Tamaño molecular.
- Sustancias liposolubles: coeficiente de partición.
d) Situaciones especiales:
Barrera hematoencefálica (BHE): Al cerebro llegan las sustancias
tóxicas a través de LCR y sangre.
Anatómicamente los capilares que irrigan el cerebro son distintos de
los del resto del organismo: el 85% de la pared vascular externa está
recubierto por terminaciones astrocíticas, que dificultan el paso por
difusión pasiva.
Se trata de un medio rico en grasas y lípidos, por lo que el paso de
sustancias hidrosolubles se ve dificultado.
La baja concentración de proteínas en el líquido cefalorraquídeo
supone una dificultad para el transporte de muchas sustancias.
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Placenta:
Se produce un pequeño retraso en el paso de los tóxicos desde la madre al
feto pero no existe una barrera que impida el paso de sustancias tóxicas.
El paso de fármacos al feto depende esencialmente de la liposolubilidad
del fármaco y del flujo sanguíneo placentario, por lo que casi cualquier
fármaco que tome la madre se puede encontrar en tejidos fetales.
Lo que si se ha visto es que hay un pequeño retraso en alcanzar la
concentración de equilibrio con respecto a otros tejidos.
Concentración en tejido
d) Coeficiente de distribución tisular : CDT=
Concentración en sangre
El CDT tiene interés pronóstico: ejemplo en una intoxicación por barbitúricos cuando el
CDT es mayor de cuatro es muy probable que se produzca la muerte en un plazo inferior
a cinco días, mientras que si la CDT es menor de 4 no es probable la muerte en ese
plazo. También se utiliza en medicina forense.
3. LOCALIZACIÓN, ACUMULACIÓN.
En virtud de organotropismos no bien conocidos, los tóxicos pasan de la circulación a
ciertos tejidos, sobre los que se fijan para actuar o para permanecer depositados e
ingresar de nuevo en la sangre; también pasan al hígado para ser transformados en
metabolitos, por lo general menos tóxicos.
En la práctica:
SN y depósitos de grasas sustancias liposolubles.
SRE sustancias coloidales.
Hueso y riñón metales pesados.
Hay que diferenciar entre acumulación de sustancias tóxicas y acumulación de efectos
tóxicos. Ej.: digital: no se produce acúmulo de digital en miocardio, sino aumento de la
sensibilidad de la membrana; se produce un acúmulo de efecto pero no de sustancia.
4. ELIMINACIÓN.
Se produce por orina, bilis, heces, aire (tóxicos volátiles)...
Y con menor importancia por el sudor, saliva…
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La eliminación de tóxicos por la leche puede producir cuadros de intoxicación en
lactantes: intoxicación por alcohol, nicotina del tabaco, drogas de abuso, plaguicidas
consumidos por animales (imp en leche de vaca)
a) Eliminación pulmonar:
tóxicos gaseosos y volátiles.
hidrocarburos de bajo punto de ebullición.
alcoholes, cetonas, CO, CNH
En el riñón se produce:
1. Ultrafiltración: salida de agua y sustancias hidrosolubles.
Condiciones que requieren las sustancias para que puedan ser ultrafiltradas:
a) Diámetro menor de 40 Ao, PM de hasta 70.000 (No pasan las proteínas ni
metales unidos a proteínas).
b) Sustancias hidrosolubles (el organismo solubiliza las sustancias para su
eliminación, por ejemplo conjugándolas con hidroxilo).
4. Reabsorción:
pasiva: sustancias liposolubles no ionizadas. (Puede evitarse ionizando las
sustancias, cambiando el pH urinario. Ej. : aspirina.).
activa: sustancias ácidas y básicas
ELIMINACION POR BILIS: es la siguiente en importancia: como es con gasto de
energía se eliminan muchas sustancias de características diferentes.
Se produce una secreción contra gradiente (es un transporte activo desde el hepatocito
hasta el polo biliar). Por la bilis se elimina sustancias iónicas, aniónicas, catiónicas,
liposolubles. En ella la concentración de sustancias tóxicas es de 50 a 500 veces mayor
que la del plasma.
Al llegar al intestino se produce la circulación enterohepática, que contribuye a aumentar
la vida media y dificulta la eliminación de sustancias tóxicas.
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d) Saliva: al deglutir la saliva se produce un ciclo salivar, por el que vuelven a
reabsorberse sustancias tóxicas, lo cual dificulta la eliminación. Elimina generalmente
sustancias hidrosolubles y sales metálicas.
En personas con poca higiene, la putrefacción de partículas alimentarias en la boca
produce ácido sulfhídrico, que reacciona con las sales metálicas, dando lugar al Ribete
de Barton en los dientes producido por sulfuro de plomo.
TODOESTO NO LO DIO:
FACTORES QUE MODIFICAN LA ACCIÓN TÓXICA
1. Especie. Ej.: el caracol y el conejo pueden consumir belladona sin sufrir ninguna
alteración. Es necesario trabajar con especies que se parezcan al ser humano, y
siempre con la misma especie para evitar modificaciones debidas a esta causa.
2. Raza: la raza negra tiene mayor resistencia a sustancias tóxicas (por ejemplo no
reaccionan a la exposición a atropina en el saco conjuntival).
3. Sexo : los estrógenos pueden producir diferentes efectos sobre los tóxicos :
a) Efecto beneficioso: cuando los estrógenos aumentan la síntesis de enzimas
que metabolizan los tóxicos y favorecen su eliminación.
b) Efecto perjudicial: si aumentan enzimas que producen una sustancia más
tóxica que la sustancia primaria. Ej. : la actuación de los estrógenos sobre el
parathion estimula la conversión de éste a una sustancia de mayor toxicidad,
conocida como paroxón.
4. Edad: se producen diferentes reacciones y sensibilidades por diferencias en la
absorción, eliminación, actividad enzimática, metabolismo...
5. Idiosincrasia: capacidad de respuesta individual. En determinadas personas existe gran
sensibilidad a determinadas sustancias. Ej. : Hb H y M tienen mayor facilidad para
intoxicarse con agentes metahemoglobinizantes (como por ejemplo los nitritos),
favismo (anemia hemolítica por disminución de la G6PDH).
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6. Enfermedades: las que más influyen son las renales y las hepáticas porque alteran el
metabolismo y la eliminación de tóxicos.
7. Situación psicosocial: sobre todo influye en las intoxicaciones voluntarias. En relación
con determinados grupos de riesgo.