TEMA 1.

- LA INMUNOLOGÍA EN EL CONTEXTO
HISTÓRICO DE LA BIOLOGÍA.
martes, 30 de enero de 2018
13:33

 Inmunología. Ciencia de la Biología que estudia los mecanismos fisiológicos de defensa

dirigidos a mantener la integridad biológica del organismo.
 Inmunidad. Mecanismos de defensa de los animales frente a agentes extraños. Parte de
ellos son innatos y otros se adquieren al nacer y va madurando progresivamente.
 Antígenos. Sustancias procedentes del exterior (o del interior del propio cuerpo),
potencialmente capaces de provocar una respuesta inmunitaria.
 Respuesta inmunitaria. Es la actuación integrada de los mecanismos heterogeneos de
defensa contra agentes extraños y/o propios (antígenos). La actuación integrada son los
pasos que se producen para que se de la respuesta inmunitaria
o Reconocimiento antígeno
o Ativación celular (mediante metabolitos celulares)
o Proliferación
o Diferenciacion
o Funciones efectoras (contacto celular mediante receptores de membrana o a
través de la secreción de determinadas moléculas)
 Células fagocíticas (granulocitos y células del sistema magocito macrófago), linfocitos
(LT, LB, NK o citocidas naturales), Sistema del complemento, citocinas.

 Teoría de los fagocitos. La importancia de la defensa de los organismos radica en la

fagocitosis celular. Inmunidad celular.
 Toería de la inmunidad humoral. Enfrentada a la anterior. La defensa frente a los
agentes patógenos se lleva a cabo por algo que estaba en el suero (sangre) de las
personas, no son células.
 Teoria de las cadenas laterales. Incluye las dos teorías anteriores, el patógeno contacta
con algunas células que desencadena que se formen más células…
TEMA 2.- LAS CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO.
jueves, 1 de febrero de 2018
12:32

1. Propiedades del Sistema Inmunitario

2. Generación de la células del Sistema Inmunitario
3. Las células del Sistema Inmunitario
4. Presentación de antígenos a los linfocitos

PROPIEDADES DEL SISTEMA INMUNITARIO

 2 funciones básicas:
o Función defensiva. Erradicar patógenos.
o Función homeostática. Mantiene el balance interno.
 2 tipos:
o Sistema Inmunitario innato.
 Es inespecífico.
 Las células de este sistema atacan a cualquier patógeno.
 Nacemos con él.
o Sistema Inmunitario adaptativo.
 Es específico.
 Las células reconocen y eliminan a determinados patógenos.
 Se adquiere con los años.
 Especificidad del tipo llave-cerradura. El patógeno y la célula específica
encajan perfectamente.
 Tiene memoria, al segundo contacto con un patógeno se eliminará de una
forma más rápida, más eficaz y más potente. Las vacunas se basan en esta
propiedad.
 Tolerancia. Capacidad de distinguir entre las células propias y los patógenos.
Cuando no ocurre esto se producen las enfermedades autoinmunes.
 Diversidad. Permite responder a una gran variedad de antígenos, tiene una
células para cada patógeno.
 Especialización. Genera respuestas que son óptimas para defender contra
los distintos tipos de microorganismos.
 Autolimitación. Tiene que saber inactivarse cuando no hay patógenos.
 La autolimitación y la tolerancia también son características de la inmunidad
innata.

Barreras defensivas contra los patógenos.

 Un patógeno tiene que atravesar 3 barreras para infectar:
1. Mecanismos físicos, químicos y microbiológicos
2. Células fagocíticas (patógenos extra e intracelulares), células NK (matan a células
infectadas por virus, patógenos intracelulares o células tumerales), complementos
(cascada de proteínas que se activan sucesivamente creando poros en la
superficies de las bacterias provocando la muerte de éstas). INMUNIDAD INNATA.
3. Linfocitos. Son específicos, se pueden adaptar y tienen memoria inmunológica.
INMUNIDAD ADAPTATIVA.
 No todos los seres vivos tenemos las mismas barreras.
o Bacterias y plantas solo tienen barreras físico-químicas.
 o Animales invertebrados, tienen éstas y además inmunidad innata.
o Animales vertebrados, todas las barreras.

Sistema Inmunitario
 Componente celular y componente proteico.
 Innata.
o Celular. Fagocitos, dendrocitos, células NK
o Proteico. El complemento.
 Adaptativa
o Celular. Linfocitos (B y T)
o Proteico. Anticuerpos.
 Los linfocitos B cuando se activan (contactan con el patógeno), adquieren su función
efectora: producir anticuerpos.
 Los linfocitos T cuando se activan adquieres funciones efectoras pero no producen
anticuerpos.
 La inmunidad innata se alarga 12 h después de la infección, la adaptativa puede llegar a
durar más de 7 días. Las dos actúan más o menos a la vez, no es cierto que primero
actúa la innata y si falla se activa la adaptativa. De hecho interactúan entre ellas.

HEMATOPOYESIS
 Proceso por el que las células del sistema inmunitario se generan.
 Tiene lugar en la médula ósea de los huesos.
 Partiendo de una célula madre hematopoyética obtienes todas las células de la sangre.
 A partir de la célula madre hematopoyética se producen dos precursores la CFU-L
(unidad formadora de colonias linfoide) y CFU-M (unidad formadora de colonias
mieloide).
o CFU-L da lugar a los linfocitas y células NK.
o CFU-M da todas las demás células sanguíneas.

Órganos linfoides primarios y secundarios

 Los primarios las células del SI o se generan o maduran.
 Los secundarios es donde los linfocitos entran en contacto con el patógeno.
 Timo (maduran linfocitos T) y médula ósea (se generan los linfocitos B) son los primarios.
 Ganglios linfáticos, bazo y el MALT (tejido linfoide asociado con mucosas, es un tejido de
la mucosa donde están células del sistema inmunitario)
 Las amígdalas es un MALT, placas de peyer también forma parte del MALT, el apéndice
son órganos linfoides secundarios.
 Los vasos linfáticos son como las carreteras que toman los linfocitos para poder llegar a
los órganos linfoides secundarios, no son órganos.

Repaso de las células de la sangre

 Eritrocitos, leucocito y plaquetas.
 Leucocitos
o Granulocitos (células polimorfonucleares). Tiene el citoplasma lleno de gránulos.
Los núcleos no tienen forma definida y varios.
  Neutrófilos. Gránulos que no se tiñen.
 Basófilos. Gránulos de color lila.
 Eosinófilos. Gránulos rosáceos.

o Agranulocitos (células mononucleares).

 Monocitos. Nucleo en forma de haba.
 Linfocitos. Núcleo que ocupa casi la totalidad del citplasma.
 B
 T
 T helper o colaboradores (Th).
 T citotóxicos (Tc).
 Células NK

 Las células más abundantes son los linfocitos, es obvio porque generan la respuesta
específica y tienen gran variedad.
 Las células dendríticas presentan antígeno.
 Los neutrófilos son las células polimorfonucleares más abundantes, fagocitan. Los
basófilos inducen alergia, los eosinófilos luchan contra los parásitos.

Los basófilos y los mastocitos favorecen la inflamación.

 Son células cargadas de gránulos. Los basófilos están en sangre y los mastocitos están en
los tejidos. Los gránulos contienen mediadores de la inflamación o sustancias
vasoactivas. Estas células liberan el contenido de sus gránulos al torrente saguíneo
produciendo vasodilatación permitiendo que lleguen más células al foco de infección,
además crean un estado de alerta llamando a las demás células.

Los neutrófilos y los eosinófilos fagocitan.

 Neutrófilos.
 Eosinófilos tienen gránulos de color rojizo. Luchan contra los parásitos.

Los monocitos-macrófagos pueden fagocitar y presentan antígenos.

 Monocito es en sangre y macrófago en los tejidos.
 Según el tejido tienen nombres distintos:
o Cerebro. Células de la microglia
o Hígado. Células de Keppler
o Pulmones. Células
o Bazo
 La fagocitosis consiste en emitir unos pseudópodos englobando la bacteria en una
vesícula en su citoplasma donde la va poder degradar.

La función de las células presentadoras de antígenos (APC o CPA)

 Fagocitan el patógeno y lo cortan en pequeños trozos para presentarlos.
 Los trocitos de patógenos que se presentan son los antígenos.
 Células presentadoras de antígenos:
o Dendríticas
 Langerhans. Están en la piel, fagocitan y por medio de los vasos linfáticos
van a un órgano linfoide secundario para presentar el patógeno al linfocito.
  Interdigitantes. Una vez ha llegado cambia de forma a una forma estrellada
para presentar el patógeno.
 Foliculares. Están en los folículos de los órganos linfoides foliculares.
o Linfocitos B
 Los presentan a los linfocitos T.
 Macrófagos. Fagocitan patógenos y presentan a linfocitos T.

Subpoblaciones linfocitarias.
 Linfocitos B
o Tienen receptores en su membrana que se llaman BCR.
o Cuando reconoce al patógeno (se activa), cambia su morfología y se transforma en
una célula plasmática que ya produce los anticuerpos. Este proeso se conoce como
inmunidad humoral. Los anticuerpos van a ser específicos contra el patógeno.
 Linfocitos T
o 2 grupos:
 T colaboradores o helper. Manda a otras células del SI para que vayan a un
sitio determinado o hagan una función determinada. Dirigen y regulan las
funciones de las demás células. A veces se nombran como CD4 + por la
molécula que expresan en sus membranas. Para hablar de cualquier linfocito
T se dice CD3.
 T citotóxicos. Matar células infectadas por virus o células tumorales,
liberando al medio perforinas que crean poros y granzinas que inducen la
apoptosis de la célula diana. A veces se nombran como CD8 + por la
molécula que expresan en sus membranas. Para hablar de cualquier linfocito
T se dice CD3.

Células NK
 Es igual que un linf. T citotóxico, pero es inespecífica mientras que el linf. Tc es
específico.
 También libera granzimas y porfirinas.

PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS.
 La célula dendrítica (presentadora de antígenos) va a presentar el antígeno sobre una
"bandeja". Hay dos tipos de "bandejas" y cada linfocito reconoce un tipo.
 El proceso implica mucha cercanía.
 La "bandeja" se llama Sistema Mayor de Histocompatibilidad o MHC.
o MHC clase I. Los linfocitos Tc son los que reconocen esta clase. Como matan
células infectadas el patógeno que presenta esta célula dendrítica es endógeno,
está dentro de la célula.
o MHC clase II. Los linfocitos Th son los que reconocen esta clase. Los antígenos que
reconocen son exógenos.
Restricción. Hay una restricción a la activación de los linfocitos T
TEMA 3.- ONTOGENIA DEL SISTEMA INMUNITARIO.
lunes, 5 de febrero de 2018
11:32

HEMATOPOYESIS
 Todas las células de la sangre nacen en la célula ósea y derivan de la célula madre
pluripotente.
 Esta célula se diferencia en CFU-M (unidad formadora de colonias Mielomonocítica) o
CFU-L (unidad formadora de colonias linfocítica o linfoide)
 La CFU-M va a formar según las necesidades:
o CFU-E (eritrocitos)
o CFU-Meg (megacariocitos, futuras plaquetas)
o CFU-Basof.
o CFU-Eosinof.
o CFU-GM (granulocitos y monocitos). Dará lugar a Neutrófilos, Monocitos y Células
Dendríticas mieloides
 La CFU-L formará:
o Linfocitos T.
o Linfocitos B.
o Células NK.
o Células Dendríticas linfoides.

ONTOGENIA DE LOS LINFOCITOS EN LAS AVES

 Los primeros estudios de estas poblaciones linfocitarias se hicieron en aves. Se dieron
cuenta que algunas células nacían en la médula y migraban al timo, de ahí salen los
linfocitos T. Los linfocitos B nacían en la médula ósea y maduraban en otro órgano, Bolsa
de Fabricio (próxima a la cloaca de las aves).
 En los seres humanos los linfocitos B también maduran en el timo, pero los linfocitos B
en el ser humano maduran en la médula ósea.
 Los linfocitos T son responsables de la respuesta de inmunidad celular y los linfocitos B
son responsables de la respuesta de inmunidad humoral.

Ontogenia de los linfocitos T

EVOLUCIÓN DEL TIMO CON LA EDAD

 En el momento del nacimiento y primeros 10 años de vida hay una distribución

proporcional de los tejidos:
o Parénquima: corteza y médula (tejido funcional)
o Tejido adiposo.
 A partir de los 10, 15 años declinan las funciones del timo. Hay un descenso del
parénquima y sin embargo un aumento progresivo del tejido adiposo. En los últimos
años de vida prácticamente no hay parénquima, casi todo es tejido adiposo.

ONTOGENIA DE LINFOCITOS T Y CÉLULAS NK

  CD (cluster of diferenciation), cada vez que se descubría un antígeno nuevo de
membrana celular se le nombraba como CD1, CD2…
 Hay CDs que aparecen cuando nacen las células y se quedan hasta el final, y otros que
aparecen de forma transitoria.
 Estos marcadores sirven a las propias células, como marcador de linaje celular (ej: el CD3
es característico de los linfocitos T). Algunos de estos marcadores sirven a las células
para comunicarse entre ellas para poder llevar a cabo la respuesta inmunitaria.
 Partimos de células en la médula ósea comprometidas a formar los futuros linfocitos T,
esas células inmaduras expresan dos marcadores característicos (Tdt y CD7, el Tdt es una
enzima: timidin desoxinucleotidin transferasa terminal, su función es incorporar
nucleótidos para que se produzca el reordenamiento de genes. Siempre que aparece Tdt
en una célula implica inmadurez total de la célula, con lo que desaparece conforme las
células se van marcando). Las células inmaduras alcanzan el timo, a esta célula se le
llama timocito inmaduro o célula proT, sigue expresando el Tdt (muy inmadura) y el
marcador CD7 o marcador PAN-T porque está presente a lo largo de todo el proceso de
maduración de los linfocitos T, adquiere además la expresión de otros marcadores como
el CD2 pero no expresa ninguno de los marcadores característicos de los linfocitos T
(CD3, CD4, CD8, TCR (receptor que reconoce los antígenos)) por lo que se le llama
también como células triple negativas (no expresa ninguna de las res CD típicas).
Después, entre el timocito inmaduro y madura pasa por un estadío intermedio PreT
donde empieza a expresar algunos marcadores. Pasa a Timocito común que ya no
expresa Tdt, adquiere CD1, TCR, CD4 y CD8, por lo que también se les llama células
dobles positivas (CD4 y CD8). Las células sufren un proceso de selección que puede ser
de dos tipos: negativa o positiva. Aquellos timocitos comunes que en el interior del timo
reconozcan a los antígenos propios con una afinidad muy alta, sufrirán un proceso de
apoptosis muriendo en el interior del timo (95-97%) ya que podrían atacar a las propias
células si saliesen a la sangre periférica, tan solo un 3-5% seguirán el proceso de
maduración y serán aquellos que reconozcan los antígenos propios con una afinidad
intermedia (futuras células T reguladoras) o baja (resto de linfocitos T efectores). Una
vez estas células maduran, unas de ellas expresan el CD4 pero no el CD8, adquieren CD3
cuando salgan a la sangre periferica darán lugar a linfocitos T cooperadores o helper. Son
timocitos maduros. La otra población no expresa el CD4, sigue expresando el CD8 y
adquiere CD3, son los linfocitos T citotóxicos. Las células NK no expresan CD3, ni CD4, ni
CD8 (serían como las células triples negativas, auqnue sí pueden expresarlo en
cantidades bajas) pero expresan otros marcadores (CD16, CD56). Son linfocitos T que no
acaban de madurar del todo porque escapan del timo antes de alcanzar la maduración
completa (se conocen como células NK. T y son híbridas), las verdaderas células NK
tienen una maduración diferente y no maduran en el timo, maduran en la propia médula
ósea y provienen de un linaje independiente.

Ontogenia de linfocitos B
 Tanto el nacimiento como la maduración se produce en el interior de la médula ósea.
 Las células inmaduras comprometidas a formar los linfocitos B son las células ProB
(presentan Tdt y CD19 o marcador o antígeno PAN-B porque está presente a lo largo de
todo el proceso de maduración). La célula dará lugar a la célula Pre-preB (sigue
expresando Tdt, pero adquiere CD10 o antígeno CALLA, antígeno de la leucemia linfoide
aguda común, importante porque si se ve en sangre periférica unos linfocitos que sean
CD10+ en cantidades importantes es muy probable que el niño o niña tenga una
leucomia linfoide aguda común, y CD40 que se mantiene hasta el final, está relacionado
con la activación celular y va a servir para comunicarse con los linfocitos T con el
 marcador CD40L). El siguiente estadío está formado por células capaces de formar
cadenas citoplasmáticas pesadas (todavía no expresa inmunoglobulinas en su membrana
porque necesita las ligeras) pero sí hay µ-citplásmica, son las células Pre B. El marcador
HLA-DR no es un PAN-B. La célula B inmadura el paso antes de abandonar médula ósea
para ir a sangre periférica, adquiere marcador CD20 que ya se quedará y sintetiza
cadenas ligeras con lo que ya expresa inmunoglobulinas de membrana (mIgM y mIgD).
Cuando salen como células B maduras ya expresan muchas inmunoglobulinas de
membrana, toda la superficie recubierta.

ONTOGENIA DE GRANULOCITOS Y SMM (sistema monocito

macrófago)
 Nacen y maduran en la médula ósea.
 La célula precursora CFU-GM (granulocitos y monocitos). Expresa CD13 y CD33
(marcador de inmadurez).
 Una linea dará lugar a los Mieloblasto (adquiere CD34), madura a Promielocito, después
a Mielocito (adquiere CD11b), estadío intermedio de Metamielocitos o células en
cayado (núcleo en forma de bastón, son formas inmaduras todavía, cuando hay un
proceso de infección se requieren más células y algunas de estas formas pueden salir a
sangre periférica, se llama leucocitosis con desviación izquierda). Las formas maduras
son los granulocitos (la mayoría son neutrófilos) que ya están en sangre periférica.
 Marcador común a ambas vías: CD13 por eso se llama PAN-Mielomonocítico.
 La otra linea: Monoblasto --> Promonocito ---> Monocito (en sangre) ---> Macrófago (en
tejidos, pero es la misma célula que el Monocito). Marcador PAN-monocítico CD14.
 El macrófago en algunos tejidos tiene denominaciones especiales: microglía en el SNC,
células de Kupffer en el hígado, macrófagos alveolares en pulmones u osteoclastos en el
hueso.

TEJIDOS Y ÓRGANOS LINFOIDES

 Las células salen de los órganos donde maduran de forma vírgenes (nunca han tenido
contacto con un antígeno) y pasan a la sangre periférica donde pueden ya tener ese
contacto.
 Van a pasar de la sangre a la linfa y de esta a los órganos linfoides que pasarán otra vez a
la linfa y a la sangre. Entrarán esporádicamente en los tejidos. Todos estos movimientos
recibe el nombre de recirculación leucocitaria o tráfico leucocitario.
 De la sangre irán a los órganos linfoides secundarios.
 Órganos linfoides primarios: timo y médula ósea. Nacen y madura.
 Órganos linfoides secundarios. Se acumulan células maduras y contactarán por vez
primera seguramente con los antígenos. Son puntos de concentración del sistema
inmunitario con antígenos. Amígdalas, apéndice, placas de peyer del intestino, bazo,
ganglios linfáticos…

Cifras leucocitarias absolutas

 Los neutrófilos son los más abundantes seguidos de linfocitos, monocitos, eosinófilos y
basófilos.
 Por debajo de 4000 leucocitos: leucopenia. Por encima de 11000 leucocitosis.
 Porcentaje de las subpoblaciones linfocitarias.
 Sangre: Linfocitos T colaboradores > Linfocitos T citotóxicos > Linfocitos B > Células NK
  Bazo muy rico en linfocitos B.

FASES RESPUESTA INMUNITARIA

 Fase de reconocimiento del antígeno.
 Fase de activación. Una vez el reconocimiento las células se activan y ocurre la
proliferación celular y diferenciación a células más complejas.
 Fase efectora. Se llevarán a cabo las funciones concreta, inmunidad celular y humoral.
 Finalmente la respuesta se detiene y las células adquieren memoria y muchas células
son capaces de vivir en periodos superiores a 20 años en el interior del organismo.

Fase de reconocimiento antigénico

 LINFOCITOS T y B. Las células virgen que abandonan el timo o la médula ósea en función
del tipo celular tienen un receptor de membrana que reconocen a los antígenos
específicos (inmunidad adaptativa).
 Linfocitos T (TCR)
o Reconocen única y exclusivamente péptidos de secuencias muy cortas y de
configuración lineal. Solo lo reconocen cuando los son presentados en la superficie
de otras células (presentadoras de antígeno o APCs), no son capaces de
reconocerlos de forma soluble. Siempre el reconocimiento se ha de producir con el
MHC.
 Linfocitos B (Ig)
o Los antígenos que pueden reconocer no solo son péptidos si no proteínas, lípidos,
polisacáridos, ácidos nucleicos y sustancias de pequeño tamaño. El
reconocimiento se hace de forma soluble en la sangre, no hace falta que estén
fijados en la superficie de otra célula. Es capaz de reconocer estructuras
conformaciones de proteínas globulares por ejemplo mucho más complejas, no
solo la secuencia sino la conformación.

Fase de activación linfocitaria

 Si el reconocimento es válido se va a producir la activación de varios genes que
habitualmente están implicados en la proliferación celular.
 Se sintetizan nuevas proteínas, la mayoría van a ser citocinas o citoquinas. Las células
aumentan transitoriamente de tamaño, pasan a llamarse linfoblastos. También
empiezan a proliferar y diferenciarse.
o Linfocitos B. Las células se diferencian a células con morfología un poco de forma
de huevo, se diferencian a célula plasmática que es una fábrica de antígenos.
Sintetizará anticuerpos con la que esa célula ha reconocido el antígeno. Se
formarán células de memoria que se quedarán ahí.
o Linfocitos T. Se forma el linfocito T efectores o linfocitos T de memoria, igual como
los B.
 La activación de los linfocitos T (CD4+) hace que las células proliferen y se diferencien a
los linfocitos T efectores y linfocitos T de memoria.
o Las funciones efectoras serán la de producir citocinas en los T colaboradores, que
en función de éstas distinguiremos dos perfiles de células T colaboradoras (Th1
(inmunidad celular) y Th2 (más implicadas inmunidad humoral). En función de las
citocinas que se produzcan activarán más unas células del SI u otras (símil director
de orquesta, unos músicos tocan más y otros menos según las citocinas). Las
 citocinas activarán a otros linfocitos T y a los linfocitos B, también a los
macrófagos, reclutan a granulocitos para el proceso de inflamación.
o Los T citotóxicos, la célula diana es una célula infectada por patógenos
intracelulares, verterá el contenido de los gránulos de su citoplasma en esa célula.
Los gránulos contienen enzimas que produce un shock osmótico que provoca la
muerte de la célula. Provocan citotoxicidad directa por contacto célula a célula.
Lisis de la célula diana.
o Células NK. Los enzimas que contiene son prácticamente idéntico a los linfocitos T
citotóxicos y la forma de actuar es la misma. La diferencia es que la célula NK
reconoce el antígeno directamente sin que se le sea presentado en el contexto del
MHC, no están restringidas.
 La activación de los linfocitos B (CD8+) hace que las células proliferen y se diferencien a
los linfocitos B efectores y linfocitos B de memoria. La función es producir anticuerpos.

TIPOS DE RESPUESTA INMUNITARIA

 Inmunidad humoral. El mecanismo efector es producir anticuerpos idénticos a la
inmunoglobulina de membrana que ha reconocido el anticuerpo. Eliminar patógenos de
crecimiento predominantemente extracelular.
 Inmunidad celular. Está implicada en reacciones citotóxicas, activando a macrófagos
potenciando la fagocitosis. Patógenos predominantemente intracelulares. Virus,
bacterias intracelulares,… Inmunidad frente a los tumores.
TEMA 4.- EL TEJIDO LINFOIDE: ÓRGANOS PRIMARIOS.
ÓRGANOS SECUNDARIOS. RECIRCULACIÓN
LINFOCITARIA.
jueves, 8 de febrero de 2018
12:41

 Son órganos y tejidos donde están organizadas las células del sistema inmune, para
llevar a cabo sus funciones con la máxima eficacia.
 Los linfocitos van a nacer, madurar y hacer sus funciones.
 Clasificación:
o Primarios o generadores.
 Médula ósea. Nacen todos los linfocitos.
 Timo. Maduran los linfocitos T.
 La Bursa de Fabricio (aves). Está cerca de la cloaca y es donde maduran
los linfocitos B.
 Hígado fetal. Antes de producirse los linfocitos en el hígado fetal se
produce en el saco vitelino del desarrollo embrionario. Cuando la
médula ósea sufre una catástrofe se puede producir una hematopoyesis
extramedular donde el hígado y el bazo pueden actuar de órganos
linfoides primarios en la fase adulta.
o Secundarios o periféricos. Son los lugares donde los linfocitos maduras harán
su función de reconocimiento de antígenos.
 Ganglios
 Bazo
 Tejido linfoide de las mucosas
 Sistema inmunitario cutáneo
 (médula ósea), no es un lugar relevante.
 A diario todos los linfocitos del cuerpo recirculan por la sangre y por la linfa.
 Funciones de los OL Primarios:
o Generación y maduración de linfocitos. Hay factores de maduración ahí.
 Adquisición de receptores para el antígeno.
 Selección de linfocitos (evitación de autoinmunidad). Existen
mecanismos en los OL Primarios para eliminar aquellos linfocitos que
podrían atacar el propio sistema inmunitario.
o Médula ósea e hígado fetal:
 Generación de todas las células sanguíneas
 Maduración de los linfocitos B
o Timo: maduración linfocitos T
o Bolsa de Fabricio: Maduración linfocitos B en aves.
 Funciones de los OL Secundarios:
o Entorno donde los linfocitos maduran responden a los antígenos.
o Diseminan la respuesta inmune
 Bazo: recoge antígenos de la sangre. No tiene sistéma linfático que le
lleve linfa, solo sangre.
 Ganglios linfáticos: recoge antígenos de la linfa (tejidos)
 Tejido linfoide asociado a mucosas: antígenos mucosas.
 Médula ósea
o Localización: huesos planos
o Estructura
  Red de trabéculas óseas
 Elementos celulares:
 Células del estroma. Células del tejido conjuntivo de la médula
ósea producen factores de crecimiento para que se produzca la
proliferación y diferenciación, producen factores quimiotácticos
para organizar la distribución de las célululas del SI.
 Células hematopoyéticas.
 Timo
o Localización: tórax mediastino anterior
o Estructura: 2 lóbulos divididos en lobulillos con 2 zonas:
 Corteza: timocitos inmaduros
 Médula: timocitos maduros y corpúsculos de Hassall
o Involuciona a lo largo de la vida, se atrofia.
o El motivo de tener estos lobulillos (unidades funcionales) con una médula
central tan pequeña y una corteza tan grande. A nivel de la unión
corticomedular los linfocitos se extravasan. Se van a nivel de la corteza para
iniciar su maduración y van emigrando hacia la médula en el proceso de
maduración, si el receptor para antígeno que va adquirir reconoce antígenos
propios va a sufrir apoptosis, si no se le permite seguir madurando. El 95% de
los linfocitos son eliminados, solo el 5% de los linfocitos se conservan y llegan
a la médula (por eso la parte más grande es la corteza).
o Tipos celulares:
 Linfocitos inmaduros: timocitos.
 Células dendríticas y macrófagos.
 Células epiteliales (no proceden de la médula ósea como las anteriores),
forman la unidad funcional del timo: complejo linfoepitelial. Forman
conexiones y las células epiteliales corticales producen IL7 que es un
factor de crecimiento muy importante para los linfocitos T, las células
epiteliales de la médula son importantes en el proceso de selección
tímica para prevenir fenómenos autoinmunes.
 Corpúsculos de Hassall.
 Tejido fibroso.
o El timo adulto es prácticamente tejido adiposo.
 Ganglios linfáticos
o Están repartidos por todo el organismo asociados a la piel, mucosas, tubo
digestivo. Tienen la función de respuesta a los antígenos que vienen por la
linfa.
o Es un sistema centrípedo, la linfa y los vasos linfáticos van de la periferia hacia
el centro. Hay distintos nodos donde se acumulan ganglios. Los vasos
linfáticos van confluyendo hasta que llegan en la cisterna del Quilo hasta que
se inserta en la vena cava superior donde pasa a la sangre.
o En el polo eferente está el hilio donde están los vasos linfáticos y sanguíneos.
 1 vaso linfático eferente.
 Vasos sanguíneos: 1 arteria y 1 vena.
o 3 zonas:
 Cápsula, por debajo está el seno subcapsular.
 Corteza, son acúmulos redondeados de linfocitos B. Son los folículos
linfoides (primarios (homogeneos, son folículos en reposo) y
secundarios (centro más claro, son folículos activados)).
 Zona paracortical. Hay vasos sanguíneos especializados, venas del
endotelio alto. Tienen un pequeño calibre y están especializados en la
 salida de los linfocitos. Vamos a tener una gran población de linfocitos T
y células dendríticas que les presentarán los antígenos.
 Médula. Donde drenará toda la linfa, hay macrófagos y células
plasmáticas.
o Los antígenos pueden llegar de forma soluble o en el interior de células
dendríticas.
o Los linfocitos T vírgenes (a los que nunca se les ha presentado un antígeno)
llegarán a los ganglios y se convertirán en efectores (adquirirán su función)
cuando se les presente a los antígenos.
TEMA 5.- INMUNOGLOBULINAS.
lunes, 12 de febrero de 2018
11:34

 Los linfocitos B producen las inmunoglobulinas (anticuerpos). El linfocito B tiene en su

membrana el BCR (receptor del linfocito B), es una inmunoglobulina.
 Si hacemos una electroforesis del plasma sanguíneo veremos distintas bandas de
inmunoglobulinas (alfa, beta, gamma). Se dieron cuenta que las gamma-
inmunoglobulinas eran los anticuerpos porque cuando un animal era infectado éstas
aumentaban. A día de hoy se sabe que no todas son gamma, hay algunas que entran en
la región beta como la IgA, IgM y IgG, por eso ahora se habla de inmunoglobulinas.

MONÓMERO DE INMUNOGLOBULINA
o Está formada por 4 subunidades proteícas
o Dos mucho más grandes y otras dos más pequeñas (ligeras)
o Las dos cadenas largas son iguales entre sí, y las dos cadenas cortas son iguales
entre sí. Pero distintas a las de otras inmunoglobulinas de otros linfocitos B
o Cada linfocito B es una fábrica de inmunoglobulinas, pero solo de un modelo.
o El reconomiento es por las formas. De manera que encaja con una parte del
antígeno. Se cree que hay una combinación de 10^9, nos permite responder a
tantos antígenos distintos.
o 2 tipos de cadenas ligeras:
 Kappa, se encuentran codificadas en el cromosoma 2
 Lambda, codificadas en el cromosoma 23
o Tipos de cadenas pesadas:
 Mu.
 Gamma.
 Alfa.
 Epsilon.
 Delta.
o Las cadenas pesadas se unen por puentes disulfuro.
o Hay dominios V (variable) y varios dominios C (constantes). Las zonas variables
están en extremo final de las cadena pesadas y ligeras. Los VL son dominios
variables de las cadenas ligeras, los VH son dominios variables de las cadenas
pesadas… Y CL y CH.
o La importancia de los dominios variables es reconocer la gran diversidad de
antígenos. Los dominios constantes (sobretodo de las cadenas pesadas) van a dar
lugar a los distintos isotipos, además se va a producir la respuesta inmunitaria.
o Dominio pesado constantes. 5 subclases distintas. Isotipos.
 Cadenas G. IgG.
 Cadenas D. IgD.
 Cadenas E. IgE. Relacionada con las alergias, los basófilos tienen estos
receptores que si se unen y activan se liberan histamina.
 Cadenas A. IgA. Forma dímeros. Se encuentra en las mucosas.
 Cadenas M. IgM. Forma pentámeros. Es la más pesada de todas. Es la primera
que se genera en una respuesta.
o Un linfocito puede generar distintos isotipos (IgG, IgD,…) pero todos con la misma
región variable que responde para un determinado antígeno.
o Sabemos que cada parte de la inmunoglobulina tiene una función por tratamiento
con enzimas. Con Papaína obtenemos 2 Fab (fragmentos de unión al antígeno) y
 un Fc (fragmento cristalizado, dará una función u otra según si es M, G, A…),
descubrieron que la parte que genera la respuesta biológica era la Fc y la otra
reconocía. Si se trata con pepsina, eso no ocurre, el antígeno se une pero no hay
respuesta, se obtiene 2 Fab y Péptidos libres.

DOMINIOS DE INMUNOGLOBULINA
 Las cadenas pesadas tienen 4, 5 dominios.
 Las cadenas ligeras tienen 2.
 Los dominios están unidos entre sí por puentes disulfuro.
 Extremo Fc (región efectora)
 Las inmunoglobulinas son glicoproteínas, tienen residuos de hidratos de carbono que
está en el dominio CH2.
 Región bisagra que le permite cierta flexibilidad de manera que la inmunoglobulina se
puede doblar y llegar bien al antígeno.

PARTES DE LA INMUNOGLOBUINA
 Isotipo. Se producen pro las distitnas formas en los dominios constantes de las cadenas
pesadas. Da lugar a las IgG, IgA…
 Alotipo. Se produce por las distintas formas en los dominios constantes tanto de las
cadenas pesadas como ligeras. Son pequeñas variaciones en los alelos que variarán
pequeños residuos que no modifican las funciones. Son como polimorfismos.
 Idiotipo. Es la parte variable que reconoce al antígeno. Está formado por los dominios
variables de las dos cadenas. Es la forma que reconoce.

PARTES DEL IDIOTIPO

 Zona marco o frame. Son láminas beta que unen los CDR (región determinante de la
complementariedad o dominios hipervariables) es lo que cambia. Cada CDR tiene 10 aas
característicos. Hay CD1, CD2 y CD3.
 Epítopo. Es lo contrario al idiotipo. Es la forma que tiene el antígeno que encaja al
idiotipo.
 Idiotopo. Conjunto de las zonas Marco o frame. Son 8, 4 y 4 (láminas beta). Sirven para
estabilizar la unión, también son flexibles entre sí.
 Paratopo. Conjunto de las 6 zonas CDR o regiones hipervariables.

SUBCLASES DE INMUNOGLOBULINAS
 Dentro de la IgG hay distintas subclases.

FILOGENIA DE LAS IG
 El linfocito B tiene en su membrana inmunoglobulinas A
 Un linfocito B secreta un isotipo y en un determinado momento hace un switch y secreta
otro isotipo. Lo primero que va a secretar es una IgM, es la más grande y puede unirse a
más sitios de unión que otra inmunoglobulina (se puede agarrar a 10 sitios diferentes).
 A partir de las lampreas aparecieron las IgM, a más complejidad aparecen más Ig.
 Ha habido una evolución que nos ha permitido tener a nosotros 5 tipos de Ig.
IGA e IGM
 Siempre forman o dímeros (IgA) o pentámeros (IgM).
 Lo que une las subunidades son puentes disulfuro y una molécula en forma de herradura
que es la cadena J (es una proteína). Une monómeros de inmunoglobulinas a través de
su region Fc.

IGA
 Dímero.
 No está en sangre, está en mucosas. Nada de lo que entra por el tubo digestivo es
estéril. La célula que sintetiza las inmunoglobulinas es una célula plasmática (el linfocito
B se activa cuando reconoce el antígeno y se convierte en una célula plasmática; genera
una gran cantidad de retículo plasmático y se hace grande, adquiriendo su función
efectora de secretar inmunoglobulinas).
 Una vez secreta IgA, las células epiteliales tienen en la parte interna una pieza de
secreción donde se van a unir a las regiones Fc de IgA. Se produce la endocitosis de la
IgA y la transporta al otro lado (luz del intestino). Conseguimos atacar antígenos que
estén fuera antes de que entren, o una vez han entrado en la célula epitelial
fusionándose las vesículas y llevándo el patógeno fuera (a la luz del intestino).

SUPERFAMILIA DE LAS INMUNOGLOBULINAS

 Muchas proteínas comparten dominios similares.
 Son una gran cantidad de proteínas similares (pertencen al mismo sistema). IgM anclada
a la membrana se llama BCR, receptor de los linfocitos B. TCR, el receptor de los
linfocitos T. El complejo mayor de histocompatibilidad (MHC I y MHCII, cada uno le va a
presentar a un linfocito T). CD28 es una molécula coactivadora.
 El MHCI presenta a linfocitos T citotóxicos, los tienen casi todas las células, expresa en la
membrana de cualquier célula las proteínas que tiene dentro. En eritrocitos y
endoteliales es el AB0. El MHCII los tienen las células presentadoras de antígenos
(células dendríticas, monocitos), fagocita patógenos y lo expresa en su membrana para
presentarlo a un linfocito T colaborador.

CONCENTRACIÓN EN SANGRE
 GAMDE (de más a menos). En condiciones normales, en condiciones patológicas se
modifica.
 Si hay una infección se libera mucha IgM.
 Características bioquímicas.
o La IgM e IgA son mucho más grandes.
o Los hidratos de carbono están en el dominio CH2 de la cadena pesada. Van a ser
muy importantes en cuanto a la función, van a unirse o no a un determinado
receptor.

RECEPTORES PARA EL Fc DE LA IgG

 Funciones:
o Neutralizar. Anulan la actividad del antígeno. Puede ser una toxina, enzima,
proteína. Se unen a esa molécula y la neutralizan.
 o Aglutinar. Las inmunoglobulinas son divalentes (se unen a dos cosas). Se unen
muchas células bloqueándolas.
o Precipitar. Al aglutinarse, se precipitan. Los monocitos y macrófagos cuando ven
un precipitado lo "barren" y reciclan.
o Opsonizar. El patógeno es marcado para facilitar al fagocito encontrarla y
eliminarla. El fagocito tiene receptores para esas inmunoglobulinas que ahora se
encuentran en la membrana del patógeno.
 3 tipos de receptores:
o De alta afinidad, con poca cantidad de Ig va a fagocitar. Fagocitos (netrófilos,
macrófagos y eosinófilos).
32. De baja afinidad. Plaquetas y fagocitos.
16. De media afinidad. Linfocitos NK, neutrófilos y linfocitos B.

CARACTERÍSTICAS BIOLÓGICAS
 Las IgG e IgM activan vías de complemento. El complemento son una serie de proteínas
que matan la célula que ataca el sistema inmunitario.
 La IgG es la única que atravesa la placenta y por tanto la única protección que tiene un
recién nacido.
 Alergia IgE. Sin fución IgD. Mucosas IgA.
 Eritroblastosis fetal. Se vacuna con Rhogam. Anticuerpos antiRhpositivos opsonizan
eritrocitos con Rh positivo para que no puedan ser reconocidos por la madre y no
puedan generar respuesta.

NIVELES DE Ig
 El Ig va a descender después del parto.
 Se empiezan a secretar las propias Ig. IgM, IgG, IgA…
TEMA 6- ESTRUCTURA INMUNOGLOBULINA.
jueves, 15 de febrero de 2018
12:34

Genes cadenas pesadas y ligeras en células embrionarias (en

humanos)
 ¿Por qué tenemos tantas Ig para tantos antígenos distintos con muy pocoso genes?
o Los locus que dan lugar a las cadenas pesadas están en el cromosoma 14, los que
dan lugar a las cadenas kappa en el cromosoma 2, los que dan lugar a las cadenas
lambda están en el cromosoma 22.
o Dentro de esos locus habrá genes que codifican a regiones constantes, otros a las
regiones variables y otros a las regiones bisagra.
o Cadenas ligeras
 Hay genes variables y un gen constante. Para la cadena Kappa.
 Hay genes variables y varios genes constantes posibles. Para la cadena
Lambda.
 Tipos de genes
 V: variabilidad, C: constantes y J: unión (región bisagra, zona de unión
entre los dominios constantes y dominios variables).
o Cadenas pesadas. Hay un tipo de gen más
 Genes D. Diversidad. El dominio variable de las cadenas pesadas son de dos
tipos (V y D), el resto es igual.
 Cuando una célula madura (linfocito B maduro) se produce una reordenación de todos
estos genes. Va a permitir que hayan tantas Ig diferentes con un número limitado de
genes. Se va a producir para los linfocitos B y para los linfocitos T formando las
especificidades distintas de los receptores TCR.

REORDENAMIENTO GENES CADENAS PESADAS Y LIGERAS

Reordenamiento cadena ligera kappa
 El primer paso que se va a producir es que uno de los genes V se va a unir a uno de los 5
genes J. Todo lo que queda en medio se elimina. Tenemos aproximado un gen V a los
genes J (gen región variable y dominio bisagra).
 El siguiente paso es que ese DNA se va a transcribir apareciendo el transcrito primario de
ARN.
 El transcrito primario sufre una serie de transformaciones por mecanismos de splicing
alternativo del ARN (cortes y empalmes). Va a desaparecer una región que quedaba
entre la región bisagra y el dominio constante. Quedando el dominio variable, región
bisagra y región constante unidos uno después del otro.
 Se produce las colas de Adenina que estabilizan el ARN, llega al RE donde se traducirá a
la proteína kappa inmadura.
 Sufrirá proceso glicosilación, teniendo el péptido maduro y por tanto la cadena kappa
funcional.

Reordenamiento cadena pesada kappa

 Lo primero que ocurre es que uno de los genes D se une a uno de los genes J.
  El suigiente paso es unirse a un gen V, formando la unión VDJ. VD codifican dominio
variable de la cadena pesada y el dominio J la región bisagra.
 Se produce el transcrito primario de ARN con toda la cola de los genes contantes que
codifican los dominios contantes de cada isotipo.
 Se produce el corte y empalme del ARN, se produce el acercamiento de VDJ y el
acercamiento al gen que codifica el dominio constante. Acercamiento completo: VDJC.
 Sale del nucleo poliadenilándose, se traduce en el RE como una proteína inmadura de
cadena pesada de un isotipo determinado.
 Se madura el péptido.

 Se ensamblan las cadenas ligeras y pesadas formando la Ig madura.

 Los genes L reciben el nombre de genes líder. Están delante de cada segmento V. Son los
que van a guiar al ARNm por el RE hasta formar la molécula madura. Ese gen codifica un
pequeño péptido que guía. Cuando madura desaparece esa proteína, con lo que es algo
transitorio.
 Hay genes promotores, son los encargados de iniciar la
transcripción del ADN reordenado.
 El sitio en el que se inicia la transcripción es un sitio específico. Secuencia conservada,
TATA box seguido del codón que codifica la metionina e inicia la transcripción (AUG). Los
genes promotores tienen secuencias conservadas (DNA motivs, son características
secuencias de ocho bases, octámeros) que son los sitios a los que se van a unir las
proteínas nucleares (Factores transcripcionales; OCT-1, OCT-2, OCT-3).
 También hay unas regiones amplificadoras o genes amplificadores (enh). Están situados
a miles de pb de las regiones promotoras. Se necesitan para amplificar el proceso y
tienen que colaborar con las regiones promotoras. Tienen zonas conservadas con
motivos de ADN a las que se unirán factores de transcripción específicos (NF-kß).

MECANISMOS DE REGULACIÓN DEL REORDENAMIENTO

GENÉTICO: GENES RAG-1 Y RAG-2
 RAG-1, RAG-2 (Gen activador de la recombinación). Son genes que codifican para dos
enzimas recombinasas (1 y 2) que van a actuar siempre de manera conjunta, de forma
que el déficit de cualquiera de los genes producirá una proteína defectuosa y el
resultado será que los linfocitos B o T que finalmente se produzcan no podrán reordenar
sus Ig o sus TRC's (no acabarán de madurar y se morirán). Ejemplo de enfermedad:
Inmunodeficiencia combinada severa (IDCS o SCID).
 Hay unas secuencias conservadas de ADN, secuencias de la señal de recombinación SSR
que actuarán en el reordenamiento. Están formadas por un heptámero y un nonámero
(una secuencia de 7 nucleótidos y una de 9 nucleótidos), habitualmente separados por
una secuencia de 23 pb o una secuencia de 12 pb. En dirección 3' para los genes V o en
dirección 5' para los genes J. Son secuencias palindrómicas (se leen igual en un sentido
que en otro). Los 12 pb corresponden con una vuelta de la hélice de ADN y 24 pb con
dos vueltas. Los espaciadores aproximarán los heptámeros y nonámeros entre sí.
Finalmente se producirá la delección de las partes que ya no sirven una vez se haya
producido el reordenamiento.
 Regla del 12/23. solamente un espaciador de 23 se puede unir a un espaciador de 12. Va
a hacer que cada gen se una al que se tenga que unir en función del espaciador que
tenga consigo.
  La mayor parte de esas aproximaciones van a ser lineales, pero a veces se forman unos
loops u horquillas de ADN que son transitorias permitiendo que ambas secuencias estén
próximas y se lleve a cabo el inicio de la transcripción y la amplificación del proceso.

CAMBIOS DE ISOTIPO: Splicing alternativo (ARN)

 Los primeros linfocitos que van a salir expresan las dos Ig (M y D). La primera vez que
una célula sale a la sangre se transcriben simultáneamente las dos cadenas (mu y delta)
ya que todavía no se han producido los mecanismos de corte.
 Por mecanismos de corte y empalmes alternativo (Splicing alternativo de ARN) producirá
los dos isotipos diferentes: IgM y IgD. De forma al azar y según las necesidades de la
célula.
 A partir de ahí ya habrá contacto con el antígeno. 2 tipos de respuesta: primaria y
secundaria. La primaria (primera vez de contacto con el antígeno), la transcripción que
se va a producir es la de la cadena IgM y todas las demás se van a eliminar. Sin embargo,
parte de esas células que han tenido el primer contacto se convertirán en células de
memoria. Estas células producirán un cambio de isotipo y podrá producir otra
inmunoglobulina (casi siempre IgG). Se amplifican las posibles respuestas inmunológicas.
Estos cambios de isotipo también se producirán por mecanismos de splicing alternativo
del ARN.
 El ambiente de las citocinas que rodean esas células también determinarán un cambio
en el isotipo. En presencia de IL-4 el cambio va a ser a IgE. En presencia de INF-gamma va
a ser a IgG. En presencia de TGF-ß va a ser IgA.
 Recombinación del cambio (ADN). Se deleccionan genes. No puede cambiar de isotipo
porque en su ADN ha perdido los genes para los otros isotipos (es una célula
comprometida con un isotipo).
 Por tanto hay 3 mecanismos de cambio de isotipo:
o Splicing alternativo RNA
o Recombinación del cambio DNA
o Citocinas.

CAUSAS DE LA DIVERSIDAD DE LAS INMUNOGLOBULINAS

 Diferentes posibilidades combinatorias de los segmentos V, D y J.
 Imprecisión de las uniones de los segmentos V, D y J. Fallos de las recombinasas. En vez
de unir los dos extremos puede añadir un codón más que dará lugar a una Ig con un aa
diferente.
 Hipermutaciones somáticas. Son mutaciones que se producen en los genes, cambiando
las secuencias en una base o un par de bases haciendo que los cambios sean de un
aminoácido. Ocurren de manera muy frecuente por eso se llama hipermutaciones.
 Diversidad derivada de la unión entre las cadenas L y H. Es el resultado de multiplicar el
locus de la cadena pesada y ligera. Nos daría 10^10 y 10^12 Ig diferentes entre sí,
permitiendo responder a una cantidad muy grande de antígenos con muy pocos genes.

SECRECIÓN DE LAS INMUNOGLOBULINAS

 Tenemos un linfocito B maduro que tiene las dos cadenas sintetizadas en el RE.
 Primero se une una cadena pesada a la otra pesada con enlaces disulfuro.
Posteriormente se une una ligera H2L. A continuación, se une la otra cadena ligera
obteniendo H2L2.
  Ocurre así para todas las Ig, excepto para la IgM. Se une una H+L por un lado, otra H+L
por otro y luego las dos se unen por enlaces covalentes.
 Una vez se unen se secretan, van al AG y en forma de vesículas saldrán fuera. Pueden
ocurrir dos cosas diferentes:
o Que sean secretadas.
o Que formen parte de la membrana del linfocito B.
 Lo que hace que se secrete o permanezca en la membrana es un fragmento adicional
que tiene la Ig que se queda en la membrana, esa región es hidrófoba. El mecanismo por
el que esa cola se produce o no se produce es el splicing alternativo del ARN.

EXCLUSIÓN ALÉLICA
 El reordenamiento se produce primero en un cromosoma. En el caso de que falle se
produce en el otro cromosoma. No hay reordenamiento simultaneo en los dos
cromosomas. Empieza en uno de ellos al azar. Si se produce un reordenamiento eficaz el
otro cromosoma queda anulado (exclusión alélica).
 El reordenamiento sigue un orden, empieza por las cadenas pesadas. Una vez se ha
reordenado la cadena pesada se produce una señal negativa que inhibe el
reordenamiento en el otro alelo, y se produce una señal positiva que estimula el
reordenamiento de los genes de la cadena ligera kappa. Si es productivo se produce la
cadena ligera kappa y se inhibe el reordenamiento de la cadena kappa del otro
cromosoma y el reordenamiento de lambdas en los dos cromosomas (para que solo se
forme kappa). Si falla, se intentará en el otro cromosoma y si no se enviará una señal
para que se inicie un reordenamiento de lamda, siguiendo los mismos pasos.
TEMA 7.- UNIÓN ANTÍGENO-ANTICUERPO.
martes, 20 de febrero de 2018
13:37

 Antígeno. Cualquier sustancia a la que se puede unir de forma específica a un anticuerpo

o un receptor de Ag del linfocito T (TCR) o del linfocito B (BCR).
 Inmunógeno. Sustancia capaz de provocar una respuesta inmune. Todos los
inmunógenos son antígenos, pero un antígeno no tiene porque ser inmunógeno. Hay
antígenos que no provocan respuesta inmunitaria, sobretodo los autoantígenos.
 Hapteno. Molécula de pequeño tamaño, no puede actuar como antígeno, pero si la
unimos a un transportador (ya es más grande) puede actuar como inmunógeno. La Ig
puede reconocer moléculas del transportador y moléculas del hapteno.

Determinantes antigénicos
 Es lo que realmente se une al anticuerpo. "La forma".
 Tipos:
o Conformacionales. Residuos separados que cuando se plega la proteína son
reconocidos por la Ig. A ese epítopo se le llama determinante antigénico
conformacional o epítopo conformacional porque depende de la estructura
tridimensional de la proteína.
o Lineales. El anticuerpo reconoce unos residuos seguidos uno detrás de otro en la
estructura lineal.
o Neo antígenos. Si una proteína se rompe, aparecen regiones que no existían antes
de la proteolisis. Es un anticuerpo nuevo. Esa región será la reconocida para la Ig.
Por ejemplo con un determinante conformacional si desnaturalizamos la proteína
y esas regiones ahora están en fragmentos separados no serán reconocidos por la
Ig.

Inmunogenicidad (capacidad antigénica)

 Dependerá de varios factores:
o Naturaleza química
o Tamaño molecular
o Complejidad química
o Carga eléctrica
o Parentesco filogenético
o Dosis y vías de administración

Naturaleza química
 Lo más inmunógeno son las proteínas. Todas las funciones son llevadas a cabo por las
proteínas.
 Proteínas.
o Mayor capacidad antigénica.
o Respuestas más intensas y duraderas.
o T dependientes. Memoria. (Solo se genera memoria, inmunidad frente antígenos
proteícos).
o Epítopos conformacionales.
o Más del 90% de los Ags.
  Polisacáridos.
o Respuesta discreta.
o T independiente. No memoria.

 Lípidos, ácidos nucleicos.

o Haptenos.

Tamaño molecular
 A más tamaño más inmunogenicidad, tendrá más lugares donde se podrán unir los
anticuerpos.

Complejidad química
 La estructura cuaternaria de las proteínas va a ser mucho más inmunogénica que las
demás. Más especificidad.
 Las nucleoproteínas son inmunógenos fuertes. Después estarían las glicoproteínas. Las
lipoproteínas y lipopolisacáridos serán menos inmnogénicos. Los polipéptidos como la
insulina son usualmente débiles inmunogénicos.

Carga eléctrica
 La unión antígeno anticuerpo va a depender de la carga eléctrica, ya que no es una unión
covalente, es reversible.
 Cuanto mayor sea la carga eléctrica mayor será esa unión y por tanto la
inmunogenicidad. La unión antígeno-anticuerpo tiene un valor de pH donde la unión
antígeno-anticuerpo es óptima. Tiene una constante de disociación de quilibrio entre el
anticuerpo y el antígeno (KD). Cuanto menor es el valor KD, mayor es la afinidad del
anticuerpo.

Parentesco filogenético
 A mayor distancia más inmunogénico.
 De esta forma se habla de distintos conceptos:
o Xenoantígeno (XenoAg). Antígeno que proviene de otra especie.
o Aloantígeno. Misma especie distinto individuo. Alotransplante, es lo más común.
o Isoantígeno. Antígeno de individuos genéticamente idénticos. Dos gemelos
aunque sean genéticamente idénticos no son idénticos, la recombinación al azar
de los BCRs o TCRs.
o Autoantígeno. Nuestros propios antígenos. No significa que no sean antigénicos ni
inmunogénicos. Pueden provocar enfermedades autoinmunes.

Dosis y vía de administración

 Vías subcutáneas es más inmunogénica que intramuscular, e intramuscular que
intravenosa. Muchísimo menos inmunogénica la vía oral.
 Los macrófagos fagocitan los patógenos y se van al ganglio más cercano, y ahí presentan
a los linfocios T los antígenos.
  De manera intravenosa es menor la respuesta porque pasa por el bazo y se encuentra
con linfocitos B, no T (que generan memoria).

Propiedades de unión AG-AC

 3 formas de unirse:
o Hendiduras.
o Surcos.
o Superfícies.

 Especificidad. Puede haber reacciones cruzadas (hay formas muy parecidas que pueden
dar respuesta inmunitaria aunque no tanto). Un anticuerpo dirigido a un antígeno va a
reconocer otro porque se parece mucho.
 Afinidad. La fuerza de un punto de unión entre un antígeno y un anticuerpo.
 Avidez. Son los puntos de unión entre el antígeno y anticuerpo. A más puntos de unión
más avidez.
 Tenemos dos uniones, una tiene un solo punto de unión (menos avidez) y la otra tiene
10 puntos de unión. Teniendo la misma afinidad es más complicado separar la unión de
la que tiene más avidez.
 Hay pequeñas mutaciones en los linfocitos que permiten que cambie la estructura de su
BCR, maduración. Las mutaciones se dan en la región variable y por tanto va a cambiar el
sitio de unión al antígeno, aumentando o disminuyendo la afinidad. Si la afinidad
aumenta, consituirá una ventaja proliferativa respecto al anterior linfocito B.
 Maduración, aumento de la afinidad. Ocurre constantemente, hasta que llegan a una
afinidad máxima con le antígeno. Se consigue con el contacto y el tiempo.

BCR vs TCR
 Ver diferencias

Otros conceptos
 Adyuvante. Son sustancias que estimulan la respuesta inmunitaria. Aumentan la
inmunogenicidad de un antígeno. Tipos:
o Aluminio.
o Liposomas. La proteína no se difunde y forma un centro germinal donde se
comunican mejor y por tanto la respuesta va a ser más eficaz.
TEMA 8.- EL COMPLEJO MAYOR DE
HISTOCOMPATIBILIDAD: SISTEMA HLA/MHC.
ESTRUCTURA MOLECULAR Y FUNCIÓN.
ORGANIZACIÓN GENÉTICA. PROCESAMIENTO
ANTIGÉNICO.
lunes, 26 de febrero de 2018
11:46

 El HMC fue descrito en el modelo de rechazo de injerto. Cuando injertamos un órgano o

tejido de un individuo a otro lo más común es que se rechace. Se encontraron una serie
de genes implicados en el rechazo de injerto. Esos genes forman el complejo mayor de
histocompatibilidad.
 Los genes implicados en el rechazo de injerto son genes tremendamente polimorficos;
en la población existe una gran cantidad de alelos para esos genes que codifican
elementos implicados en el rechazo. Hay una gran variabilidad en la secuencia de bases
de los genes de esta región.
 Son genes implicados en la respuesta inmune específica. Esa variabilidad hace que cada
uno responda de manera diferente frente a un patógeno.
 El MHC en humanos se conoce como HLA.
 Los linfocitos T no son capaces de ver directamente un antígeno, debe ser presentado de
forma asociada al MHC.

CONCEPTOS GENERALES
 Genes polimórficos. No son mutaciones puntuales. Aparecen en menos de 1% de la
población.
 Individuos alogénicos cuando son diferentes a nivel de los genes del MHC y sus
productos.
 Individuos singénicos idénticos a nivel del MHC, gemelos idénticos o animales de
experimentación.
 Leyes del trasplante:
o Injerto alogénico. Normalmente es rechazado.
o Injerto singénico o autólogo (de un individuo a sí mismo). Normalmente aceptado.
o Injerto retrógado. Un individuo de la descendencia a uno de los parentales.
Normalmente es rechazado porque la expresión de estos genes es codominante
con lo cual el hijo expresa tanto los polimorfismos del padre como los de la madre.

REGIONES DEL MHC

 No solamente hay una región del MHC, hay dos regiones:
o MHC de clase I
o MHC de clase II
 Son diferentes estructural y funcionalmente.
 Lo referido al modelo de injerto se refiere al MHCI. Lo referido a la respuesta inmunitaria
se refiere al MHCII.
 En humanos el HLA (human leukocite antigen, porque inicalmente se describieron en
leucocitos).
 o HLA I
 A
 B
 C
o HLA II.
 DR
 DP
 DQ
 Cada individuo heredará tres alelos de la clase I y tres alelos de la clase II del padre y lo
heredado de la madre. Tenemos dos haplotipos, en un cromosoma tenemos el haplotipo
del padre y en el otro el haplotipo de la madre.
 En el ratón la clase I se llama H-2 (K, D y L) y en la clase II HL.
 Desequilibrio de ligamiento o desequilibrio de asociación.
o Concepto estadístico, asociación de dos alelos en la población con frecuencia
mayor de lo esperado teniendo en cuenta sus frecuencias individuales en esa
población.

ESTRUCTURA DEL MHC I

 Son productos del MHC I.
 Complejo transmembrana formado por un heterodímero. Tiene una cadena ligera ß,
conocida como ß1-microglobulina. La cadena pesada alfa (ancla a la membrana) con
varios dominios: 3 extracelulares (alfa1, alfa2 y alfa 3). Región transmembrana y región
citoplasmática. Región Ig-LIKE (región similar a las Ig)
 Completar

ESTRUCTURA DEL MHC II

 Completar

Localización del polimorfismo

 En la región donde se aloja el péptido es donde se encuentra el polimorfismo.
 El péptido tiene una serie de residuos con los que va a interaccionar con la hendidura,
otra serie de residuos será con los que será reconocido por el receptor del linfocito T. El
receptor de linfocito T también reconoce los bordes de la hendidura del complejo mayor
de histocompatibilidad.
 La hendidura tendrá residuos cargados que complementen con la proteína, según el
polimorfismo. Esto explica que unos individuos responden mejor a unos péptidos
(antígenos).

Características de la unión (VIP)

 MHC clase I, la hendidura es muy cerrada (los bordes de las cadenas alfa casi se tocas).
Los péptidos que se pueden albergar son muy pequeños.
 MHC clase II, los bordes están abiertos, la hendidura es más grande y por tanto los
péptidos que pueden albergar son más grandes.

Organización del genoma del MHC

  Si vamos desde el centrómero al telómero.
o Región de clase II. Es una región muy compleja. Tenemos varios locus; DP, DQ, DR.
Genes que codifican proteínas vinculadas con la función de los productos
vinculados al MHC.
o Región de clase III. Algunas proteínas del sistema del complemento que sí tienen
polimorfismo, proteínas importantes ante la respuesta inmunitaria.
o Región de clase I. Es una región bastante grande, tenemos alhojado el HLA A, B y C.
(Hay más, pero son los no clásicos, como el X, E, J, H, F, G… Son muy pocos
polimórficos).
 Los polimorfismos están concentrados en un único exón.

PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS

Contexto del MHC I
 Los antígenos deben ser procesados en péptidos, esos péptidos asociarse al MHC para
poder presentarlos
 Células presentadoras NO PROFESIONALES. No es una función primordial suya. Cualquier
célula puede hacerlo, no tiene que estar especializada en ello. Todas las células
nucleadas hacen esto.
 El nivel de expresión del MHC I se puede incrementar.
o Si hay infección vírica, los interferones van a inducir la expresión de MHC I.
 El primer requisito para que se produzca la presentación en la clase I, la proteína debe
encontrarse localizada en el citoplasma de la célula. La proteína es marcada con
ubicuitina para que el proteasoma las digiera generando péptidos. Los péptidos son
captados por un transportador TAP a la luz del RE donde las chaperonas ayudan a que el
péptido se unan a la hendidura del MHC, estas moléculas pasan al Golgi. Por la vía
exocítica se exponen al exterior.
 La realidad es que muchas proteínas vienen de fuera y son captadas por el fagosoma y
éstas pueden permear a veces y pasar al citoplasma (Cross-presentación o presentación
cruzada). Parte de lo que se capta del medio extracelular puede ser presentado en la
membrana.

Contexto del MHC II

 Los productos tienen una expresión muy restringida. Solo unas pocas células pueden
expresar los productos de esos genes, PRESENTADORAS PROFESIONALES.
o Células dendríticas.
o Linfocitos B.
o Fagocitos mononucleares (monocitos, macrófagos)
o Células de Langerhans de la piel, etc…
 Células NO PROFESIONALES que en condiciones de reposo no presentan MHC II pero
frente a un estímulo si pueden presentarse. El interferón gamma induce la expresión del
MHC II
 Las proteasas del lisosoma van a digerir la proteína generando péptidos. La cadena
invariante es una proteína que bloquea la hendidura del MHC II cuando está recién
sintetizado. Pasa a la vía exocítica, pasa al golgi… Por vesículas post-golgi llegará al
compartimento lisosomal donde están los péptidos. Las vesículas se funden, y las
moléculas del MHC II bloqueadas expuestas a ese pH ácido y proteasas hará que la
cadena invariante se deshaga pero se pone un péptido clip, que será quitado y el péptido
 ya podrá unirse a la hendidura. La vesícula se fundirá con la membrana plasmática y
podrá presentar el MHC II.
 La actividad generada en el MHC I es citotóxica. La actividad generada en el MHC clase II
es colaboradora (linf Th).
 No existe ninguna limitación a la hora de presentar péptidos de la proteína que tiene la
célula o que capta del medio extracelular. No hay respuesta de linfos T si el 90% de los
péptidos que presentan las células son propios porque esos linfocitos T han sido
eliminados.
 Cross presentación.

TEMA 9.- RECEPTORES ANTIGÉNICOS DE LAS

CÉLULAS T. SELECCIÓN TÍMICA.
miércoles, 7 de marzo de 2018
17:23

 El TCR (T Cell Receptor) es el receptor de los linfocitos T.

 Todos los clones van a ser específicos de un solo péptidos de un antígeno.

ESTRUCTURA DEL TCR

 Hetrodímero ormado por cadenas alfa, beta, gamma, delta que forma la unidad de
reconocimiento.
 Siempre van la gamma con la delta y la alfa con la betta. Una población utiliza una pareja
y otra otra. El 90% de los linfocitos utiliza alfa-betta.
 El receptor de linfocito T necesita moléculas accesorias para:
o Transducción de la señal
o Adhesión con la APC
 Región transmembrana con motivos muy importantes. Siempre contiene algunos
residuos de aminoácidos de carácter básico (lisina y arginina) le confieren una carga
positiva. A ese nivel va a interaccionar con las moléculas accesorias, se estabiliza la
reacción.
 Región bisagra o péptido de conexión, contiene un puente disulfuro que une las dos
cadenas.
 Dominio constante con un plegamiento similar a los dominos constantes de las Ig,
pertence a la superfamília de la Ig.
 Dominio variable es donde encontramos las variaciones de secuencias entre receptores
distintos para distintos péptidos. Interacciona también de manera directa con la propia
hendidura del MHC, crítico para que se produzca el reconocimiento del antígeno. Está
codificada por un gen que se va a configurar mediante la unión de dos o tres tipos de
genes; V, D y J. Los CDR se encuentran tanto en los productos de los genes V como en los
genes D y J. En la cadena beta hay un CDR extra.

FUNCIÓN DEL TCR

 El TCR interacciona tanto con el péptido como con los bordes de la hendidura.
 El CDR 1 y 3 interaccionan directamente con el péptido. El CDR 2 interacciona con los
bordes de la hendidura.
SUPERANTÍGENOS
 Categoría especial de antígenos. Son potentes estimuladores de los linfocitos. Existen
sustancias en la naturaleza que activa a los linfocitos, no son superantígenos.
 Son sustancias, proteínas, que actúan directamente con el TCR (cadena beta a nivel de la
porción codificada por los genes V). Hacen como un cortocircuito con moléculas del MHC
II. Orígenes: virales, bacterianos.

DIFERENCIAS Y SEMEJANZAS ENTRE Ig Y TCR

 Existen grandes diferencias como receptores entre el receptor del linfocito T y el

receptor del linfocito B y las Ig. La afinidad por antígeno del receptor del linfocito T es
muy baja. La afinidad que tienen las Ig o el receptor del linfocito B, acaba siendo muy
alta.

Moléculas asociadas al TCR

 El complejo CDR está formado por 3 tipos de cadenas gamma, delta y epsilon.
 Cadenas zeta (o a veces mu, por splicing alternativo).