MOOC La enfermedad de Alzheimer: todo lo que usted

siempre quiso saber…

Transcripción del vídeo de la semana 1A por la Dra. Luisa Azuero

1A. ¿Qué ocurre en el cerebro de las personas que sufren de

Alzheimer?

Pr Joël Belmin: “Buenos días, les doy la bienvenida a este curso

dedicado a la enfermedad de Alzheimer. Se trata de la primera
presentación en el marco de este MOOC: primera presentación
dedicada a lo que ocurre en el cerebro de los pacientes.

Para comenzar, quisiera recordarles que este MOOC se realiza

dentro del proyecto Trans-Innov Longévité (TIL), un proyecto que
se desarrolla en común acuerdo con la Universidad «Pierre y
Marie Curie» y la Universidad Numérica francófona de Ciencias de
la Salud y del Deporte.

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La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad Neuro-Cognitiva
que se desarrolla en el cerebro y hay un gran número de
investigaciones sobre lo que sucede en el interior del cerebro, ya
que es realmente una vía importante para comprender la
fisiopatología de esta enfermedad y en un futuro poder desarrollar
tratamientos eficaces.
Nuestro primer curso trata de lo que sucede en el cerebro.
Veremos enseguida la historia natural, los síntomas, el
diagnóstico, el tratamiento integral y otros temas importantes
para entender la enfermedad de Alzheimer.
Cuál es la causa de la enfermedad de Alzheimer? Cuáles son
las causas de la enfermedad de Alzheimer? Hoy en día,
debemos reconocer que no las conocemos con certeza. Hay un
cierto número de hipótesis que han sido formuladas:
- El rol de los agentes infecciosos,
- el rol de la inflamación,
- el rol de los factores genéticos,
- el rol del envejecimiento,
- el rol de los factores vasculares.
Es probable que cada uno de estos componentes pueda entrar en
juego e interactuar para generar esta enfermedad, muy compleja,
que hoy en día no logramos comprender por completo. Sin
embargo, conocemos un poco mejor una serie de mecanismos que
se producen en el cerebro de estos pacientes.
La historia de esta enfermedad comienza a principios del siglo XX,
gracias a Aloysius Alzheimer, quien era un Neuro Psiquiatra
alemán. Trató a una paciente, Augusta Deter, una mujer joven que
desarrolló lo que llamamos trastornos cognitivos con un síndrome
demencial.
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Alzheimer describió la historia de esta paciente, observó los
síntomas y la trató durante varios años. Uno de sus mayores
aportes sobre esta enfermedad se realizó cuando su paciente
murió. En efecto, tuvo la posibilidad de estudiar el cerebro de esta
paciente con su microscopio. El microscopio comenzaba apenas a
ser utilizado en ese entonces. Fue él quien observó por primera
vez estas famosas placas amiloides y esos ovillos neurofibrilares
que observamos en el cerebro de los pacientes. Algo muy
interesante e innovador es que él vio el vínculo entre los síntomas
de su paciente y las lesiones que descubrió con el microscopio
dentro de su cerebro. Aquello fue objeto de publicaciones y
reportes sobre este descubrimiento, al punto que su nombre fue
escogido para describir esta enfermedad, la enfermedad de
Alzheimer.
¿Cuál es la apariencia de estas lesiones del cerebro? ¿Qué fue
lo que vio Aloysius Alzheimer con su microscopio? Alzheimer
pudo ver placas amiloides. Son grandes ovillos de sustancia
amiloide que se desarrollan entre las neuronas dentro del espacio
intercelular. También vio ovillos neuro-fibrilares, que son lesiones
que se desarrollan entre las neuronas, con una forma un poco
triangular. Las dos alteraciones importantes en esta
enfermedad son entonces las placas amiloides y los ovillos
neuro-fibrilares.
Los investigadores han trabajado mucho para intentar de
comprender cómo se forman estas placas amiloides y estos ovillos
neuro-fibrilares.
Las placas amiloides están formadas de depósitos de una
pequeña molécula proteica llamada el péptido A-Beta (beta -
amiloide).

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Estos péptidos A-Beta se agrupan entre sí para formar esos
gruesos ovillos entre las células que constituyen la placa amiloide.
¿De dónde vienen estos péptidos A-Beta (beta-amiloide)? De
hecho, vienen de una proteína más grande, una proteína que es
normal, que se encuentra en todas las personas dentro de la
membrana de las neuronas y que se denomina APP.
APP significa precursor de la proteína amiloide. En
condiciones normales, esta proteína APP se corta para formar
proteínas más pequeñas, que no son tóxicas y que incluso pueden
tener un papel interesante para las neuronas. Lo que se produce
en la enfermedad de Alzheimer, es que esta proteína APP es
cortada en un lugar diferente del que está programado
normalmente. Con la influencia de un cierto número de enzimas,
esto conduce a la formación del péptido beta-amiloide de forma
excesiva. Este péptido beta-amiloide va a acumularse en el espacio
intercelular y a generar las placas amiloides, de las cuales se
piensa que desempeñan un papel muy importante en de la
manifestación de los síntomas y en el desarrollo de esta
enfermedad.
Los ovillos neuro-fibrilares, que se encuentran al interior de las
neuronas de los pacientes que padecen esta enfermedad, son
estructuras muy pequeñas. Se observa de hecho que se trata de
una red de microtúbulos. Los microtúbulos son como una
especie de rieles en el interior de la célula, que permiten a las
neuronas transportar un cierto número de sustancias de un lugar
a otro dentro de la célula. Estos microtúbulos son completamente
anormales en la enfermedad de Alzheimer, al punto que se
alcanzan a observan con el microscopio, cuando normalmente no
deben ser visibles.

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Cuando se profundiza un poco más en el análisis de estos
microtúbulos, se identifica una proteína que se denomina la
proteína tau. Esta proteína tiene como función mantener estos
microtúbulos adheridos entre sí. La proteína tau es una clase de
lazo, que estabiliza estos túbulos. Esta proteína tau sufre
modificaciones en la enfermedad de Alzheimer, especialmente una
transformación química con la fijación de un grupo fosfato. Se dice
que la proteína tau está anormalmente fosforilada. Esta
fosforilación cambia las propiedades y genera un
disfuncionamiento del sistema microtubular. Esto lleva a la
muerte celular y a la desaparición de ciertas neuronas.
Estos dos tipos de lesion se desarrollan de una forma muy
particular en el cerebro, y no se desarrollan de una forma paralela.
Las placas amiloides, se comienzan a encontrar de forma
abundante, diseminadas por todos lados en la corteza cerebral. Al
cabo de los años, porque es una evolución muy lenta, se observa el
incremento de estas placas amiloides en el cerebro que después
van a converger hacia zonas como el hipocampo, de lo cual
hablaremos ulteriormente.
El desarrollo de los ovillos neuro-fibrilares es muy diferente. En
efecto, los cambios comienzan cerca del hipocampo y del centro
del cerebro y se desarrollan poco a poco para alcanzar otras partes
del cerebro y la totalidad de la corteza. Se observa un desarrollo
un poco diferente del punto de vista cinético entre los dos tipos de
lesiones.
Hay una zona muy particular de lóbulo temporal que se
denomina hipocampo y que se ve verdaderamente implicada
y muy afectada por esta enfermedad.

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Se sabe, por multitud de trabajos de diferentes orígenes, que el
hipocampo parece estar implicado en el funcionamiento de la
memoria, la memorización y los recuerdos. Esta estructura se
denomina hipocampo porque cuando se diseca, se asemeja un
poco a un hipocampo, ese bello animal marino.
Las lesiones cerebrales que van a afectar las regiones del
hipocampo y la amígdala, pueden explicar, de cierta forma, los
trastornos cognitivos y notablemente la alteración de la memoria
que se observa en esta enfermedad.
Las consecuencias de estos procesos neuro-patológicos que se
desarrollan en el cerebro son numerosas:
- Un neurotransmisor que se denomina la acetilcolina se
encuentra bastante disminuido en cantidad en el cerebro en
el caso de la enfermedad de Alzheimer. Este neurotransmisor
juega un papel importante en la memoria y uno de los
tratamientos que son propuestos para esta enfermedad,
busca justamente aumentar las concentraciones cerebrales
de este neurotransmisor.
- Lo que se produce también, es que hay una activación de
ciertas células, llamadas células gliales, que tienen como
función la fagocitosis, limpiar un cierto número de lesiones.
Esto va a generar también algunas reacciones inflamatorias,
que van a tener consecuencias perjudiciales para el
funcionamiento cerebral.
- Otro tipo de consecuencia es que va a presentarse cierto daño
y sufrimiento celular, y habrá muerte celular, que va a
producirse poco a poco. Esto va a traducirse finalmente en la
estructura cerebral por lo que se denomina una atrofia, es
decir que la cantidad de células y el tamaño del cerebro van a
disminuir. Esto se puede ver muy bien en las imágenes del
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 cerebro debido a que se pueden observar signos de atrofia
cerebral realizando una tomografía o una resonancia
cerebral.
Entre los grandes progresos realizados a lo largo de estas últimas
décadas, figura el perfeccionamiento de modelos animales de la
enfermedad de Alzheimer.
Finalmente, con la ayuda de técnicas de manipulación genética se
pueden insertar en ratones un cierto número de genes.
Esto ha mostrado que, modificando algunos genes, notablemente
aquellos ligados a la proteína APP de la cual se ha hablado
anteriormente, se pueden obtener ratones en los cuales se observa
la aparición de placas amiloides a lo largo de su envejecimiento.
Estos ratones también desarrollan trastornos funcionales,
notablemente en los test de memoria espacial adaptados para
estos animales.
El modelo animal es muy interesante porque permite a los
investigadores probar de forma relativamente fácil un cierto
número de tratamientos potenciales. Esto es mucho más fácil de
realizar en modelos animales que directamente en ensayos en el
hombre”.
Pr Jean-Jacques Hauw: “¿Qué pasa exactamente durante las
transformaciones observadas en la enfermedad de
Alzheimer? Una proteína, bajo la acción probablemente de
estructuras como las micro-ARN y las proteínas chaperonas, va a
cambiar de forma y va a ser capaz de transferir esta nueva forma
a la molécula vecina. Entonces, se van a crear nuevas estructuras
que son estructuras filamentosas.

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Estas nuevas estructuras patológicas van a desplazarse dentro del
cerebro, y durante este desplazamiento, van a invadir poco a poco
el cerebro y producir una muerte neuronal, que va a ser la
responsable de la enfermedad de Alzheimer. Podemos explicar
ahora por el fenómeno de «trans - conformación» este proceso de
producción de proteínas patológicas.
Un punto importante en lo relacionado a la enfermedad de
Alzheimer es que esas proteínas patológicas, y en parte la proteína
tau, van a aparecer de una forma anormal muy tempranamente en
el curso del desarrollo, durante la infancia y en la adolescencia. Sin
embargo, en algunas personas, este proceso va a realizarse de una
forma mucho más lenta y progresiva y esto no va a producir una
muerte celular, por lo que no se va a desarrollar la enfermedad de
Alzheimer. En otras personas, este proceso se va a presentar de
una forma muy rápida y la enfermedad de Alzheimer va a
manifestarse durante la vida de la persona, generalmente a partir
de los 65 años, y más frecuentemente a lo largo del
envejecimiento.
Lo que es interesante de este descubrimiento, es que, se ha
encontrado la forma de suprimir la «trans - conformación». Como
esta aparece en forma temprana, se podría suprimir, bloqueando
el proceso antes de que se desarrolle de forma importante, y que
produzca la muerte neurona, evitando la aparición de las
manifestaciones clínicas de la enfermedad de Alzheimer, es decir
de alteración de la memoria o de alteración del comportamiento,
y todos los otros trastornos que caracterizan esta enfermedad”.

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Pr Françoise Forette: “Lo que se denomina los estados
preclínicos de la enfermedad son los estados en los cuales no hay
absolutamente ningún síntoma.
El paciente no se queja de nada y si por azar se realiza una
evaluación cognitiva, esta evaluación cognitiva sería
rigurosamente normal. Sin embargo, la enfermedad de Alzheimer
ha comenzado ya, y esto se puede ver ahora gracias al progreso de
lo que llamamos los marcadores biológicos y radiológicos.
Estos marcadores biológicos y radiológicos permiten ver que ya
existe la presencia del depósito de la famosa proteína amiloide,
que es probablemente la primera etapa de la cascada de lesiones.
Esta proteína amiloide, se pude observar en radiología a través de
lo que se denomina «Tomografía por emisión de positrones -
Amiloide» que permite observar las lesiones, lo que es
absolutamente extraordinario
También se puede realizar una punción lumbar, donde se observa
una disminución del valor de la tasa de la proteína amiloide en el
líquido cefalorraquídeo. ¿Por qué una disminución? Porque esta
proteína se ha fijado ya en el cerebro. En este estado de la
enfermedad, se pueden identificar las lesiones, pero no hay signos
clínicos ni síntomas en el enfermo. Esto es importante porque
dentro de cierto número de meses o de años, se espera disponer
de medicamentos que puedan permitir interrumpir el curso de
esta enfermedad en sus comienzos, antes incluso de la aparición
de signos clínicos. Pero evidentemente todo esto pertenece al
dominio de la investigación.

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Pr Joël Belmin: “Finalmente, ustedes han entendido que todo lo
que se produce en el cerebro es bastante complejo. Hoy, es un poco
como un rompecabezas.
Sabemos que hay un cierto número de procesos que se producen,
pero probablemente no lo sabemos todo. No conocemos
exactamente la totalidad del ensamblaje ni las secuencias que se
producen, pero se han realizado enormes progresos para
comprender el origen de esta enfermedad. Se sabe que existen
factores genéticos, factores vasculares e inflamatorios, y que
el envejecimiento juega un rol. Esperamos en un futuro poder
identificar, completar este rompecabezas y comprender mejor
esta enfermedad para desarrollar tratamientos más eficaces que
aquellos de los que disponemos hoy en día.
Espero que esta primera presentación dentro del marco de
nuestro curso haya sido de su interés y haya respondido a sus
expectativas. Los invito a verificar sus conocimientos con la ayuda
de un quiz anexo a esta presentación. En nuestro próximo curso,
los invito a encontrarnos nuevamente para hablar de la historia
natural de la enfermedad. Vamos a definir algunos términos,
hablar de la evolución natural de la enfermedad, los factores de
riesgo, de gran importancia para comprender la naturaleza de esta
enfermedad. Yo les digo hasta la próxima sesión de nuestro curso.

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