PROTOCOLO DE TRATAMIENTO PARA

NEUROBLASTOMA
 INTRODUCCION

El Neuroblastoma (NB) es una neoplasia maligna originada de las células de la

cresta neural que dan origen a la médula suprarrenal y a los ganglios simpáticos. De
estas células primitivas y pluripotenciales conocidas como simpatogonia derivan las
células ganglionares, feocromocitos y el tejido neutrofibroso.

Desde el punto de vista histológico los tumores neuroblásticos conforman un

espectro de neoplasias que reflejan diferentes etapas de maduración y
diferenciación de los neuroblastos postgangliónicos, donde el NB es la forma menos
diferenciada maligna y el ganglioneuroma su contraparte benigna bien diferenciada.
Este espectro de neoplasias y sus subtipos histológicos se correlacionan con
características clínico-biológicas, de manera que los tumores menos diferenciados
se asocian con etapas avanzadas y tienen un comportamiento clínico más agresivo.

Tiene un comportamiento biológico peculiar, siendo por un lado la neoplasia con

más alta tasa de regresión espontánea y por otro uno de los tumores con más alta
mortalidad por su poca respuesta a tratamiento, por lo que algunos lo han llamado el
enigna y sigue siendo uno de los grandes retos y frustaciones de la Oncología
Pediátrica, ya que a pesar de los avances en la terapia multimodal, en los últimos 20
años no se han alcanzado logros significativos en la sobrevida de pacientes mayores
de un año con enfermedad avanzada.

EPIDEMIOLOGIA

En los paises industrializados, se describe a esta neoplasia como el tumor sólido

extracraneal más frecuente en la infancia, representando aproximadamente el 7% de
todos los cánceres en niños. En nuestro país no hay datos precisos, sin embargo
está bien reconocida su menor incidencia, ocupando alrededor del 5° sitio en
frecuencia dentro de los tumores sólidos. Es más común en el sexo masculino, con
una relación de 1.2:1. Es menos frecuente en población negra que blanca.

Es un padecimiento predominantemente de lactantes. La edad media al diagnóstico

es de 22 meses, constituye la neoplasia más frecuente en el periodo neonatal,
aproximadamente el 50% son diagnosticados antes de los 5 años de edad.
ETIOLOGIA

Al igual que en la mayoría de los cánceres humanos, la etiología del NB es

desconocida sin embargo, hay factores ambientales asociados con la aparición de
esta neoplasia. Su presentación se ha asociado con síndromes fetales de
hidantoína, fenobarbital y alcohol, asociación no bien confirmada. Debido a su
menor frecuencia de presentación en negros que en blancos, se han sugerido
factores raciales. Se ha asociado también con Neurofibromatosis y Enfermedad de
Hirschprung, el potencial hereditario de esta neoplasia con un patrón autosómico
dominante ha sido también sugerido y se han reportado casos familiares, al igual
que enfermedad bilateral o multifocal,, que apoyan esta predisposición hereditaria.
Ha sido descrita también su asociación con patología que afecta células originadas
de la cresta neural y siendo el NB una neoplasia embrionaria derivada de estas
células, se supone la participación de factores comunes en la génesis de ellas,
aunque esto no está definido.

CITOGENETICA

El neuroblastoma se caracteriza citogenéticamente por la deleción del brazo corto

del cromosoma 1 (1p36), cuerpos de cromatina de doble minuto (amins) y regiones
homogéneamente teñidas (HSR's) la primera puede representar deleción de un gen
supresor no identificado aún y las dos últimas son manifestaciones citogenéticas de
amplificación de genes, esta región deriva de la parte distal del brazo corto del
cromosoma 2 y contiene el protooncogen N-myc; cuya expresión tiene utilidad
diagnóstica y pronóstica.

Desde el punto de vista oncogenético, el NB puede ser dividido en tres grupos

biológicamente diferentes:

Brodeu et al han propuesto una clasificación que divide al NB desde el punto de

vista oncogenético en tres grupos biológicamente diferentes:

1) Tumores hiperdiploides: sin amplicación del gen N-myc, que casi nunca muestran
deleción del brazo corto del cromosoma 1 u otras alteraciones cromosómicas
estructurales, con expresión de TRK-A generalmente alta, que casi siempre se
presentan en lactantes y pueden regresar espontáneamente o son
frecuentemente tratados de manera exitosa aunque tengan metástasis al
momento del diagnóstico
.
2) Tumores casi diploides o tetraptoides, que no muestran amplificación del
oncogen N-myc que frecuentemente presentan pérdida de la heterocigosidad de
1P o 14q y la expresión de TRK es generalmente baja o ausente: estos pacientes
 son generalmente mayores de un año se presentan en etapas avanzadas y
tienen un pronóstico intermedio.

3) Tumores con amplicación de N-myc, que son generalmente casi diploides o

tetraploides, frecuentemente muestran deleción 1p y la expresión deTRK-A es
casi siempre baja o ausente, estos pacientes casi siempre son mayores de un
año y se presentan con etapas avanzadas al diagnóstico, muestran rápida
progresión y la respuesta al tratamiento es mala y casi siempre transitoria. El
caso de esta paciente parece corresponder al segundo grupo, a juzgar por las
características clínicas, la respuesta al trtamiento, ausencia de amplificación de
N-myc y la ploidia, aunque no se determinó la expresión de TRK-A.
HISTOPATOLOGIA

A continuación se detalla la terminología y criterios recomendados para tumores

neuroblásticos, que incluye todos los tumores de origen neuroblástico del sistema
nervioso simpático

Neuroblastoma

Neuroblastoma y nuerofilamentos constituyen el componente predominante o

exclusivo de un tumor (<50%). Pocos NB continene pequeños focos
ganglioneuromatosos, focos en la periferia o dentro de los septos.

Se distinguen tres sutipos en base a la proporción de neuroblastos diferenciados

(pobre en estroma de la clasificación de Shimada).

Indiferenciado (0)
Probremente diferenciado (<5)
Diferenciado

Ganglioneuroblastoma

Tumor compuesto de un componente predominantemente ganglioneuromatoso

(>50%) con poco componente neuroblastomatoso

En casi todos los Ganglioneuroblastomas el componente de Ganglioneuroma

excede en mucho al 50%
Se distinguen tres suptipos en base al tipo de componente neuroblastomatoso (rico
en estroma de la clasificación de Shimada).

Nodular
Entremezclado
Limítrofe

Tumor Neuroblástico Transicional

El tumor está compuesto de aproximadamente iguales proporciones de componente

ganglioneuromatosos y neuroblastomatosos.
Ganglioneuroma

El tumor está compuesto exclusivamente de células ganglionares maduras,

neuronas acompañadas por células de Schwan y tejido fibroso.

MANIFESTACIONES CLINICAS

Las manifestaciones clínicas están determinadas por la localización del tumor

primario, de las metástasis y por síntomas y signos especificos de síndromes
paraneoplásicos que característicamente acompañan a este tumor. El 25% son
asintomáticos.

El tumor se origina en el tejido nervioso simpático, normalmente presente a nivel

paravertebral en las cadenas laterales simpáticas, en los ganglios viscerales, en la
médula adrenal, vejiga y dentro de los genitales.

La presencia de una masa es generalmente el dato inicial, por lo que el niño puede
presentarse con algún signo o síntoma del área de cabeza y cuello o con sintomas
de compresión traqueobronquial o cardiovasculares, aunque los tumores
mediastinales son frecuentemente asintomáticos y se detectan muchas veces en
forma accidental den Rx de tórax tomadas por otra causa; el compromiso del ganglio
estrellado cuando existe tumor cervical o mediastinal puede producir Síndrome de
Horner (ptosis, miosis y anhidrosis) ipsilateral.
Aproximadamente el 65% de los tumores crecen en la región retroperitoneal y se
presentan como una masa abdominal. La invasión al canal medular por un tumor
paraespinal puede ocasiona síndrome de compresión medular. Pueden presentarse
pérdida de peso, anorexia, fatiga, fiebre e irritabilidad, la presencia de diarrea
secretora intratable asociada con hipokalemia y deshidratación puede ser debida a
la secreción del péptido intestinal vasoactivo (Síndrome de Kemer - Morrison). No es
frecuente la presencia de hipertensión, debido al tipo de metabolitos liberados por la
mayoría de los neuroblastomas. Una encefalopatía mioclónica aguda manifestada
por opsocionus miocionus y ataxia truncal sin aumento de la presentación
intracraneal puede ser la forma de presentación de un neuroblastoma oculto.

La diseminación ocurre tanto por vía hematógena como linfática, siendo hígado,
médula ósea, hueso y piel los sitios más frecuentes de metástasis. El sistema
nervioso central, pulmón, bazo, páncreas, ovarios, testículos, estómago, corazón y
tiroides son localizaciones poco frecuentes de metástasis al diagnóstico.

La enfermedad metastásica puede ocasionar dolor óseo, proptosis o equímosis

periorbitaria, linfadenopatía o hepatomegalia.

El compromiso del Sistema Nervioso Central es poco frecuente al momento del

diagnóstico. Se reporta una frecuencia del 5% de participación craneal al diagnóstico
o en recaída, casi todos ellos de localización orbitaria y alrededor del 1% en
parénquima cerebral. Cuando se presentan son generalmente múltiples, algunas
veces se acompañan de metástasis medulares y por lo regular dan manifestaciones
neurológicas.

ESTADIFICACION

Desde 1971 en que Evans et al propusieron el primer sistema de estadificación para

NB se han propuesto tres más. A la fecha uno de los más. A la fecha uno de los
más aceptados es el sistema de estadificación quiúrgico patológico del International
Neuroblastoma Staging System (INSS), que se describe a continuación.

Estadio I

Tumor localizado confinado al área de origen, resección macroscópica completa con

o sin residual microscópico, los ganglios ipsi y contralaterales son negativos
microscópicamente.

Estadio 2A

Tumor unilateral con resección macroscópica incompleta, los ganglios ipsi y

contralaterales son negativos microscópicamente.

Estadio 2B

Tumor unilateral completa o incompletamente resecado: con ganglios ipsilateales

microscópicamente positivos; los ganglios linfáticos contralaterales son negativos
microscópicamente.

Estadio 3

Tumor que infiltra a través de la línea media, con o sin compromiso de los ganglios
linfáticos regionales; o tumor unilateral con invasión a los ganglios linfáticos
regionales contralaterales; o tumor en la línea media con invasión bilateral a los
ganglios linfáticos.

Estadio 4

Diseminación del tumor a ganglios linfáticos distantes, hueso, médula ósea, hígado u
otros órganos, con excepción de lo definido en E4S.
Estadio 4S

Tumor primario localizado de acuerdo a lo definido para estadios 1 o 2 con

diseminación limitada a hígado, piel o médula ósea.

FACTORES PRONOSTICOS

Diversas características clínicas y biológicas han sido evaluadas con la intención de

distinguir factores con un mejor o peor pronóstico, que permitan desarrollar
estrategias de tratamiento en relación al riesgo.

La mayoría de los autores están de acuerdo en que la edad es el factor pronóstico

independiente más importante. Diversos trabajos reportan que los niños menores de
un año tienen pronóstico excelente independientemente del estadio de la neoplasia y
el desarrollo de NB en niños mayores se relaciona con mal pronóstico. Sin embargo,
se ha descrito (17,18) que pacientes mayores de 6 años con NB avanzados
presentan una evolución más favorable que pacientes menores, aunque este
hallazgo parece estar relacionado con histología favorable y la ausencia de
amplificación de N- myc y no es un factor independiente.

Un patrón histológico que muestre diferenciación generalmente se asocia con

tumores localizados, mientras que tumores poco diferenciados con un alto índice
mitosis cariorexis. Se relacionan con pronóstico desfavorable, pero la histología no
tiene mayor valor que la edad o la etapa.

Algunas características histopatológicas tales como la diferenciación, maduración,

infiltración linfoide, calcificación, anaplasia, necrosis, actividad mitótica, material
neurofibrilar, células multinucleadas, sin embargo, se ha demostrado que el bajo
índice mitótico (menos o igual a de 10 en 10 campos de inmersión) y calcificaciones
son las dos imágenes de mayor significado pronóstico. En base a lo anterior el POG
propuso una categorización pronóstica relacionando la edad (<1 año vs >1 año) y un
sistema histológico por grados que tiene ventajas sobre la clasificación de Shimada
en que utiliza terminología familiar de varios tipos de NB e imágenes histológicas
familiares en el sistema por grados, siendo relativamente sencillas, debido a que no
requiere la determinación del grado de diferenciación, ya que con la estratificación
por grados, este factor no continua teniendo significaco pronóstico.

Sistema histológico por grados

Grado 1: bajo índice mitótico y calcificación

Grado 2: bajo índice mitótico o calcificación
Grado 3: alto índice mitótico sin calcificación

Citogenéticamente, se han identificado diversas características relacionadas con el

pronóstico.
La ploidía del DNA se ha utilizado también como marcador genético con valor
pronóstico, los pacientes con NB que presentan hiperdiploidia (índice de DNA mayor
de 1) muestran mejores respuestas a ciclofosfamida y adriamicina y generalmente
se correlacionan con etapas tempranas y tienen mejor sobrevida que los pacientes
con DNA diploide.

Indice de DNA= 1denota diploidía

Indice e DNA > 1 es considerado hiperdiploidía

Los cuerpos de cromatina extracromosómicos de doble minuto (dmins) y las

regiones homogéneamente teñidas (HSR's), casi siempre se observan en la parte
dista del brazo corto del cromosoma 2, en donde está contenido el protooncogen N-
myc, cuya expresión tiene utilidad diagnóstica y pronóstica: estas dos últimas son
manifestaciones citogenéticas de amplificación de genes. La amplificación de N-myc
se asocia con etapas avanzadas, rápida progresión tumoral y mal pronóstico.

Amplificación del oncogen N-myc

La presencia de más de una es considerado de mal pronóstico.

Casi siempre a amplificación del oncogen N-myc, por lo que no se sabe si

representa un factor pronóstico independiente.

Estos marcadores citogenéticos y otros marcadores biológicos como la expresión del

gen TRK-A constituyen actualmente variables de fuerte valor pronóstico.

DHL en suero:

La elevación por arriba de 5 veces el límite superior normal, tiene un valor pronóstico
adverso.

Ferritina

Se considera elevada con cifras mayores de 200 ng/m2

La presencia de metástasis óseas se considera de muy mal pronóstico. El factor

pronóstico de invasión a ganglios regionales es dependiente de la edad.

Tomando en cuenta características clínica, citogenéticas y de biología molecular, se

dividirá a los pacientes en tres grupos de riesgo:

Bajo Riesgo:
Lactantes y niños con etapas 1 y 2ª y menores de un año con etapas 2B y 4S con
índice de DNA >1 y sin amplificación de N-myc.
Riesgo Intermedio:
Pacientes mayores de un año con estadios 2B y 3 y lactantes con etapas 4, 3
con índice de DNA > 1> y sin amplificación de N-myc.

Alto Riesgo:
Niños mayores de un año, con enfermedad diseminada (etapa 4)
Índice de DNA = 1 y/o amplificación de N-myc.

TRATAMIENTO

- Cirugía

La resección juega un papel fundamental en el tratamiento del NB tanto en

enfermedad localizada, localmente avanzada y metastásica, es decir, en todos los
estadios.

Deben especificarse los siguientes datos:

Procedimiento realizado
Tiempo en relación a la administración de quimioterapia

 Extensión de la resección
- macroscópica completa
- Casi total (95%)
 Disección o muestreo de ganglios linfáticos

Primera cirugía

Debe intentarse dentro de lo posible la resección del tumor primario, sin que esto
constituya un procedimiento mutilantes.

Segunda cirugía

Tiene los siguientes objetivos:

Documentar remisión completa

Remover el tumor residual
Reducir la carga tumoral del residual primario

Es requerida en todos los casos, excepto:

1) Pacientes con tumores primarios de tórax en quienes se tenga una TAC de tórax
normal después del tratamiento de inducción
2) Falta de respuesta del umor primario a la terapia de inducción, en cuyo caso la
segunda cirugía es opcional en base a la evaluación del cirujano en cuanto a
resecabilidad
3) Enfermedad progresiva en el tumor primario documentada por medios clínicos,
cuando no exista posibilidad de resección.

TRATAMIENTO

Dirigido al grupo de riesgo

Esadio I
Sólo cirugía
Quimioterapia si ocurre recaída.

Bajo Riesgo

Ciclofosfamida 150 mg/m2/día IV días 0-6

Adriamicina 35 mg/m2/DU día 7

Días 0 1 2 3 4 5 6 7

Cada 3 semanas por cinco cursos

Evaluación clínica

Segunda Cirugía

QT post segunda exploración

Ninguna si no se documenta tumor residual
4 cursos más de CF ADR si se corrobora residual microscópico
5 cursos de CDDP (100 mg/m2 IV los días 1) y (VM-26 150 mg/m2/día 3) en caso
de residual macoscópico. Ciclos cada 3 semanas
Progresión durante QT o a 6 meses de completar tratamiento: pasar protocolo de
Alto Riesgo

Evaluación clínica

Tercera cirugía

QT post tercera exploración

Ninguna si no se documenta tumor residual
Cambio de QT en caso de cualquier residual
Riesgo Intermedio

1) CDDP (100 mg/m2/IV los días 0)

VM-26 150 mg/m2/días 1, 2, 3)

Días 0 1 2 3

2) Ciclofosfamida 150 mg/m2/día IV días 0-6

Adriamicina 35 mg/m2/DU día 7

Días 0 1 2 3 4 5 6 7

Alternar 1, 2 cada tres semanas durante cinco cursos (evaluar respuesta clínica
antes de cada curso y tomográfica cada dos ciclos)

Evaluación clínica

Segunda cirugía

QT post segunda exploración

Ninguna si no se documenta tumor residual
4 cursos más de CDDP (100 mg/m2 IV los días 1) y VM-26 150 mg/m2/día 3) en
caso de residual microscópico.
Progresión durante QT p a 6 meses de completar tratamiento: pasar protcolo de Alto
Riesgo cambiando CCP por CBP 450 mg/m2 por dos días y VM-26 por VP-16 200
mg/m2/día por 3 días

Evaluación clínica

Tercera cirugía

QT tercera exploración
Ninguna si no se documenta tumor residual
Cambio de QT en caso de caulquier residual

Alto Riesgo

Ciclofosfamida 2g/m2 días 0, 21

Cisplatino 100 mg/m2/DU días 1, 22
Adriamicina 40 mg/m2/día 2
VM-26 150 mg/m2/día x 3 días 23, 24, 25
Días 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

22 23 24 25

repetir cada tres semanas durante 4 meses (evaluar respuesta clínica antes de cada
curso y tomográfica cada dos ciclos)

Si el paciente no ingresa a protocolo de TMO, continuar esquema como sigue:

 Evaluación Clínica
 Segunda Cirugía
 Quimioterapia postcirugía

Dos cursos más del esquema inicial cambiando CDDP por CBP (450 mg/m2/día x 2)
si no se documentó tumor residual
Radioterapia y tres meses más del esquema inicial cambiando CDDP por CBP y en
caso de enfermedad residual microscópica o cualquier respuesta mayor del 50%
Cambio de quimioterapia en caso de respuesta inferior al 50%

Evaluación clínica

Tercera Cirugía

QT post tercera exploración

Ninguna si no se documenta residual
Cambio de quimioterapia en caso de respuesta inferior al 50%

Evaluación clínica

Tercera Cirugía

QT post tercera exploración

Ninguna si no se documenta tumor residual
Cambio de esquema en caso de falla a tratamiento (reconsiderar TMO si se
consigue remisión completa)

Radioterapia
No se utilizará de primera elección en ningún paciente
Indicada en pacientes de bajo riesgo en quienes persista actividad tumoral después
de la 3ª. Cirugía: en riesgo intermedio y alto riesgo con persistencia de tumor
después de la 2ª. Exploración quirúrgica
La dosis inicial será de 3000 cGy
Transplante de Médula Osea

1) Tumores Estadio 4 en mayores de un año

2) Pacientes de riesgo intermedio y alto con respuesta inferior al 60% o
progresión empleando el esquema de primera línea correspondiente.

En ambos casos una vez documentada la remisión completa durante la exploración

quirúrgica.

SEGUIMIENTO

Catecolaminas urinarias y séricas

Más del 90% d los pacientes muestran elevación de por lo menos una de las
catecolaminas séricas dopa, dopamina, adrenalina o noroadrenalina y/o de sus
metabolitos urinarios ácido homovanilico o ácido varnilmandélico al diagnóstico.
Estos niveles disminuyen con la regresión tumoral y en muchos casos aumentan con
la progresión del tumor, por ello algunos utilñizan su medición seriada como un
marcador tumoral, sin embargo, se ha demostrado que esto no siempre ocurre y que
a pesar de una remisión continuar, la elevación de las catecolaminas puede persistir
durante algunos años, por lo que muchas veces su determinación se convierte en un
factor de confusión, y no se recomienda su determinación para el seguimiento en
forma rutinaria después de terminar el tratamiento.

USG o TAC del primario o de los sitios de metástasis no detectables en el examen

clínico o por gammagrafías ósea y hepática.
Cada dos meses los primeros seis meses de vigilancia, cada tres meses los
siguientes seis meses, cada 6 meses los siguientes dos años. Posteriormente cada
año.

Gammagrafía ósea y hepática con MIBG

Cada tres meses los primeros 6 meses si hubo metástasis en estos sitios,
posteriormente o si no las hubo, cada 6 meses durante dos años.