Hindawi Publishing Corporation Journal of Immunology

Investigación Tomo 2016, Número de artículo 8163803, 12

páginas http://dx.doi.org/10.1155/2016/8163803

Artículo de revisión

IgE relacionados con enfermedades crónicas y tratamientos BASADA-IgE anti

Arnau Navinés-Ferrer, Eva Serrano-Candelas, Gustavo-J

Molina-Molina, Martín andMargarita

Unidad de Bioquímica, Departamento de Biomedicina de la Facultad de Medicina de la Universidad de Barcelona, ​Casanova 143, 08036 Barcelona, ​España

La correspondencia debe ser dirigida a Margarita Mart'ın; martin andorra@ub.edu~~V~~aux~~singular~~3rd Recibido el 23 de

septiembre de de 2016; Aceptado el 2 de de noviembre de 2016 Editor Académico: Margarete D. Bagatini Copyright © 2016 Arnau

Navin'

ES-Ferrer et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento
Licencia, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que la obra original esté debidamente citados.

IgE es una inmunoglobulina que juega un papel central en las reacciones alérgicas agudas y las enfermedades alérgicas inflamatorias crónicas. El desarrollo de un fármaco capaz de neutralizar este anticuerpo

representa un gran avance en el tratamiento de patologías inflamatorias con una base alérgica probable. Esta revisión se centra en las enfermedades crónicas relacionadas con la IgE, tales como asma alérgica y

urticaria crónica (CU), y sobre el papel del anticuerpo anti-IgEmonoclonal, omalizumab, en su treatment.We también evaluar el uso fuera de la etiqueta de omalizumab para la otra patologías asociadas con la IgE y el

informe de los últimos hallazgos relativos a este fármaco y otros nuevos fármacos relacionados. Hasta la fecha, el omalizumab sólo ha sido aprobado para el asma alérgica grave y tratamientos con urticaria crónica

que no responden. En el asma alérgica, omalizumab ha demostrado su eficacia en la reducción de la dosis de corticosteroides inhalados requeridos por los pacientes, disminuyendo el número de exacerbaciones de

asma, y ​limitar el efecto sobre la remodelación de las vías respiratorias. En CU, el tratamiento omalizumab mejora rápidamente los síntomas y en algunos casos se logra la remisión completa de la enfermedad. En la

mastocitosis sistémica, omalizumab también mejora los síntomas y su uso profiláctico para prevenir reacciones anafilácticas también se ha discutido. En otras patologías tales como dermatitis atópica, alergia a los

alimentos, rinitis alérgica, poliposis nasal, y queratoconjuntivitis, mejora omalizumab significativamente las manifestaciones clínicas. El omalizumab actúa de dos maneras: mediante el secuestro de la IgE libre y al

acelerar la disociación de la IgE Fc y limitar el efecto sobre la remodelación de las vías respiratorias. En CU, el tratamiento omalizumab mejora rápidamente los síntomas y en algunos casos se logra la remisión

completa de la enfermedad. En la mastocitosis sistémica, omalizumab también mejora los síntomas y su uso profiláctico para prevenir reacciones anafilácticas también se ha discutido. En otras patologías tales como

dermatitis atópica, alergia a los alimentos, rinitis alérgica, poliposis nasal, y queratoconjuntivitis, mejora omalizumab significativamente las manifestaciones clínicas. El omalizumab actúa de dos maneras: mediante el

secuestro de la IgE libre y al acelerar la disociación de la IgE Fc y limitar el efecto sobre la remodelación de las vías respiratorias. En CU, el tratamiento omalizumab mejora rápidamente los síntomas y en algunos casos se logra la remisión co

1. Introducción Durante la sensibilización, los anticuerpos IgE se unen a Fc ε RI sobre la

IgE tiene propiedades únicas entre los isotipos de inmunoglobulinas y juega un papel
central en la fisiopatología de reacciones alérgicas agudas y las enfermedades
alérgicas inflamatorias crónicas. En individuos genéticamente susceptibles, la
exposición a los resultados de alergenos específicos en un aumento de IgE específica,
que pueden unirse a células efectoras a través de un receptor de alta afinidad
conocido como Fc ε RI expresa en mastocitos y basófilos [1].
IgE es de vida muy corta en el plasma (alrededor de 1 día), pero unido al receptor de
IgE puede permanecer fijo a las células en los tejidos durante semanas o meses. Por otra
parte, la unión de IgE a Fc ε RI aumenta la supervivencia celular y la regulación positiva del
receptor [2, 3] y sobre con- tacto con un alergeno específico induce la liberación de
mediadores farmacológicos lógicamente activos almacenados en los gránulos de
mastocitos (MC) y los basófilos de la sangre (BS), lo que resulta en clínica manifes-
taciones de tipo 1 de hipersensibilidad. En el tipo 1 hipersensibilidad, en la fase inicial, un
antígeno (alérgeno) es presentado a CD4 específica de antígeno + las células Th2, que
estimulan la producción de células B de anticuerpos IgE que son también específicas de
antígeno.
superficie del tejido MC y BS sangre. exposición posterior al mismo alergeno
reticulaciones la IgE unida sobre células sensibilizadas, dando como resultado
la desgranulación y la secreción de mediadores preformados
farmacológicamente activas, tales como histamina. Todo esto ocurre como
reacción inmediata, segundo startingwithin. Una reacción tardía causada por la
síntesis inducida y la liberación de leucotrienos, quimiocinas y citocinas por las
células cebadas vada acti- permite el reclutamiento de otros leucocitos,
eosinófilos, basófilos y linfocitos Th2 en el sitio de la inflamación. La reacción
alérgica incluye síntomas como la tos, broncoespasmo, sibilancias, diarrea y
urticaria debido a este proceso [1, 4].
enfermedades crónicas mediadas por IgE clásicamente han sido
tratados con antihistamínicos, corticoides, y otros medicamentos
antiinflamatorios, pero un número de pacientes no responden a estos
tratamientos. El descubrimiento y caracterización de las vías que conducen
a diferentes fenotipos de asma y nuestra creciente comprensión de la
fisiopatología de la urticaria crónica (CU) han abierto nuevas vías para
2 Journal of Immunology Investigación
su tratamiento. Para orientar la IgE con fármacos biológicos ha sido perseguido
en el tratamiento de los casos más graves de estas patologías.
El uso de omalizumab (OMAB), un fármaco anti-IgE, se aprobó en el
asma alérgica grave no controlada por tratamiento convencional y Incu [5, 6].
IgE es conocido por estar involucrado en otras patologías, y por esta razón
omalizumab actualmente está siendo evaluado en condiciones tales como
rinitis alérgica, dermatitis atópica, alergias a los alimentos, mastocitosis, y la
enfermedad gastrointestinal eosinofílica [7].
En la actualidad, la característica más interesante de omalizumab es su eficacia
en condiciones en las que no hay un tratamiento exitoso ha sido reportado
anteriormente [5]. Tal vez de forma inesperada, algunos informes han señalado papel
beneficioso del fármaco en condiciones, que aparentemente no son por IgE mediada
por [8]. Si se demuestra esta eficacia, los usos de este fármaco biológico pueden
extenderse al tratamiento de otras enfermedades.
En los últimos años, se han desarrollado una serie de otros fármacos
anti-IgE. Ellos serán discutidos en esta revisión, pero no es en absoluto claro si
finalmente serán utilizados en los seres humanos.
2. Enfermedades crónicas relacionadas con la IgE
2.1. Asma
2.1.1. Manifestaciones clínicas y la epidemiología. El asma es una enfermedad
inflamatoria crónica de las vías respiratorias caracterizadas por síntomas intermitentes
pecho, obstrucción de las vías respiratorias variables, y la hiperreactividad bronquial.
En los últimos años, ha habido un cambio en la concepción del asma, que ya no se ve
como una única enfermedad, sino como una condición crónica con una marcada
heterogeneidad clínica en el tiempo [9]. Hoy en día, el asma se considera un síndrome
complejo con diferentes fenotipos que comparten manifestaciones clínicas similares
pero probablemente tienen diferentes etiologías. Las circunstancias en las que
aparecen los sín- tomas son importantes porque pueden explicar si la condición está
relacionada con la exposición al aire frío, al polen oa otros estímulos. Los síntomas del
asma se producen paroxistically; es decir, el paciente es saludable para períodos
largos aunque en casos severos persisten las manifestaciones clínicas. Diversas
células y mediadores inflamatorios están involucrados en este proceso patogénico,
que está condicionado en parte por factores genéticos [10]. Aproximadamente 300
millones de personas en todo el mundo actualmente tienen asma. En la infancia, esta
enfermedad es más frecuente en los hombres, pero, en la pubertad, ambos sexos se
ven afectados por igual y, en la edad adulta, se ismore inwomen comunes. La
mortalidad es de alrededor
180.000 muertes cada año [11].
Clásicamente, el asma se ha dividido en fenotipos intrínsecos y
extrínsecos. asma extrínseca se caracteriza por hipersensibilidad a una
molécula extraña (sustancias, proteínas) y siempre está asociado con la alergia.
El asma intrínseco abarca todos los casos de asma no atribuibles a las alergias,
como asma causada por infecciones de los senos, la sinusitis crónica, pólipos
nasales, bronquitis aguda, resfriados, estrés o ejercicio. Los intentos de
comprender la complejidad de la presentación del asma y la aparición de
agentes biológicos han dado lugar a un renovado
interés en la identificación de fenotipos clínicamente significativas. Actual- mente, el
estudio de los fenotipos de asma está evolucionando, con un creciente enfoque en
su base genética y los biomarcadores correspondientes; pero en lugar de crear una
lista cada vez mayor de fenotipos específicos, las investigaciones futuras
probablemente centrará en la disección de los clínicamente relevantes. La
elucidación de los fenotipos de asma ha sido refinado aún más por el estudio de
endotypes, que ha proporcionado información sobre los mecanismos
fisiopatológicos presentes en diferentes fenotipos [9, 12].
2.1.2. Fisiopatología. El asma en gran medida ha sido visto como un proceso
mediada por Th2 fuertemente ligada a la atopia y la inflamación eosinofílica. Sin
embargo, una proporción significativa de casos de asma no presentan un aumento
de las citocinas Th2 [13]. asma no mediada por Th2 no está tan bien entendida
como asma mediada por Th2. En esta revisión, nos centramos en el asma mediada
por Th2, en el que el papel de la IgE es bien conocida.
Los estudios de fenotipo han identificado un inicio temprano aller- fenotipo Th2
GIC-asma (por lo general durante la preadolescencia) y varios de aparición tardía
fenotipos relacionados con Th2 (a menudo a la edad de 20 o posterior). El fenotipo clínico
de asma inducida por ejercicio (EIA) también es probable que tenga un componente Th2,
dada su eosinófilos y el perfil de la celda relacionada mástil [14].
De aparición temprana asma alérgica Th2 es el fenotipo más estudiado, que representan el
50% de los sujetos con asma, y ​que está vinculado con otras enfermedades alérgicas tales como la
rinitis alérgica y dermatitis atópica. El deterioro que causa varía de leve a grave [15]. Este fenotipo
está asociado con un aumento de la IgE total y específica [16]. Parece que hay un componente
genético para el asma de aparición temprana, como lo demuestra la historia familiar de asma en
este grupo [17]. En el asma alérgica, el alergeno puede activar directamente las células dendríticas
centinela (DC) presentes en el epitelio de las vías respiratorias [18, 19] (Figura 1). Sin embargo, los
epítopos de bacterias u otras lesiones causadas por virus o contaminantes pueden actuar como
iniciadores, ya que pueden activar las células epiteliales de las vías respiratorias. Estas células
secretan varias citocinas tales como linfopoyetina estromal tímica (TSLP), IL25, IL33 y, que puede
directamente activateDC [20-22], y quimiocinas tales como proteína quimiotáctica de monocitos-1
(MCP1 / también llamado CCL2) andmacrophage proteína inflamatoria-3 (MIP3a / también llamada
CCL20), que recluta basófilos (BS). Esto también provoca un aumento de mastocitos (MC) en la
zona [23] pero no está claro si esto es debido al reclutamiento de progenitores MC, principalmente
por el factor de células madre (SCF), o a la proliferación de MC residente. DC migran entonces a los
órganos inmunes secundarias y, a través de mayor histocompatibilidad de clase II (MHCII) y
OXO40L, activar la transcripción GATA3 por las células T vírgenes. Las células Th2 resultantes
promoverán IgG a IgE de conmutación de células B. En centros germinales, IL4 e IL13 citoquinas,
secretadas por las células Th2, causan IgE + y quimiocinas tales como proteína quimiotáctica de
monocitos-1 (MCP1 / también llamado CCL2) andmacrophage proteína inflamatoria-3 (MIP3a /
también llamada CCL20), que reclutan los basófilos (BS). Esto también provoca un aumento de
mastocitos (MC) en la zona [23] pero no está claro si esto es debido al reclutamiento de progenitores
MC, principalmente por el factor de células madre (SCF), o a la proliferación de MC residente. DC
migran entonces a los órganos inmunes secundarias y, a través de mayor histocompatibilidad de
clase II (MHCII) y OXO40L, activar la transcripción GATA3 por las células T vírgenes. Las células
Th2 resultantes promoverán IgG a IgE de conmutación de células B. En centros germinales, IL4 e
IL13 citoquinas, secretadas por las células Th2, causan IgE + y quimiocinas tales como proteína
quimiotáctica de monocitos-1 (MCP1 / también llamado CCL2) andmacrophage proteína
inflamatoria-3 (MIP3a / también llamada CCL20), que reclutan los basófilos (BS). Esto también
provoca un aumento de mastocitos (MC) en la zona [23] pero no está claro si esto es debido al
reclutamiento de progenitores MC, principalmente por el factor de células madre (SCF), o a la
proliferación de MC residente. DC migran entonces a los órganos inmunes secundarias y, a través de mayor histocompati
componentes solubles, incluyendo leucotrienos, prostaglandinas y otras
citocinas Th2, que contribuyen a la prolongada
Journal of Immunology Investigación 3

Las bacterias, virus u otros irritantes

Los alérgenos
Las células caliciformes lumen de la vía aérea
Moco

CCL 20 ( MIP 3α)

hiperplasia de células caliciformes

CCL2 (MCP1) La histamina

La deposición de colágeno
triptasa
SCF IL25 (IL17E) Las prostaglandinas células de eosinófilos y el mástil

leucotrienos infiltración
TSLP IL33
IL5

proteína catiónica ROS / RNS Los leucotrienos

de eosinófilos (ECP)

IL13
IL5
GMSCF

IL-9

IgE soluble IL13

Th2 CCL11 (eotaxina 1)

CCL24 (eotaxina 2) PAF
CCL5 (RANTES)
IL5 epitelial

mastocitos
maduros

EQUIPO VCAM-1
Célula
basófilos integrina α4
dendrítica hipertrofia muscular daño celular IL13 IL4

progenitor de eosinófilos
células de mástil

plasmáticas IgE soluble IgE hiperreactividad aguda Smooth

IL13
IL-4

Th2 MIGE

de células

IgM

Yo G E + B-célula

N / A yo ve-células B
Ingenuo CD4 +
Célula T
órganos secundarios inmunes

Figura 1: fisiopatología del asma alérgica. alérgenos volátiles y / u otros irritantes pueden activar las células dendríticas centinela y / o células epiteliales en el epitelio de las vías
respiratorias que también reclutar y activar células dendríticas. La activación de las células dendríticas se disparará respuestas Th2, lo que lleva a la acumulación de IgE soluble, así
como varias citoquinas. Estas citoquinas reclutarán progenitores de mastocitos, así como basófilos y eosinófilos, que se activarán y secretar citoquinas proinflamatorias y otros
factores solubles, tales como histamina, triptasa, prostaglandinas y leucotrienos. Como consecuencia, habrá un aumento inmucus producción y broncoconstricción (para más detalles
mecanicistas, véase el texto). Si esta activación ismaintained, la airwaywill sufren cambios estructurales persistentes que causarán la broncoconstricción crónica debido a la fibrosis en
el subepitelio y la hipertrofia del músculo liso. Migé: membrana IgE; PAF: activador de plaquetas factor.

la inflamación y para el reclutamiento de más células inmunes [25, 26]. por células que permite a los eosinófilos para sujetar y para ser reclutados, atraído por la
Th2 secretan IL-9 de citoquinas contribuye a thisMC y BS activación [27]. acción de quimioquinas de eosinófilos-atrayente secretadas por MC, BS, y las
células Th2, tales como IL5, eotaxina 1 y eotaxina 2, o RANTES, que también
La secreción de IL-4 por las células Th2 promueve la expresión de ICAM-1 y aumentan BS y MC reclutamiento y proliferación [29, 30]. Todas estas
VCAM-1 en la superficie de los vasos sanguíneos [28], citoquinas
4 Journal of Immunology Investigación
y moléculas solubles secretados por las células T, MC, BS, y eosinófilos causa
inflamación, aumento de moco por células caliciformes producido, y característico
broncoconstricción de una exacerbación aguda. Sin embargo, si esta situación
persiste, estas sustancias causan daño epitelial permanente y conducen a cambios
estructurales, conocidas como la remodelación de las vías respiratorias. Esta
remodelación de la vía aérea se caracteriza por fibrosis subepitelial, debido a un
aumento en la unidad y el colágeno trófico deposición epitelial-mesenquimal
caracterizado por eosinófilos andmast infiltración de células, así como la hipertrofia
smoothmuscle, dando lugar a broncoconstricción crónica y redujo las respuestas de
las vías respiratorias a los broncodilatadores [31] ( Figura 1).
De inicio tardío Th2 asma se caracteriza por eosinofilia marcada,
menos atopia, y exacerbaciones recurrentes. Esta asma formade se cree
no estar relacionado con desencadenantes alérgicos. Los antecedentes
familiares de este asma también se observa con menor frecuencia y la
genética de este fenotipo no se han estudiado específicamente. La falta de
alergia clínica en este fenotipo sugiere que el proceso de Th2 difiere
fromand es probablemente más complejo que el fenotipo alérgico de inicio
temprano [13]. La aspirina-exacerbado enfermedad respiratoria (AERD) es
un fenotipo sub- del asma eosinofílica persistente y es ampliamente cree
que es un endotype. Se compone de un tipo de inicio adulto, altamente
asma eosinofílica con la inflamación de los tejidos nasales y bronquiales y
la respuesta no mediada por IgE a la aspirina u otros inhibidores de la
ciclooxigenasa-1.
Además, numerosos factores medioambientales tales como el fumar, los
cambios hormonales, infecciones, y la obesidad son las comorbilidades y factores
de confusión que pueden alterar fenotipos de asma e influir en el proceso de
inmuno-inflamatorio subyacente.
2.2. La urticaria crónica
2.2.1. Manifestaciones clínicas, clasificación y epidemiología. La urticaria es
pruriticwheals characterizedby que se desarrollan rápidamente con un edema
central y una zona circundante de eritema. El tamaño de las ronchas es
variable y la última fromone lesiones a las 24 horas. El diseasemay ir
acompañada de angioedema, que se define como la inflamación cutánea o de
la mucosa que es generalmente no pruriginosa pero es doloroso y dura de uno
a tres días [6]. Urticaria se puede dividir en dos grupos sobre la base de sus
manifestaciones clínicas: la forma aguda, que dura menos de seis semanas y
es a menudo alérgica y urticaria crónica espontánea (CSU), también conocido
como urticaria espontánea / idiopática crónica, que presenta diaria o ronchas
casi a diario durante más de seis semanas. Esta condición afecta a 0,1%
-0,8% de la población [33, 34]. Incluye una subpoblación de pacientes con
serología autoinmune positivo (hasta 30%) con el receptor de IgE, IgE, y los
cuerpos anti-antitiroideos [35]. La persistencia y gravedad de los síntomas se
correlacionan con serología positiva autoinmune, más intensa la inflamación
en la biopsia de piel, y la resistencia a los antihistamínicos [36]. Una tercera
forma general de la condición se conoce como urticaria inducible (, frío,
urticaria colinérgica físico, o dermografismo), pero no se abordará aquí.
2.2.2. Fisiopatología. urticaria crónica espontánea pueden ocurrir como resultado
de los mastocitos y la liberación de mediadores de basófilos bioactivos. Sin
embargo, el mecanismo de mastocitos mento degranu- en pacientes con urticaria
sigue sin estar clara. Actualmente, se sabe que los factores inmunológicos y no
inmunológicos están involucrados. El papel clave en la patogénesis de la CSU es
interpretado por los mediadores vasoactivos liberados por mastocitos dérmicos. La
histamina es themost prominente de thesemediators aunque hay otros tales como
eicosanoides, citoquinas, y proteasas. La histamina actúa receptores onH1 (85%)
y onH2 (15%) en la piel. la unión a los receptores H1 de histamina provoca prurito,
vasodilatación y edema [37]. Mecanismos distintos de la liberación de histamina
que han sido implicados inCSU incluyen la autoinmunidad y anormalidades en la
señal de la transducción de basófilos y basopenia [37].
En términos de la fisiopatología, tres categorías de CSUhave sido definidos
(Figura 2).
(1) alérgica. En este caso, un alérgeno actúa estimulando la producción de
IgE, que se une a la Fc ε RI, lo que lleva a mastocitos y basófilos
degranulación.
(2) autoinmune. Una etiología autoinmune es sugerido por varios hallazgos.
inyección intradérmica autólogo de frompatients sueros con CSU causa habón y
eritema reacciones [38]. Además, el análisis de los sueros de pacientes con
urticaria revela autoanticuerpos IgG contra la subunidad alfa del Fc ε RI o a la IgE
en sí [39]. autoanticuerpos IgG contra IgE o el receptor de IgE de alta afinidad
se producen en casi la mitad de los pacientes con CSU. El autoanticuerpo de
reticulación en contra de la unidad alfa sub- de Fc ε RI induce la desgranulación
de los mastocitos y los basófilos de la sangre, que es seguido por la liberación
de histamina [40]. IgG 1 e IgG 3 son la principal anti-Fc ε subclases RI de
autoanticuerpos encontrados en CSU [41]. El papel del complemento se ha
demostrado, ya que la presencia de C5a aumenta la histamina liberada por
anti-Fc ε autoanticuerpos RI en los mastocitos humanos normales y basófilos in
vitro [ 42].
Además, un pequeño porcentaje de basófilos de sangre, autoanticuerpos
liberadores de histamina, los alelos andHLA-DR que se asocian generalmente con
enfermedades autoinmunes son fre- cuentemente aumentó en CSU [43].
(3) no inmunológicos. Los mecanismos son independientes de IgE y Fc ε RHODE
ISLAND. Este grupo incluye urticaria inducibles y urticaria secundaria a
medicamentos. Por otra parte, otros pacientes CSU sin autoinmunidad o aumento
de la IgE en suero también se podrían incluir: en estos casos, el gatillo no se
conoce, pero puede implicar alteraciones en otros unknownmolecularmechanisms.
3. tratamientos a base de anti-IgE
Desde la identificación de IgE como los principales estímulos en la cascada
inflamatoria, el desarrollo de agentes para apuntar IgE ha prosperado. Entre
ellos, el omalizumab biológica anti-IgE ha sido uno de los más exitosos.
3.1. Anti-IgE Drogas omalizumab: Mecanismo de acción. lizumab OMA- (OMAB)
es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado que fue diseñada para
unirse a IgE en la Fc (constante
Journal of Immunology Investigación 5

Ed
Edema
Prurito

Aumento de la permeabilidad vascular

Las citoquinas (IL 1, ILLINOIS 8, Las prostaglandinas (PGE2, PGD2)

La migración de células inflamatorias en la piel GM-CSF, etc.) Los leucotrienos (LTC4, LTD4, y LTE4) Vasodilatación
La inhibición de la coagulación

VEGF-NO

triptasa PAF
La heparina
macrófagos
La histamina

eosinófilos TNF α Vaso

autoantígeno C3a
La serotonina sanguíneo
trombina C5a

MBP
Célula T NGF

Las citoquinas (IL 1, ILLINOIS 8, Anti-Fc ε Rhode Island Anti-IgE

GM-CSF, etc.)
Activado
Los neuropéptidos (sustancia P,
VIP, compuesto 48/80, CGRP, etc.) mastocitos / basófilos

C5aR
otros receptores

fc ε Rhode Island
IgE circulante, IgG, y
Neurona
componentes del complemento
Descansando los
mastocitos / basófilos
Neurona

Figura 2: Fisiopatología de la urticaria. En pacientes CSU, la estimulación de los mastocitos (MC) y basófilos (BS) puede ser activado por IgE contra autoantígenos, por IgG contra Fc ε RI o
IgE contra sí misma IgE, o por el complemento. Por otra parte, MC y BS pueden ser estimulados bymolecules secretadas por otras células inmunes o neuronas. Una vez activado, MC y BS
secretan varios mediadores preformados, tales como histamina o triptasa, y otra de novo mediadores, tales como prostaglandinas y leucotrienos, promoverán la inflamación, la permeabilidad
vascular y vasodilatación, así como la estimulación de las neuronas. Estos efectos son transducidas en el edema y prurito. La secreción de citocinas por MC y BS desencadena la migración
de otras células inmunes en la piel, lo que contribuirá a la inflamación de la piel. MBP: proteína básica principal; NFG: factor de crecimiento nervioso; PAF: factor activador de plaquetas; NO:
óxido nítrico.

fragmento) de la porción, C epsilon 3 locus, en el mismo dominio en el que la IgE
se une a Fc ε RI [44, 45]. Este fármaco se sin- thetized con el objetivo de
secuestrar la IgE libre y la reducción de la inflamación alérgica [5]. El fármaco se
administra por vía subcutánea y se absorbe lentamente. El pico de concentración
de suero se alcanza después de 7-8 días [5] y se elimina a través del sistema
reticuloendotelial, que tiene una vida media de alrededor de 26 días.
reducción de la inmunoglobulina conduce a una disminución en la expresión del
receptor [48-50]. Todos estos eventsmake estas células no responden a la IgE de
disparo y reducir los síntomas tales como la inflamación, edema y prurito.
Finalmente, esto conduce a una reducción en el número / BS MC. Curiosamente, la
reducción de Fc ε expresión RI también se ha demostrado en las células dendríticas
[51].

Del mismo modo, como un mecanismo complementario, se ha propuesto que

Se ha aceptado durante mucho tiempo que OMAB actúa sobre la IgE libre los complejos OMAB-IgE pueden unirse a antígenos y actuar como inhibidores
(mecanismo ( 1) en la figura 3) y puede abolir la unión de IgE a Fc ε RI + o Fc ε RII competitivos (mecanismo ( 3) descrito en la Figura 3) [52].
+ células (CD23), células B-, células dendríticas (DC), eosinófilos (Eo), y
monocitos. Curiosamente, en los últimos años, la acción de la droga se ha También se ha publicado que OMAB se pueden orientar a membrana-IgE (Migé)
demostrado ir más lejos, disociando IgE unida de la IgE Fc ε complejo de RI en IgE + células B, la reducción de la síntesis de Sion y IgE IL4R expre- y
(mecanismo ( 2) en la Figura 3) [46, 47]. Por lo tanto, en un intervalo de disminuyendo el número de estas células, posiblemente haciendo que la anergia de
concentración fisiológica, OmAbmay acelerar la disociación de la preformado células B [53] (mecanismo ( 4)
IgE-Fc ε complejo de RI en las superficies de los mastocitos y basófilos, además descrito en la Figura 3). OMAB También se ha reportado que causa la apoptosis de
de su capacidad para neutralizar la IgE libre, lo que lleva a un deterioro de la eosinófilos [54], un hallazgo que está de acuerdo con la caída de la eosinofilia en
señalización cascada IgE-inflamatorio [47]. Por otra parte, la densidad de Fc ε expresión
sangre encontrados en pacientes de asma después de la administración OMAB [55].
RI en los basófilos, mastocitos y células dendríticas cae en particular en Sin embargo, no está claro si esto es debido a un efecto directo de OMAB o es
pacientes que reciben tratamiento anti-IgE dentro de la primera semana de causada por la reducción de la IgE o la reducción de la secreción de citocinas por
aplicación OMAB [8]. Esto puede ser debido a que la IgE estabiliza el receptor células T.
en la superficie celular y previene su internalización; Por lo tanto, una
Para resumir, OMAB puede actuar a través de varios mecanismos, que parecen afectar
no sólo a los acontecimientos desencadenados por IgE, sino también la viabilidad de las
diferentes células, que participan en estos
6 Journal of Immunology Investigación

↓ fc ε expresión RI

↓ apoptosis Eo

monocitos

Célula dendrítica
eosinófilos

(1) OMAB secuestra la IgE libre y previene su unión a fc ε Rhode Island

IgE libre

(3) complejos OMAB-IgE puede atrapar los alergénicos

(2) OMAB disocia prebound IgE
fc ε Rhode Island

mastocitos / basófilos
↓ fc ε RI-IgE unida

OMAB
( 4) IgE + anergia de células B?

MIGE ↓ las respuestas mediadas por IgE MC / BS

↓ Otros reclutamiento de células inmunes

fc ε RII (CD 23)
↓ fc ε expresión RI

↓ Yo G E + números de células B y
la síntesis de IgE ↓ números / BS MC

Yo G E + B-célula

Figura 3: Mecanismo de acción de OMAB. Los dos principales mecanismos de acción descritos de OMAB son (1) su capacidad de secuestrar la IgE libre y bloquear su unión a receptores de
IgE (Fc ε RI) y (2) su capacidad de acelerar la disociación de la IgE unida a Fc ε RI en los mastocitos (MC) y basófilos (BS). Como consecuencia, hay una reducción de las respuestas
desencadenadas por IgE, así como una reducción del número de eosinófilos (Eo), mastocitos (MC), y basófilos (BS). Como un mecanismo complementario, IgE complejada con OMAB puede
atrapar los alergénicos (3). Otro mecanismo menos comprendido conduciría a una reducción de la IgE + números de células B y una disminución de la síntesis de IgE (4). Migé: membrana
IgE.

patologías. Esto conduce a una reducción rápida y prolongada de la tratamiento con corticosteroides inhalados enteramente [58]. Otros ensayos clínicos
sintomatología. llevados a cabo en los últimos años han confirmado que el tratamiento OMAB mejora los
síntomas y reduce la frecuencia de las exacerbaciones del asma y la necesidad de dosis

3.2. El omalizumab en el asma. Mientras que la mayoría asma está Controlled con elevadas de corticosteroides inhalados [8].

cationes antiinflamatorios y broncodilatadores camentos independientemente de

su fenotipo, una minoría de pacientes, alrededor de 10%, responder mal. Por lo
tanto, la definición de asma “severa” se aplica a pacientes cuyos síntomas o
ciones exacerbación requerir el uso de un corticosteroide de alta dosis inhalada
más un segundo controlador, o cuya enfermedad persiste a pesar del tratamiento
[56, 57]. La comprensión de asma iopathology phys- ha permitido el diseño de
tratamientos para estos casos persistentes basados ​en anticuerpos monoclonales
anti IgE tales como OMAB.
Muchos estudios clínicos han informado de la eficacia de OMAB y el uso de
la droga se ha revisado ampliamente en la literatura. Entre los estudios más
grandes, un estudio sistemático en 2006 analizó su eficacia en el asma alérgica,
basado en los datos obtenidos de 14 estudios que incluyeron un total de 3.143
pacientes. Los resultados mostraron que la terapia con corticosteroides inhalados,
que es el pilar del tratamiento del asma, se redujo en más del 50% en un número
significativo de los pacientes después del tratamiento OMAB, y algunos pacientes
eran capaces de interrumpir
En varios estudios de la vida real, el uso de omalizumab se ha asociado
con una ausencia de exacerbaciones y una mejora en la calidad de vida, lo
que se refleja en la disminución de las hospitalizaciones y visitas a urgencias
[8].
En un intento por aclarar el mecanismo de la droga de acción, otro ensayo
controlado con placebo se llevó a cabo en 41 pacientes adultos con asma grave
refractaria, no atópica. Curiosamente, OMAB regulado Fc ε RI expresión
negativamente en los basófilos y células dendríticas plasmacitoides y el aumento
de volumen espiratorio forzado en el primer minuto (FEV1) En comparación con la
línea base después de 16 semanas en pacientes con asma no atópica severa,
como lo hace en severa asma atópica [59]. Este hallazgo apunta a un posible
papel de la IgE en el asma no atópica.
La duración estándar del tratamiento con OMAB no se ha establecido hasta
la fecha. Un estudio de seguimiento mostró que, después de seis años de
tratamiento OMAB, la mayoría de los pacientes tenían asma leve y estable en los
siguientes tres años después de la interrupción del tratamiento [60]. Se ha
sugerido que
Journal of Immunology Investigación
la persistencia de los efectos de OMAB puede ser debido a su capacidad para reducir
remodelación de las vías en los pacientes con asma. De hecho, se ha encontrado que
OMAB disminuyó significativamente el área de las vías respiratorias de la pared, el
porcentaje de área de la pared, y el área luminal de los segmentos bronquiales apical
derecho, mientras que ningún cambio se consiguió con terapia convencional [61].
Después de un año de tratamiento OMAB, una reducción media significativa en
eosinofílica infiltrationwas grabada, así como una reducción en la membrana de base
reticular en biopsias bronquiales de pacientes con asma alérgica persistente grave.
Estos hallazgos indican que OMAB puede modificar el curso de la enfermedad debido a
su posible influencia restringir la remodelación de las vías respiratorias.
3.3. Omalizumab en la urticaria crónica. Hoy en día, hay varias opciones
disponibles para el tratamiento de la urticaria crónica. Ticas medidas ticos
incluyen la evitación de fac- tores agravantes tales como drogas (medicamentos
antiinflamatorios no esteroides, AINE), alcohol, el estrés y el calor local y la
fricción. Actual- mente, las directrices recomiendan un enfoque gradual, que
incluye antihistamínicos no sedantes como una primera línea de trata- miento o
combinaciones con corticosteroides orales. El control es a menudo insuficiente y
terapias adicionales han incluido antagonistas de leucotrienos o la ciclosporina, y
más recientemente se ha añadido OMAB si persisten los síntomas [6].
El uso de OMAB en urticaria ha centrado principalmente en CSU con forma
autoinmune [62]. El efecto de OMAB en CSU con o sin angioedema se ha
demostrado en varios estudios controlados con placebo, doble ciego
aleatorizados incluyendo casi 1.200 pacientes, con efectos relativamente fewside
[63-66]. Aunque la dosis OMAB para CSU se fija en 300 mg cada 4 semanas, una
dosis de 150 mg cada 4 semanas también logra un efecto en algunos pacientes, y
en otros casos la dosis necesita ser incrementada a 300 mg cada dos semanas.
En algunos casos, los signos y síntomas de la urticaria cese después de algunos
días de tratamiento, un efecto más rápido que en el asma, que comienza a
presentar mejoría después de una semana en la primera [62]. Estos hallazgos
sugieren otro mecanismo de acción para OMAB, además de su capacidad de
secuestrar la IgE libre. La reducción de los niveles de IgE libre puede regular a la
baja los niveles de IgE densidad expresión del receptor en la superficie de los
mastocitos en el largo plazo, pero esta wouldnot parecen ser responsables de la
rápida mejora reportado en los síntomas clínicos; una razón más probable es la
capacidad de disociar OMAB prebound IgE de FcÆŘRI [46, 47]. Sin embargo,
todavía no está claro cómo funciona OMAB en CSU: además, el hecho de que
OMAB no es eficaz en todos los pacientes sugiere la implicación de mecanismos /
CSU en vías distintas de la cascada de la IgE.
Curiosamente, OMAB También se ha informado para ser eficaz en el
tratamiento de otras formas de urticaria: urticaria por frío, urticaria solar, la urticaria
colinérgica, la presión con retraso, y síntoma facticia urticaria tomatic, aunque el
papel de IgE en estas condiciones de urticaria es desconocida [67- 71].
3.4. El uso fuera de las indicaciones del omalizumab en otras enfermedades
3.4.1. Mastocitosis Sistémica, hiperinmunoglobulina E sin- drome, y
gastroenteritis eosinofílica. Mastocitosis es una
7
trastorno heterogéneo que resulta de ación proliferado anormal y la acumulación
de mastocitos en uno o más órganos. Cuando esta infiltración se extiende a
órganos extracutáneas como la médula ósea, el hígado, el bazo y el tracto
gastrointestinal, a pesar de la infiltración cutánea, mastocitosis sistémica se
diagnostica. Aumento de la concentración local de mástil soluble factores de
crecimiento celular en las lesiones se cree que estimulan la proliferación de los
mastocitos. Apoptosis alterada de células cebadas y la interleuquina 6 también
han sido implicados, como se evidencia por BCL-2 ulación upreg- y los altos
niveles de IL6 en el tejido. La mayoría de los pacientes con la forma sistémica
presentan un punto de mutación de activación en el gen c-kit en el codón 816
(D816V), que se cree que contribuyen a la proliferación anormal de células
cebadas y una mayor supervivencia de los mastocitos [72]. OMAB se ha
reportado que ser seguro y eficaz en la prevención de la anafilaxia recurrente
[73]. Desde OMAB reduce la expresión de Fc ε RI en los basófilos y mastocitos
circulantes, parece disminuir su actividad y por lo tanto reduce su potencial
reactividad [74, 75]. Curiosamente, no hay evidencia de la capacidad de OMAB
para disminuir el número de células cebadas, porque los niveles de triptasa en
suero en varios pacientes con mastocitosis no varían durante el período de
respuesta [76]. En otro estudio, se informó de la triptasa en suero a disminuir
durante la terapia OMAB en dos pacientes mastocitosis, pero se mantuvo sin
cambios en otros dos [77]. Los mecanismos subyacentes a la mejoría sintomática
en pacientes con mastocitosis sistémica tratados con OMAB todavía no se
entienden completamente.
Hiperinmunoglobulina síndrome E (HIES) es un grupo heterogéneo de
trastornos del sistema inmune caracterizadas por niveles muy elevados de IgE en
suero, dermatitis, y de la piel y pulmonares recurrentes. Hay dos formas de HIES:
una forma dominante causada por mutaciones en STAT3 y una forma recesiva
para los que una causa genética no está claro. Estos síndromes tienen distintas
presentaciones, cursos y resultados, pero ambos presentan incrementos claros en
los niveles de IgE. Los estudios informan mejoras clínicas en pacientes con niveles
de IgE séricos elevados y presentando el eczema atópico severo y en pacientes
que presentan varios otros síntomas después del tratamiento OMAB [78, 79].
gastroenteritis eosinofílica se caracteriza por la infiltración eosinofílica en
parches o difusa de cualquier parte del tracto gastrointestinal. El tratamiento
anti-IgE con OMAB es aso- ciados con una caída de 35-45% en periférica
recuento de eosinófilos en la sangre y disminuye en los eosinófilos duodenales y
antrales. Se bloquea eficazmente alérgeno CD23 mediada por la unión a las
células B [80].
3.4.2. La rinitis alérgica, poliposis nasal, e IgE relacionados con enfermedades
respi- de labora-. Existe una estrecha relación entre el asma y la rinitis alérgica.
Por esta razón, se espera que OMAB para ser eficaz en el tratamiento de la rinitis
concomitante en pacientes con asma. En efecto, en un ensayo, el odds ratio para
un efecto positivo sobre la rinitis era 3,56, lo que indica que la capacidad proble-
de mejora fue tres veces y media mayor en los sujetos tratados con OMAB [81].
En un ensayo 2002 de doble ciego, aleatorizado, la terapia de combinación de
OMAB con inmunoterapia específica (SIT) para el abedul y el polen redujo la
carga de los síntomas de más de dos estaciones de polen en un 48% en
comparación con SIT sola [82].
8 Journal of Immunology Investigación

En la poliposis nasal, los resultados de usar OMAB son menos obvias ya que desensibilización tiene un valor potencial para el tratamiento de la alergia a los alimentos.

esta condición aparece en pacientes no alérgicos. Significativamente, los altos niveles

de IgE en los pólipos se han relacionado con Staphylococcus aureus enterotoxina
actúa como un superantígeno en lugar de atopia. Curiosamente, los anticuerpos
contra IgE S. aureus enterotoxinwere encuentra en una mayor concentración
significativa en los pacientes graves de asma en comparación con los controles que
se pide pre- una relación entre estos anticuerpos y la gravedad del asma [83]. En este
contexto, diversos estudios con OMAB también han demostrado eficacia clínica en el
tratamiento de pólipos nasales con comórbida asma [84, 85].
3.4.5. La queratoconjuntivitis atópica. Tis atópica keratoconjunctivi- es un
trastorno ocular grave de la córnea con reacciones de hipersensibilidad
inmediata y retardada, que puede producir la pérdida de la agudeza visual y
ceguera. En un ensayo abierto, seis pacientes tratados con OMAB mostraron
una mejora en sus síntomas oculares [98].

Omalizumab también ha demostrado su relevancia clínica en pacientes con 3.5. Otras Terapias BASADA-IgE anti

aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), una reacción alérgica a Aspergilo caracterizado

3.5.1. do ε mX anticuerpos monoclonales. Unido a la membrana IgE (Migé) es parte
por niveles elevados de IgE, que generalmente se produce en combinación con
de la IgE-BCR y es esencial para IONES respuestas de IgE específicos de isotipo
la fibrosis quística (CF) [86, 87]. Varias series de casos también se han utilizado
gene-. En las células B Migé +, la membrana-bound ε- existe cadena
con éxito en pacientes con ABPA OMAB sin FQ [88, 89].
predominantemente en la isoforma larga, proporcionando así un sitio atractivo para
la orientación inmunológica de las células Migé +. do ε anticuerpos mX-específicos
han demostrado ser potencialmente útil para atacar a las células Migé + para
controlar la producción de IgE [99]. Estas fueron las bases para la producción de
3.4.3. Dermatitis atópica y penfigoide bulloso. Atópica der- Matitis (AD) es quilizumab, un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado que se une a
uno de los trastornos inflamaciones crónicas más frecuentes del ELLOS1-prime segmento presentes sólo onmIgE, pero no en IgE soluble en el
conservador de la piel asociados con los niveles de IgE en suero elevada. suero. En la fase I y II de los estudios, izumab quil- reducida suero IgE totales en
lesiones de la piel AD agudas se caracterizan por pápulas intensamente aproximadamente un 25%. Estas disminuciones fueron sostenidos durante al
pruríticas, eritematosas associatedwith epidérmico edema intercelular, así menos seis meses después de la última dosis, en contraste con OMAB, que debe
como el aumento de células de Langerhans, células epidérmicas administrarse cada 2-4 semanas para mantener la reducción de los niveles de IgE
dendríticas inflamatorias, macrófagos, eosinófilos y células Th2 CD4 + [100]. Desafortunadamente, en los adultos con asma alérgica no controlada, un
activadas. Los resultados con el uso de OMAB para la dermatitis atópica tratamiento de 36 semanas con quilizumab no tuvo un efecto clínicamente
son controvertidos: varios informes de casos que investigan terapia anti-IgE significativo sobre la tasa de exacerbaciones, la función pulmonar, o la calidad de
en pacientes con AD han encontrado mejoría sintomática [90, 91], pero que vida [101]. Ni tampoco su uso en pacientes con CSU refractaria lograr una mejoría
otros informan de respuestas negativas en pacientes con AD grave clínicamente significativa,
tratados con una de cuatro por supuesto mes de OMAB [92], o una
respuesta favorable en sólo 6 de 11 pacientes [78].

3.5.2. Ligelizumab. Ligelizumab (QGE031) es un anticuerpo monoclonal IgG1

El penfigoide ampolloso (PA) es una enfermedad autoinmune adquirido
presentando formación de ampollas subepidérmicas, eosinofilia, y una picazón
severa. Se caracteriza por la presencia de tibodies autoan- contra el antígeno
penfigoide ampolloso 230 kDa dentro de los queratinocitos basales y la lagen
COL- 180 tipo kDa XVII en la zona de la membrana basal que se extiende entre la
epidermis y la dermis. se detectaron los anticuerpos IgE específicos contra el
colágeno de tipo XVII en muestras de suero y de biopsia de la mayoría de los
pacientes BP y estos autoanticuerpos IgE han demostrado ser patógenos. Los
ensayos clínicos con OMAB mostraron eficacia en varios casos [93, 94].
humanizado que se une con mayor afinidad a la C epsilon 3 dominio de IgE.
Diseñado para lograr una mayor supresión de IgE que OMAB, puede superar
algunas de las limitaciones asociadas con la dosificación OMAB y lograr mejores
resultados clínicos. Los datos de los experimentos preclínicos y dos fases I
aleatorizado, doble ciego, los ensayos clínicos controlados por placebo
mostraron QGE031 ser superior a OMAB en la supresión de la expresión libre de
IgE y la superficie de basófilos de Fc ε RI e IgE. Estos efectos permiten la
supresión casi completa de la respuesta de punción cutánea al alergeno, que fue
superior en extensión y duración en comparación con el caso con OMAB [103].

3.4.4. La alergia alimentaria y anafilaxis de alimentos relacionados con. OMAB indujo
un aumento significativo en la dosis umbral para un desafío oral de alimentos con los
cacahuetes causando sín- tomas alérgicas [95]. OMAB también ha sido útil en la
introducción de la inmunoterapia oral (OIT) en pacientes con alergia alimentaria. En un
estudio piloto con niños con reacciones clínicas a la leche de vaca, el tratamiento
combinado con OMAB desensibilización oral de la leche permite un rápido aumento de
la dosis de leche en la mayoría de los sujetos. [96]. OMAB También se informó para
ser eficaz en la tolerabilidad de diversas alergias a los alimentos durante un protocolo
de OIT en 25 pacientes [97]. Por lo tanto, OMAB en combinación con por vía oral
3.5.3. Biespecíficos Los anticuerpos y proteínas de repetición de anquirina diseñadas
(DARPins). Algunos estudios han demostrado que el uso de anticuerpos biespecíficos
que de reticulación Fc ε RI y el receptor de IgG de baja afinidad (Fc γ RIIb) en los
mastocitos y basófilos inhibe inducida por alergenos desgranulación de las células [104,
105].
DARPins se manipulan genéticamente las proteínas que normalmente, un objeto
expuesto camente altamente específica y proteína diana de alta afinidad de unión. Un
estudio informó de un anti-IgE DARPin específico (DE53-Fc) fusionado a la parte Fc de
una IgG1 humana, que inhibe la activación de basófilos inducida por alérgenos en
muestras de diferentes donantes a través de Fc γ RIIb [106]. Por su parte, DARPin
Journal of Immunology Investigación
E2 79 es capaz de bloquear la IgE: Fc ε interacciones de RI y activamente estimula
la disociación de los complejos ligando-receptor preformados [107].
Los anticuerpos biespecíficos y DARPins representan candidatos a fármacos prometedores
para el tratamiento de enfermedades relacionadas con IgE pero su potencial para su uso en seres
humanos es todavía ser confirmado.
3.5.4. IgE-R419N-Fc3-4. Los estudios estructurales de OMAB han facilitado el
diseño de un mutante de IgE-Fc3-4 (IgE-R419N- Fc3-4) que es resistente a la
neutralización OMAB pero es capaz de unirse Fc ε RI y Fc ε RII. El mutante
IgE-R419N-Fc3-4, en combinación con OMAB, puede intercambiar eficazmente por
células IgE unida para IgE-R419N-Fc3-4 y esta doble bloques de tratamiento
inhibidor de la activación de basófilos con más fuerza que sea inhibidor solo. Este
enfoque, que implica el agotamiento simultánea de antígeno específico IgE
mientras que la participación Fc ε RI y Fc ε receptores RII con una variante de IgE, se
pueden utilizar para poner a prueba aún más el papel de vías de regulación
dependientes de IgE durante anti-IgE tratamiento andmay proporcionar una manera
prometedora para mejorar actuales terapias anti-IgE [108].
4. Conclusión
Una mejor comprensión de asma y urticaria crónica y fenotipos endotypes
nos permitirá seleccionar los tratamientos basados ​en la probabilidad de
respuesta, lo que mejora el control y la calidad de vida de estos pacientes. El
número de tratamientos biológicos para estas enfermedades sigue
creciendo.
Orientación de IgE ha demostrado ser un método exitoso de enfermedades
relacionadas con IgE con mala respuesta a los tratamientos tradicionales. A pesar de las
indicaciones de OMAB actualmente están limita- das con el asma alérgica y la CSU, su
potencial en el tratamiento de otras comorbilidades alérgicas se está volviendo cada vez
más claro. De hecho, los usos fuera de la etiqueta de OMAB han mostrado resultados
prometedores en una variedad de enfermedades en las que IgE tiene un papel limitado o
sin confirmar. El conocimiento del mecanismo de acción de OMAB puede ayudar a
dilucidar las relaciones entre todos los factores que interactúan en patologías mediadas
por IgE andmay arrojar algo de luz sobre algunos otros que no son mediadas por IgE.
Por lo tanto, se necesitan más estudios para descubrir los puntos de vista
moleculares de estas patologías y el mecanismo de acción de los fármacos biológicos
anti-IgE como OMAB y para probar la eficacia de nuevos fármacos dirigidos por IgE en los
seres humanos.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no hay conflictos de intereses con respecto a la
publicación de este documento.
Expresiones de gratitud
Este trabajo fue apoyado por el Fondo de Investigaciones itarias San-,
Ministerio de Econom'ıa y Competitividad (Grant PI120032).
9
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