AUTOINMUNIDAD

Dr. Armando Luza Salazar, Inmunólogo-Reumatólogo

aluzas@usmp.pe
Inmunología Básica
LIGAZÓN ENTRE TOLERANCIA
CENTRAL Y PERIFÉRICA
OTRO MODELO DE ENFERMEDAD AUTOINMUNE SISTÉMICA:
ARTRITIS REUMATOIDE
Artritis reumatoide
Concepto - Fases

- Es una enfermedad crónica y

autoinmune que ocasiona
inflamación y destrucción
estructural de la articulación.
- Los procesos autoinmunes ocurren
antes de la manifestación clínica de
la enfermedad y representan la fase
pre-articular o linfoide de la
enfermedad.
- En la fase articular ocurre la
patogénesis dirigida por la
inflamación y conduce a la
destrucción de las articulaciones y
osteoporosis. Los procesos
autoinmunes podrían diferir a rutas
inflamatorias a medida que
progresa la enfermedad.
Nat Rev Immunol 7:429 – 442
 Artritis reumatoide (AR) - Mecanismos de inicio
Entre los factores de riesgo asociados con AR tenemos factores de riesgo probados (influencias genéticas, fumar, anticuerpos contra
proteínas citrulinadas –ACPA y factor reumatoide-FA) y factores de riesgo potenciales (factores epigenéticos, microbiomas, y otros).

Nat. Rev. Rheumatol. 2012;8:573–586

 Artritis reumatoide
asociada a periodontitis
Muchos artículos
señalan la asociación
entre artritis
reumatoide y
periodontitis debido a
que las proteínas
citrulinadas fueron
encontradas en tejido
periodontal, indicando
la relación entre estos
péptidos de la cavidad
oral y aquellos
observados en tejidos
articulares.

Mediators Inflamm (2015) 2015: 15 p.

 Articulación y artritis reumatoide

En el curso
longitudinal de artritis
reumatoide
apreciamos que tiene
un inicio asociado a
factores ambientales y
genéticos. Esto genera
inflamación en la
articulación y su
destrucción tanto a
nivel de cartílago y de
hueso.
Lancet 2009; 373: 659–72
Inmunopatología de
AR
AR tienen 3 componentes.
-Procesos autoinmunes (factor reumatoide,
ACPA) que se inician antes de que aparezca
las manifestaciones clínicas. Hiperplasia
sinovial con presencia de PMNs, Ls,
macrófagos, mastocitos y se caracteriza por
infiltrado leucocitario, angiogénesis,
sinovitis , reorganización de fibroblastos e
incremento de procesos inflamatorios.
Destrucción de cartílago y hueso.

-Inmunidad innata: CD, NKs (incremento en

número), PMNs (aumentan en
articulaciones y contribuyen al daño
articular secretando proteasas, MMPs, ROI,
RNI), macrófagos (responsable de los
principales daños articulares , producen
IL1,6,23, TNF), mastocitos , fibroblastos, FLS,
complemento (C5a).

-Inmunidad adaptativa: linfocitos Th1 y

Th17(aumentados en tejido sinovial, la IL17
induce la producción de citoquinas pro-
inflamatorias como IL6, TNF, IL1), inmunidad
humoral (linfocitos B producen FR, ACPA o
anti-CCP).
Front. Immunol. (2015)6:384. doi: 10.3389/fimmu.2015.00384
Rutas inmunológicas en artritis

doi:10.1038/nri2036
 Destrucción del cartílago en artritis reumatoide (AR)
Destrucción de cartílago en osteoartritis (OA) y La degradación de cartílago es un proceso
artritis reumatoide (AR). En OA, la degradación multipasos basado en la liberación de enzimas que
de cartílago es ocasionada por condrocitos. En degradan ECM, tales como agrecanasas (ADAMTS)
AR, los fibroblastos degradan la ECM. y metaloproteinasas (MMP).

Nat. Rev. Rheumatol. 2015. 10p.

 Destrucción del hueso
en AR
En condiciones inflamatorias
de AR, la actividad de
macrófagos y TCD4 resulta en
la producción de citoquinas
pro-inflamatorias como TNF,
que dirige la formación de
osteoclastos vía inducción de
RANKL en el sinovium.

Los osteoclastos resultantes

conducen al incremento de la
resorción del hueso y
destrucción de la
articulación.

Nat. Rev. Rheumatol. 5, 543–548 (2009)

Nat. Rev. Endocrinol. 6, 698–706 (2010);
Terapia en Artritis reumatoide

Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 12 (2015), pp. 363–368

 Citoquinas
y vía de Señalización de JAK
Citoquina

• Las citoquinas se unen a los receptores

de superficie de las células lo que
conduce a la dimerización y activación
del receptor de JAK asociadas.1 La
familia JAK incluye JAK1, JAK2, JAK3 y JAK JAK
TYK21-3 P P P

STAT
STAT
• Las JAK activadas fosforilan los P
P
P
receptores de citoquinas. Estos Grupo fosfato

STAT
STAT
receptores luego acoplan (unen)
las STAT1
• Las JAKS activadas mas adelante
fosforilan las STAT acopladas. Las STAT
que ahora se encuentran activadas, se
dimerizan y pasan al núcleo para activar Transcripción génica/Producción
la nueva transcripción de genes1, 3 de citoquinas

P = fosfato; TYK2 = tirosina quinasa 2.

1. Shuai K, Liu B. Nat Rev Immunol. 2003;3(11):900-911. 2. O’Sullivan LA, Liongue C, Lewis RS,
Stephenson SEM, Ward AC. Mol Immunol. 2007;44:2497-2506. 3. O’Shea JJ, Holland SM, Staudt LM.
N Engl J Med. 2013;368:161-170.
79
Los Jakinibs Inhiben la vía de Señalización
JAK
Citoquina

Jak Inhib
• La unión de la citoquina a su receptor
de superficie celular conduce a la dimerización
del receptor1

• Los Jakinibs inhiben la autofosforilación JAK JAK

y la activación de las JAK2,3

• Las JAK no pueden fosforilar los receptores de

citoquinas. Por lo tanto,

STAT
STAT
los receptores no pueden acoplar
las STAT2,3

• Debido a que las STAT no pueden acoplarse,

estas no son fosforiladas
ni activadas. De este modo se inhibe la Transcripción
transcripción de genes y la producción génica/Producción
de citoquinas2,3 de citoquinas

1. Shuai K, Liu B. Nat Rev Immunol. 2003;3(11):900-911.

2. Jiang JK, et al. J Med Chem. 2008;51(24):8012-8018.
3. XELJANZ [prospecto]. New York, NY: Pfizer Inc; 2014
80
La Importancia Biológica de la Señalización a Través de Diferentes Combinaciones de
JAK

Receptores que
Receptores que comparten Familia IL-12R que Receptores
Familia IL- Familia IL-
comparten IFNR tipo I1 la subunidad gp1301, IFNR tipo II1 comparte la de
10R1 2* 3R1
la cadena γ1 subunidad p401 hormonas1

IL-2, IL-4, IL-7, IFN- IL-10†, IL-6, IL-11, IFN-γ IL-6, IL-12, EPO, TPO, IL-3, IL-5
IL-9, IL-15, IL-21 α/β/κ/ω/ε IL-20, IL-22 IL-27, G-CSF IL-23 GH, PRL

TYK2

JAK3 JAK1 JAK2

JAK1 JAK1 TYK2 JAK1 JAK2 TYK2
JAK2 JAK2 JAK2

• Crecimiento/maduración de • Antiviral • Diferenciación de células T • Antiviral • Inmunidad innata • Eritropoyesis

naïve
• Inflamación • Inflamación • Diferenciación/ • Mielopoyesis
células linfoides • Homeostasis de células T
FUNCIÓN3

• Antitumoral proliferación de células • Producción de

• Diferenciación/homeostasis de • Inflamación Th17 megacariocitos/
células T y células NK • Granulocitopoyesis • Inflamación plaquetas
• Cambio de clase de • Crecimiento
• Desarrollo mamario
células B
• Inflamación
*Los receptores de citoquinas de tipo II, como aquellos de IL-10, IL-19, IL-20 e IL-22, así como los receptores compartidos para IL-6 e IL-11 de la subunidad gp130 señalan
principalmente a través JAK1, pero también se asocian con JAK2 y TYK2. 2 † La IL-10/IL-22 puede tener actividades pro o anti inflamatorias, dependiendo del entorno celular
o del estado de la enfermedad.4

EPO = eritropoyetina; G-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos; GH = hormona de crecimiento; IFN = interferón; IL = interleucina;
IRF = factor regulador de interferón; JAK = Janus quinasa; PRL = prolactina; TPO = trombopoyetina; TYK = tirosina quinasa.

1. O’Shea JJ, et al. N Engl J Med. 2013;368:161-170; 2. O’Sullivan LA, et al. Mol Immunol. 2007;44(10):2497-506;
3. Ghoreschi K, et al. Immunol Rev. 2009;228:273-287; 4. Vijayakrishnan L, et al. Trends Pharmacol Sci. 2011;32:25-34.