Aspectos clínicos y fisiopatológicos del asma

y alergias respiratorias (28/08/2013)

La hipersensibilidad es una reacción inmune exagerada que causa daño tisular. Se dice que es una reacción
inmune exagerada porque normalmente cualquier persona reacciona frente al contacto con una sustancia pero
no se produce daño, la persona reacciona eliminando. Por ejemplo una persona que no tiene alergia, que no
tiene hipersensibilidad, su organismo reacciona frente al polen eliminándolo por medio de los macrófagos,
esto es lo normal, pero una persona que tiene hipersensibilidad reacciona en forma exagerada y tiene que
estar sensibilizada ante un antígeno.
¿Por qué sensibilizado? Porque primero una persona que es atópica, que tiene predisposición a responder con
alergia con aumento de IgE , necesita un tiempo para reconocer ese antígeno y formar la IgE, es lo mismo que
pasa con las vacunas, uno cuando vacuna por primera vez a un niño el niño nunca ha estado en contacto con
esos virus y cuando lo vacuna necesita aproximadamente quince días para que se forme una respuesta
inmune adecuada. Una persona necesita estar sensibilizado, es decir, necesita haber reconocido a ese
alérgeno y haber desarrollado el Ig E pertinente.
Recordar que la IgE es la inmunoglobulina de las alergias, tenemos cinco tipos de Ig y la E es la típica de las
alergias y después veremos por qué.
Esta alergia o atopia o hipersensibilidad tipo I inmediata esta mediada por IgE y es donde el sistema inmune
reacciona en forma exagerada. Porque todo el mundo inhala pólenes o pelos de gato pero solo aquellas
personas alérgicas van a responder con Ig E en forma exagerada causando daño.
Alergia, atopia, hipersensibilidad tipo I o hipersensibilidad inmediata se usan casi como sinónimos pero yo
diría que atopia es la mejor definición y quiere decir que la persona tiene una predisposición a hacerse
alérgico lo cual generalmente tiene una connotación hereditaria.

¿Por qué se produce la IgE?

Hay dos tipos de linfocitos T. Linfocitos Th1 que son los productores de interferón gamma y linfocitos Th2
productores de interleuquina IV y V. Estos linfocitos son los que tienen que ver con la reacción alérgica
porque la interluquina IV es la que va a ayudar a las celular plasmáticas productoras de Ig a hacer el
“swicht” para producir IgE, si no hay interleuquina IV habrá interleuquina V la cual tiene que ver con la
mantención del eosinófilo, y el eosinófilo es la típica célula de las alergias. La interleuquina V aumenta la
producción de oesinófilos desde la medula osea hacia la sangre y además hacen que el eosinófilo se
mantenga con mejores características es decir que no se induzca apoptosis o destrucción del eosinófilo res
guardando la cantidad de estos.
Si no hay interleuquina IV habrá otra citoquina pero no se formará la IgE específicamente si no que se podría
forma una IgM, IgG u otra.

¿Qué es lo que hace la IgE?

La IgE se une a los mastocitos fundamentalmente y a los basófilos. La IgE se une a estas células mediante
“Receptores de alta afinidad”. Otras células también tienen receptores para IgE pero menores, es decir, tienen
“Receptores de baja afinidad”.
Una de las características de la IgE es que es citofílica quiere decir que es amiga de la célula (cito = célula,
filio = amigo) por lo tanto al ser citofílica tiene facilidad para unirse a la célula en cambio las IgA, IgG, IgM
no se unen a las células sino que andan en sangre de hecho uno lo puede cuantificar, pero la IgE en sangre es
casi nada. Debido a esto para medir IgE y las otras Ig hay métodos diferentes, IgE se mide con una técnica
llamada “isi” (no sé cómo se escribe) y las otras Ig se miden por difusión radial.
Si queremos saber si una persona es alérgica cuantificamos las IgE mediante este examen y si vemos si la IgE
total es alta o si hay IgE específica. La IgE específica es espécifica para el gato, para el pelo del perro, para
los ácaros, polenes, etc. Entonces la persona que tiene IgE específica en sangre, probablemente en péqueñas
cantidades, es una persona “alérgica a” o mejor dicho decimos que esta sensibilizado.

Pregunta alumna: ¿Cuándo esta alta la IgE en sangre se es alérgico?

Cuando hay una IgE yo les voy a explicar, salen dos maneras, una es medir la IgE ver si tienes IgE
especifica, lo normal es no tener IgE específica y tener una IgE dentro de los rangos normales regidos por
tablas. Entonces si esa persona tiene una IgE total muy alta o si tiene IgE específicas presentes vamos a
decir que esa persona esta sensibilizada, pero no vamos a decir que tiene una alergia desarrollada, no tiene
síntomas por ejemplo.

¿Qué pasa cuando aparecen los síntomas?

Estas dos IgE que están unidas a este mastocito reconocen a un alérgeno por lo que son IgE específicas.
Entonces al reconocer el alérgeno y habiendo dos IgE específicas se produce un link, una unión, que activa
al mastocito que produciéndose la desgranulación y la liberación de los mediadores. Mastocito es una célula
que está llena de mediadores de inflamación alérgica.
El alérgeno que activó al mastocito va a producir que el gránulo que contiene histamina se adose a la
membrana y se produzca la exocitosis de la histamina contenida en ellos. Por otro lado se activa la
fosfabitilcolina la cual activa al acido araquinódico y debido a esto se producen prostaglandinas y
leucotrienos (mediadores lipídicos). Por otro lado comienza la formación de algunas citoquinas y al formarse
estas citoquinas se va a producir aumento de interleuquinas.

Resumen: Entonces tenemos que al activarse la membrana de los

mastocitos por esta unión de la o las IgE con el alérgeno se va a
producir la activación del mastocito y esta activación va a consistir en
una serie de cambios enzimáticos que nos lleva a:

 la agregación de histamina.
 formación de prostagolandina y leucotrienos.
 la activación y formación de interleuquinas.

Efectos de la histamina:
 contrae el musculo liso lo que produce sibilancia (silbido del pecho al respirar) por obstrucción de
la vía aérea.
 aumenta la permeabilidad en los vasos por lo que se produce edema.
 aumenta la dilatación de vasos, esto ocurre en la urticaria donde la persona se pone roja y se hincha,
lo que se llama edema.
 estimulación de nervios y de mucus de la vía aérea lo cual produce picazón, congestión e
inflamación, típico en la rinitis alérgica.

Hay otros factores que se forman: factor por actividad de plaquetas, leucotripenos y prostaglandinas.
Estos factores van a producir cosas muy similares a la histamina, contren musculo liso, dilata los vasos,
aumenta la permeabilidad de los vasos, etc. Por lo tanto podemos notar que los síntomas tanto de la
histamina, leucotripenos , prostaglandinas y factores de plaquetas son muy similares.
Esto nos lleva a que si se produce la reacción en la nariz se produce rinorrea, estornudo, picazón y
congestión nasal; si es el en bronquio va a producir obstrucción de la vía aérea, secreción, sibilancia; si
es en el estómago se produce contracción de la musculatura lisa y diarrea; si es la piel se va a producir
urticaria, vasodilatación, enrojecimiento, etc. Todo esto esta dado por los mediadores de la reacción
alérgica.

¿Qué pasó aquí?

Seguramente esta señora iba caminando por el parque y le entró un polen al ojo
y empezó a rascarse, otra posibilidad es que la haya picado una abeja y sea una
persona alérgica.
Se ve un gran edema palpebral y si uno le abre el ojo va a estar rojo porque hay
una vasodilatación, y eso es típico si es alérgico a una picadura.
¿Cuáles son las enfermedades relacionadas a la hipersensibilidad?
 Asma bronquial alérgica
 Rinitis alérgica
 Dermatitis atópica
 Urticaria
 Shock anafiláctico, es producido por una descarga de histamina muy grande como por ejemplo
cuando alguien es alérgico a los mariscos. Por otro mecanismo la jaiba y todos estos otros bichos
producen descarga de histamina y al descargar histamina en forma masiva se produce una
vasodilatación generalizada y por lo tanto cae la volemia al producirse edemas y la sangre en
circulación es poca produciéndose un shock hipovolémico. La persona baja la presión, pierde
conocimiento, probable obstrucción bronquial con taquicardia y en shock lo cual es una urgencia
médica.

ASMA BRONQUIAL ALÉRGICA

Es un trastorno inflamatorio crónico por lo que el tratamiento debe ser crónico. Participa el mastocito,
eosinófilo, linfocitos (recuerden que dijimos que necesitábamos linfocitos Th2 para que se produzca IgE) y
también los neutrófilos y las células epiteliales.
Los individuos susceptibles a esta inflamación tienen episodios recurrentes de sibilancia, cada vez, por
ejemplo, que la persona inhala polen la persona se va a obstruir o cuando hace ejercicio intenso también se
obstruirá , les falta el aire especialmente en la noche o temprano en la mañana. Los episodios se asocian a
obstrucción diseminada variable de la vía aérea que a menudo es reversible en forma espontánea con
tratamiento.

Hay otro término que deben conocer y es “hiper reactividad bronquial” que significa que cuando hay una
inflamación de vía aérea la vía aérea esta hiperrreactiva, que quiere decir que por ejemplo si uds corren 10
minutos no les va a pasar nada pero un asmático se ahoga, quiere decir que tiene hiperreactividad porque se
ahoga frente al ejercicio. Uno puede demostrar esta hiperreactividad en un test de metacolina.

Creo que no entendí mucho el término de hiperreactividad, ¿Se produce un cuadro asmático no por un
alérgeno, sino por ejercicio? Lo que pasa es que ese paciente esta con hiperreactividad porque tiene las vías
inflamadas y al estar inflamado hay desencadenantes que te pueden producir una exacerbación. Ahora
también se puede producir por un alérgeno. Lo que pasa es que en el laboratorio uno lo hace con ejercicio o
con metacolina. Entonces en una anamnesis de un asmático debes preguntar qué pasa cuando corre o qué
pasa cuando entra a una pieza con humo de tabaco por ejemplo, porque a veces se pueden ver asmáticos que
no tengan ningún síntoma pero tu cuando lo provocas y desencadenas el asma aparece el síntoma.

Entonces tenemos que el asma es una inflamación crónica en la que participan muchas células, es una
obstrucción reversible frente un estímulo. Se habla de reversible porque se es opuesto a la enfermedad de
obtructividad crónica que generalmente hacen los adultos que prácticamente no es reversible con
broncodilatadores, y porque es reversible con broncodilatadores.

Hay cambios inflamatorios, hay un proceso inflamatorio que produce la obstrucción de la vía aérea por
mucus, los pacientes asmáticos que están en exacerbación producen gran cantidad de tos con expectoración,
hay una infiltración con células inflamatorias llegan más células que las que normalmente hay en la mucosa
bronquial hay un engrosamiento de la membrana basal, hay un depósito de tejido conectivo hipertrófico con
hiperplasia del músculo liso, es decir hay una serie de cambios inflamatorios permanentes.
Estos cambios permanentes hacen necesario un tratamiento permanente ya que el paciente puede no tener
síntomas pero la inflamación sigue estando ahí.

Se puede producir una remodelación de la vía aérea, lo que quiere decir que todo este proceso inflamatorio de
la vía aérea lleva a que el mismo bronquio vaya alterando su configuración, entonces ya no es un bronquio
perfecto que va disminuyendo de tamaño terminando en los alveolos sino que son bronquios que están más
alterados, distorsionados en su estructura por la hipertrofia del músculo liso que hace que el bronquio se
altere.
Hay una hiperplasia en las glándulas mucosas, aumenta la cantidad de vasos que están normalmente y se
produce depósito de colágeno bajo la membrana basal formándose una fibrosis epitelial, esto es lo que se
llamaremos remodelación de la vía aérea y es muy importante porque es a lo que nosotros no queremos
llegar ya que esto se va produciendo con el tiempo o con el asma mal tratada. Debemos tratar de no llegar a
la remodelación de la vía aérea.

Características clínicas del Asma:

 Hiperreactividad bronquial. Cuando tenemos un paciente que no tiene síntomas y tenemos solamente
la anamnesis pedimos exámenes, pedimos:
o Espirometría que generalmente sale en los niños sale normal y en los adultos sale
una obstrucción bronquial.
o Test de hiper reactividad bronquial
o Test de metacolina
o Pruebas cutáneas de patógenos para ver si es una asma alérgica o no.
 Atopia

Características de la anatomía Patológica

 Broncocontricción
 Musculatura lisa alterada
 Hipersecreción de mucus que produce edema en la mucosa y células inflamatorias de la vía aérea. Si
ud hace una biopsia vera células epiteliales alteradas , prácticamente el epitelio perdido e infiltrado
por una cantidad importante de eosinófilo y linfocitos.

Efecto del broncodilatador

Noten que la paciente que utiliza el broncodilatador puede votar mayor cantidad de litros, aquí la paciente
en 10 segundos puede espirar 2,5 litros y aquí a los 10 segundos espira 4,5 litros, lo que quiere decir que el
broncodilatador hizo efecto. Siempre las pruebas de espirometría se hacen con broncodilatador y sin
broncodilatador y vemos si hay cambios, si hay cambios quiere decir que hay asma ya que lo esperable es
que este siempre broncodilatador.

La prueba reactiva del ejercicio consiste en hacer que el paciente corra, si uds ven el volumen espiratorio es
forzado o el que VEF está alterado que en el fondo es la cantidad que uno sopla eso es normal, no pasa nada
con el ejercicio. Lo que pasa con el asmático es que el VEF cae por la obstrucción alrededor de los 5 – 6
minutos y después lentamente se va a recuperar, si uno le da un broncodilatador en ese momento obvio que
se recupera antes, hay una caída del volumen espiratorio forzado o del VEF. El volumen espiratorio forzado
se mide en un espirómetro y el VEF se mide en un flujómetro que en el fondo es lo mismo, al final lo que nos
importa es cuanta cantidad de aire vota el paciente en el tiempo que nosotros le pangamos.

Aquí tenemos un crip test, para lo que podemos tener tres respuestas:
 Eritema
 Eritema y pápula
 Eritema, pápula y pseudópodos
Este paciente tenía los mastocitos de la piel con IgE específica y aquí
nosotros le pusimos el alérgeno al cual estaban reaccionando esas IgE.
Mientras mayor sea la cantidad de IgE que el paciente tenga, mayor va a ser
la reacción.
Mediante esta prueba cutánea vemos si el paciente es o no es alérgico.
La reacción normal es la reacción control.

¿Cómo sabe que el control es control?

Porque uno sabe el alérgeno que está inyectando, el alérgeno viene diluido en un diluyente y el diluyente es
el que pones como control normal, entonces ahí vemos como reacciona la piel solo al pinchazo y lo
comparamos con la reacción los otros alérgenos inyectados.
¿Cómo es que reacciona diferente en las distintas partes del brazo, tenía mas IgE donde reacciona mas
fuerte?
Exacto porque hay una reacción bastante más grande pero da lo mismo porque lo que estas midiendo es si
le da alergia algo ya que si el paciente tiene rinitis no le estas midiendo los IgE específicos de la nariz en el
brazo sino que estás viendo que ese paciente si es alérgico a X cosa. Esto nos permite dar un tratamiento
adecuado al tipo de alergia existente.

Tenemos que la alergia produce una reacción inflamatoria por los mediadores que son de reacción
inmediata, las prostaglandinas y los leucotrienos; y las citoquinas y las células que ya vienen en la reacción
tardía.

¿Qué es esto de reacción inmediata y reacción tardía?

Para responder esto debemos recordar cómo se forma la IgE y cómo se produce
la reacción alérgica. El alérgeno es reconocido por una célula presentadora de
antígenos, en este caso por un linfocito B, que en presencia de Th2 va a hacer
que esta célula plasmática haga el “switch” a productora de IgE mediante la
interleuquina IV. Esto es lo mismo que vieron antes en sistema inmune, solo que
en vez de antígeno usamos alérgeno porque produce una respuesta tipo IgE.
Entonces cuando se produce la unión de varias IgE con el alérgeno se liberan los
mediadores, se activa el mastocito, y la citoquina con la activación celular que
son de fase más tardía.
Recordar que si no hay interleuquina IV no hay IgE frente al alergeno.

Si uds hacen una broncoprovocación , es decir, le dan a inhalar a una persona un

alérgeno al uds saben que la persona responde con broncocontricción, entonces
tendremos una broncocontrición inmediata que después tiende a pasar pero
luego de cuatro horas ocurre una broncocontricción sin haber estimulo, a esta
última se le llama “reacción tardía”. ¿Cuál es la diferencia? La diferencia es
que la reacción inmediata depende fundamentalmente del mastocito y en la reacción tardía
predominan los eosinófilos.
Los eosinófilos son estas células llenas de gránulos rojos con dos núcleos unidos, son binucleados.

Esta reacción inmediata se manifiesta porque el VEF 1 cae haciendo su máxima caída cerca de los 20
minutos de inhalación del alérgeno, pasa entre una a dos horas y esto se resuelve. Esta reacción es reversible
con el broncodilatador B2. Esto fundamentalmente es mediado por la contractura de la musculatura lisa
debido a la por histamina. Todas estas características confirman a la reacción inmediata.
Posteriormente se produce la contracción de la musculatura lisa que depende también de los leucotrienos que
son un poco más tardíos que la histamina. Los leucotrienos demoran alrededor de diez minutos porque tiene
que activarse el acido araquinódico y producen la contracción de la musculatura lisa, vasodilatación, etc.

Resumen: Entonces tenemos que esta reacción inmediata esta mediada fundamentalmente por la histamina y
por leucotrienos que un poco desfasados van a producir todos estos efectos.

Después llegan los eosinófilos los cuales son unas “células bomba” que van a:
 Seguir la producción de leucotrienos
 Producción de factor activador de plaquetas
 Prostaglandina E2
 Producción de citoquinas III, V que son realmente inflamatorias y atraen más eosinófilos

Los eosinófilos en sus gránulos tienen estas proteínas básicas que producen verdaderos hoyos en los
tegmentos. Han hecho experimentos en los que ponen un eosinófilos en el tegmento de un parásito, esta
proteína básica mayor le hace un hoyo actuando básicamente como el factor 5a9 (el que hace el hoyo en la
membrana) del sistema complemento, por lo tanto el eosinófilo pela el epitelio por lo que las personas que
están con eosinófilos en su vía aérea tendrán el epitelio dañado dejándolo prácticamente sin células ciliadas.
Cuando ocurre este daño lo mejor que podemos hacer es usar corticoides porque estos destruyen,
matan, rápidamente a los eosinófilos.
La proteína básica mayor, la proteína eosinofílica catiónica y peroxidasa son tremendamente destructoras,
por esto es que el eosinófilo es tan dañino y en el lugar que esté destruirá tejido.

Entonces la llegada del eosinófilo corresponde a la reacción tardía la cual aparece de 3- 5 horas
después de la inhalación del alérgeno, esta reacción no responde a broncodilatador y se caracteriza
por la infiltración de eosinófilos y también de Th2.

Una persona que está haciendo una reacción alérgica está muy propensa a que se siga inhalando alérgenos y
por tanto es propensa a seguir produciendo IgE, esto se ve en clínica. Por ejemplo a los 8 años una persona
tiene 3 o 4 alérgenos y después cuando sea adolescente va a tener 14 o más ya que si se sensibiliza una vez
se sigue sensibilizando en el transcurso de su vida. Esto ocurre porque cuando ocurre la inflamación de la
vía aérea llega el eosinofilo pero también estos Linfocitos T que van a inducir la respuesta de tipo IgE
frente a otros alérgenos. Y estos linfocitos TCD4 van a estar a cargo de muchas de las repuestas que vemos
como por ejemplo la híper-reactividad bronquial, TCD4 tienen que ver a través de estas citoquinas de la
híper-reacción de mucus, de la activación de eosinófilos y mastocitos, también actúan sobre los linfocitos T
supresores prácticamente desregulándolos. Lo que interesa es que no solo los eosinófilos y los
mastocitos, sino que lo importante es que los linfocitos T tienen un rol fundamental en la mantención
de la inflamación de la vía aérea.

¿Es la alergia el eje fundamental de la inflamación bronquial?

 Hay nuevas investigaciones que plantean que el asma bronquial no se debe solo a la alergia, que si
bien es un factor importante como desencadenante no actúa por sí sola. Porque hay un 50% de
individuos que son atópicos pero no todos desarrollan asma, el hecho de ser alérgico no significa
 que sea asmático, ahora si tienes rinitis alérgica y no la tratas la probabilidad que se trasforme en
asma son altas.
 La inflamación y la remodelación de la vía aérea puede ocurrir incluso en personas que no son
atópicas.
 Cuando uno trata de reducir la carga alergénica, en un experimento, resulta eficaz en la rinitis pero
no el asma, esto nos indica que el alérgeno no es el único causal del asma.
 En la inflamación neutrofílica es común en asmáticos más severos, los pacientes más graves de
asma en general no tienen asma eosinofílica si no que tienen un asma neutrofílica, lo que incide en
que los neutrófilos no responden a los corticoides.
 Hay una serie de cambios hito-patológicos que incluyen infiltración de eosinófilos y mastocitos
tanto en el asma no atópica como en la alérgica.
 Hay administración de anticuerpos que previenen la unión de IgE al receptor del mastocito y que
neutralizan interleuquina V (la que activa a los eosinófilos) y tienen poco efecto terapéutico. Esto
nos indica que por más que tratemos de modelar el eosinófilo con anticuerpos no tienen efecto en
muchas personas, por lo que no son solo interleuquina V y eosinófilos los que están causando el
problema.
 Los virus respiratorios desencadenan asma en sujetos atópico y no atópicos. Basta con que tenga
asma una persona para que tenga como factor desencadenante de la exacerbación de asma la
presencia de un virus ¿Cuáles virus? Los virus más inocentes, por ejemplo el rinovirus que es el
virus del refrío que en cualquier persona tiene una evolución normal pero en un asmático tanto
atópico como no atópico produce una exacerbación de asma.

Llegamos a que la alergia (atopia) si bien es un factor importante no es el único, no podemos decir que el
asma es alérgica siempre, hay asmas que no son alérgicas las cuales corresponden a la minoría y conforman
el grupo más difícil de tratar.

El epitelio es de los factores muy importantes en estas nuevas teorías. La teoría que está sustentada en
Stephen Holbing dice que hay un daño primario en las vías aéreas y que se altera la unidad trófica llamada
“mesénquima epitelial” que es lo que produciría esta alteración del epitelio.

¿Cómo se produciría esta alteración del epitelio? Con muchas más cosas que tan solo la alergia, como por
ejemplo virus, bacterias, hongos, contaminación ambiental, ozono, humo de cigarrillo, todo esto hace que
estos sistemas de reconocimiento TOLL se activen y al activarse destruyen el epitelio y al destruir el epitelio
una de las citoquinas que participa es la ninfopoyetina química astromal las cuales van a sensibilizar al
paciente, hace una respuesta tipo Th2 con producción de IgE y de todas las citoquinas que acabamos de ver
y activación del mastocito.

Entonces no es que parta por una alteración de alergia, si tienes una alergia pero con un epitelio
absolutamente indemne y normal, probablemente no habrá una exacerbación, puede ser alérgico. Además
muchas veces una persona que no es alérgica basta con que exista este mecanismo para que se produzca una
respuesta de tipo inflamatorio que probablemente va a ser de predominio neutrofílica, porque los virus
normalmente desarrollan una respuesta neutrofílica.

Tenemos un antígeno ambiental, se produce daño del epitelio, hay producción de factores de crecimiento y
alteración de las citoquinas con una remodelación de la vía aérea y por otro lado tendremos una respuesta
crónica, una híper-respuesta de la vía aérea con llegada de basófilos, neutrófilos, etc. ¿Qué pasa con el
epitelio? Tiene dos posibilidades, repararse y llegar a ser un epitelio intacto que es lo que ocurre
generalmente en no atópicos, pero la gente que es atópica tiene más dificultad y esta injuria va a producir un
daño crónico con aparición de mastocitos y Th2. Por esto es muy importante que cuando el epitelio está
dañado en las primeras etapas de la vida tratar de repararlo con un tratamiento adecuado.

Entonces tenemos que en el epitelio y las vías aéreas en el asma bronquial, hay una alteración de las regiones
acotadas. Si uds ven las células del epitelio veremos entre ellas las regiones acotadas o gap- juction, estas
regiones están alteradas en asmáticos por lo que hay aumento en la permeabilidad, y fundamentalmente lo
que ocurre es una falta de capacidad para crear interferón beta ¿Por Qué es tan importante? Porque el
interferón beta es el que responde a la destrucción del virus y defiende al epitelio contra la inflamación viral.
Esta alteración del epitelio bronquial nos hace entender que las defensas antioxidantes que tiene el epitelio
sean tan débiles y respondan frente a partículas de contaminación ambiental, entonces no hay una defensa
antioxidante en el epitelio bronquial. Hay falta de interferón beta, hay defensas antioxidantes disminuidas que
hace que este dañado el epitelio. El epitelio herido libera factores de crecimiento intentando reparar el
epitelio, pero se produce la remodelación y hay una trasformación de fibroblasto a miofibroblasto en la
región sub epitelial y submucosa.

RESUMEN (de lo último, no de todo)

Podemos decir que el epitelio de la vía aérea de un individuo asmático juega un rol muy importante ya
que es un epitelio que esta alterado. Ahora podemos entender mejor que antes, ya que antes
pensábamos que todo era gracias a alérgenos pero ahora sabemos que hay otros factores que hace que
se produzca esta alteración como desencadenante del asma bronquial como puede ser por ejemplo la
inhalación de contaminantes.

Un asmático que está en la calle Bandera, por ejemplo, expuesto a muchos contaminantes de los buses
seguramente se va a ahogar ¿Por qué? Porque hay un epitelio herido tratando de sanar todo el tiempo y un
tejido que esta reparándose crónicamente deja cicatrices en el bronquio, a esto lo llamamos remodelación.

(BREAK):
Hay una cosa que es muy clara: los niños hacen infecciones respiratorias muy frecuentemente, se dice que son
8 a 10 infecciones respiratorias al año desde que nacen hasta los cinco años más o menos. Entonces en ese
periodo un niño que es asmático o que se empieza a ver que es atópico va a responder a las infecciones con
una …( 52:34), y es lo que se llama el asma infantil que es una de las cosas difíciles de diagnosticar porque a
muchos de esos niños se les pasa, puede ser un asma transitoria. Después de los cinco años, una vez que el
niño ha hecho todas las infecciones, todos los rinovirus o muchos rinovirus, mucho virus respiratorio
sincicial, influenza, todo ese tipo de virus, el niño ya tiene inmunidad. Entonces a la edad de la adolescencia,
de la adultez, ya no te enfermas tanto con los virus, porque respondes rápidamente. Y ahí empieza a jugar un
factor importante la alergia y otros factores como ejercicio, contaminantes, humo de cigarrillo, todo eso
empieza a jugar un factor, de los inespecíficos, más importante. Entonces cuando chicos los niños que son
atópicos o que tienen asma, con cada virus se obstruyen. Las mamás dicen este niñito que se enferma tan
seguido, y es que el que no es atópico no hace manifestaciones

El asma se cataloga en bastantes grados diferentes de severidad.

Bueno estábamos hablando del epitelio, el epitelio del asmático está alterado. Y ustedes ven aquí que existe
un rinovirus, se infecta a un individuo normal y tiene bronquios normales que pueden producir una cantidad
importante de interferón beta. Aumentan entonces las proteínas antivirales que tiene la célula, y mata al virus.
Inhibe la replicación viral, y después llegan los macrófagos, las células encargadas del aseo y la limpieza y se
remueve la célula y no pasa nada. Se produce una inflamación por apoptosis, una destrucción celular por
apoptosis que es una destrucción limpia.

En cambio si esto ocurre en un asmático, no tiene interferón beta, el virus sigue replicándose y no hay nadie
quien lo pare. Se produce la muerte de la célula. Donde se está replicando el virus, las células epiteliales se
mueren y se produce entonces una inflamación y esta muerte es por necrosis (la muerte por necrosis produce
un proceso inflamatorio).

Entonces como ven los epitelios bronquiales de los asmáticos versus los normales (no asmáticos) son
diferentes y hace que un rinovirus sea capaz de generar un desencadenante de una crisis de asma.

¿Cuáles son los factores desencadenantes de la obstrucción bronquial?

 Las infecciones respiratorias virales son las más importantes a toda edad pero principalmente en los
menores.
 Los alérgenos: la persona una vez que ya está sensibilizada a algo obviamente que se va a obstruir.
 El reflujo gastroesofágico es importante porque la persona que lo tiene le va a llegar un pH ácido al
bronquio y eso es un factor de irritación.
  La contaminación ambiental, el humo del cigarrillo, los cambios climáticos, ejercicio,
hiperventilación, alimentos, aditivos, drogas, hay montones de factores desencadenantes.

Pregunta: ¿No hay infecciones respiratorias producidas por bacterias? Está muy discutido pero yo creo que
sí, ha sido muy difícil estudiarlo y evaluarlo. Acá ha salido un trabajo de un escritor belga en el que se ha
demostrado que si hay infecciones bacterianas especialmente en niños, que han desencadenado obstrucción
bronquial, y es natural si estamos hablando de un proceso inflamatorio. Se produce una inflamación por
bacterias, y claro que va a producir una desencadenante de asma. Pero se le da mucha importancia al virus,
porque lo que pasa con la bacteria es considerado “normal” que produzca bronquitis en cualquier individuo,
en cambio el virus en una persona normal no produce eso. Por eso se hace hincapié que en los individuos
asmáticos existen factores desencadenantes que no pasan en individuos normales. Lo mismo pasa con el
ejercicio el cual es factor desencadenante en individuos asmáticos pero no en normales, en cambio la bacteria
desencadena obstrucción en cualquier tipo de individuo.

Este es otro tipo de alergia que es el asma ocupacional y es importantísimo porque se trata de una limitación
variable del flujo aéreo, hiperreactividad bronquial, o ambas por agentes específicos del medio laboral, sin
presentarse estímulos extralaborales. Entonces basta que la gente vaya a trabajar para que se produzca la
obstrucción, sin tener síntomas en otros lugares. Eso es muy importante porque hay más de 400 sustancias
capaces de producir asma ocupacional. Ejemplos de esto son las peluqueras, se les puede producir asma,
dermatitis, alergia por contacto. Las personas que trabajan con guantes pueden producir alergia al látex. Los
panaderos son personas que muchas veces tienen alergia al trigo, a ciertos hongos en el trigo que se pueden
inhalar.
Entonces hay una gran cantidad de enfermedades producidas que pertenecen a este rango de asma
ocupacional, el cual está muy mal conocido y mal tratado. Tienen una vía aérea muy hiperreactiva y tienen
una exposición muchas veces única o múltiple a elevadas concentraciones de irritantes y en específico cuándo
ocurre esto: en los bomberos por ejemplo que han ido a incendios de fábricas de pintura, o fábricas en las
cuales existe una gran cantidad de sustancias que contienen irritantes y han inhalado una cantidad de
sustancias, se les produce una irritación y quedan con esa irritación por mucho tiempo.
Lo mismo pasó después de que hubo un volcán en el sur que erupcionó dejando a mucha gente con este
síndrome de hiperreactividad inmediatamente por inhaló una gran cantidad de contaminantes del volcán.
Entonces los incendios, todo donde haya una gran producción de contaminantes es capaz de producir en
cualquier persona esta irritación y quedar con un síndrome de hiperreactividad.

Ahora la inflamación decíamos que es habitualmente mediada por linfocitos tipo Th2 en la gran mayoría de
los casos pero no siempre. Hay otros linfocitos que también pertenecen a los linfocitos T reguladores, que son
extraordinariamente importantes y todavía están en etapa de investigación, no hay mucha experimentación.
Esto está más estudiado en enfermedades autoinmunes, pero en el asma se ha visto que pueden jugar un rol
importante.
Si ustedes recuerdan los linfocitos, los tipo T Th1 son los introductores de interferón que dan la inmunidad
mediada por células. Los Th2 que están relacionados con la alergia a través de la liberación de éstas
citoquinas como interleuquinas 4, 5, 9 y 13. Los linfocitos tipo Th17 que están empezando a estudiarse,
producen interleuquinas 17,16, 8 y tienen que ver con inflamación neutrofílica. Entonces la importancia de
este tipo de linfocitos en el asma bronquial es algo que se está estudiando.
Estas subpoblaciones de linfocitos fundamentalmente tienen factores de transcripción diferentes, por ejemplo
los T reguladores tienen que ver con el foxp3 que es un factor importante que hace que este linfocito sea
capaz de producir factor transformante de crecimiento beta (TGF-β) de la interleuquina 10 y tiene que ver con
la tolerancia y la mantención de la respuesta inmune. Hay otros linfocitos que tienen factores diferentes y es
por eso que pueden producir diferentes interleuquinas gracias a estos tipos de factores de transcripción.
Y ahí tenemos los diferentes tipos de linfocitos: Th1, Th2, Th17, y tienen que ver con diferentes tipos de
patologías. Th1 por ejemplo tiene que ver con la inmunidad intracelular, autoinmunidad. El Th2 tiene que ver
con la inmunidad para parásitos por ejemplo, y con la alergia y la atopia. Y este Th17 que está recién
estudiándose tiene que ver también con la autoinmunidad, pero no sabemos qué importancia tiene en las
alergias especialmente en las neutrofílicas.

Estos linfocitos T reguladores tienen ciertas características: tienen una función supresora de otros linfocitos T,
por lo tanto es muy probable que participen en forma indirecta en la supresión de respuesta T tipo Th2.
Tienen que ver con la regulación de la respuesta inmune, o sea hacen que el balance sea el adecuado. ¿Y por
qué es importante el balance? Porque si ustedes piensan que nosotros estamos permanentemente en contacto
por vía oral, inhalatoria, por piel, con sustancias extrañas ajenas a nosotros que hacen que el sistema inmune
los reconozca como ajenos y por lo tanto van a producir una respuesta frente a esta sustancia ajena, el sistema
inmune responde y el balance de respuesta es muy importante. Por un lado imagínense que es un estreptococo
con el cual ustedes tomaron contacto en la piel o en la vía aérea, lo que hace el sistema inmune es
desconocerlo, responder y producir una reacción inflamatoria.
Lo importante es que esta reacción inflamatoria sea suficiente para destruir el estreptococo, pero no muy
grande como para dañar al organismo, entonces el balance del sistema inmune es perfecto. Y para la mayoria
de ustedes que tienen un sistema inmune normal, este balance es el adecuado, por ejemplo cuando se resfrían
y salen solos de los resfríos, o muy probablemente pueden tener estreptococo en la garganta y el sistema
inmune los mantiene ahí sin que ustedes lo noten. De hecho estamos inhalando o comiendo cosas que pueden
estar contaminadas, entonces el sistema inmune funciona en general extraordinariamente bien: no nos produce
daño y elimina todo lo que no es propio. En ese sentido aparentemente los linfocitos T reguladores tienen un
rol importante, de mantener esta regulación de la respuesta inmune y por otra parte mantienen la
autotolerancia en caso de personas que tienen enfermedades autoinmunes.

¿Cómo caracterizamos a los linfocitos T reguladores? Ustedes saben que los linfocitos se pueden ver en el
microscopio marcados, o en los citometros de flujo, que son ahora herramientas bastante más modernas, con
las cuales uno marca un linfocito y todos los linfocitos tienen características. Podemos diferenciar CD4, CD8.
De los CD4 les podemos ver si tienen CD25 (receptor de interleuquina2) y si tiene foxp3 que es intracelular.
Entonces decimos esta persona tiene 10% de linfocitos T reguladores, no tiene linfocitos T reguladores, o hizo
una infección y no tuvo linfocitos T reguladores y así podemos caracterizar cual es la respuesta del individuo
frente a una infección. Ahora esto no se hace de rutina, lo que sí se hace es medir linfocitos CD4, CD8, para
pacientes con virus VIH. También se miden los linfocitos T CD3 que es un marcador para todos los linfocitos
CD3 que son linfocitos T, a diferencia de los linfocitos B que no tienen CD3, porque son CD19. Eso es muy
importante porque en el VIH los linfocitos que se van para abajo son los T CD4 porque el virus del VIH tiene
como receptores los CD4, y se mete en todas las moléculas que tengan CD4.
Los macrófagos también tienen CD4 dentro de sus membranas y por lo tanto son infectados por el virus VIH
también.

Pregunta: ¿Osea que los T CD8 no son linfocitos T reguladores? Los CD8 no, no tienen estas características.
Los que son reguladores son los que tienen foxp3.

Linfocitos T reguladores naturales: la persona nace con 5 a 10% de estos linfocitos T reguladores. Hay otros
que se generan en contacto con la periferia, con células dendríticas tolerogénicas.
Es decir que nosotros nacemos con algunos linfocitos T reguladores, pero se pueden ir formando más
linfocitos T reguladores porque hay células dendríticas tolerogénicas que ayudan a que se produzca este tipo
de linfocitos lo cual es muy importante porque la autoinmunidad es una de las enfermedades bastante serias,
en la cual si no tenemos linfocitos T reguladores podemos responder a antígenos propios con mucha facilidad.

Entonces lo que hace el linfocito T regulador es inhibir la respuesta a nuestros propios antígenos, que es lo
que no ocurre cuando hay una enfermedad autoinmune.

Los linfocitos T reguladores van a actuar mediante interleuquina 10 que hace que se suprima un poco la
respuesta inmune y hay otros linfocitos que ejercen la acción mediante TGF-β. Su mecanismo de actuación es
inhibir la expresión de antígenos de histocompatibilidad (MHC) clase II y de moléculas co-estimuladoras en
las células presentadoras de antígenos. ¿Qué pasa cuando se inhibe la expresión de clase II? Los antígenos de
histocompatibilidad clase II están presentes en las células presentadoras de antígenos. El antígeno para activar
el linfocito T CD4 reconoce el antígeno unido al MHC clase II con lo cual se produce la respuesta inmune.
Los macrófagos, las células dendríticas y los linfocitos B tienen antígenos de histocompatibilidad clase II, ya
que son presentadores de antígenos, a diferencia de todas las células nucleadas del organismo que tienen
MHC clase I y que activan a los linfocitos T CD8.

Entonces los linfocitos T reguladores:

  Inhiben la expresión de MHC clase II y de las moléculas co-estimuladoras. Cuando no hay de estas
moléculas co- estimuladoras, no se produce respuesta inmune y produce tolerancia. Por lo que es
muy importante para una persona que vaya a desarrollar una respuesta autoinmune tener células
tolerogénicas y no que respondan.
 Inhiben la proliferación y secreción de citoquinas por linfocitos T, respuesta Th1 y Th2.

Tratamiento con corticoides:

¿Cuáles serían las acciones de los corticoides? ¿Por qué sería tan importante un buen tratamiento con
corticoides, que en este momento son inhalatorios? (*En lo posible no usar corticoides orales porque tienen
otros efectos adversos que son malísimos.)
 Disminuye la respuesta de linfocitos T Th2.
 Aumenta la respuesta de linfocitos T reguladores.
 Actúa a nivel del epitelio de la vía aérea.
 Reepitelización normal del epitelio dañado.

Sin embargo el corticoide se ha visto que no actúa ni sobre la remodelación ni sobre la inflamación
neutrofílica porque ya dijimos que los neutrófilos no son respondedores a corticoides y es ya que no
tienen los receptores adecuados para corticoides, tienen unos receptores beta que son inactivos frente
al corticoide.

Resumiendo decimos que el asma es una inflamación de la vía aérea que va a depender por un lado de
la carga genética que tenga, es decir uno hereda la predisposición alérgica, no hereda el asma sino que
puede heredar cualquier enfermedad alérgica y no necesariamente la misma de su familia.
El medio ambiente es un gatillante y desencadenante muy importante, por ejemplo en ciertas zonas se
produce la inflamación aérea y al salir de esa zona ya no hay inflamación. Esta inflamación produce
los cambios funcionales los cuales son la obstrucción, la toz, la expectoración y también va a producir
los cambios estructurales como la remodelación que al final nos da los signos y síntomas del asma que
son toz, expectoración, obstrucción bronquial, silbido del pecho.

¿Cómo hacemos diagnóstico de asma?

 En la historia clínica hay una larga serie de preguntas para tratar de averiguar si se trata de asma.
 La espirometría es fundamental para ver si la función del pulmón está normal, si está obstruido o no,
por lo que hay que realizar la espirometría con broncodilatador siempre para poder medir si existe
broncodilatación.
 La hiperreactividad bronquial es fundamental, dijimos que lo hacíamos a través de ejercicios con
metacolina.
 El diagnóstico de alergias también es importante porque vamos a poder modificar o tratar de
eliminar o evitar algunos alergénos.

Pregunta: ¿Por qué se produce más en la noche? En la noche bajan mucho los corticoides y la secreción de
histamina vasoactiva, entonces pasa que en la mañana siguiente los corticoides están altos y en la noche bajan,
por lo que es muy probable que ese efecto tenga que ver con la obstrucción bronquial.

Ahora el objetivo del tratamiento es alcanzar el control del asma (gold standard) y esto es porque un asma
bien controlada disminuye la probabilidad de presentar exacerbaciones, con un asma bien tratada la persona
puede correr, hacer ejercicio, y una vida normal, y probablemente el deterioro de su función pulmonar
disminuya. Por eso es muy importante un buen tratamiento del asma el cual debe ser personalizado.

¿Qué llamamos asma bronquial controlada entonces?

 Ausencia de síntomas: la persona puede hacer vida normal, no aparecer tosiendo, ni con sensación de
ahogo.
 Sin medicamentos que alivien síntomas: dijimos que el tratamiento es con corticoides pero los
síntomas se alivian con los broncodilatadores.
  Menor terapia controladora posible: es muy importante que en niños se use la menor cantidad de
corticoides posible porque está demostrado que hay algunos corticoides que si se usan en forma
permanente y más aun si hay dosis altas los niños van a crecer menos.
 No ir a urgencias por una crisis de asma
 Hacer una vida normal incluyendo ejercicios.

Lo más importante es tener una buena calidad de vida que se logra controlando el asma.

Hay otra cosa que es muy importante: la nariz que es una vía común para la rinitis y el asma bronquial.
Generalmente la inflamación empieza en la nariz y recorre toda la vida aérea porque ésta empieza en la nariz
y no en el bronquio.
Hay estudios fisiopatológicos que han demostrado que el asma y la rinitis coexisten. Es muy raro ver un niño
asmático que no tenga una rinitis. Es muy frecuente ver que a un niño lo están tratando por asma y no por la
rinitis, lo que provoca que el niño se descompense al tener una rinitis mal tratada.
 Más del 80% de los asmáticos alérgicos presentan síntomas de rinitis alérgica.
 20 a 60 % de las rinitis alérgicas presentan síntomas de asma.
 La anatomía alta y baja tienen anatomía, fisiología, histología similar. Tienen iguales gatillantes o
desencadenantes, los cuales pueden causar asma y rinitis al mismo tiempo.
 Las infecciones virales nasales producen hiperreactividad bronquial.
 La rinitis precede al desarrollo del asma
 La provocación nasal o bronquial por alergenos produce inflamación en toda la vía aérea.
 El diagnóstico de rinitis y de asma bronquial, con cierta frecuencia es difícil.