RESUMEN ANSIOLITICOS

1 DIAPOSITIVA: La psicofarmacología es una disciplina científica que estudia el efecto de fármacos

con especial atención a las manifestaciones cognitivas, emocionales/motivacionales y conductuales.
En este sentido, puede estar relacionada con el estudio o tratamiento farmacológico de la
Psicopatología.
DIAPOSITIVA 2 A LA 5:

Los ansiolíticos son fármacos que reducen la ansiedad, cualquiera que sea la causa de ésta,
reduciendo la activación de circuitos cerebrales septohipocámpicos1 , cuya actividad se incrementa
ante señales de peligro. Con algunos se ha comprobado su eficacia específica en determinados
trastornos de ansiedad.

Al aparecer las benzodiazepinas, a partir de 1960, se incluyeron en el grupo de los “tranquilizantes

menores” con objeto de distinguirlas de los “tranquilizantes mayores” o neurolépticos. Entre los
tranquilizantes menores o ansiolíticos se incluyen los bromuros (introducidos un siglo antes), los
barbitúricos de acción prologada, en especial el fenobarbital (introducidos a comienzos del siglo XX)
y sustancias tales como metacualona, glutetimida, paraldehído, hidrato de cloral, clormetiazol y
meprobamato, de efectos similares a los de los barbitúricos y de variada estructura3-5.

Desde antiguo y en diversas culturas, se ha buscado el efecto tranquilizante de sustancias naturales

procedentes de plantas medicinales. El alcohol, primer depresor del sistema nervioso central
conocido, produce, junto a su efecto desinhibidor, también un efecto tranquilizante pasajero3-5.
Estos efectos también son propios del fenobarbital, que dista mucho de ser el ansiolítico ideal, por
su potencial adictivo y su efecto depresor del centro respiratorio bulbar (en ocasiones letal, por
sobredosis autolítica).

La síntesis de las benzodiazepinas marcó el comienzo de los modernos ansiolíticos. En una

emocionante y rápida historia, como cuenta Leo H. Sternbach6 (su inventor), se identificaron las
especiales propiedades de la primera molécula útil de la serie, el clordiazepóxido (Librium, en 1960),
y enseguida las del diazepam (Valium®, en 1963). Después se fueron desarrollando numerosas
moléculas derivadas, con más o menos predominio de alguno de sus comunes efectos: ansiolítico,
hipnótico, miorrelajante y anticonvulsivante.

De aparición posterior a las benzodiazepinas es la buspirona (Buspar®), una azaspirona agonista

parcial de los receptores serotonínicos 5HT1A, que modula los circuitos cerebrales de la ansiedad
por un mecanismo completamente distinto al de los fármacos ansiolíticos precedentes; induce una
regulación adaptativa (reduciendo la función de los receptores 5HT2 post-sinápticos), con dos o tres
semanas de latencia en el efecto clínico y sin efecto sedante ni potencial adictivo; no interactúa con
el alcohol y quienes más se benefician de ella son quienes sufren ansiedad crónica y no han sido
previamente tratados con benzodiazepinas (a no ser que se instaure la buspirona dos o tres semanas
antes de retirarlas)7 . Varios medicamentos de otras familias se usan en ocasiones como ansiolíticos
. Entre ellos, algunos antipsicóticos se han usado en dosis bajas como tranquilizantes
(“tranquilizantes mayores”), tanto de los antiguos (p. ej., levomepromazina) como de los nuevos (p.
ej., olanzapina). Lo mismo ocurre con algunos estabilizadores, bien sea de los primeros (p. ej.,
valproato) o bien de los más recientes (p. ej., pregabalina).

El ß-bloqueante propranolol se emplea a veces para combatir la ansiedad escénica o algunos

síntomas de las crisis de angustia, pero puede provocar hipotensión y bradicardia. Por último, el
antihistamínico hidroxicina es efectivo como ansiolítico y como hipnótico, en dosis divididas que
oscilan entre 50 y 400 mg/día; tiene la ventaja de no ser adictivo, pero a dosis altas puede resultar
demasiado sedante.

DIAPO 5

Benzodiacepinas que por su estructura química puede pertenecer a tres grandes grupos de BZD: las
1,4-BZD; las 1,5-BZD; y las BZD tricíclicas. Clínicamente se caracterizan por producir varios efectos:
sedación y disminución de la ansiedad, reducción del insomnio, relajación muscular, y efectos
anticonvulsivante. Clínicamente su clasificación se realiza según la duración de su acción: de acción
larga, media y corta. Las de acción más larga suelen dar lugar a metabolitos activos
(desmetildiacepan) con una vida media de más de 60 horas, que mantienen sus efectos una vez
eliminados los fármacos administrados. En general las de acción más corta tienen un comienzo de
acción más rápido, eliminándose antes, mostrando más efecto hipnótico, y teniendo más
probabilidad de dar lugar a desarrollo de tolerancia y dependencia.

Azapironas, que son sustancias sin acción sobre los receptores BZD, con efectos más ligados a la
serotonina. Su principal representante es la buspirona, que clínicamente se caracteriza porque
produce específicamente efecto ansiolítico, pero no de un modo inmediato, sino que necesita la
administración durante al menos dos semanas para que se noten sus efectos. Tampoco da lugar a
tolerancia y dependencia, por lo que se indica en cuadros crónicos de ansiedad.

Beta-Bloqueantes, que actúan sobre los receptores Beta-Adrenérgicos reduciendo los síntomas
somáticos de la ansiedad, tales como el temblor o las palpitaciones. El principal representante de
este grupo es el propanolol. Se utiliza fundamentalmente para combatir la ansiedad situacional.

Hipnóticos no BZD, que agrupan sustancias, cuya estructura química no es benzodiacepínica, pero
que presentan efecto hipnótico. Los dos grupos más representativos son las imidazopirinas (como
el zolpidem) y las ciclopirrolonas (como la zoplicona). No aumentan la somnolencia diurna, ni
producen ansiedad de rebote. No aumentan la tolerancia y sólo ocasionalmente se producen
síntomas de abstinencia tras su supresión.

BENZODIACEPINA DIAPO 6

El descubrimiento de los receptores benzodiacepínicos ha supuesto un hito fundamental en la

investigación psicofarmacológica. Estos receptores específicos están ligados a los receptores del
GABA, de tipo A, y cuando se unen a ellos las BZD se produce una apertura de los canales del cloro
haciendo a la neurona más resistente a la excitación. La mayor densidad de receptores BZD se
encuentra en la amigdala, lo que sugiere que este lugar es importante en la acción de los fármacos
ansiolíticos. Los barbitúricos en cambio parece que se fijan directamente a los propios canales del
cloro. Existen fármacos que antagonizan la acción de las BZD, fijándose a los receptores
benzodiacepínicos y desplazando a las BZD que había anteriormente; por este motivo se utilizan en
el tratamiento de la intoxicación por BZD. El núcleo de las BDZ está formado por un anillo de
benceno fusionado al anillo diacepínico de siete lados. Todas las BDZ poseen un segundo anillo de
benceno unido al carbono 5 del anillo diazepínico. Se pueden clasificar según la sustitución en el
anillo diazepínico

DIAPOSITIVA 7

Farmacocinética Todas las benzodiacepinas se absorben en forma completa e inmodificada en el

tracto gastrointestinal con excepción del clorazepato que se convierte primero en
desmetildiazepam y luego se absorbe. Las BDZ son muy liposolubles y pasan fácilmente del plasma,
a través de la barrera hematoencefálica, a su sitio de acción. El diazepam, lorazepam, alprazolam y
triazolam son los más rápidos en cuanto a la absorción, obtención de niveles pico y comienzo del
efecto. La absorción mejora con el estómago vacío. Los antiácidos pueden interferirla. La absorción
sólo es rápida y confiable con el lorazepam y el midazolam. El nivel plasmático pico se alcanza en
una a tres horas pero puede haber picos secundarios seis a 12 horas después, que reflejan la
circulación enterohepática. El metabolismo de las BDZ se realiza en el hígado por reacciones
metabólicas de fase I (oxidación) que implican principalmente a las CYP3A4 y CYP2C19 y luego
continúan su metabolismo con reacciones de fase II (conjugación). Todas las 2-ceto BDZ como el
diazepam se metabolizan a desmetildiazepam, luego a oxazepam y por último se conjugan con el
ácido glucurónico. El grupo 3-hidroxi se metaboliza por conjugación directa, un proceso más rápido
que la oxidación y que no conlleva metabolitos activos. Un ejemplo de este grupo es el lorazepam
que tiene una vida media intermedia de alrededor de 14 horas.

Las BDZ son moléculas muy liposolubles que pasan las barreras fisiológicas fácilmente. Tienen buena
absorción oral si se dan con estómago vacío; en caso de administración con otras sustancias o con
alimentos es importante considerar que se retarda la absorción. El metabolismo se lleva a cabo en
el hígado por medio de oxidación (fase I) y glucuronidación (fase II); dentro de las BDZ se diferencian
algunas como lorazepam y oxazepam que sólo utilizan reacciones de fase II y por este motivo son
una buena elección en pacientes con hepatopatías, edad avanzada o en condiciones en las que la
polifarmacia obliga a disminuir la posibilidad de interacciones medicamentosas.

La excreción renal es la principal forma de eliminación en forma de metabolitos de hidroxilación y

glucurónidos conjugados; por las heces se elimina un 10% a 15% de las BDZ suministradas.

Farmacodinamia

Las BDZ tienen actividad miorrelajante, anticonvulsiva, ansiolítica y sedante-hipnótica. Sus

propiedades ansiolíticas se deben a su efecto en el sistema límbico mientras que sus efectos
anticonvulsivos son primordialmente corticales, y los sedantes son mediados en el tallo cerebral. El
mecanismo de acción de las benzodiacepinas implica al sistema GABA, el principal inhibidor de las
funciones neurotransmisoras en corteza y tálamo del sistema nervioso central. Para ejercer su
acción, las BDZ requieren de la presencia del neurotransmisor GABA unido al sitio receptor (una
proteína tipo canal que modula el cloro de la neurona); luego de la fijación del medicamento a un
sitio receptor de BDZ (diferente al de GABA), el canal iónico de cloro aumenta su frecuencia de
apertura y permite que el interior de las neuronas se hiperpolarice y disminuya la tasa de potenciales
de acción por unidad de tiempo. El etanol y los barbitúricos actúan sobre el mismo canal de cloro
operado por GABA, esto explica la respuesta similar y la tolerancia cruzada que muestran estas
moléculas.

Existen dos subtipos de sitios receptores de BDZ en el canal de cloro, el receptor omega 1 y el omega
2. El receptor omega 1 media el efecto hipnótico y el omega 2 media la cognición, la memoria y el
control motor. Las sustancias agonistas selectivas del receptor omega 1 tendrían es casos efectos
cognoscitivos. Del conocimiento de estas dos variantes se desarrolló el grupo farmacológico de
hipnóticos no BDZ agonistas de omega 1 que producen inducción de sueño con un menor potencial
de alteraciones cognitivas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

CUADRO DE LA LIBRO DE LA CID

EFECTOS ADVERSOS

Los efectos adversos importantes sobre los distintos sistemas, aparte del SNC, son muy raros y por
lo tanto las BDZ están entre los fármacos mejor tolerados. En el SNC el más común es la somnolencia,
para la cual comúnmente se desarrolla tolerancia. En dosis altas pueden presentarse ataxia,
disartria, confusión y desorientación. Dosis terapéuticas agudas o dosis altas pueden interferir con
la función psicomotora (lo cual es importante en el manejo del automóvil o máquinas peligrosas),
pero generalmente no hay problema con dosis terapéuticas repetidas, con excepción de pacientes
de edad avanzada o cuando se mezclan con otros sedantes. La memoria puede afectarse,
especialmente con las BDZ de alta potencia, por administracion intravenosa producen amnesia
anterógrada aguda. Existen reportes de reacciones paradójicas severas con agitación, agresividad,
alucinaciones.

Es recomendable evitar el uso de BDZ en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica
o apnea del sueño, pues pueden empeorar la insuficiencia respiratoria y aumentar el número de
episodios de apnea en mediciones polisomnográficas. Por otro lado la administración i.v. rápida de
BDZ produce depresión respiratoria en individuos sanos.

La teratogenidad de las BDZ en el embarazo todavía es motivo de controversia. Algunos estudios

muestran una asociación significativa con la ocurrencia de labio leporino y paladar hendido, con el
uso de estas, en el primer trimestre, especialmente entre la seis y 10 semanas. Las BDZ cruzan
fácilmente la barrera placentaria y pueden provocar un síndrome de abstinencia en el recién nacido,
así como el síndrome de “floppy baby”, caracterizado por hipotonía, dificultad para respirar y
succionar. Cuando haya clara indicación de usar una BDZ en embarazo o parto, se deben considerar
agentes con vida media corta y sin metabolitos activos. No usar en la lactancia.

Tolerancia, dependencia y abstinencia

La mayoría de pacientes que usan BDZ en Norteamérica lo hacen por períodos breves. Los que las
usan a largo plazo son minoría y generalmente son personas de edad avanzada con problemas
médicos o psiquiátricos crónicos, muchas veces en dosis pequeñas como hipnóticos. El verdadero
abuso de BDZ se encuentra generalmente dentro de un patrón de abuso de otras sustancias y por
lo tanto es más común en individuos con antecedentes de alcoholismo y farmacodependencia. Al
parecer las BDZ preferidas para este abuso son el diazepam, alprazolam, lorazepam y flunitrazepam.
Esta última se ha retirado en varios paises por su potencial de abuso y de utilización en actos
delictivo Cuando las BDZ se administran por periodos cortos (dos semanas) no se observa tolerancia,
dependencia o síntomas de abstinencia, aunque las de acción ultracorta pueden constituir una
excepción. Usualmente para desarrollar dependencia fisiológica significativa y síndrome de
supresión se requiere una administración continua por cuatro meses o más. El síndrome de
supresión depende de varios factores como son el tiempo que se lleve con la medicación, la dosis,
la vida media y la forma de interrumpir el medicamento.

TOXICIDAD:

Las BDZ poseen un alto índice terapéutico y por lo tanto son poco tóxicas en sobredosis, a menos
que se combinen, como a menudo sucede, con alcohol, antidepresivos tricíclicos u otros sedantes
del SNC. El manejo consiste en lavado gástrico, medidas de apoyo y la administración de flumazenil,
que es un antagonista de los receptores de BDZ. La dosis recomendada es 0,2 mg i.v. en 30 segundos.
Si pasados otros 30 s no mejora el nivel de conciencia, se puede administrar 0,3 mg.

INDICACIONES

LEER DE LA DIAPOSITIVA

OTROS ANSIOLITICOS

BUSPIRONA

El único compuesto comercialmente disponible en el grupo de las azapironas es la buspirona. La

buspirona es un compuesto diferente química y farmacológicamente a las BDZ que tiene alta
afinidad por los receptores 5-HT-1a, lo que explica su efecto ansiolítico, y modesta por receptores
D2. No es hipnosedante ni tiene potencial adictivo y por lo tanto no produce síntomas de
abstinencia. Se absorbe fácilmente y tiene importante metabolismo de primer paso. Su vida media
es corta (dos a 11 horas) y no posee metabolitos activos, debiéndose por lo anterior administrarse
tres veces al día. Los efectos secundarios más comunes son: mareo, náusea, cefalea, inquietud y a
veces insomnio. Se recomienda no administrar con IMAO sin al menos un intervalo de dos semanas
después de la suspensión de estos últimos. Otro aspecto que se debe tener en cuenta es la ausencia
de tolerancia cruzada con BDZ. Su principal indicación es en el trastorno de ansiedad generalizada.
Puede también ser útil en cuadros de ansiedad y trastornos de conducta en ancianos o pacientes
con daño cerebral. En otros casos se utiliza también como potenciador del efecto antiobsesivo de
compuestos serotoninérgicos en pacientes con trastorno obsesivo compulsivo.

La buspirona viene en comprimidos de 5 y 10 mg. La medicación se inicia con 5 mg tres veces al día
y se puede aumentar 5 mg cada tres días hasta llegar a 30 mg con una dosis máxima de 60 mg
Sus ventajas residen en la no producción de dependencia, sedación y la falta de interacción con el
alcohol.

La ultima diapositiva el mecanismo de acción de los hipnóticos no benzodiacepinicos y de los beta

bloqueantes esta arriba en lo resumido.