01 Trabajo Vih Resumido

Nombre: Sara Gálvez Rodríguez, Saray García
González y Christian Eduardo García Torres

Seminario: S3
Curso: 4º. Grado en Farmacia
Asignatura: FARMACOLOGÍA II
CURSO 2018-2019. GRADO EN FARMACIA

Índice
1. Introducción
2. Epidemiología
3. Patogénesis
4. Diagnóstico
5. Tratamiento farmacológico
5.1 Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos
5.2 Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos
5.3 Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleótidos
5.4 Inhibidores de la proteasa
5.5 Inhibidores de la fusión
5.6 Inhibidores del correceptor CCR5
5.7 Inhibidores de la integrasa
6. Prevención
7. Bibliografía
FARMACOLOGÍA II
1º CUATRIMESTRE 4º GRADO EN FARMACIA
DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO VIH
1. Introducción
El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es el agente causal del SIDA. Consiste en un
conjunto de síntomas e infecciones como resultado de una deficiencia en el sistema inmune. El VIH
es transmitido por contacto tanto homosexual como heterosexual; por la sangre o por productos
derivados de ella; y por madres infectadas a sus infantes ya sea intraparto, perinatal o por la leche
materna.
 Agente etiológico
Se han descrito dos tipos de VIH: el tipo 1 (VIH-1) que fue descrito por primera vez en 1983 y es el
tipo predominante a nivel mundial, y el tipo 2 (VIH-2) que fue descrito en 1986, el cual no sólo es
menos infeccioso que el VIH-1, sino que se encuentra prácticamente confinado a los países de
África occidental al sur del Sahara.
 Características del virus.
El VIH es un lentivirus que pertenece a la familia de los retrovirus. Las infecciones por lentivirus se
caracterizan por presentar un curso crónico de la enfermedad, un período largo de incubación, una
replicación persistente del virus y compromiso del sistema nervioso central.
 Estructura viral
La partícula viral de VIH posee un diámetro aproximado de 100 a 120 nm y está rodeado de una
membrana lipoproteica o envoltura que se origina de la membrana celular de la célula que infecta
y la cual tiene embebidas unas glicoproteínas, la gp120 y la gp41, necesarias para hacer el contacto
inicial y adherirse a la célula del hospedero a invadir. La partícula viral está compuesta por dos
copias idénticas de RNA de cadena simple positiva, que junto con unas enzimas necesarias para
la replicación viral (transcriptasa inversa p66, proteasa p11 e integrasa p32), están rodeadas por
una capa protectora en forma de cono llamada cápside, compuesta a su vez por 2.000 copias de
la proteína viral p24. Finalmente, la cápside
está rodeada por una matriz proteica (p17)
que asegura la integridad de la partícula viral.
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 Síntomas
Los síntomas de la infección por el VIH difieren según la etapa de que se trate. Aunque el máximo
de infectividad se tiende a alcanzar en los primeros meses, muchos infectados ignoran que son
portadores hasta fases más avanzadas. A veces, en las primeras semanas que siguen al contagio
la persona no manifiesta ningún síntoma, mientras que en otras ocasiones presenta un cuadro
seudogripal con fiebre, cefalea, erupciones o dolor de garganta.
A medida que la infección va debilitando el sistema inmunitario, la persona puede presentar otros
signos y síntomas, como inflamación de los ganglios linfáticos, pérdida de peso, fiebre, diarrea y
tos. En ausencia de tratamiento pueden aparecer enfermedades graves como tuberculosis,
meningitis criptocócica, infecciones bacterianas graves o cánceres como linfomas o sarcoma de
Kaposi, entre otros.
2. Epidemiología
Hasta el momento se han identificado tres grupos del VIH-1 en humanos, dependiendo de
variaciones en el gen env: M, N y O. El grupo M es el más prevalente y el responsable casi por
completo (alrededor del 90%) de la pandemia mundial de VIH/SIDA. El grupo M ha sido divido a su
vez en 9 subtipos llamados A, B, C, D, F, G, H, J y K.
El VIH, que continúa siendo uno de los mayores problemas para la salud pública mundial, se ha
cobrado ya más de 35 millones de vidas. En 2016, un millón de personas fallecieron en el mundo
por causas relacionadas con este virus.
A finales de 2016 había aproximadamente 36,7 millones de personas infectadas por el VIH en el
mundo, y en ese año se produjeron 1,8 millones de nuevas infecciones.
El 54% de los adultos y el 43% de los niños infectados están en tratamiento antirretrovírico (TAR)
de por vida.
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3. Patogénesis
Para que el virus se pueda replicar, debe invadir una célula. El primer paso es la adherencia a la
célula hospedera mediante la interacción de la glicoproteína gp120 viral y el receptor CD4 en la
célula hospedera. Además de la interacción de estas dos moléculas, debe también haber un co-
receptor en la membrana de la célula como el CXCR4 y el CCR-5. Esta interacción en dos etapas
permite proteger el sitio de unión de la glicoproteína gp120 de los anticuerpos neutralizantes.
Después de la adherencia, la envoltura viral y la membrana celular del hospedero se fusionan,
teniendo como resultado la entrada del material genético y componentes virales a la célula.
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Una vez que el RNA viral es liberado al citoplasma de la célula, la enzima viral transcriptasa reversa
hace una copia de DNA (cDNA) a partir del genoma RNA y en la medida en que el cDNA se va
formando, la enzima va degradando la cadena de RNA. Posteriormente se forma una cadena
complementaria de DNA dando como resultado un segmento de cadena doble de DNA que unirá
sus extremos de forma no-covalente. El DNA se desplaza hacia el núcleo y se inserta al material
genético de la célula del hospedero con la ayuda de la enzima viral integrasa; en este momento el
DNA viral se conoce como DNA proviral. Para que el DNA viral se integre al genoma de la célula
hospedadora, ésta debe estar activada. La activación puede darse como resultado después de la
estimulación con antígenos, por vacunas o por infecciones oportunistas.
En caso de que las células no estén activadas, el DNA proviral se mantendrá en un estado latente,
convirtiéndose en un reservorio importante de virus, ya que los antivirales no tienen la capacidad
de actuar en estos virus latentes que eventualmente podrían activarse si se suspende la terapia.
Después de la integración, el DNA proviral puede permanecer latente o puede sintetizar RNA
mensajero (RNAm) y RNA genómico para producir nuevas partículas virales. Las copias de RNA
salen del núcleo; el RNA mensajero es traducido para producir enzimas y proteínas estructurales
virales, con la ayuda de varias proteínas celulares y la enzima viral proteasa. Entre las proteínas
producidas están la gp120 y la gp41, las cuales se dirigen a la membrana de la célula hospedera,
en tanto que las demás proteínas, enzimas y material genético son encapsulados para formar la
partícula viral que finalmente saldrá de la célula por gemación, llevando consigo la envoltura de la
membrana celular hospedera, con las proteínas gp120 y gp41 embebidas en la membrana.
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4. Diagnóstico
Importancia del diagnóstico
Está ampliamente demostrado que el retraso en el diagnóstico de la infección por VIH tiene
implicaciones sobre la salud, tanto individual como colectiva.
Por un lado, no permite que el paciente se beneficie de los tratamientos disponibles y por otro,
aumenta el riesgo de transmisión a otras personas por no adoptar medidas de protección
adecuadas y por la elevada carga viral que el paciente posee debido a que no se ha sometido a
tratamiento. Además, un diagnóstico tardío implica una mortalidad elevada que puede ser evitable,
además de un alto coste económico.
El estigma relacionado con la infección por VIH supone, para muchas personas, una barrera para
la realización de la prueba de detección del virus.
Pruebas de laboratorio
Las pruebas llevadas a cabo para diagnosticar el SIDA pueden clasificarse como inmunológicas o
virológicas. La finalidad de las pruebas inmunológicas es identificar los anticuerpos que la persona
produce en respuesta a la infección o el daño que el virus causa al sistema inmune. En cambio, las
pruebas virológicas se encargan de identificar el proprio virus (por cultivo), sus proteínas
estructurales o su material genético.
Las pruebas para el diagnóstico de la infección por VIH deben siempre confirmarse, por lo que el
protocolo a seguir es la realización de una prueba de cribado seguida de una de confirmación.
Inicialmente se realiza el cribado mediante la técnica ELISA, con la finalidad de detectar los
anticuerpos generados contra el virus. Si esta prueba da positiva, se debe repetir. Si nuevamente
da positiva, se procede a la realización de una prueba confirmatoria, como la prueba Western blot.
La muestra que se utiliza para el diagnóstico es casi siempre plasma o suero, ya que, a pesar de
que el virus se puede detectar en numerosas secreciones o fluidos corporales, en la sangre es
donde se encuentra una mayor concentración de componentes virales.
A continuación, vamos a explicar con detalle las dos pruebas nombradas con anterioridad, el test
ELISA y la prueba Western blot. Luego explicaremos brevemente otras pruebas empleadas en el
diagnóstico de la infección por VIH.
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ELISA
ELISA (acrónimo del inglés Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay, ensayo por inmunoabsorción
ligado a enzimas) es el método más usado para el cribado de pacientes infectados por VIH.
Es una prueba relativamente fácil de realizar y que además se utiliza para detectar sangres
contaminadas por el virus en los bancos de sangre.
Esta técnica tiene como finalidad buscar y reconocer los anticuerpos contra el VIH que el organismo
de la persona infectada ha generado.
Para ello, se adhieren antígenos del virus a la fase sólida

(microplatos con pozos) del recipiente donde se va a llevar a
cabo la prueba ELISA y encima se agrega la muestra de
sangre del paciente. Si ésta contiene anticuerpos contra el
VIH, éstos se adhieren a los antígenos fijados. Luego de lavar
los pozos para remover el resto de la muestra, se adiciona un
conjugado (otro anticuerpo marcado con una enzima). Se
vuelve a realizar un lavado para después añadir un sustrato
que induce un cambio de color si hay presencia de
anticuerpos contra el VIH.
Si se produce el cambio de color, se considera que la prueba

ELISA es “reactiva”. Se utiliza este término y no se la
denomina prueba positiva ya que cabe la posibilidad de que
sea un falso positivo. Para descartar esto, y como ya
comentamos anteriormente, una prueba reactiva por ELISA
debe ser repetida antes de hacer la prueba confirmatoria.
Si la prueba repetida es negativa, lo más probable es que se trate de un falso negativo debido a un
error técnico. En ocasiones, pueden darse falsos positivos como consecuencia de que el paciente
presente otra enfermedad de tipo inmunológico o debido a causas externas (transfusiones,
hemodiálisis, vacunación, etc.). De la misma manera, las pruebas pueden arrojar falsos negativos,
normalmente porque la técnica falla en identificar a las personas que han sido infectadas tan solo
3 o 4 semanas antes de la realización de la misma, tiempo en el cual todavía el organismo no ha
producido suficiente cantidad de anticuerpos. En estos casos, si hay evidencia de una probable
infección, se debe recurrir a pruebas más sensibles como son las que buscan antígenos o material
genético viral.
La técnica ELISA no sólo sirve para detectar anticuerpos contra el VIH, sino que también se puede
utilizar para detectar directamente el virus en la sangre del paciente. En este caso, se fijan
anticuerpos contra el virus a la fase sólida del recipiente donde se va a llevar a cabo la prueba y se
busca un antígeno viral, generalmente el antígeno p24. El resto del procedimiento es igual al que
describimos con anterioridad. La prueba ELISA que detecta el antígeno p24 es de especial
relevancia ya que tiene utilidad en el seguimiento de los pacientes infectados por VIH.
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El problema de esta variante de prueba ELISA es que la tasa de falsos positivos es alta debido a la
interferencia que causan sustancias presentes en el suero del paciente, como por ejemplo
complejos inmunes (antígeno-anticuerpo). Por tanto, para que la prueba pueda considerarse de
utilidad en el diagnóstico, debe repetirse en una nueva muestra, la cual previamente se somete a
un proceso de neutralización de las interferencias. A pesar de esto, la prueba ELISA que detecta el
antígeno p24 es de especial relevancia ya que tiene utilidad en el seguimiento de los pacientes
infectados por VIH.
Western blot
Es la prueba más utilizada para confirmar la infección por VIH y se debe realizar en una nueva
muestra del paciente.
Primero, mediante una electroforesis, las proteínas (antígenos) de un extracto viral son separadas
según su peso molecular, para luego ser transferidas a una membrana de nitrocelulosa, la cual será
incubada con el suero del paciente. Si éste contiene anticuerpos, éstos se unirán a los antígenos
contra los cuales están dirigidos. Por último, la reacción antígeno-anticuerpo se revela con la ayuda
de un segundo anticuerpo que ha sido marcado con una enzima. Para ello, se agrega un sustrato
que reaccionará con esta enzima, mostrando así las bandas en la membrana de nitrocelulosa.
Las proteínas virales separadas por la electroforesis pueden ser de tres tipos: glicoproteínas de la
envoltura (env), proteínas nucleares (gag) y proteínas endonucleasa-polimerasa (pol).
Los criterios para la interpretación del resultado varían dependiendo de la institución que lleve a
cabo la prueba Western blot. Por ejemplo, para la Cruz Roja norteamericana sólo es positiva si
aparecen al menos tres bandas, una de cada grupo (gag, pol y env). En cambio, para la OMS una
muestra es positiva con sólo dos bandas de env.
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En la siguiente figura se muestra el resultado de una prueba Western blot:
Las bandas se designan con las letras “p” (proteína) o

“gp” (glicoproteínas) seguidas de un número que
corresponde al peso molecular del antígeno.
1. Control positivo.
2. Control negativo.
A. Paciente con resultado negativo.
B. Paciente con resultado indeterminado.
C. Paciente positivo.
Otras pruebas diagnósticas
 Cuantificación de RNA del VIH o carga viral
La cuantificación del material genético del virus se puede hacer mediante numerosos métodos,
entre los que destacan la RT-PCR (PCR con transcriptasa reversa), bDNA (DNA ramificado) y
NASBA (amplificación basada en secuencias de ácidos nucleicos). Para llevar a cabo estas
pruebas se utilizan muestras de plasma del paciente o células mononucleares de sangre periférica.
La cuantificación de RNA o carga viral es de gran utilidad para monitorear el progreso de la infección
por VIH. También se emplea para el diagnóstico de pacientes neonatos, que, a pesar de la prueba
tener una sensibilidad de sólo un 30% en la primera semana, aumenta a más del 90% al mes de
edad.
 Recuento de poblaciones de linfocitos T
La infección por VIH produce alteraciones en el sistema inmune, entre ellas anormalidades en el
recuento de linfocitos T, especialmente en los CD4 +, los cuales se encuentran a niveles bajos al
ser el blanco del virus.
De esta manera, el recuento de linfocitos CD4+ constituye un marcador de progresión de la

enfermedad. Además, son usados para monitorear la terapia antirretroviral, junto con la
cuantificación del material genético del virus.
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 Otras pruebas de relativa importancia
Aunque no son muy usadas, vale la pena mencionar otras pruebas empleadas en el diagnóstico de
la infección por VIH. Un grupo de ellas son las pruebas rápidas, la cuales son de gran utilidad
cuando se requieren resultados rápidos, ya que son capaces de darlos en menos de 30 minutos.
También existen otras pruebas que pueden detectar anticuerpos en muestras diferentes al suero o
plasma, como saliva y orina.
Otras pruebas de relativa importancia son: inmunofluorescencia indirecta, inmunohistoquímica,

hibridación in situ, detección de IgA para el diagnóstico de infección perinatal (los anticuerpos IgA
no atraviesan la placenta), inmunoblot y PCR (reacción en cadena de la polimerasa).
Además, cabe destacar que existen pruebas para evaluar las posibles resistencias que se pueden
desarrollar frente a la terapia antirretroviral. Este tipo de técnicas se clasifican en dos grupos:
pruebas genotípicas y pruebas fenotípicas. Las pruebas genotípicas detectan mutaciones en los
genes de los virus gracias a las cuales se vuelven resistentes a los antirretrovirales, y las pruebas
fenotípicas miden la capacidad de los virus de crecer a diferentes concentraciones de este tipo de
fármacos.
Diagnóstico en los recién nacidos de madres VIH-positivas
El problema que presenta el diagnóstico del SIDA en neonatales es que los anticuerpos de la madre
son capaces de atravesar la placenta, por lo que no sirven para el diagnóstico de la infección
congénita en los recién nacidos. En estos casos se emplean pruebas virológicas que detecten el
material genético del virus.
5. Tratamiento farmacológico
La aparición del primer antirretroviral en 1987, la zidovudina (AZT), cambió radicalmente la historia
de la infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se han ido identificando diferentes
<<dianas>> en el ciclo replicativo viral, susceptibles de ser inhibidas o bloqueadas. Ha surgido así
un importante arsenal terapéutico cuya consecuencia es el enorme descenso de la morbimortalidad
por esta enfermedad.
Los primeros antirretrovirales pertenecieron al grupo de los análogos nucleósidos (ITIAN) activos
frente a la enzima transcriptasa inversa (TI) viral. Su empleo en monoterapia favoreció la rápida
creación de resistencias. La aparición de los inhibidores de la proteasa viral (IP) en 1995, de los
inhibidores de la TI no análogos (ITINN) en 1996, y la combinación de los antivirales existentes
comenzaron a cambiar el pronóstico de la enfermedad. Nace así el tratamiento antirretroviral de
gran actividad (TARGA, o HAART, en siglas inglesas) con la combinación de fármacos de diferentes
familias. Esta terapia consiste en combinaciones de al menos tres medicamentos antirretrovirales.
Hasta el momento los antirretrovirales disponibles tienen su mecanismo de acción inhibiendo uno
de los siguientes cuatro pasos en la replicación viral:
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 Bloqueando la enzima transcriptasa reversa, que el virus utiliza para convertir su material
genético compuesto por RNA en DNA. Los medicamentos que inhiben este paso son los
inhibidores de la transcriptasa reversa análogos de nucleósidos/nucleótidos y los inhibidores
de la transcriptasa reversa no análogos de nucleósidos.
 Bloqueando la enzima proteasa, que el virus utiliza para clivar (cortar) las proteínas
producidas por los genes estructurales para generar las partículas virales infecciosas.
 Inhibiendo la fusión de las membranas de virus y de la célula, mediante la unión del
medicamento a la glicoproteína viral gp41 o al coreceptor CCRX5, impidiendo por lo tanto la
entrada del virus a la célula.
 Bloqueando la enzima integrasa, que el virus utiliza para integrarse al genoma de la célula
que invade. Este es el antirretroviral más recientemente aprobado por la FDA.
¿Cuándo se debe iniciar la terapia?
La decisión de iniciar terapia antirretroviral se debe basar en tres elementos: síntomas, recuento de
linfocitos CD4 positivos y carga viral. Los pacientes con una infección por VIH sintomática (eventos
clasificados como B y C por el CDC) deben iniciar terapia antirretroviral en todos los casos. Si el
paciente tiene una infección oportunista aguda, la terapia antirretroviral debe retardarse por unas
pocas semanas, hasta que las circunstancias clínicas lo permitan. Para pacientes con una infección
asintomática, el momento de iniciar la terapia será basado en el número de linfocitos CD4 células
por μL y la carga viral, así:
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 Pacientes con un recuento de linfocitos CD4 <200 células por μL deben iniciar terapia
antirretroviral.
 Pacientes con un recuento de linfocitos CD4 entre 200 y 350 células por μL deben iniciar
terapia antirretroviral en la mayoría de los casos. Sin embargo, si persisten recuentos
estables cercanos a 350 células por μL acompañados de una carga viral baja (± 20.000
copias de RNA del VIH por mL) se puede retrasar el inicio de la terapia.
 Pacientes con un recuento de linfocitos CD4 >350 células por μL son candidatos a diferir la
terapia antirretroviral.
A. Inhibidores de la transcriptasa inversa
Existen dos grupos de fármacos que inhiben la transcriptasa inversa vírica:
1. Análogos de nucleósidos (ITIAN), que poseen similitud estructural con los 2-

desoxinucleótidos naturales con los que compiten.
2. No nucleósidos (ITINN), que no requieren activación previa y actúan directamente sobre la
transcriptasa inversa
1. Análogos nucleósidos y nucleótidos (ITIAN)
Para ejercer su acción inhibidora, los análogos nucleósidos son fosforilados por enzimas celulares
a la forma trifosfato, compitiendo con los desoxinucleótidos naturales para unirse a la TI. Además,
al incorporarse al ADN vírico nuevamente sintetizado, actúan como terminadores de cadena, por
no disponer del grupo oxidrilo en posición 3' para la formación de puentes fosfodiéster. Aparecen
resistencias por mutaciones puntuales en el gen de la TI. Otra característica del grupo es la lesión
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mitocondrial, como mecanismo de toxicidad que podría ser causante de la mayoría de las
reacciones adversas importantes de este grupo de fármacos; de hecho, manifestaciones similares
(polineuritis, pancreatitis, mielotoxicidad, acidosis láctica, etc.) se han descrito en pacientes con
enfermedades mitocondriales congénitas.
ZIDOVUDINA (AZT)
La zidovudina (azidotimidina, AZT, 3'-azido-3'-desoxitimidina) fue el primer agente antivírico

clínicamente eficaz en la infección por el VIH. Es activa frente a VIH-1, VIH-2, HTLV-I, lentivirus
animales y retrovirus humanos. La AZT penetra en la célula de forma pasiva y es fosforilada en
AZT trifosfato que actúa como inhibidor competitivo de la TI y como finalizador de cadena si se
incorpora al ADN provírico. Su biodisponibilidad oral es alta (65-70%). Se metaboliza en el hígado
por glucuronidación en un 75% y el resto se elimina inalterado por la orina. Atraviesa bien la barrera
hematoencefálica (BHE), alcanzando niveles terapéuticos en el líquido cefalorraquídeo, así como
la barrera placentaria. La toxicidad más importante es la hematológica, fundamentalmente anemia.
Menos graves, pero más frecuentes, son: cefalea, insomnio, náuseas, vómitos, diarrea, malestar
abdominal, hiperpigmentación ungueal y cutánea, erupciones cutáneas, fiebre y malestar general.
Se ha descrito una miopatía asociada a la AZT tras períodos prolongados de tratamiento,
consecuencia de una depleción del ADN mitocondrial del músculo, secundaria a la inhibición de la
ADN polimerasa y reversible. La acidosis láctica y la esteatosis hepática con hepatitis fulminantes
son complicaciones muy infrecuentes y potencialmente muy graves, también asociadas a la
toxicidad mitocondrial. Es el único de los antirretrovirales que todavía tiene una indicación de
monoterapia en el caso de la prevención de la transmisión vertical del VIH a partir del tercer
trimestre del embarazo.
LAMIVUDINA
La lamivudina (3TC o 2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina) es un enantiómero sintético análogo de la

didesoxicitidina. Además de ser activa frente a VIH -1 y VIH-2, lo es frente al virus de la hepatitis B
(VHB). Atraviesa la membrana celular por difusión pasiva y es trifosforilada intracelularmente. Su
forma activa (3TC-TP) inhibe competitivamente la TI vírica y como finalizador de cadena del ADN
provírico. Tiene buena biodisponibilidad oral que se altera poco en presencia de alimentos. Difunde
a todos los tejidos, pero atraviesa mal la BHE; es baja su unión a proteínas plasmáticas; su
plasmática t1/2 es de 2,5 h, y la intracelular, de unas 12 h. Tiene escaso metabolismo hepático (5-
10%); se elimina por la orina de forma inalterada. Se tolera muy bien, aunque puede provocar
diarrea, astenia, cefalea, náuseas y vómitos. Se han descrito neuropatías periféricas y pancreatitis,
menos frecuentes que con el resto de los análogos. No es clara su asociación con la lipodistrofia.
ABACAVIR
Análogo nucleósido carbocíclico, activo frente a VIH-1 y VIH-2, y con cierta actividad frente al VHB.
Es un análogo nucleósido de la 2 '-desoxiguanosina con un anillo de ciclopropilamina y un
ciclopentano. Tiene un mecanismo de activación intracelular único y no emplea las enzimas
utilizadas por otros análogos nucleósidos. Inicialmente fosforilado por la enzima adenosina
fosfotransferasa en abacavir monofosfato, posteriormente es convertido en carbovir-MP (guanosina
carbocíclica-MP), que debe ser fosforilado a carbovir-TP mediante dnasas celulares. El carbovir-
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TP tiene una t1/2 intracelular de 3,3 h y actúa como finalizador de cadena e inhibidor competitivo de
la TI, al igual que otros análogos. No desarrolla resistencias con rapidez. Tiene una buena
biodisponibilidad oral, no alterada por alimentos. Difunde bien a los tejidos. Los efectos adversos
más frecuentes son: náuseas, cefalea, astenia, insomnio y dolor abdominal, pero es más importante
la posible reacción de hipersensibilidad consistente en fiebre, malestar general, cefalea, exantema
y disnea, así como el aumento de transaminasas.
TENOFIR
El tenofovir disoproxil fumarato (tenofovir DF) es un profármaco del tenofovir (antes PMPA). Es un
análogo nucleótido acíclico de la adenina nucleósido monofosfato (v. fig. 69-2), el primer análogo
«nucleótido» comercializado. Es activo frente a VIH-l, VIH-2 y otros retrovirus.
La forma de profármaco mejora la biodisponibilidad oral y aumenta con la administración simultánea

de alimentos. Su t1/2 plasmática es de 12-18 h, mientras que la intracelular es de 12-50 h. La
eliminación renal es por filtración glomerular y secreción tubular. Es bien tolerado, con escasos
efectos adversos. Aparecen trastornos gastrointestinales leves (diarrea, náuseas, vómitos y
flatulencia), elevaciones de CPK (10%), amilasa (6%), transaminasas (3%), triglicéridos (8%),
amilasa y neutropenia; ocasionalmente, alteraciones renales (tubulopatía proximal, aumento de
creatinina y algún caso de necrosis tubular), por lo que se recomienda controlar la función renal y
los niveles de fosfato durante los primeros meses, y evitar el uso concomitante de fármacos
nefrotóxicos.
EMTRICITABINA
FTC, o 2,3 -dideoxi-5-fluor-3-tiocitidina, es un enantiómero negativo sintético análogo fluorado del

nucleósido citidina. Su estructura bioquímica y configuración son similares a las de la lamivudina.
Su actividad antiviral, incluyendo al virus de la hepatitis B (VHB), y su mecanismo de acción son
superponibles a la lamivudina. Su alta biodisponibilidad oral no es influida por alimentos. Se une
poco a proteínas plasmáticas. Su t1/2 plasmática es de 8-10 h y la intracelular de 39 h. Se elimina
principalmente por filtrado glomerular y por secreción tubular activa, recuperándose un 86% en la
orina y un 14% en las heces. Al igual que la lamivudina, se tolera bien. Sus principales efectos
adversos son cefalea, diarrea, náuseas y erupciones cutáneas, habitualmente leves y no muy
frecuentes. Ocasionalmente, hiperpigmentación en palmas y plantas, de carácter leve y mecanismo
desconocido, y acidosis láctica con esteatosis hepática, aunque, como la lamivudina, tiene escasa
toxicidad mitocondrial. Se recomienda vigilar a los pacientes con hepatitis B si se suspende el
tratamiento con este fármaco, por el riesgo de exacerbación de la hepatitis.
Existen otros de uso menos frecuente debido a su mayor toxicidad. Su empleo ha sido postergado
en los países desarrollados, aunque son útiles en situaciones especiales. Son la didanosina y la
estavudina.
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2. Análogos no nucleósidos (ITINN)
Todos muestran una actividad inhibidora selectiva de la TI del VIH-1 que se ejerce de una manera
diferente a la de los análogos nucleósidos. Solo son activos frente a VIH-1, pero no frente al VIH-
2. Tampoco tienen actividad diferente a otros retrovirus, otros virus patógenos humanos, ni frente
a las ADN polimerasas celulares humanas. Son fármacos que no necesitan ser previamente
activados para inhibir la TI. Actúan de forma no competitiva, uniéndose directamente a la TI en una
zona próxima al punto catalítico en la subunidad p66. Como consecuencia, se altera su orientación
y movilidad, lo que bloquea su actividad, impidiendo la síntesis del ADN provírico. Existen dos
generaciones de fármacos dentro de esta familia. Los de la primera (nevirapina, delavirdina y
efavirenz) precisan pocas mutaciones (barrera genética baja). La segunda generación (etravirina y
rilpivirina) actúa sobre cepas virales resistentes a los de la primera. Precisan varias mutaciones
para que exista descenso de su actividad (barrera genética alta).
NEVIRAPINA
Es una dipiridodiazepinona con acción específica frente al VIH-1 y con un alto índice terapéutico.
Su biodisponibilidad oral es muy buena. Se fija a proteínas plasmáticas en un 60%, cruza la barrera
placentaria y se excreta en la leche materna. Se metaboliza principalmente por CYP3A4, de la que
es inductor. Los metabolitos glucurónidos e hidroxilados se eliminan por la orina. Habitualmente se
tolera bien; los efectos adversos más frecuentes son erupciones cutáneas leves o moderadas
(35%) que no requieren suspender el tratamiento, fiebre, náuseas, cefalea y elevación de
transaminasas. La erupción puede llegar a ser grave (hasta el 6%) e incluso originar un síndrome
de Stevens-Johnson.
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EFAVIRENZ
Es una benzoxazinona potente y exclusiva inhibidora de la TI del VIH-1. Tiene una gran potencia
antirretroviral, y es activa a concentraciones nanomolares. Su biodisponibilidad oral se afecta poco
por la presencia de alimentos, si bien comidas muy grasas pueden mejorarla. Se une a proteínas
plasmáticas en más del 99%, especialmente a la albúmina. Se metaboliza en el hígado a través de
las isoenzimas CYP3A4 y 2B6, dando lugar a metabolitos hidroxilados con escasa actividad.
Aproximadamente un 14-34% se excreta en la orina en forma de metabolitos. Menos del 1% por la
orina y el 16-60% por las heces, se elimina en forma de fármaco inalterado. Los efectos adversos
más frecuentes son neurológicos y dermatológicos. Los neurológicos incluyen vértigos (9%),
disminución en la capacidad de concentración, cefalea, insomnio y pesadillas, que suelen remitir
en el primer mes, y que aconsejan su administración antes de acostarse. Raras veces aparecen
alucinaciones y trastornos psicóticos. El exantema maculopapular suele responder a
antihistamínicos y menos del 2 % de los pacientes requieren la suspensión del tratamiento. Se han
descrito náuseas, vómitos, dispepsia, diarreas e hipercolesterolemia, más frecuente a largo plazo.
DELAVIRDINA
Es un derivado piperazínico no comercializado en la Unión Europea, que comparte el mecanismo

de acción de todo el grupo. A diferencia de los demás miembros, actúa como inhibidor de la
CYP3A4 y, de forma similar a los IP, no se aconsejará su empleo simultáneo con fármacos que se
metabolicen por esta vía. Entre sus efectos adversos destacan: exantema (30%), trastornos
gastrointestinales leves (5%), fatiga y elevación de transaminasas.
ETRAVIRINA
Es una diarilpirimidina con flexibilidad conformacional que impide su unión a aminoácidos en la

parte hidrofóbica de la enzima de las variantes resistentes; esto permite acoplarse mejor a la enzima
para bloquearla de un modo eficaz. Pertenece a una segunda generación de ITINN. Posee actividad
antiviral frente a cepas resistentes a los de la primera generación, y cierta actividad frente a VIH-2.
Se administra por vía oral, tras las comidas. Su t 1/2 de eliminación oscila entre 30-40 h. Se une
ampliamente (99%) a proteínas plasmáticas: albúmina y glucoproteína ácida. Es metabolizada en
el hígado por CYP450 (induce CYP3A4 e inhibe CYP2C9 y 2C19) y en menor medida por
glucuronoconjugación. Se elimina por las heces en un 85% y no se detecta inalterada en la orina.
Su eliminación renal es baja, por lo que no precisa ajustes en la insuficiencia renal. Se tolera
bastante bien. Entre sus efectos adversos destaca la aparición de exantemas (9%), generalmente
autolimitados, y rara vez exige la suspensión del tratamiento. Pueden aparecer diarrea (5%),
náuseas o dolor abdominal. No suele provocar alteraciones analíticas hepáticas o lipídicas
valorables.
17
FARMACOLOGÍA II
RILPIVIRINA
Derivada de las diarilpirimidinas, es un ITINN de segunda generación en base a su potencia, barrera

genética y perfil farmacocinétíco favorable. Como en el caso de la etravirina, su flexibilidad y
plasticidad conformacional le permiten acoplarse mejor a la enzima TI viral, bloqueándola de forma
más eficaz incluso en caso de mutaciones en la TI. No se conoce todavía su biodisponibilidad oral,
pero sus concentraciones se incrementan en un 40% cuando se toma con alimentos. Se une a
proteínas plasmáticas (99%), especialmente a la albúmina. Tiene metabolismo hepático (CYP3A4).
Se tolera bien y sus efectos secundarios más frecuentes son cefalea y náuseas. Se han descrito
exantemas, somnolencia o insomnio, vértigo, fatiga y dolor abdominal. Puede provocar elevación
de transaminasas e hiperamilasemia. Inhibe la secreción tubular renal de creatinina sin relevancia
clínica.
B. Inhibidores de la proteasa
Mecanismo de acción: La proteasa del VIH es una proteína de 99 aminoácidos codificada por el
gen pol del virus. Tras la transcripción del ADN vírico, se sintetizan unas poliproteínas grandes y
no funcionales compuestas por proteínas estructurales y enzimas víricas. Las poliproteínas se
ensamblan en la superficie celular, formando unos viriones inmaduros que se liberan al plasma. La
maduración de estos viriones depende de que la proteasa del VIH escinda las lipoproteínas en otras
proteínas más pequeñas que sean funcionales Los inhibidores de la proteasa impiden la escisión
de las poliproteínas, con lo que los viriones no maduran y se pierde su capacidad infectante. A
diferencia de los análogos de nucleósidos, actúan directamente sobre su enzima vírica diana sin
necesitar la previa activación metabólica, por lo que también son eficaces en células en reposo.
18
FARMACOLOGÍA II
Actividad antivírica: Son activos frente a VIH-1 y VIH-2, con selectividad varias veces mayor por
la proteasa del VIH-1, sin actividad frente a otro tipo de virus. los IP son muy selectivos y poco
tóxicos. Son muy potentes, pues tienen actividad in vitro en concentraciones nanomolares, lo que
les confiere índices terapéuticos altos.
Metabolización: Los IP presentan metabolismo hepático por CYP3A4 y, en menor cuantía,

CYP2D6 y CYP2C19. Pueden actuar como sustratos, en algún caso como inductores, pero sobre
todo como inhibidores del complejo enzimático de CYP450.
Efectos adversos: La resistencia insulínica puede llegar a presentarse en más del 60% de los
pacientes, aunque solo un 5-10% desarrollará franca diabetes tipo 2. La elevación de las
concentraciones de colesterol y triglicéridos tiene un potencial aterogénico que obliga a la
valoración del riesgo cardiovascular a largo plazo. El síndrome de lipodistrofia asociado a los
antirretrovirales afecta a todas las familias de estos fármacos, aunque los IP fueron los que se
identificaron antes.
Utilización clínica: En la actualidad, salvo excepciones, se emplean de forma generalizada los IP

«potenciados», es decir, combinados con dosis bajas de ritonavir como agente potenciador. Han
surgido los IP de segunda generación (darunavir y tipranavir) diseñados específicamente para ser
útiles ante la aparición de resistencias que afectaban a los de primera generación y para facilitar su
administración con regímenes de una o dos tomas diarias. Se recomienda el uso de los últimos IP
comercializados (lopinavir, atazanavir, darunavir y tipranavir) por las ventajas señaladas y la
posibilidad de rescatar fracasos terapéuticos con los primeros.
19
FARMACOLOGÍA II
SAQUINAVIR
Fue el primer inhibidor de proteasas del VIH aprobado para uso clínico y continúa siendo uno de
los que mantienen una mayor potencia in vitro. Es un peptidomimético (fig. 69-4) con actividad
antivírica a concentraciones 1000 veces menores de las que se requieren para causar citotoxicidad
o para inhibir otras proteasas humanas (renina, pepsina, etc.). Su escasa biodisponibilidad oral
mejora por la presencia de alimentos, especialmente los grasos. Se une intensamente a proteínas
y se difunde ampliamente a los tejidos, no atraviesa la BHE. Sus efectos adversos son banales. Se
han descrito erupciones cutáneas, cefalea, neuropatía periférica (< 4%), diarrea, malestar
abdominal, úlceras orales, náuseas, astenia, fiebre, anemia hemolítica y alteración de pruebas
hepáticas.
RITONAVIR
Es un peptidomimético (v. fig. 69-4) que inhibe las proteasas del VIH-1 y VIH-2, con una selectividad
10 veces mayor por las del VIH-1 que por las del VIH-2, y unas 500 veces mayor por las proteinasas
de estos virus que por las proteinasas aspárticas humanas, lo que le confiere una potencia antivírica
elevada, con un índice terapéutico muy alto. Su biodisponibilidad oral es alta y aumenta cuando se
administra con alimentos. Se une a proteínas plasmáticas en el 99%. Alcanza una concentración
más elevada en el hígado, suprarrenales, páncreas, riñón y tiroides, con buena difusión al tejido
linfoide. Atraviesa mal la BHE. Se metaboliza en el hígado por CYP450, eliminándose el 90% por
la bilis y el 10% por vía renal. Las reacciones adversas son numerosas, especialmente al comienzo
del tratamiento, por lo que se deben escalonar las dosis en las primeras 2 semanas, para reducirlas.
Provoca molestias gastrointestinales, cefalea, alteraciones del gusto y parestesias periorales. Se
ha observado elevación de transaminasas y triglicéridos. En pacientes hemofílicos se han descrito
episodios hemorrágicos espontáneos.
INDINAVIR
Es un peptidomimético (v. fig. 69-4) con potente y selectiva acción inhibidora de las proteasas del
VIH-1 y VIH-2. Su selectividad es 10 veces mayor por la proteasa del VIH-1 que por la del ViH-2,
con un índice terapéutico muy alto. Muy utilizado inicialmente (TARGA), sus inconvenientes
farmacocinéticos y efectos adversos lo han relegado en la actualidad. Se absorbe de forma rápida
en ayunas, pero los alimentos ricos en grasas o con alto contenido proteico reducen su
biodisponibilidad. Se une a proteínas plasmáticas, especialmente a la albúmina, en un 60%; en
menor grado se une a una globulina de fase aguda. Se metaboliza en un 90% por CYP3A4 en los
hepatocitos y enterocitos de la pared intestinal, originando metabolitos inactivos que se eliminan
por las heces en el 80% y por la orina en un 20%. Por su limitada hidrosolubilidad, tiende a formar
cristales y cálculos urinarios, favoreciendo la presencia de alteraciones desde la cristaluria
asintomática a la nefrolitiasis franca, pasando por clínicas intermedias con dolor en flancos, disuria
o hematuria. Hasta un 9% de los pacientes puede presentar un cólico nefrítico. No se acompaña
de disfunción renal, aunque se han descrito insuficiencias renales agudas y nefritis intersticiales.
Otros efectos adversos son la hiperbilirrubinemia indirecta asintomática (10%) y la presencia de
náuseas, vómitos, cefalea, astenia, piel seca, alteraciones del gusto, etc. En algún caso se ha
descrito hemorragia espontánea en hemofílicos.
20
FARMACOLOGÍA II
NELFINAVIR
El mesilato de nelfinavir es un inhibidor no peptídico de la proteasa con potente acción sobre VIH-
1 y VIH-2. En los últimos años, por la aparición de IP más eficaces y fáciles de administrar
(precisaba una gran cantidad de comprimidos), ha disminuido su utilización. Se absorbe bien por
vía oral, alcanzando concentraciones máximas a las 2-4 h; la absorción mejora con alimentos. Su
unión a proteínas plasmáticas es superior al 98%. Su metabolismo es esencialmente hepático: en
un 52% por CYP3A4 y en menor cuantía por CYP2C19, CYP2D6, CYP2C9, etc. La mayor parte se
elimina por heces. Muestra muy buena tolerancia. La diarrea, habitualmente leve o moderada y que
responde a tratamiento sintomático, es el efecto adverso más frecuente (16%), siguiéndole, con
menos del 5%, náuseas, astenia, cefalea, etc.
AMPRENAVIR/ FOSAMPRENAVIR
El amprenavir es un inhibidor no peptídico (sulfonamida) de la proteasa viral del VIH con

selectividad por esta enzima unas 5.000 veces mayor que la mostrada para las humanas, lo que le
confiere un alto índice terapéutico. Se hidroliza rápidamente en el epitelio intestinal mediante la
fosfatasa alcalina, dando lugar al amprenavir, que se absorbe. El amprenavir se absorbe
rápidamente por vía oral; los alimentos apenas modifican su absorción. Con una biodisponibilidad
próxima al 90%, se une a proteínas plasmáticas en el 90%, especialmente a la glucoproteína ácida
a1. Es uno de los primeros IP que penetra en el aparato genital masculino, alcanzando cerca del 20
% de la concentración plasmática en el líquido seminal. Se metaboliza en el hígado
fundamentalmente a través de CYP3A4. Tiene buena tolerancia, y sus efectos adversos más
frecuentes son los trastornos digestivos (náuseas, vómitos, diarreas, etc.) de intensidad leve o
moderada, erupciones cutáneas y posible aparición de parestesias bucales o peribucales. Puede
provocar hipertrigliceridemia y ocasionalmente elevación de transaminasas y amilasa. Debe usarse
con precaución en pacientes alérgicos a sulfamidas por su similitud estructural.
LOPINAVIR
Es un inhibidor peptídomimético de las proteasas del VIH-1 y VIH-2, obtenido mediante

modificación de la molécula del ritonavir para vencer la aparición de sus resistencias. Es 10 veces
más potente que el ritonavir. Su biodisponibilidad oral del 70% disminuye hasta el 30-40% en
ayunas, por lo que se aconseja administrarlo con alimentos. Su unión a proteínas plasmáticas es
del 98%. Se metaboliza mediante CYP3A4 y en menor grado por CYP2D6. Un 20% del fármaco se
elimina de forma inalterada por las heces y menos del 3% por la orina. De buena tolerancia, sus
efectos indeseables disminuyen con el tiempo. Destacan la diarrea (20%) y náuseas (12%). A largo
plazo se puede detectar aumento del colesterol (25%) e hipertrigliceridemia (25%).
ATAZANAVIR (ATV)
Es un azapéptido peptidomimético que posee acción potente y selectiva frente a la proteasa del
VIH. In vitro su potencia antiviral supera a la de la mayoría de los IP. Su biodisponibilidad oral
mejora con los alimentos. Se une a proteínas en un 86%. Es un fármaco bien tolerado, con pocos
efectos gastrointestinales y ocasionalmente cefalea o mareos.
21
FARMACOLOGÍA II
También se han descrito exantemas y cólicos nefríticos por formación de cálculos. Más importante
es la elevación de la bilirrubina indirecta, que ocurre en el 25-50% de los pacientes por el
mecanismo señalado; de ellos, el 6-8% desarrollará ictericia cutánea o escleral. Tiene escaso
efecto sobre el perfil lipídico y la generación de lipodistrofia.
TRIPANAVIR
Es un inhibidor no peptídico (dihidropirona sulfonamida), potente y selectivo de las proteasas del

VIH- 1 y VIH- 2 con alto índice terapéutico y activo frente a la mayoría de cepas resistentes a otros
IP. Tiene una biodisponibilidad oral baja, pero mejora en presencia de alimentos y una elevada
unión a proteínas. Se metaboliza en el hígado por CYP3A4, a la que induce. Su t1/2 de eliminación
es de 6 h; se elimina por las heces (82%) de forma predominantemente inalterada y un 4% en la
orina. Produce molestias gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos y dolor abdominal). La
diarrea suele autolimitarse y el resto mejora con la ingesta simultánea de alimentos. Puede producir
erupciones cutáneas y, por contener una molécula de sulfonamida, debe usarse con precaución en
pacientes alérgicos a sulfamidas, aunque no está demostrada alergia cruzada. Se han observado
elevaciones de las transaminasas e hiperlipidemia.
DARUNAVIR
Es un inhibidor no peptídico de segunda generación con actividad frente a cepas resistentes a otros
IP. Se presenta en forma de etanolato de estructura química flexible, formada por bisfurán-
sulfonamida, y puede adaptarse a la forma cambiante de la proteasa mutada con una afinidad 100
veces mayor que otros IP. No afecta a las proteasas humanas. Su eficacia y alta barrera genética
han hecho de él uno de los IP más empleados en la actualidad. Tiene una biodisponibilidad oral del
37%, que asciende hasta el 82% en presencia de ritonavir y mejora en presencia de alimentos. Se
une a proteínas plasmáticas, especialmente a la glucoproteína ácida a 1, en un 95%. Su t1/2 de
eliminación es de 15 h; se elimina en las heces (79%) y en la orina (14%) de forma inalterada (50%)
o como metabolitos oxidativos. Puede producir náuseas, vómitos, diarrea (menos que otros IP)
cefalea y astenia. Se pueden observar elevaciones de colesterol, triglicéridos y amilasa. Por su
grupo sulfamida, se debe usar con precaución en pacientes alérgicos a esta. Se desaconseja su
asociación a lopinavir y saquinavir.
22
FARMACOLOGÍA II
C. Inhibidores de la proteasa
La fusión de membranas y la unión a los correceptores celulares son las fases de la entrada
para las que se dispone de fármacos ya comercializados o en fase de investigación.
1. Inhibidores de la fusión
La enfuvirtida (T-20) es un péptido sintético que reproduce la secuencia de 36 aminoácidos de la

región HR2 de la glucoproteína transmembrana gp41 del VIH. Al unirse de forma competitiva con
la región HRl del virus, evita que esta se una a la HR2 viral y, de esta forma, no aparece la estructura
de seis hélices necesaria para que se fusionen las membranas celular y viral. Se emplea en
combinación con otros antirretrovirales, con los que presenta una actividad aditiva o sinérgica.
Mantiene actividad frente a cepas resistentes a las demás familias de fármacos. Por su carácter
peptídico, se administra por vía subcutánea, con una biodisponibilidad media del 84%. Se une a
proteínas plasmáticas en un 92%. Se cataboliza en sus correspondientes aminoácidos, que son
reciclados en el organismo. El principal efecto adverso (90%) son reacciones en la zona de
inyección (dolor, eritema, induración, nódulos, etc.). Aunque infrecuentes (<1%), pueden
presentarse reacciones de hipersensibilidad (exantema, fiebre, hipotensión, escalofríos, etc.).
Carece de interacciones farmacológicas relevantes.
23
FARMACOLOGÍA II
2. Antagonistas de los correceptores
En los mecanismos de entrada del virus en la célula, además de la envoltura viral (gpl20, gp41) y
el receptor CD4, intervienen otros correceptores o quimocinas celulares de las que CCR5 y CXCR4
son las principales. Los virus con tropismo por CCR5 se denominan cepas R5, cepas X4 si lo tienen
por CXCR4, y cepas duales si por ambas. En la actualidad existen fármacos que impiden la unión
del VIH a estos receptores. Su diana, por tanto, es un receptor celular y no una proteína o enzima
viral, por lo que probablemente sea más difícil generar resistencias. Los antagonistas de CCR5
son los más desarrollados, siendo el maraviroc el único comercializado. También existen
antagonistas de CXCR4 en fase de desarrollo.
MARAVIROC
Es un inhibidor selectivo del receptor CCR5, de estructura derivada de la imidazopiridina. No posee

actividad frente a otros correceptores, canales iónicos ni enzimas humanas. Bloquea la unión entre
la envoltura viral (gp120) y el CCR5, impidiendo que las cepas R5 se introduzcan en las células.
No elimina los correceptores de la superficie celular ni provoca cambios intracelulares. Su acción
es no competitiva, lentamente reversible y específica.
Es activo frente a cepas multirresistentes a otras familias de antivirales. Su absorción tras la ingesta
oral, no modificada en presencia de alimentos, es variable. Tiene múltiples picos plasmáticos, con
una biodisponibilidad del 33%, y alcanza el equilibrio estable tras 1 semana. Se une en un 76% a
proteínas plasmáticas. Se metaboliza a través de CYP3A4, originando metabolitos inactivos. Es
sustrato de la glucoproteína R. La excreción es fundamentalmente por las heces (76%), y solo el
25% lo hace como fármaco inalterado. Por la orina se elimina un 8% también sin modificar. Se
tolera muy bien. Los efectos adversos más frecuentes son astenia, cefalea, mareos, náuseas, rinitis
y, sobre todo, hipotensión ortostática. También se han descrito exantemas, molestias musculares
y algún caso de osteonecrosis. Puede alterar las cifras de transaminasas y amilasa.
D. Inhibidores de la integrasa
La doble cadena de ADN vírico, formado en el citoplasma celular por acción de la transcriptasa
inversa vírica, se transporta al núcleo, donde se integra en el genoma de la célula con la ayuda de
la integrasa vírica, única proteína necesaria para esta integración. De entre los fármacos capaces
de inhibir esta fase viral, disponemos del raltegravir y otros se encuentran en fases avanzadas de
ensayos clínicos. El raltegravir es el primer fármaco de esta nueva familia de antirretrovirales.
Inhibe de una forma muy selectiva la actividad catalítica de la integrasa del virus VIH, con lo que
evita la inserción covalente o integración del genoma VIH en el genoma de la célula huésped. Los
genomas del VIH que no se integran no pueden dirigir la producción de nuevas partículas virales
infecciosas, con lo que se evita su propagación. Es activo frente a virus con tropismo tanto CCR5
como CXCR4. Se une en un 83% a proteínas plasmáticas. En el LCR alcanza un 5% de la
concentración plasmática. Es glucuronizado por la UGT1A1 en metabolitos inactivos. Se excreta
por las heces en un 5% (forma libre) y por la orina en un 32% (el 9% en forma libre). Se tolera muy
bien, aunque se han descrito diarrea, náuseas, cefalea, fiebre, mareos, vértigos, distensión
abdominal, exantemas, elevación de transaminasas y amilasa.
24
FARMACOLOGÍA II
Raramente aparece rabdomiólisis y miopatía con elevación de CPK, por lo que se recomienda
precaución a la hora de administrarlo junto fibratos, estatinas, daptomicina, etc. Otros son el
elvitegravir y dolutegravir.
E. Otros antirretrovirales
1. Inhibidores de la maduración
Actúan bloqueando la última etapa del ciclo viral. A partir del producto bevirimat, un derivado del
ácido betulínico que actúa sobre la poliproteína precursora viral antes de ser escindida por la
proteasa, se han obtenido varios compuestos de los que se espera que muestren una gran sinergia
con los IP, impidiendo la formación de partículas virales maduras.
2. Inhibidores de la ribonucleótido reductasa
Su inhibición puede alterar la composición de los desoxinucleótidos que influyen en la síntesis del
ADN provírico. En este sentido, ya existen datos sobre la utilidad clínica de la hidroxiurea asociada
a otros fármacos, y han comenzado a estudiarse otros agentes, como el didox y el trimidox.
La acción beneficiosa de la hidroxiurea se debe a diversos mecanismos. En primer lugar, bloquea

la enzima celular ribonucleótido reductasa, provocando una disminución intracelular de
desoxinucleótidos-TP, que favorece la acción de alguno de los análogos nucleósidos
(especialmente de la ddl). Pero, además, bloquea la división celular durante la fase Gl-S' estimula
la apoptosis de las células infectadas por VIH y, por último, reduce la hiperactivación inmune que
presentan los linfocitos CD4 y CD8 como consecuencia de la infección por virus. Se han ensayado
diversas dosis de hidroxiurea en combinación con diversas dosis de agentes antirretrovirales. Debe
tenerse precaución especial con la posible mielotoxicidad de la hidroxiurea, que puede limitar el
incremento de CD4 o, incluso en algunos casos, provocar su descenso, por lo que no se
recomendará en pacientes con CD4 muy bajos.
3. Agentes con acción de base inmunológica
La interleucina 2 o aldesleucina. Al inducir la proliferación tanto de CD4 como de CD8 y NK,

aumenta la actividad citolítica y favorece la secreción de diversas linfocinas «proinfiamatorias» (IL-
10, INF-y, etc.), entre otras funciones. Su capacidad de expandir el pool periférico de linfocitos,
facilitando la respuesta inmunocelular, motivó su valoración terapéutica en la infección por VIH.
Por su carácter proteico no puede ser administrada por vía oral. Ensayada inicialmente por vía
intravenosa, actualmente se prefiere la administración subcutánea, que mantiene concentraciones
elevadas con menos efectos secundarios, conservando el mismo nivel de eficacia. Administrada
junto con TARGA, consigue un aumento significativamente superior de la repoblación celular.
25
FARMACOLOGÍA II
INDICACIÓN TERAPEÚTICA
El TAR con combinaciones de tres fármacos constituye el tratamiento de inicio de elección de la

infección crónica por el VIH.
 Estas pautas deben incluir 2 inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos

o nucleótidos (ITIAN) + 1 inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo (ITINN) o 2 ITIAN+
1 inhibidor de la proteasa (IP) potenciado con ritonavir.
 Los inhibidores de fusión de membranas, tales como el enfuvirtide (T-20), no deben ser
utilizados como terapia inicial y deben reservarse para pacientes cuyos regímenes previos
han fallado.
 La mayoría de la experiencia que se tiene con pacientes con inmunosupresión avanzada
(recuento de linfocitos CD4 <100 células por μL) es con la combinación de inhibidores
nucleósidos con lopinavir/ritonavir (LPV/r) o efavirenz (EFV)
26
FARMACOLOGÍA II
6. Prevención
Aunque la investigación ha permitido avanzar en la lucha contra el VIH, todavía queda mucho por
hacer, ya que en la actualidad aún se producen 1,8 millones de nuevas infecciones y 1 millón de
personas mueren al año a causa del SIDA. Por tanto, y a pesar de los avances farmacológicos, la
mejor arma de la que disponemos hoy día para la lucha contra el SIDA sigue siendo las prácticas
preventivas.
La prevención es el conjunto de medidas destinadas no solamente a evitar la aparición de la

enfermedad, tales como la reducción de los factores de riesgo, sino también a detener su avance
y atenuar sus consecuencias una vez establecida.
Las actividades preventivas se pueden clasificar en tres niveles:
1. Prevención Primaria
La prevención primaria consiste en la adopción de medidas orientadas a evitar la aparición de la

enfermedad mediante la disminución de la exposición del individuo al factor nocivo, es decir, al
virus.
Algunas de las medidas llevadas a cabo en la prevención primaria contra SIDA son:
 Evitar el embarazo en las mujeres infectadas por VIH. Si bien, las mujeres VIH-positivas pueden
tomar medicamentos contra el virus durante el embarazo y el parto,
para reducir el riesgo de transmisión de la enfermedad al bebé.
 Uso de métodos de barrera en las relaciones sexuales.
 No compartir agujas entre consumidores de drogas.
 Utilización de equipos de protección individual (guantes, por
ejemplo) por el personal sanitario que realice extracciones de sangre
y manipule muestras de pacientes con SIDA.
 Elaboración y difusión de programas educativos para enseñar a la
población, especialmente a los jóvenes, cómo se trasmite y cómo se
previene la enfermedad.
2. Prevención Secundaria
El diagnóstico temprano, el control periódico de la población afectada para evitar o retardar la

aparición de las secuelas, y el tratamiento adecuado, son esenciales para el control de la
enfermedad. Lo ideal sería aplicar las medidas preventivas en la fase preclínica, cuando aún el
daño al organismo no está tan avanzado y, por lo tanto, los síntomas no se han magnificado.
27
FARMACOLOGÍA II
3. Prevención Terciaria
En general, la prevención terciaria está constituida por las acciones que se toman con el fin de
recuperar el estado de salud de la persona cuando en ella la enfermedad ya está clínicamente
manifestada. Esto se consigue mediante el control y seguimiento del paciente, al cual se le debe
realizar un correcto diagnóstico y someter al correspondiente tratamiento, así como a rehabilitación
física, psicológica y social en caso de invalidez o secuelas, buscando reducir de este modo las
mismas.
Debido a que el SIDA es una enfermedad incurable, la prevención terciaria busca minimizar los
sufrimientos causados al perder la salud, facilitar la adaptación de los pacientes y contribuir a
prevenir o a reducir al máximo las recidivas de la enfermedad.
Profilaxis Post-Exposición (PEP) y Profilaxis Pre-Exposición (PrEP)
La terapia farmacológica no sólo está dirigida a personas que padecen SIDA, sino que también
juega un rol importante en la prevención ante la adquisición de la enfermedad.
 Profilaxis Post-Exposición (PEP). Siglas en inglés

de Post-Exposure Prophylaxis.
Consiste en la toma de medicamentos antiretrovirales

en un corto periodo de tiempo, generalmente durante
un mes, después de un episodio puntual de exposición
de alto riesgo.
 Profilaxis Pre-Exposición (PrEP). Siglas en inglés de

Prophylaxis Pre-Exposure.
Constituye una herramienta de prevención del VIH en

la que una persona VIH-negativa toma medicamentos
antirretrovirales para reducir el riesgo de contraer la
enfermedad.
Este tipo de medida profiláctica la deben adoptar

aquellas personas que corren un alto riesgo de
contraer la enfermedad, como por ejemplo parejas en
las que uno de los miembros es VIH-positivo,
personas que practiquen sexo no seguro, relaciones
que no sean mutuamente monógamas y personas que
compartan instrumental de uso parenteral. Esta
población debe mantenerse en tratamiento
diariamente, incluso durante períodos de mínimo
riesgo o baja actividad sexual.
28
FARMACOLOGÍA II
7. Bibliografía
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Nombre: Sara Gálvez Rodríguez, Saray García

González y Christian Eduardo García Torres

CURSO 2018-2019. GRADO EN FARMACIA

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO VIH

 Características del virus.

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Para ello, se adhieren antígenos del virus a la fase sólida

Si se produce el cambio de color, se considera que la prueba

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En la siguiente figura se muestra el resultado de una prueba Western blot:

Las bandas se designan con las letras “p” (proteína) o

Otras pruebas diagnósticas

 Cuantificación de RNA del VIH o carga viral

 Recuento de poblaciones de linfocitos T

De esta manera, el recuento de linfocitos CD4+ constituye un marcador de progresión de la

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 Otras pruebas de relativa importancia

Otras pruebas de relativa importancia son: inmunofluorescencia indirecta, inmunohistoquímica,

Diagnóstico en los recién nacidos de madres VIH-positivas

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¿Cuándo se debe iniciar la terapia?

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A. Inhibidores de la transcriptasa inversa

Existen dos grupos de fármacos que inhiben la transcriptasa inversa vírica:

1. Análogos de nucleósidos (ITIAN), que poseen similitud estructural con los 2-

1. Análogos nucleósidos y nucleótidos (ITIAN)

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La zidovudina (azidotimidina, AZT, 3'-azido-3'-desoxitimidina) fue el primer agente antivírico

La lamivudina (3TC o 2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina) es un enantiómero sintético análogo de la

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La forma de profármaco mejora la biodisponibilidad oral y aumenta con la administración simultánea

FTC, o 2,3 -dideoxi-5-fluor-3-tiocitidina, es un enantiómero negativo sintético análogo fluorado del

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2. Análogos no nucleósidos (ITINN)

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Es un derivado piperazínico no comercializado en la Unión Europea, que comparte el mecanismo

Es una diarilpirimidina con flexibilidad conformacional que impide su unión a aminoácidos en la

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Derivada de las diarilpirimidinas, es un ITINN de segunda generación en base a su potencia, barrera

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Metabolización: Los IP presentan metabolismo hepático por CYP3A4 y, en menor cuantía,

Utilización clínica: En la actualidad, salvo excepciones, se emplean de forma generalizada los IP

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El amprenavir es un inhibidor no peptídico (sulfonamida) de la proteasa viral del VIH con

Es un inhibidor peptídomimético de las proteasas del VIH-1 y VIH-2, obtenido mediante

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Es un inhibidor no peptídico (dihidropirona sulfonamida), potente y selectivo de las proteasas del

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La enfuvirtida (T-20) es un péptido sintético que reproduce la secuencia de 36 aminoácidos de la

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2. Antagonistas de los correceptores

Es un inhibidor selectivo del receptor CCR5, de estructura derivada de la imidazopiridina. No posee

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2. Inhibidores de la ribonucleótido reductasa

La acción beneficiosa de la hidroxiurea se debe a diversos mecanismos. En primer lugar, bloquea

3. Agentes con acción de base inmunológica

La interleucina 2 o aldesleucina. Al inducir la proliferación tanto de CD4 como de CD8 y NK,