Avances en la Investigación de

Vacunas Para la Prevención del VIH

Alberto La Rosa, MD
Médico Investigador
Impacta Salud y Educación
 A quien nos
enfrentamos?
Eventos Tempranos en la Infección VIH

• Virus en contacto con

Cepas R5

Exposición Cepas R4
mucosa al
VIH superficie de mucosas
Infección
Células dendríticas • Integración a células
selectiva por
cepas R5
Linfocitos
CD4+ 2
días
dendríticas
Fusión de células
dendríticas y
linfocitos CD4+
• Transporte hacia ganglios
Transporte de virus
linfáticos por células
dendríticas
a ganglios linfáticos
regionales

Diseminación de la
infección a linfocitos
CD4+ activados 3
• Activación de linfocitos
Entrada de
días
CD4+
células infectadas
en la circulación
sanguínea
• Diseminación sistémica
Diseminación
sistémica

TODO EN 3 A 5 DIAS!! 3
Cerebro Bazo Tejido linfático
 Consecuencias de la Infección Aguda
por VIH
Persona Sana Infección Aguda por VIH

Masiva reducción de células CD4+ en mucosa intestinal

Brenchley JM, et al. CD4+ T cell depletion during all stages of HIV disease occurs predominantly in the gastrointestinal tract.
J Exp Med 2004; 200:749-59
Extrema Variabilidad Genética del VIH

Korber B, Gaschen B, Yusim K, et al. Evolutionary and immunological implications of

contemporary HIV-1 variation. Br Med Bull 2001; 58: 19–42.
 Extrema Variabilidad Genética del VIH

Distribución de subtipos de VIH en casos nuevos,

a nivel global y por región (1999)

Esparza J, Bhamarapravati N. Accelerating the development and future availability of HIV-1 vaccines:
Why, when, where, and how?. Lancet 2000;355:2061-66.
Extrema Variabilidad Genética del VIH

HIV database, Los Alamos

De qué armas
disponemos?
Producción de anticuerpos para neutralizar virus circulantes libres

Neutralización
viral
Unión neutralizante
Neutralización del VIH en las Superficies
Mucosas
Inhibición de Virus Ingresantes

Mucosa
epitelial

Linfocito

Limitación de la Diseminación Sistémica

Linfocito

Mucosa
epitelial

Vaso sanguíneo

Linfocito Sistema
Linfático
Producción de linfocitos T citotóxicos (CTL) para eliminar células infectadas

CTL CTL

Muerte

Célula Infectada Muerte por

por el VIH Apoptosis
Aproximaciones para el Desarrollo de
Vacunas Contra el VIH
Proteínas recombinantes
de superficie
Péptidos sintéticos

DNA desnudo

Vectores vivos recombinantes

(virus, bacterias)

Virus completos inactivados

Virus vivos atenuados

Aun no disponemos de un marcador surrogado de
protección contra el VIH, que sea confiable y pueda
ser usado en los estudios de nuevas vacunas
 Vacuna AIDSVAX B/B: Antígeno
de envoltura gp120
recombinante
• Objetivo
– Evaluar eficacia de vacuna rgp120 bivalente (subtipos B) para
prevenir infección por VIH en hombres y mujeres en riesgo
• Población
– Hombres gay y mujeres en riesgo de adquisición heterosexual
del VIH en EE.UU. y Holanda
• Esquema de vacunación
– 0, 1, 6, 12, 18, 24, y 30 meses
• n = 5,417 enrolados
– Edad mediana: 36.0 años (rango: 18-62 años); 94.3% hombres
– Randomización vacuna a placebo: 2:1

Flynn NM, et al. Placebo-controlled phase 3 trial of a recombinant glycoprotein 120 vaccine to prevent HIV-1 infection. J Infect Dis
2005; 191:654–65
 Vacuna AIDSVAX B/B: Antígeno de
envoltura gp120 recombinante

• Incidencia anual de
infección por VIH: 2.6%
– Hombres: 2.7%
– Mujeres: 0.8%
• Eficacia: 6%
– IC 95%: -17 - 24
– P= 0.59
• No diferencias en
incidencia de infección
por VIH en sub-grupos

Flynn NM, et al. Placebo-controlled phase 3 trial of a recombinant glycoprotein 120 vaccine to prevent HIV-1 infection. J Infect Dis
2005; 191:654–65
 Vacuna AIDSVAX B/E: Antígeno de
envoltura gp120 recombinante
• Objetivo
– Evaluar eficacia de vacuna rgp120 bivalente (subtipos B y E) para prevenir la
infección por VIH en usuarios de drogas endovenosas en Bangkok, Tailandia
• Esquema de vacunación
– 0, 1, 6, 12, 18, 24, y 36 meses
• n = 2,546 enrolados
– Edad mediana: 26.0 años (rango: 20-59 años); 93.4% hombres
– Usuarios de heroína: 98.5%; el resto: estimulantes o benzodiacepinas
– Uso diario en 39.4%
• Tasa de seguimiento: 90.1% durante 36 meses o hasta evento
• Octubre del 2002: DSMB recomendó detención del estudio
• Análisis de intención de tratamiento en 2,527:
– 1267 en vacuna; 1260 en placebo

Pitisuttithum P, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled efficacy trial of a bivalent recombinant glycoprotein 120 HIV-1
vaccine among injection drug users in Bangkok, Thailand. J Infect Dis 2006; 194:1671–71
 Vacuna AIDSVAX B/E: Antígeno de
envoltura gp120 recombinante
• Incidencia total de VIH:
– 3.4 por 100 personas-año
(IC 95%: 3.0-3.9)
• Infecciones acumuladas:
– Vacuna: 106 (8.4%)
– Placebo: 105 (8.3%)
• Infecciones por subtipo: 211
– 164 (77.7%) subtipo E
– 32 (15.2%) subtipo B´
– 1 subtipo B
– 14 (6.6%) no definido
• Eficacia de vacuna: 0.1%
– IC 95% CI: -30.8 - 23.8; P=0.99
• Eficacia de vacuna en subtipo E:
– IC 95% CI: -30.8 - 23.8; P=0.99
Pitisuttithum P, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled efficacy trial of a bivalent recombinant glycoprotein 120 HIV-1
vaccine among injection drug users in Bangkok, Thailand. J Infect Dis 2006; 194:1671–71
 Cubierta de glicanos

Asparagine (N)-linked glycans.

HIV-1 gp120 contains approximately 25 sites for N-linked glycosylation.
These glycans are complex branched-chain carbohydrate structures that in total
account for approximately 50% of the molecular mass of the glycoprotein.
The removal of specific glycan sites dramatically increase viral sensitivity to neutralizing
antibodies. Nature Medicine 9, 393 - 394 (2003)
Adenovirus Utilizados como Vectores

• Adenovirus son regularmente

patógenos en humanos
– Infección en la niñez
– Diferentes síndromes clínicos
– Serotipos
• Adenovirus Tipo 5
– Ampliamente inmunogénicos
y seguros en seres humanos
– Robusta respuesta de
linfocitos T citotóxicos
– Respuesta podría estar
limitada por inmunidad pre-
existente
 El Estudio STEP
STEP Trial
• Prueba de concepto
– Diseñado para dar suficiente información si la
vacuna es o no es probablemente efectiva
• Aleatorizado, doble ciego, controlado por
placebo
• 3000 hombres y mujeres
– 1500 con bajos niveles anti-Ad5 (≤200)
– 1500 con altos niveles anti Ad5 (>200)

ITRL  MRKAd5 HIV-1 gag ITRR

hCMV gag pA

ITRL  MRKAd5 HIV-1 pol ITRR

hCMV pol pA

ITRL  MRKAd5 HIV-1 nef ITRR

hCMV nef pA

E1
Vacuna: Una mezcla 1:1:1 de 3 vectores Ad5
Codones optimizados de secuencias de gag, pol, and nef del consenso más cercano al
VIH-1 de subtipo B
Placebo: Buffer diluyente sin vector Ad5

Buchbinder SP, et al. Efficacy assessment of a cell-mediated immunity HIV-1 vaccine (the Step Study): a double-blind,
randomised, placebo-controlled, test-of-concept trial. Lancet 2008; 372:1881-93.
 El Estudio STEP
Incidencia de Infección por VIH: Ad5  200
Análisis interino planeado

Incidencia
Personas-año de
de Infección
Población Grupo N* n Seguimiento** VIH IC 95%

ITTM Vacuna 741 24 822 2.92 (1.87, 4.34)

Placebo 762 21 836 2.51 (1.56, 3.84)
Valor p 1 cola (efecto benéfico) = 0.743 (para VEINF > 0)

Por Protocolo Vacuna 672 19 619 3.07 (1.85, 4.79)

Placebo 691 11 622 1.77 (0.88, 3.16)
Valor p 1 cola (efecto benéfico) = 0.949 (para VEINF > 0)

Buchbinder SP, et al. Efficacy assessment of a cell-mediated immunity HIV-1 vaccine (the Step Study): a double-blind,
randomised, placebo-controlled, test-of-concept trial. Lancet 2008; 372:1881-93.
 El Estudio STEP
Número Acumulado de Infecciones: Ad5  200
Análisis interino planeado

30 30
28 Vaccine
Cumulative number of HIV infections (events)

Cumulative number of HIV infections (events)

25 25
24 Placebo

20 20
2

15 15

10 10

5 5

0 0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 10 20 30 40 50 60 7

Time to event (weeks) Time to event (we

Buchbinder SP, et al. Efficacy assessment of a cell-mediated immunity HIV-1 vaccine (the Step Study): a double-blind,
randomised, placebo-controlled, test-of-concept trial. Lancet 2008; 372:1881-93.
 El Estudio STEP
Número Acumulado de Infecciones
Análisis interino planeado
Todos los Participantes Ad5 > 200
30 30
60
28 Vaccine
Cumulative number of HIV infections (events)

Cumulative number of HIV infections (events)

55
Cumulative number of HIV infections (events)

25 25
50 24 Placebo
49 Vaccine
45
20 20
21 Vaccine
40

35
15
33 Placebo 15
30

25

20 10 10
9 Placebo
15

10 5 5

0 0 0

0 100 2010 3020 4030 5040 6050 7060 8070 90 8010090 100 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Time toTime
eventto(weeks)
event (weeks) Time to event (weeks)

Buchbinder SP, et al. Efficacy assessment of a cell-mediated immunity HIV-1 vaccine (the Step Study): a double-blind,
randomised, placebo-controlled, test-of-concept trial. Lancet 2008; 372:1881-93.
 El Estudio STEP
• La vacuna estuvo asociada a un incremento en la
incidencia de VIH en la población ITTM durante toda la
duración extendida.

• Existió un riesgo relativo incrementado para adquirir

infección por VIH en los hombres no circuncidados Ad5
positivos en los primeros 18 meses y declinó
posteriormente.

Duerr A et al. Relative risk of HIV acquisition among male Step study participants with extended follow-up. AIDS Vaccine 2010.
 RV144
Primer estudio de
vacunas en mostrar un
beneficio
estadísticamente
significativo
 Estudio RV144
• Exclusivamente en Tailandia
• Aproximación: Estímulo + Refuerzo
• Estimulación: ALVAC-HIV (vCP1521)
–Virus canaripox recombinante, expresa:
• CRF01_AE HIV-1 rgp120 unido a la
porción trans-membrana del gp41 del
Subtipo B (LAI)
• Proteínas gag del Subtipo B (LAI)
–Administración: 0, 1, 3 y 6 meses
• Refuerzo: AIDSVAX B/E
–rgp120 del Subtipo E (envoltura del VIH-1
recombinante CRF01_AE, cepa A244) + gp120
Subtipo B (cepa MN)
–Células CHO (cada uno 300 ug) en alumbre
–Administración: 3 y 6 meses
 16,402 participantes (~40% mujeres), 18-30 años
 Riesgo “promedio” para infección por VIH
 Octubre 2004 - Junio 2009

Rerks-Ngarm S, et al. Vaccination with ALVAC and AIDSVAX to prevent HIV-1 infection in Thailand. N Eng J Med 2009; 361:1-12
 Estudio RV144
26,676 tamizados

16,402 enrolados

16,395 VIH negativos

Vacuna: 8,197 Placebo: 8,198

Incidencia en vacuna: 0.19%

Incidencia en placebo: 0.28%

Eficacia de la Vacuna: 31.2% (IC 95%: 1.1-51.2%, p=0.04)

Rerks-Ngarm S, et al. Vaccination with ALVAC and AIDSVAX to prevent HIV-1 infection in Thailand. N Eng J Med 2009; 361:1-12
Estos primeros resultados sugieren:

Importante efecto de anticuerpos

Especialmente anticuerpos IgG contra

V1V2 de gp120

Contrariamente, los anticuerpos IgA

están relacionados a mayor riesgo
de infección.
 Recientemente renovado entusiasmo en
estudio de anticuerpos neutralizantes
Existen personas capaces de producir anticuerpos que
neutralizan > 90% de cepas diversas
In vitro
Agenda de investigación en
vacunas para prevenir el VIH
http://www.avac.org
http://www.avac.org
Estudios de Vacunas para prevenir VIH

Fundación Gates, Abril 2011

Estudios de Vacunas para prevenir VIH

Fundación Gates, Abril 2011

Estudios de Vacunas para prevenir VIH

Fundación Gates, Abril 2011

 Nuevo Contexto para los estudios
de eficacia de vacunas

Se dispone de evidencia de la eficacia de otras

estrategias de prevención, lo que tiene
implicancias para el diseño de nuevos estudios de
eficacia de vacunas
Highlights of AIDS 2010
clinicaloptions.com/hiv

Eficacia de Estrategias de Prevención del VIH

Basado en Ensayos Clínicos Aleatorizados

Estudio Tamaño de Efecto, % (IC 95%)

Tratamiento para prevención; HPTN 052, Africa, 96 (73-99)
Asia, Americas
PrEP para parejas discordantes; 73 (49-85)
Partners PrEP, Uganda, Kenya
PrEP para hombres y mujeres 63 (21-84)
heterosexuales; TDF2, Botswana
Circuncisión masculina; 54 (38-66)
Orange Farm, Rakai, Kisumu
PrEP para HSH; iPrEX, Americas, 44 (15-63)
Tailandia, Sud Africa
Tratamiento de ITS; 42 (21-58)
Mwanza, Tanzania
Microbicidas; 39 (6-60)
CAPRISA 004, Sud Africa
Vacuna contra el VIH; 31 (1-51)
RV144, Tailandia

0 20 40 60 80 100
Eficacia (%)
Abdool Karim SS, et al. Lancet. 2011;[Epub ahead of print].
 Nuevo Contexto para los estudios
de eficacia de vacunas

Implicancias:
• Cuál debería ser el brazo control?
• Diseños mas complejos
• Mayor tamaño muestral para demostrar eficacia
• Pudiera no ser necesario lograr 100% de
eficacia de la vacuna
http://www.bethegenarion.nih.gov