Guillermo Galeotti

Hospital Privado de Córdoba

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Dosificación en anestesia IV –Cálculo de perfusiones en TIVA:

Introducción:
Los anestesiólogos para alcanzar el “estado de anestesia general” administran drogas para producir
hipnosis, amnesia, analgesia y relajación muscular y la finalidad es alcanzar este objetivo terapéutico
mientras se minimizan sus efectos adversos o toxicidad. Además se administran drogas para
farmacológicamente mantener la homeostasis y prevenir la injuria.
El anestesiólogo debe seleccionar y administrar las drogas adecuadas para producir concentraciones
a nivel del sitio efector y lograr el efecto deseado mientras se permanece dentro de la ventana
terapéutica de dicha droga.
Las ventanas terapéuticas representan aquellas concentraciones plasmáticas que definen el rango de
una droga y su piso está dado por el efecto mínimo de una droga, por debajo del cual no hay efecto y
el techo a partir del cual comienzan los efectos adversos.
Uno de los elementos más importantes en la TIVA es planear una estrategia adecuada,
especialmente en el manejo de la sinergia (ventanas terapéuticas relativas).

La dosificación en anestesia intravenosa es un proceso interactivo. Inicialmente el anestesiólogo

determina la concentración del anestésico que se requiere para un efecto determinado y de esa
manera se combina una dosis en forma de bolo con un ritmo de perfusión para que se alcance una
concentración predeterminada lo antes posible, sin que esto signifique sobre-estimar la dosis del
fármaco. Cuando se consigue dicha concentración, el anestesiólogo valora el efecto y decide si es
apropiada o debe ajustarse en función de las necesidades del procedimiento.
Existe una gran variabilidad en la respuesta individual a una dosis dada de una droga o a una
concentración plasmática y por lo tanto es necesario mantener un adecuado nivel de droga para cada
paciente individual.
Ventajas y objetivos de la TIVA:
1) Uso de drogas para cada componente de la anestesia general
2) Buscar objetivos clínicos evaluables para cada componente
3) Usar las interacciones medicamentosas (ventanas terapéuticas relativas)
4) Priorizar las drogas con el mejor perfil farmacocinético 1
5) Cirugías diversas que exigen conductas específicas
6) Adaptarse rápidamente a los distintos estímulos quirúrgicos
7) Es la anestesia ecológica (no produce contaminación ambiental)
8) No desencadena la hipertermia maligna
Mapa de estrés quirúrgico:
Las concentraciones requeridas para una adecuada anestesia varían según el tipo de cirugía (cirugía
superficial versus cirugía abdominal alta) y también según el momento de la cirugía 2 (por ejemplo,
laringoscopía, IOT, incisión de piel, retracción peritoneo) y de esa manera los regímenes de infusión

1
La farmacocinética es la base que sustenta al TIVA
2
El estímulo más intenso es la IOT; la retracción del peritoneo es un estímulo 1,3 a 1,5 veces más intenso que la
incisión de piel.

1
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deberían tratar de lograr concentraciones mayores o menores dependiendo del tipo de cirugía y del
momento quirúrgico.

El enfoque empírico para la administración de las drogas IV 3 , consiste en seleccionar una dosis inicial
y luego ir titulando las dosis subsiguientes basados en las respuesta clínicas del paciente.
La habilidad del anestesiólogo para predecir la respuesta clínica y seleccionar la dosis óptima es, en
parte, el arte de la anestesia; sin embargo las investigaciones en la farmacología básica y clínica de
las drogas anestésicas han dado lugar a la aparición de guías y dispositivos por medio de la cual la
“ciencia anestesiológica” puede mejorar el “arte de la anestesiología”.
Un conocimiento básico de los principios PK-PD de las drogas permite al anestesiólogo tener las
herramientas básicas para alcanzar los objetivos terapéuticos; estos principios constituyen la base
para la aplicación de la ciencia farmacológica a la práctica anestésica.

Regímenes de administración de las drogas IV:

Las drogas anestésicas intravenosas pueden administrarse de cuatro maneras: bolos únicos; bolos
intermitentes, perfusiones continuas, modo TCI 4

bolos únicos microgoteos

bolos intermitentes métodos gravimétricos macrogoteos
Drogas anestésicas perfusiones continuas bombas de infusión
modo TCI
volumétricas jeringa

Bolos intermitentes:
Los modelos farmacocinéticos (modelos PK) asumen que luego de un bolo se produce un pico
plasmático en forma casi inmediata para luego la concentración caer rápidamente hasta el siguiente
bolo y excepto por estímulos perioperatorios transitorios (IOT, incisión de piel, tracción intestinal), es
poco probable que los requerimientos anestésicos de un paciente sigan este patrón irregular de picos
y valles que se producen cuando se utilizan bolos intermitentes.

excesivo efecto luego del bolo

Técnica de bolos intermitentes patrón de picos y valles
inadecuado efecto antes siguiente bolo

El diseño de reinyección en esta técnica no resulta sencillo y si utilizamos productos de acción corta
como el propofol, los bolos deberán ser frecuentes si no queremos despertar intra-operatorio; por otro
3
Los residentes de anestesia de alguna manera han heredado ese empirismo
4
TCI (target controlled infusion): infusiones controladas por ordenador

2
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lado hay una mayor inestabilidad hemodinámica y tiempos de recuperación más prolongados en
función del número de bolos.

La técnica de dar la totalidad del agente anestésico durante el bolo inicial, que fue popular en la
década de 1970’ y 1980’ para cirugía cardíaca representaba la reducción al absurdo de la técnica de
los bolos intermitentes. Esta técnica producía un innecesariamente enorme pico inicial, dependiendo
de la dosis y posteriormente dosis excesivamente altas o niveles sub-terapéuticos según el caso.
Afortunadamente los opioides son drogas de alto margen terapéutico cuando se lo administra a
pacientes relajados (bajo acción de relajantes musculares) cuyos pulmones están siendo ventilados
mecánicamente.
Los efectos oscilantes producidos por los bolos intermitentes pueden ser clínicamente indeseables
cuando las drogas usadas deprimen la hemodinamia o cuando el rápido despertar de la anestesia es
aconsejable al finalizar el procedimiento quirúrgico.

Fenómeno que se produce durante el bolo único inicial y los bolos IV intermitentes:
- El bolo único inicial, de gran tamaño, resulta en concentraciones plasmáticas que superan en
exceso el nivel deseado.
- El esquema de bolos intermitentes resulta en concentraciones plasmáticas que periódicamente caen
por debajo nivel terapéutico deseado
Idealmente la concentración plasmática de una droga debería mantenerse dentro de su rango
terapéutico, el cual se logra por medio de una infusión continua de una droga.

Perfusiones continuas de drogas IV:

Las perfusiones continuas de drogas IV permiten obtener una concentración estable en sangre o
plasma cuando se alcanza el estado de equilibrio; sin embargo esto sucede muy tardíamente,
aproximadamente en 4-5 vidas medias de eliminación del fármaco y para evitar esa demora
generalmente un bolo inicial para llenar el compartimento central (V1) y de esa manera llegar antes al
estado de equilibrio.
En comparación con la administración de bolos IV intermitentes, las perfusiones continuas evitan las
fluctuaciones en las concentraciones plasmáticas (picos y valles) y permiten alcanzar Cp más
estables.

3
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Las ventajas de las infusiones continuas incluyen:

1) Un mejor control de la profundidad anestésica
2) Una menor incidencia de alteraciones hemodinámicas
3) Una reducción en la dosis total de la droga usada (20-30% i )
4) Una más rápida recuperación anestésica
5) Una reducción en los costos
En 1983 Paul White ya había descripto la necesidad de administrar los fármacos intravenosos en
forma continua1 y luego son varios los investigadores que también sostuvieron y promovieron dicha
postura ii-iii .
Dispositivos disponibles para las perfusiones continuas:
1) Métodos gravimétricos:
Los métodos gravimétricos consisten en el empleo de los micro y los macrogoteos, son los más
antiguos en el uso en la práctica anestésica y si bien funcionan y son baratos, presentan una falencia
inherente a su propio funcionamiento dado que al funcionar por gravedad tienen fluctuaciones
permanentes 5 .
microgoteo
Métodos gravimétricos
macrogoteo

Es importante conocer las conversiones entre macro y microgotas con respecto a mililitors (mL):
20 macrogotas = 1 mL 60 microgotas = 1 mL

Preparación de perfusiones para macro y microgoteo

Conversión de mL a macro y micro Conversión de macro y micr
1 ml 20 macrogotas 1 macro 0,05 mL
1 mL 60 microgotas 1 micro 0,017 mL

Por otro lado si queremos convertir de microgotas/minuto y macrogotas/minuto a mL/hora:

microgotas x minuto = igual cantidad de mL/hr macrogotas x minuto = multiplicar x 3

El paso de mL/hr en una bomba volumétrica al microgoteo es muy fácil dado que el número de
microgotas x minuto será exactamente el mismo que el de mL/hr
Por ejemplo 17 mL/hr serán 17 micorgotas x minuto

Conversiones
macro a mL x hora multiplicar x 3 peso x 3 mL x hora
micro a mL x hora son iguales 1 micro x min 1=mL x hora

Por ejemplo si colocamos 500 mg de propofol en 500 mL de solución fisiológica nos queda una
concentración de 1 mg/mL y si a un paciente le administramos 1 gota/Kg/min le estaremos
infundiendo 3 mg/Kg/hora.
Para un paciente de 70 Kg serían 70 gotas x minuto = 210 mL/hora = 3 mg/Kg/hora

Propofol
500 mg 500 mL 1 gota/Kg/min

3 mg/Kg/hora

5
Como moraleja podríamos decir que siempre que sea posible usar bombas de perfusión

4
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Preparación de diluciones de drogas en macrogoteos y en un volumen de 500 mL:

Preparación de diluciones para drogas

Remifentanilo
5 mg 500 mL 1 gota/Kg/min
2,5 mg 500 mL 1 gota/Kg/min
1 mg 500 mL 1 gota/Kg/min
Propofol
500 mg 500 mL 1 gota/Kg/min

3 mg/Kg/hora
400 mg 500 mL 1 gota/Kg/min

2,4 mg/Kg/hora
300 mg 500 mL 1 gota/Kg/min

1,8 mg/Kg/hora
200 mg 500 mL 1 gota/Kg/min

1,2 mg/Kg/hora
100 mg 500 mL 1 gota/Kg/min

0,6 mg/Kg/hora
Midazolam
20 mg 500 mL 1 gota/Kg/min

Bombas de perfusión IV:

Las bombas de perfusión IV disponibles en el mercado pueden ser de 2 tipos de jeringa y
volumétricas.
Las bombas de jeringa presentan la ventaja de su portabilidad y bajo costo y son las que tienen una
mejor relación costo-beneficio. Su inconveniente es el relativamente bajo volumen (50 mL como
máximo en su gran mayoría) y una tasa máxima de infusión que es menor que las volumétricas.
La bombas volumétricas presentan el inconveniente de sus insumos (el set de infusión) pero permiten
la infusión de volúmenes mucho mayores sin necesidad de recargar la droga y una tasa máxima de
infusión mucho más alta que las bombas de jeringa.

volumétricas (permiten la infusión de volúmenes mayores 6 )

Bombas de infusión
jeringa 7 (presentan portabilidad y bajo costo)

La fórmula tradicional para el cálculo en mL/hora de una droga es:

mL/hr = peso x 60 x dosis dosis = mL/hr x concentración

concentración peso x 60

La mejoría en las técnicas de administración IV de drogas combinadas con el uso de nuevos agentes
IV han dado un importante impulso para el uso de la anestesia IV en la práctica clínica.
Los dispositivos para la administración de drogas anestésicas IV se encuentran en rápida evolución y
un importante avance, gracias a la tecnología moderna, ha sido la introducción de bombas con ciertas
características de calculadora 8 y que permiten introducir:

6
Volumétricas: 999 mL/hora
7
Jeringa: 99 mL/hora

5
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- peso del paciente

- el tipo de droga y su concentración
- la tasa de perfusión que deseamos de la droga en “mg/Kg/hora” o “μg/Kg/minuto”
y de esa manera la bomba calcula en forma automática los mL/hora a injectar.
Otras perfusoras, un poco más evolucionadas aún, permiten la administración de un bolo seguido de
una infusión y los datos que se deben introducir son:
- peso del paciente
- tipo de droga y su concentración
- el tamaño del bolo (dosis/Kg peso) (por ejemplo, mg/Kg)
- la tasa de perfusión continua (dosis/peso/unidad de tiempo) (por ejemplo, mg/Kg/hora o
μg/Kg/minuto) y la perfusora automáticamente calculará el volumen de la droga a infundir, en forma
generalmente de mL/hora.

Sistemas de perfusión de tipo TCI:

La anestesia inhalatoria tuvo durante el comienzo de la segunda mitad del siglo XX 9 un avance
vertiginoso con técnicas de administración sofisticadas con vaporizadores específicos para cada gas
y finalmente análisis de gases espirados.
La anestesia intravenosa en cambio se mantuvo en la administración “por goteo” (método
gravimétrico) , en base a cálculos de administración por Kg de peso. Esta situación es equiparable a
la de la anestesia inhalatoria de los años 30 (1930’).
En la década del 70 (1970’) aparecen las bombas de perfusión, inicialmente volumétricas, y usadas
para nutrición parenteral y para infusión de drogas inotrópicas y vasopresoras. Luego su uso se
extiende la la administración de drogas peridurales, intravenosas y su uso en UTI. En una etapa
posterior aparecen las bombas de perfusión a jeringa.
Una vez vista la imprecisión de los métodos de administración de anestésicos IV por bolos
intermitentes y luego por perfusión, la fase siguiente fue implementar equipos automatizados,
controlados por una computadora, que permitieran seleccionar una concentración plasmática o a sitio
efector (diana) para un efecto particular y entonces controlar la profundidad hipnótica o analgésica
ajustando la concentración según el requerimiento clínico y esto dio origen a la aparición de los
sistemas de perfusión de tipo TCI.
Antecedentes del TCI:
A fines de la década del 60 (1960’) aparecen los primeros modelos farmacocinéticos y las ecuaciones
para la administración de drogas intravenosas.
En 1968, Kruger-Thiemer iv es el primero en sugerir la posibilidad del TCI, al desarrollar un modelo
teórico para alcanzar y mantener una concentración plasmática estable de una droga cuya
farmacocinética correspondía a un modelo bicompartimental. Este modelo se conoció mundialmente
como esquema de infusión BET (bolo, eliminación, transferencia).
Estos autores mostraron que para alcanzar una concentración plasmática estable, era necesario:
1) administrar una dosis de carga (bolo) para llenar el compartimento central (V1)
Bolo = Ctarget 10 x V1 bolo = Cdeseada x V1
Este diseño de perfusión demostró que la dosis calculada de bolo resultaba inadecuada para alcanzar
la concentración necesaria a nivel del sitio efector.
2) Mantener una perfusión que equipare el clearance o eliminación sistémica de la droga:
infusión mantenimiento para eliminación = Ctarget x Clsistémico
Cuando la concentración plasmática de una droga alcanza su estado de equilibrio, la cantidad de
droga eliminada por unidad de tiempo (clearance) es constante, de tal manera que puede
reemplazarse por una infusión fija de una droga.
3) Una perfusión sobre-impuesta, con una declinación exponencial para compensar la transferencia
de la droga del compartimento central (V1) a los compartimentos periféricos (V2 y V3):
perfusión compensar transferencia = Ctarget x V1 x (K10 + K12e -k21t + K13e –k31t )
Es decir que a diferencia de la cantidad eliminada por el clearance que es constante en el tiempo, la
cantidad de droga que se redistribuye a los tejidos periféricos declina en forma exponencial, a medida
que el gradiente entre el compartimento central (V1) y los periféricos (V2 y V3) disminuye.

8
Este tipo de bombas recibe la denominación de “perfusoras inteligentes”
9
El nacimiento (en realidad primera demostración pública) de la anestesia fue el 16 octubre 1846.
10
Ctarget = concentración plasmática target (deseada)

6
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Es decir que el esquema BET propone un bolo y una tasa de infusión inicialmente alta para mantener
la concentración plasmática deseada (diana) y con el tiempo disminuir la tasa de perfusión, hasta que
la tasa se reduce a lo eliminado exclusivamente por el metabolismo o clerance:
tasa de infusión = Ctarget x V1 x K10 = Ctarget x Clsistémico

Tiempo después se reconoce que en realidad la mayoría de los modelos PK de las drogas
anestésicas corresponden a modelos tricompartimentales.
Luego del trabajo de Kruger-Thiemer, hubo que esperar más de 10 años para que el regimen de
infusión BET, incorporado a un modelo PK, fuera implementado en la práctica clínica y de esa manera
en el año 1981 Helmut Schwilden v , en Bonn (Alemania) demuestra la posibilidad de mantener una
concentración plasmática deseada de un agente anestésico por medio del uso de una bomba de
infusión (volumétrica) controlada por una computadora (notebook) que contenía los modelos PK de
las drogas.
En la revista Anaesthesia del año 1983 aparecen 2 artículos muy interesantes de la experiencia
clínica de Schwilden, Schuttler y Stockel vi-vii con el uso del TCI y también describen los fundamentos
teóricos de los modelos PK que constituyen la base que da sustento a la aplicación de las técnicas de
TIVA y de TCI. Muchos otros grupos implementaron, ya sea el algorritmo BET o modificaciones de
ese algoritmo en computadoras conectadas a bombas de perfusión.
Todos estos esfuerzos culminaron en el desarrollo del primer dispositivo comercial para TCI en
Europa, desarrollado por Astra, bajo directivas de Gavin Kenny, especialmente designado para la
perfusión de propofol, el Diprifusor®.
Desarrollo del primer sistema de TCI cerrado: (Diprifusor®)
El profesor Gavin Kenny de la Universidad de Glasgow (Escocia) fue el desarrollador del prototipo del
sistema TCI que se utilizó para el desarrollo posterior del Diprifusor.
El sistema original TCI fue licenciado por la Universidad de Glasgow en 1992 a Zeneca inicialmente y
luego a Astra-Zéneca cuando se fusionan, quien lo introduce comercialmente con el nombre de
“Diprifusor” 11 en septiembre 1996 en el mercado Europeo.
El Diprifusor® era un sistema de TCI cerrado, esto es, el microprocesador sólo reconocía las jeringas
de vidrio prellenadas con propofol adquiridas a Astra-Zéneca. Estas jeringas poseían un chip (tira
metálica) programable, que cuando la jeringa se vaciaba, el chip se desprogramaba y no podía volver
a usarse. Sin embargo surgió la “picardía” de llenar la jeringa con propofol antes que se vaciara y de
esa manera no se desprogramaba y podía usarse la misma jeringa de vidrio varias veces.
El Diprifusor® se lo empleó en todas partes del mundo, con excepción de USA, donde debido a la
“carencia de precedentes regulatorios”, no fue aprobado por la FDA.
Precisamente el suplemento de la revista Anaesthesia de abril 1998 fue dedicado en su totalidad para
la revisión de los dispositivos de tipo TCI, con especial énfasis en el Diprifusor® y el rol del TCI en la
práctica clínica viii- ix - x .
Desarrollo de los sistemas de TCI abiertos:
En el año 2001, la expiración de la patente del propofol (Diprivan®), permitió la aparición de propofol
genérico más barato también el surgimiento de “sistemas de TCI abiertos” (es decir que permitían el
uso de cualquier jeringa y marca de propofol) del tipo de:
- Base Primea (Fresenius-Kabi)
- Alaris Asena PK® (Alaris Medical Systems)
- Perfusor fm® y el Perfusor with PCA mode® (B Braun); que emplea el denominado OTCI (optimized
target controlled infusion)
- Terumo TE 372 TCI (Diprifusor)
La máquina de anestesia Zeus de Drager (en realidad es una estación de trabajo) ya tiene
incorporada en su estructura dispositivos que permiten realizar TCI.
Componentes y funcionamiento del TCI:
El TCI es básicamente una computadora conectada a una bomba de infusión con una interfase del
usuario donde se ingresan los datos del pacientes y las Cp o CE que se desean administrar.
La computadora maneja la perfusora y en vez de calcular la dosis en mg/Kg/hora o μg/Kg/minuto, el
anestesista ingresa los datos de paciente necesarios para el programa farmacocinético (edad, sexo,
peso,altura) y luego selecciona la concentración plasmática o a sitio efector requerida (diana) y la

11
El desarrollo del hardware original del Diprifusor fue de Becton Dickinson (BD Master TCI) y el software que
permitía su funcionamiento era el Diprifusor; en 1997 el grupo Alaris Medical Inc firma un acuerdo para
incorporar el módulo Diprifusor TCI a sus bombas de infusión de jeringa

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infusora inyecta la cantidad de droga necesaria para alcanzar y mantener esa concentración en el
tiempo.
El microprocesador tiene incorporado en su software complejos modelos PK poliexponenciales, que le
permiten realizar los ajustes necesarios para evitar los ascensos o descensos en las Cp, al calcular
en cada momento la transferencia entre los compartimentos, la cual es dinámica a medida que se
inyecta más droga al sistema, por producirse simultáneamente la distribución y la eliminación en el
organismo.
Es decir que el sistema de TCI se compone de una computadora (ordenador) que se une a un equipo
de perfusión de jeringa mediante un puerto de comunicación. El software contiene un simulador PK y
un algoritmo de infusión (de tipo BET). El anestesiólogo deberá introducir la Cp o CE deseada y
algunos parámetros biométricos (edad sexo, peso, altura) y a partir de entonces el programa
informático realiza una simulación basada en las propiedades PK del fármaco y administra la dosis
para conseguir la concentración pre-establecida por el anestesiólogo. El sistema dispone de un
modelo matemático o algoritmo de precisión que establece con un margen de error aceptable, la Cp
diana y la CE prácticamente a tiempo real.
La Cp que nos entrega el TCI, corresponde a una concentración calculada por el microprocesador
que usa un modelo matemático ajustado para cada droga; no es por lo tanto necesariamente la
concentración real de ese momento, sino que se aproxima estadísticamente en base a los estudios
clínicos que generaron el modelo matemático utilizado.
El TCI no es un sistema anestésico completo controlado por una computadora, porque es el
anestesiólogo el que, en base a la evaluación clínica, toma las decisiones de aumentar o disminuir la
concentración calculada.
Modelos PK más comunes disponibles para TCI:
- Modelo de Marsh para propofol (es el que está disponible en el Diprifusor)
- Modelo de Schnider para propofol
- Modelo de Schuttler y White-Kenny para propofol
- Modelo de Kataria y el Paedfusor para propofol en niños
- Modelo de Minto para el remifentanilo
Ventajas de la TIVA con TCI:
1- Inducción y mantenimiento anestésico rápido, simple y seguro
2- Rápido control de la profundidad anestésica
3- Inducción lenta que permite reducir la hipotensión y la apnea en pacientes ancianos
4- Simplifica la utilización de técnicas anestésicas endovenosas
5- Tiempos de recuperación más rápidos (ideal cirugía ambulatoria)
6- Menor incidencia de náuseas y vómitos
7- Segura en pacientes susceptibles en pacientes susceptibles de hipertermia maligna
Estos últimas dos ventajas son comunes a todas las técnicas de TIVA.

Concentraciones terapéuticas de sedantes-hipnóticos y opioides analgésicos:

El anestesiólogo es el que selecciona la Cp o CE (concentración diana) de un agente hipnótico o
analgésico para un determinado efecto clínico y las tasas de infusión son modificadas en forma
automática según los modelos PK validados presentes en la computadora.
Para el anestesiólogo que realiza TIVA y en particular TCI es fundamental conocer las Cp de los
sedantes-hipnóticos y analgésicos opioides para los distintos efectos clínicos.

Concentraciones terapéuticas de sedantes-hipnóticos y opioides analgésicos

Cirugía <
Drogas CEMA * Ventilación Despertar Sedación Hipnosis Cierre de piel Cirugía >
Incisión piel
Propofol **

Midazolam < 125 ng/mL 125-200 ng/mL 250 ng/mL > 250 ng/mL 250-350 ng/mL

Etomidato

Fentanilo 0,5-1 ng/mL 1-2 ng/mL 2-5 ng/mL 4-10 ng/mL

Remifentanilo0,5-1 ng/mL 2-3 ng/mL 1-2 ng/mL 2-4 ng/mL 4-8 ng/mL 8-12 ng/mL

Sufentanilo 0,05 ng/mL 0,15-0,2 ng/mL 0,1-0,2 ng/mL 0,1-0,2 ng/mL 0,2-0,3 ng/mL 0,3-0,5 ng/mL

Alfentanilo 10-30 ng/mL 150-200 ng/mL 100-200 ng/mL 200-300 ng/mL 300-400 ng/mL 400-600 ng/mL

CEMA (concentración efectiva mínima analgésica para el postoperatorio)

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Diseño de un régimen de dosificación para TIVA manual:

El TIVA manual es una técnica que se utiliza diariamente y que tiene pautas generales de dosificación
que serán ajustadas según el paciente y el tipo de procedimiento quirúrgico.
1) Inyectar un bolo inicial para rellenar el compartimento central (V1):
El objetivo es alcanzar una concentración efectiva para el efecto deseado, esto es:
- pérdida de la conciencia en el caso de los hipnóticos
- abolición del dolor y de la respuesta autonómica a la IOT en el caso de los opioides
- relajación muscular si se requiere
2) Iniciar una perfusión de mantenimiento
3) Suspender la perfusión en forma anticipada para que nuestro enfermo finalice el procedimiento sin
efectos residuales de la anestesia en base al tiempo de decaimiento contextual.
Es necesario por otro lado diferenciar cada uno de los componentes de la anestesia general y de ser
necesario ir corrigiendo un componente por vez y si no responde, ir por el otro componente. Por
ejemplo, la taquicardia y la hipertensión que se presenta luego de una IOT puede ser debido a:
- falta de analgesia
- inadecuada hipnosis
- taquicardia refleja y vasoconstricción por hipovolemia
Para el mantenimiento de la anestesia intravenosa hay varias posibilidades y las mismas son:
Mantenimiento por medio de bolos:
Esta técnica presenta el inconveniente de los picos y valles en las concentraciones de la droga, lo
cual puede resultar por una lado en efectos tóxicos indeseables y por otro lado en un dosificación
insuficiente.
Mantenimiento por medio de perfusiones continuas fijas:
El mantenimiento por medio de perfusiones continuas presenta el inconveniente de la demora en
alcanzar concentraciones plasmáticas estables, las cuales se producen luego de 4-5 vidas medias de
eliminación de una droga.
Dosis de carga inicial seguida de una perfusión de mantenimiento:
Si se administra una dosis de carga inicial al inicio de una infusión continua fija, se puede alcanzar el
estado de equilibrio estacionario en forma mucho más rápida, pero hay una disminución en la
concentración en el momento de transición entre la dosis de carga y el mantenimiento, debido a la
redistribución inicial de la droga y esto introduce nuevamente la posibilidad de sub-dosificación.
Dosis de carga inicial + tasa alta de perfusión inicial + perfusión fija de mantenimiento:
En un intento de mimetizar esa transición, los regímenes de infusión manual de drogas deberían
basarse en el esquema de BET propuesto por Kruger-Thiemer allá por 1968 y un ejemplo de este tipo
de dosificación fue propuesto por Roberts y colaboradores xi en 1988 para la inducción y el
mantenimiento de la anestesia con propofol y que consiste:
Esquema de Roberts:

Dosis de inducción: 1 mg/Kg

10 mg/Kg/hr (primeros 10 minutos) (± 70 mL/hr)

Mantenimiento: 8 mg/Kg/hr (siguientes 10 minutos) (± 55 mL/hr)
6 mg/kg/hr (el resto del procedimiento) (± 40 mL/hr)

Con este esquema Roberts alcanzó una Cp promedio de propofol de 3,4 μg/mL

dosis bolo

Es decir que este esquema propone perfusión alta inicial (compensar el fenómeno
redistribución)

reducción en la tasa de infusión

hasta alcanzar el equilibrio estable, en donde la tasa de mantenimiento debería ser igual al Clsistémico del propofol

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Si la perfusión es insuficiente para mantener una adecuada anestesia, debería darse un bolo e
incrementar la tasa de infusión, para rápidamente aumentar la Cp y la concentración en biofase.
Por otro lado varias etapas requieren concentraciones más altas de las drogas, usualmente durante
períodos breves, como la laringoscopía y la IOT o la incisión de piel y de esa manera el esquema de
infusión debería adecuarse para proveer picos de concentraciones durante estos breves períodos de
intensa estimulación.
Cálculo del bolo inicial en un modelo monocompartimental:
En el análisis clínico del modelo monocompartimental la concentración que se alcanza de una droga
se define por la cantidad o masa de droga dividida por el volumen en el cual se distribuirá. Aquí no ay
transferencia a compartimentos secundarios y entonces si queremos alcanzar una concentración
determinada usaremos un bolo inicial de carga para que rellene el Vd que es en realidad el volumen
central (V1)
dosis de carga = concentración deseada x Vd dosis de carga = Ctarget x Vd
dosis de carga = concentración deseada x V1 dosis de carga = Ctarget x V1

Luego de rellenar el Vd, la concentración de la droga decaerá como consecuencia del aclaramiento
(clearance) y si el objetivo es mantener una concentración estable, debemos infundir la droga a una
velocidad que supla el efecto del metabolismo y la eliminación y por lo tanto:

perfusión de mantenimiento = concentración deseada x clearance = Ctarget x Clsistémico

Cálculo del bolo inicial en un modelo multicompartimental:

Lamentablemente ninguna de las drogas que usamos en anestesia se comporta como en un modelo
de un solo compartimento y por ello se han creado modelos de dos o tres compartimentos que
reflejan mejor el comportamiento de las drogas en el organismo.
Según la fórmula del modelo monocompartimental, la dosis de carga es igual a:
dosis de carga = concentración deseada x Vd dosis de carga = Ctarget x Vd

El problema de aplicar este concepto a las drogas anestésicas es que hay varios volúmenes de
distribución:
- V1 o VC (volúmen o compartimento central)
- V2 y V3 (volúmenes o compartimentos periféricos, secundario y terciario respectivamente)
- VdSS (Volúmen de distribución en estado estable); es la suma de todos los volúmenes

(VdSS = V1 + V2 + V3)

El V1 es usualmente mucho más chico que el VdSS y de esa manera podría decirse que la dosis de
carga en los modelos multicompartimentales es algo entre:

dosis de carga = Ctarget x V1

esto daría resultados muy diferentes
dosis de carga = Ctarget x VdSS

En realidad ninguna de estas aproximaciones es adecuada, dado que si usamos el V1, la

concentración plasmática será muy pequeña y sub-dosificará la concentración en sitio efector y si se
usa el VdSS se producirá una excesiva concentración en el sitio efector por un período prolongado.
Por ejemplo, una concentración plasmática de fentanilo de 3 ng/mL 12 atenúa moderadamente la
respuesta hemodinámica a la intubación con 4 mg/Kg de TPS xii-xiii , y el V1 del fentanilo es de 13 litros
en tanto que el VdSS es de 360 litros y al aplicar las ecuaciones tendremos:

3 ng/mL x 13 litros = 39 μg (si aplicamos el modelo con V1)

3 ng/mL x 360 litros = 1080 μg (si aplicamos el modelo con VdSS)

12
La respuesta hemodinámica a la laringoscopía y a la IOT se suprime en forma variable con una dosis de
fentanilo de 4-5 μg/Kg y con esto se lograrían concentraciones plasmáticas de entre 2-2,5 ng/mL

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Puede observarse de esta manera una diferencia de 25 veces entre una y otra dosis. Todo
anestesiólogo con alguna experiencia sabrá por intuición que una cantidad es demasiado pequeña y
la otra muy grande para el propósito clínico.

Debido a que el plasma no es el sitio de acción de las drogas 13 , es ilógico basar el cálculo del bolo
inicial teniendo en cuenta solamente la concentración plasmática, es decir solamente el volumen
inicial de distribución (V1) sino que el bolo inicial debe incluir el Vd que incorpora a la biofase. Además
la concentración plasmática no representará una medida del efecto clínico de una droga hasta que el
plasma y la biofase se hayan equilibrado.
Este concepto determina la necesidad de conocer e incorporar la KE0 a nuestra práctica clínica, dado
que resulta de gran importancia en nuestra:
- estrategia de dosificación
- determinación del intervalo entre dosis de una droga
- latencia y fin del efecto clínico

Un término conceptualmente más fácil de entender que es la vida media KE0 (t1/2 KE0 14 ); que resulta
de dividir el logaritmo natural de 2 (0,693) por la KE0:
t1/2 KE0 = 0,693
KE0
Si no queremos subdosificar o sobredosificar a un paciente, es necesario elegir un bolo que produzca
la concentración pico deseada a nivel del sitio efector.

Tiempo de efecto máximo y t1/2KE0 de drogas comúmente empleadas en la práctica anestésica

efecto máximo T1/2 Keo

morfina 15 min 17.7 min
fentanilo 3.6 min 5.8 min
sufentanilo 5.6 min 5.8 min
midazolam 2.8 min 5.6 min
propofol 2.2 min 2.3 min
etomidato 2 min 1.5 min
tiopental 1.7 min 1.5 min
alfentanilo 1.4 min 1.1 min
remifentanilo 1.6 min 1.17 min

La declinación en la concentración plasmática entre la concentración inicial después de un bolo

Cinicial = dosis droga y la concentración al momento del efecto pico C inicial = dosis droga
V1 Vd efecto pico

Introduce un factor dilucional en el bolo dado que se trata de un Vd mayor que el Vd

del compartimento central (V1) y es el volumen de distribución al momento del efecto
pico (Vd efecto pico) o pseudoequilibrio entre el plasma y el sitio efector.

Para encontrar el volumen adecuado es necesario recurrir al concepto de tiempo de efecto máximo
y al llamado volumen de distribución de efecto pico xiv-xv .
El tamaño de este volumen puede ser fácilmente calculado de la observación que las concentraciones
a nivel del plasma y del sitio efector son las mismas en el momento del efecto pico; para ello es

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En el caso de los opioides e hipnóticos corresponde al SNC
14
La t1/2 KE0c está en íntima relación con el tiempo de efecto máximo de una droga

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necesario conocer la t1/2KE0 de una droga para de esa manera estimar la histéresis (retardo) para
alcanzar el efecto máximo en el sitio efecto. Si en ese momento lo correlacionamos con el porcentaje
del descenso de la concentración plasmática al finalizar el bolo (tiempo cero), podremos conocer el
volumen en el cual la droga se ha distribuido; de esa manera el Vd efecto pico es un volumen intermedio
entre el V1 y el VdSS y que coincide con el tiempo de efecto máximo.
Efecto pico:
El efecto pico es el tiempo en el que empieza a manifestarse el efecto clínico de un fármaco después
de dosis submáximas y coincide con el momento en que la gráfica de descenso de la concentración
plasmática se encuentra con la gráfica de ascenso de la concentración en el sitio efector, después de
la aplicación de un bolo IV.

Efecto Pico

Volumen de distribución de efecto pico: (Vd efecto pico)

Es el volumen aparente en el que se ha diluido el fármaco al momento de la aparición del efecto
clínico y se calcula como la dosis dividida por la concentración plasmática al momento del efecto pico:

Vd efecto pico = V1 x Cplasmática inicial Vd efecto pico = V1

Cplasmática del efecto pico porcentaje de decaimiento plasmático

Es decir que el volumen de disribución del efecto pico (Vd efecto pico) puede resulta de dividir el volumen
de distribución inicial del fármaco (V1) por el porcentaje de decaimiento de la concentración
plasmática desde su valor pico inicial (hora cero).

Efecto Pico

Vdefecto pico

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Finalmente el cálculo de la dosis de carga en los modelos multicompartimentales surge de la fórmula:

Modelos multicompartimentales dosis de carga = C deseada x Vd efecto pico

(bolo inicial)

Teniendo en cuenta dicha fórmula, si queremos alcanzar un pico de fentanilo en biofase de 3 ng/mL, y
sabemos que el Vdefecto pico es de 75 litros, se necesitarán 225 μg de fentanilo (3 x 75 = 225).
Para calcular el Vd efecto pico del fentanilo teniendo en cuenta el porcentaje de disminución de la
concentración plasmática desde su valor pico inicial (hora cero) tenemos:

Vd efecto pico = 13 litros/17% = 75 litros

Datos farmacocinéticos-dinámicos para realizar una dosis de carga

Tiempo efecto % de la Vd efecto pico

Droga V1 (litros)
pico (minutos) concentración pico
(litros)

Fentanilo 13 3,6 17% 75

Alfentanilo 2 1,4 37% 5,6
Sufentanilo 18 5,6 20% 89
Remifentanilo 5 1,6 30% 17
Propofol 20 2,2 50% 40

Resumen para el cálculo del bolo inicial en modelos multicompartimentales:

1- Conocer los rangos de la concentración efectiva (CE) que buscamos
2- Usar la dosis necesaria para rellenar el volumen de distribución de efecto pico (Vdefecto pico)
3- Esperar al menos una t1/2KE0 o tiempo de efecto máximo
4- Evaluar nuestro efecto clínico y de ser necesario repetir la mitad de la dosis inicial
Algunos otros datos importantes acerca del tiempo para efecto pico y t1/2KE0:
Es muy importante para los anestesiólogos el conocimiento del efecto pico y de la t1/2KE0 de las
drogas anestésicas intravenosas para la estrategia de dosificación y para el intervalo entre dosis.
Estrategia de dosificación:
En una secuencia rápida de inducción, es aconsejable el uso de drogas con rápido comienzo, del tipo
del tiopental sódico (el tiempo efecto pico: 1,7 min) y del alfentanilo (tiempo efecto pico: 1,4 min); de
tal manera de lograr una rápida pérdida de la conciencia y que ambas drogas tengan el efecto pico al
mismo tiempo y así abolir la respuesta hemodinámica a la laringoscopía y a la IOT. Si se usa fentanilo
(tiempo efecto pico: 3,6 min) en lugar de alfentanilo y si es administrado al mismo tiempo que el TPS
y la succinilcolina, su efecto no será máximo en el momento del máximo estímulo (IOT) y es probable
que resulte en una inicial HTA y luego en hipotensión cuando el fentanilo alcanza su pico y el estímulo
es mínimo.
Intervalo entre las dosis:
Cuando se administran drogas por medio de bolos intermitentes, el intervalo entre dosis tiene que ser
de suficiente duración para poder apreciar el efecto pico de la droga previo a la administración de la
siguiente dosis. Por ejemplo, dado que el midazolam tiene un efecto pico relativamente largo (2,8
min), se debe esperar al menos 4-5 minutos para permitir que el efecto pico de la droga sea
clínicamente apreciado antes de administrar la siguiente dosis y así evitar una inadecuada
sobredosificación.

Cálculo de la tasa de mantenimiento en un modelo monocompartimental:

En un modelo monocompartimental en el que la disminución de la concentración plasmática de una
droga se produce solo por procesos de clearance sistémico, la tasa de mantenimiento resulta de:

tasa de mantenimiento = C deseada x Clsistémico

(μg/mL ng/mL) (mL/Kg/minuto)

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Es que mantener una concentración plasmática estable, la droga debe ser administrada a la misma
tasa que se elimina del organismo.

Cálculo de la tasa de mantenimiento en un modelo multicompartimental:

La mayoría de las drogas empleadas en anestesia poseen modelos multicompartimentales, en los
cuales además de los efectos del aclaramiento sistémico, debe incorporarse la tasa de transferenica
del compartimento central (V1) a los compartimentos periféricos (V2 y V3) y que corresponde a una
infusión exponencialmente decreciente, a medida que los tejidos periféricos se equilibran con el
plasma. De tal manera que la ecuación:
tasa de perfusión = Cdeseada x Clsistémico

será correcta sólo después que los tejidos periféricos se hayan equilibrado
totalmente con el plasma y esto puede llevar varias horas.

Debido a que el flujo neto de drogas a los tejidos periféricos disminuye con el tiempo, la tasa de
infusión requerida para mantener una concentración deseada, también debe disminuir con el tiempo.
Si el bolo inicial se basó en el Vd efecto pico, no es necesario iniciar la infusión hasta que la
concentración alcance su efecto pico a nivel de la biofase; luego la tasa de infusión debería ser:

Modelos muticompartimentales
(tasa de mantenimiento) tasa de mantenimiento = Cdeseada x V1 x (K10 + K12e –K21t + K13e –K31t)

Esta ecuación indica que es necesario una tasa de infusión alta inicialmente para mantener una
concentración diana (para compensar la transferencia) y luego con el tiempo la tasa de infusión
gradualmente se reduce hasta que se llega al estado de equilibrio estable en el volumen a infundir
solo cubra la influencia de la depuración (clearance sistémico):

tasa de mantenimiento = Cdeseada x V1 x K10 = Cdeseada x Clsistémico

(μg/mL – ng/mL) (mL/Kg/min)

Muy pocos anestesiólogos eligirán resolver mentalmente dicha ecuación durante la administración de
una anestesia intravenosa.
Afortunadamente hay algunas técnicas simples que pueden emplearse para resolver dichas
expresiones complejas y para este caso se recomiendas las tablas denominadas MIR (minimum
infusion rate) (velocidad mínima de infusión); las cuales definen una tasa de perfusión para
mantenerse dentro de una ventana terapéutica.
Sin embargo estas tablas MIR requieren un ajuste mínimo para evitar los procesos acumulativos y
que pueden ser de dos tipos:
1- Ajustes de velocidad de perfusión en tiempos fijos
2- Ajustes de velocidad de perfusión en tiempos variables

Esquemas de perfusión de drogas empleadas en anestesia *

Droga Sedación o Analgesia Anestesia

Dosis de carga Mantenimiento Dosis de carga Mantenimiento

Propofol 0,2-0,5 mg/Kg 1-3 mg/Kg/hr 1-2 mg/Kg 6-9 mg/Kg/hr
Midazolam 0,015-0,06 mg/Kg 0,1-0,2 mg/Kg
Ketamina 0,5-1 mg/Kg 1,5-2 mg/Kg
Remifentanilo
Alfentanilo
Sufentanilo
Fentanilo
* Adaptado del libro Miller - Capítulo 11 - Dispositivos para la administración de drogas intravenosas

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Regímenes de perfusión de propofol para sedación-anestesia

Bolo Bolo Infusión Concentración plasmática
Antiemético
10-20 mg 0,2-0,3 mg/Kg 0,5-1 mg/Kg/hr
Antiprurítico
Sedación 20-40 mg 0,2-0,5 mg/Kg 1-3 mg/Kg/hr

Amnesia
Piso de la ventana terapéutica de la hipnosis (aún en presencia de opioides)
Ventilación espontánea
Despertar (adultos)
Despertar (niños)

Orientación
Hipnosis (adultos)
Hipnosis (niños)

Esquema de Roberts (Anaesthesia 1988; 43:14-17)

Bolo Infusión 1ros 10 min Infusión 2ros 10 min Infusión resto Cx
1 mg/Kg 10 mg/Kg/hr 8 mg/Kg/hr 6 mg/Kg/hr

Bolo Bolo Infusión

Cierre de piel
Incisión de piel
1-2 mg/Kg 6 mg/Kg/hr
Cirugías menores
Cirugías mayores 1-2 mg/Kg 9 mg/Kg/hr

incisión piel
Cuando el propofol se emplea como agente único
IOT

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