IMPLICANCIAS CLÍNICAS DE LA ALTERACIÓN DE LOS

NEUROTRANSMISORES

ADICCIÓN

La adicción a drogas es un trastorno persistente de la función encefálica

caracterizada por el consumo compulsivo de dichas sustancias a pesar de las
consecuencias negativas para el individuo afectado.

La gama de sustancias que pueden generar este tipo de dependencia es amplia;

siendo los más comunes los opioides, cocaína, anfetaminas, marihuana, alcohol
y nicotina. Sin embargo aunque socialmente existen agentes “aceptables como
el alcohol y la nicotina, los mismos no escapan a las consecuencias médicas y
conductuales.

Es importante destacar que la adicción no está limitado al comportamiento

humano, sino que puede ser demostrado en animales de laboratorio, debido a
que la mayor parte de estos mismos agentes son auto administrados si se les
brinda a primates, roedores u otras especies la oportunidad de hacerlo.

Estudios en animales con técnicas de microdiálisis, que miden la liberación de

dopamina en los circuitos mesolimbocorticales, y con técnicas electrofisiológicas,
que revelan la actividad eléctrica de las neuronas dopaminérgicas, han
constatado el patrón común de acción de las sustancias de abuso. Todas ellas
tienen la capacidad de aumentar la biodisponibilidad de la dopamina sináptica
en los terminales nerviosos mesolimbocorticales, produciendo o no un
incremento paralelo de la actividad neurofisiológica de las neuronas
dopaminérgicas en estas vías. En el caso de los psicoestimulantes, el efecto
sobre la dopamina se produce directamente en los terminales nerviosos al inhibir
la recaptación del neurotransmisor (cocaína y anfetamina) y/o facilitar el
transporte reverso de éste (anfetamina). En relación al etanol, éste actúa en el
área tegmental ventral, incrementando de forma indirecta la frecuencia de
descarga de las neuronas dopaminérgicas mediante una atenuación del tono
inhibitorio que ejercen las interneuronas GABAérgicas.

Los fármacos opiáceos, a través de receptores opioides µ localizados en la

región somatodendrítica del área tegmental ventral, aumentan la frecuencia de
descarga de las neuronas dopaminérgicas. La nicotina, no obstante, provoca
tanto una elevación de la actividad neurofisiológica de las neuronas
dopaminérgicas en el área tegmental ventral como una regulación directa en el
terminal nervioso de las áreas de proyección.

Finalmente aunque los mecanismos neurobiológicos de la adicción a drogas se

centran fundamentalmente en los sistemas dopaminérgicos, en experimentos
realizados en animales de laboratorio se han descrito también otras fuentes de
regulación.

En el caso de los estimulantes del tipo de la anfetamina, cocaína o nicotina la

implicación de las rutas de recompensa mesolimbocorticales es crítica para sus
acciones reforzadoras. La cocaína y la anfetamina además son capaces de
inhibir la recaptación de noradrenalina y serotonina, los cuales desempeñan un
papel importante en la regulación de la neurotransmisión dopaminérgica.
Recientemente se ha postulado la implicación de otro neurotransmisor, el
glutamato, en las propiedades adictivas de la cocaína. Según la hipótesis, el
consumo de drogas o el recuerdo de factores condicionados por su uso
conducirían a una hiperactividad de los sistemas glutamatérgicos que proyectan
desde regiones como la corteza cerebral, el hipocampo o la amígdala al núcleo
accumbens, provocando una potenciación de las respuestas reforzadas
dopaminérgicas.

Así, mientras los sistemas dopaminérgicos «inducirían» los mecanismos

motivacionales de las drogas, los sistemas glutamatérgicos «estabilizarían» los
cambios cerebrales para hacerlos perdurables. Por otra parte, la nicotina puede
activar algunas neuronas peptidérgicas opioides en distintos circuitos nerviosos.
Los opiáceos como la heroína consiguen sus acciones reforzadoras al
interactuar no sólo con sistemas dopaminérgicos, sino también con otros
mecanismos de neurotransmisión independientes.

Por último, el etanol posee un amplio rango de interacciones que contribuyen a

sus propiedades adictivas, entre las que se encuentran las sinapsis
GABAérgicas, glutamatérgicas, dopaminérgicas, serotonérgicas y opioides,
todas las cuales pueden encontrarse en las vías mesolimbocorticales.

Sistemas cerebrales implicados en la adicción. Tomado de Wise, R y Koob, G

(2014)
 EXCITO-TOXICIDAD POR GLUTAMATO

El fenómeno de la excitotoxicidad fue descubierto en 1957, cuando D. R. Lucas

y J. P. Newhouse observaron de manera accidental que, si se alimenta a ratones
lactantes con glutamato de sodio, se destruyen las neuronas de la retina. Tras
20 años de estudio Orne en 1978, plantea la “hipótesis de excitotoxicidad”.
Estudios farmacológicos realizados en roedores, y más recientemente en
humanos, de muestran que esta muerte neuronal posee un componente
fisiopatológico de tipo excitotóxico y que está presente en diversas
enfermedades neurológicas, es decir, con un patrón de neurodegeneración
celular semejante al que se presenta cuando experimentalmente se induce
excitotoxicidad por agentes farmacológicos.

El ejemplo clásico de este fenómeno puede suceder también tras un daño

cerebral. El Traumatismo cerebral o la apoplejía puede producir isquemia,
reduciendo el flujo de sangre a niveles inadecuados, siguiendole sigue una
acumulación de glutamato y de aspartato en el fluido extracelular, causando
muerte celular, que se agrava por falta de oxígeno y de glucosa.
Una de las consecuencias dañinas del exceso de calcio en el citosol es la
apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial, un poro en las
membranas de las mitocondrias que se abre cuando los orgánulos absorben
demasiado calcio. La apertura del poro provoca que la mitocondria se hinche y
libere proteínas que pueden llevar a una apoptosis.
Una producción insuficiente de ATP resultante de un trauma cerebral puede
eliminar gradientes electroquímicos de ciertos iones. Los transportadores de
glutamato requieren el mantenimiento de estos gradientes iónicos para eliminar
el glutamato del espacio extracelular.
La pérdida de gradientes iónicos resulta, no sólo en la interrupción del consumo
de glutamato, sino también en la inversión de los transportadores, provocándoles
la liberación de glutamato y aspartato en el espacio extracelular. Esto conlleva
una acumulación de glutamato y la consiguiente activación dañina de los
receptores del glutamato.
 AMINAS BIÓGENAS EN EL TRANSTORNO DE COMPORTAMIENTO

Autismo
Se ha relacionado una posible hiperserotoninemia ya que se presenta en el
30–50% de los individuos autistas, sin evidencia de alteraciones centrales de
la 5- HT

Ansiedad

Pueden expresar una reducción en la actividad del GABA, tal vez debida a un
desequilirio de sus inhibidores endógenos, los estimuladores del receptor
También puede involucrar desequilibrios en las respuestas de noradrenalina
y de 5-HT.

Esquizofrenia

Aumento de la liberación presináptica de dopamina, de su síntesis, de la

sensibilidad o de la densidad de los receptores postsinápticos de la dopamina
o una combinación de estos aspectos

Manía

Aumento de las concentraciones de noradrenalina y de dopamina, reducción

de las concentraciones de 5-HT y neurotransmisión normal de glutamato

Depresión

Alteraciones complejas de la transmisión colinérgica, catecolaminérgica

(noradrenérgica, dopaminérgica) y serotoninérgica (5-HT). Además de la
posible participación de otras hormonas y neuropéptidos (p. ej., sustancia P,
dopamina, acetilcolina, GABA)
 MIASTENIA GRAVIS ENFERMEDAD POR EXCELENCIA

La miastenia grave, enfermedad que interfiere en la transmisión entre las

neuronas motoras y las fibras del músculo esquelético, afecta aproximadamente
a 1 de cada 200.000 personas. Descrita originariamente por Thomas Willis en
1685, el sello de esta enfermedad es la debilidad muscular, sobre todo durante
la actividad sostenida. Si bien la evolución es variable, la miastenia afecta
comúnmente los músculos que controlan los párpados (dando por resultado caíd
del párpado o ptosis) y los movimientos oculares (dando por resultado visión
doble o diplopía).

Se piensa que una falta de regulación de la respuesta inmunitaria puede interferir

con la tolerancia tanto de las células B como las células T en el timo, lo que
ocasiona una respuesta intensa contra los receptores de Ach.
En la MG con anticuerpos anti RCAh se pueden encontrar anormalidades tímicas
(hiperplasia y timoma); en estos centros germinales las células B generarían los
anticuerpos principalmente contra la región más inmunogénica de los RACh, que
son las unidades alfa. Estos anticuerpos son de varias subclases pero
predominan los de tipo IgG3 (anticuerpo específico de los RACh) y los IgG1
(generador de la fijación de complemento) que interfieren con la transmisión
neuromuscular, gatillando tres mecanismos:
1.- Bloquean la unión de la acetilcolina con su receptor o inhibe la apertura de
los canales iónicos
2.-Generan la formación de complejos de ataque de membrana
3.- Incrementan la endocitosis y degradación del receptor de acetilcolina.
Causando finalmente el daño de la membrana post-sináptica, la remodelación
de los receptores y la remoción de proteínas asociadas a los RACh.
 NEUROTOXINAS

Las plantas y los animales venenosos se encuentran ampliamente distribuidos

en la naturaleza. Las toxinas que producen han sido utilizadas para distintos
fines, que incluyen la caza, la curación, la alteración del sensorio y, más
recientemente, la investigación. Muchas de estas toxinas tienen una acción
potente sobre el sistema nervioso y a menudo interfieren con la transmisión
sináptica al tener por puntos diana los receptores de los neurotransmisores. Los
venenos hallados en algunos organismos contienen un único tipo de toxina,
mientras que otros contienen una mezcla de decenas o incluso centenas de
toxinas

TRASTORNO FISIOPATOLOGÍA TRATAMIENTO

No existe ningún
tratamiento
específico.
Inhibición de la liberación de Se emplean cantidades
acetilcolina desde las pequeñas de la toxina para tratar
neuronas motoras por la algunas distonías, la
Botulismo
toxina de Clostridium espasticidad, el dolor
botulinum neuropático y las migrañas o,
desde el punto de vista estético,
para reducir las arrugas de la
piel.

Amanita muscaria: contiene

ácido iboténico (que tiene
efectos semejantes a los del
glutamato) y un metabolito El tratamiento es sintomático
similar al muscimol (que tiene porque ningún fármaco revierte
Intoxicación efectos semejantes a los del los efectos sobre la
por Setas GABA) neurotransmisión.
Especies de Inocybe y de
Clitocybe: estimulación de los La atropina ayuda a revertir las
receptores muscarínicos por la manifestaciones muscarínicas
muscarina y otros compuestos
afines

La pralidoxima elimina la toxina

Inhibición irreversible de la de la acetilcolinesterasa y
acetilcolinesterasa y aumento ayuda a revertir las
Organos pronunciado de las manifestaciones nicotínicas y
Fosforados concentraciones de acetilcolina muscarínicas.
en la hendidura sináptica La atropina ayuda a revertir
rápidamente los efectos
muscarínicos.

Bloqueo de los receptores de

Veneno de El antídoto parece ser
acetilcolina en la unión
Serpiente eficaz y se encuentra
neuromuscular por la toxina de
Bungarus disponible.
la α-Bungarus
Multicinctus
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