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Manual ERAS PDF
Manual ERAS PDF
MANUAL
SER 1ª EDICIÓN
EDITOR JEFE
IÑIGO RÚA-FIGUEROA FERNÁNDEZ DE LARRINOA
EDITORES
JAIME CALVO ALÉN
MARÍA JOSÉ CUADRADO LOZANO
MARÍA MERCEDES FREIRE GONZÁLEZ
VÍCTOR M. MARTÍNEZ-TABOADA
SANTIAGO MUÑOZ FERNÁNDEZ
EDUARDO ÚCAR ANGULO
© 2014 Sociedad Española de Reumatología (SER).
Marqués del Duero, 5 - 1ª. 28001 Madrid, España.
© Editado por Elsevier España, S.L.
Travesera de Gracia, 17-21. 08021 Barcelona, España.
Fotocopiar es un delito (Art 270 C.P.)
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ISBN edición impresa: 978-84-9022-857-9
ISBN edición electrónica: 978-84-9022-858-6
Depósito legal edición impresa: B-11.928-2014
Depósito legal edición electrónica: B-11.929-2014
Composición y compaginación: Francisco Valero
Advertencia
La medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad están-
dar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigación básica y clínica habrá que intro-
ducir cambios en los tratamientos y en los fármacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen
los últimos datos aportados por los fabricantes sobre cada fármaco para comprobar las dosis recomendadas, la
vía y duración de la administración y las contraindicaciones. Es responsabilidad del médico prescribir el trata-
miento y las dosis más indicadas para cada paciente. Así mismo, la enfermera debe realizar una correcta admin-
istración a cada paciente. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daños que pud-
ieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra.
El Editor
III
PRÓLOGO
E l manejo de las enfermedades reumáticas autoin- que diagnóstico y su manejo clínico, de forma que facili-
munes sistémicas es uno de los retos más apasionantes te la revisión de sus aspectos fundamentales.
a los que se enfrenta el especialista en su práctica diaria. Queremos agradecer a todos los autores y editores su
Su abordaje requiere aprendizaje durante el período colaboración para la publicación de este Manual, impul-
formativo y una puesta al día constante. Si esto es váli- sado desde la Sociedad Española de Reumatología (SER),
do para todas las enfermedades, tanto o más lo es para desde la que hemos realizado un gran esfuerzo para que
este grupo de patologías debido a la afectación sistémi- esta obra vea, por fin, la luz. Estamos convencidos de que
ca de las mismas. aparece en un momento muy oportuno, ya que otros
El objetivo de este Manual es ayudar a dar confianza manuales similares, escritos previamente, pueden con-
a los clínicos para resolver los problemas causados por siderarse ya desactualizados debido a la gran cantidad
estas enfermedades de una forma efectiva y segura y de nuevos datos, especialmente relacionados con la tera-
sembrar inquietud para su actualización. Los distintos péutica, que han aparecido en la última década.
capítulos han sido escritos por reumatólogos, colaboran- Esperamos que los objetivos del Manual se hayan
do también con otros especialistas, buscando siempre la cumplido y que sea de utilidad para los lectores.
experiencia del autor y transmitiendo una visión global,
práctica y actualizada de cada una de las enfermedades y
situaciones descritas. En cada capítulo se ha contempla- SANTIAGO MUÑOZ FERNÁNDEZ
do el cuadro clínico, el diagnóstico diferencial, el enfo- EDUARDO ÚCAR ANGULO
Página deliberadamente en blanco
V
ÍNDICE DE AUTORES
IÑAKI SANZ
Lowance Center for Human Immunology and Division
of Rheumatology, Department of Medicine, Emory
University, Atlanta, Georgia (EE.UU.).
IX
ÍNDICE
EN LAS ENFERMEDADES
8 UVEÍTIS ............................................... 51
REUMÁTICAS AUTOINMUNES E. PATO COUR
SISTÉMICAS................................................ 1
9 MONONEURITIS MÚLTIPLE ................. 57
1 UTILIDAD DE LA GENÉTICA EN EL R. GARCÍA DE VICUÑA
DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE
LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS 10 ENFERMEDAD INTERSTICIAL
AUTOINMUNES SISTÉMICAS .................. 3 PULMONAR ........................................ 63
A. JULIÀ y S. MARSAL BARRIL G. JULIÁ-SERDÁ
EN EL DIAGNÓSTICO DE 16 PANICULITIS........................................ 93
LAS VASCULITIS SISTÉMICAS ................ 31 M.I. BIELSA MARSOL
E. DE MIGUEL MENDIETA
SECCIÓN 3
SECCIÓN 2
LUPUS ERITEMATOSO
EVALUACIÓN SINDRÓMICA SISTÉMICO: MANEJO DE
DEL PACIENTE CON LAS PRINCIPALES
ENFERMEDADES REUMÁTICAS MANIFESTACIONES CLÍNICAS ................ 99
AUTOINMUNES SISTÉMICAS .................. 37
17 DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
6 EVALUACIÓN DEL PACIENTE DE LAS MANIFESTACIONES
CON FIEBRE, LESIONES CUTÁNEAS DEL LUPUS
CUTÁNEAS Y ARTRALGIAS.................... 39 ERITEMATOSO .................................. 101
M.M. FREIRE GONZÁLEZ
A. GUILABERT VIDAL
X
20 TRATAMIENTO DE LA SECCIÓN 6
AFECTACIÓN RENAL .......................... 119 ESCLERODERMIA .................................. 183
I. SANZ
30 DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
21 TRATAMIENTO DE DEL FENÓMENO DE RAYNAUD ......... 185
LAS MANIFESTACIONES J.J. ALEGRE SANCHO
CARDIOPULMONARES
EN EL LUPUS ..................................... 125 31 DIAGNÓSTICO Y CLASIFICACIÓN
J. CALVO ALÉN
DE LA ESCLEROSIS SISTÉMICA
(ESCLERODERMIA) ........................... 191
22 DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO S. BELLANDO-RANDONE, S. GUIDUCCI y M. MATUCCI-CERINIC
DE LA AFECTACIÓN
NEUROPSIQUIÁTRICA ....................... 131 32 DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
J.L. MARENCO DE LA FUENTE
DE LA AFECTACIÓN VISCERAL
EN LA ESCLERODERMIA ................... 197
P.E. CARREIRA DELGADO
SECCIÓN 4
SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO ............ 139 SECCIÓN 7
23 DIAGNÓSTICO Y MONITORIZACIÓN MIOPATÍAS INFLAMATORIAS ................ 203
DEL SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO ... 141
R. CÁLIZ CÁLIZ
33 MIOPATÍAS INFLAMATORIAS:
PRUEBAS DIAGNÓSTICAS ................. 205
24 TROMBOPROFILAXIS PRIMARIA I. ILLA SENDRA
EN PACIENTES CON
ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS ... 147 34 MIOPATÍAS INFLAMATORIAS:
M.A. AGUIRRE ZAMORANO
TRATAMIENTO ................................. 211
J.C. ROSAS GÓMEZ DE SALAZAR
25 TRATAMIENTO DE LAS
MANIFESTACIONES SECCIÓN 8
TROMBÓTICAS DEL SÍNDROME CONECTIVOPATÍA
ANTIFOSFOLÍPIDO ............................ 151 INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD
M.J. CUADRADO LOZANO
MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO........... 215
26 TRATAMIENTO DE LAS
MANIFESTACIONES OBSTÉTRICAS
35 CONECTIVOPATÍA
INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD
DEL SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO ... 155
E. ÚCAR ANGULO
MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO ........ 217
B. RODRÍGUEZ LOZANO
SECCIÓN 5
SECCIÓN 9
SÍNDROME DE SJÖGREN ...................... 161
VASCULITIS ............................................ 223
27 TRATAMIENTO
DEL SÍNDROME SECO ...................... 163
36 VASCULITIS NECROSANTES SISTÉMICAS:
M. FERNÁNDEZ CASTRO
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ............ 225
F.J. NARVÁEZ GARCÍA
XI
SECCIÓN 12
SECCIÓN 10 MANEJO DE LA COMORBILIDAD EN
OTRAS ENFERMEDADES LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS
REUMÁTICAS SISTÉMICAS .................... 261 AUTOINMUNES SISTÉMICAS ................ 349
42 ENFERMEDAD DE BEHÇET ................ 263 55 RIESGO CARDIOVASCULAR Y PREVENCIÓN
J. GRAÑA GIL DE EVENTOS EN PACIENTES CON
ENFERMEDADES REUMÁTICAS
43 ENFERMEDAD DE STILL AUTOINMUNES SISTÉMICAS ............. 351
DEL ADULTO .................................... 271 M.A. GONZÁLEZ-GAY MANTECÓN y J. RUEDA GOTOR
E. RIERA ALONSO y A. OLÍVÉ MARQUÉS
56 PREVENCIÓN DE LAS
44 POLICONDRITIS COMPLICACIONES INFECCIOSAS
RECIDIVANTE ................................... 277 EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS
J.A. ROMÁN IVORRA
AUTOINMUNES SISTÉMICAS ............. 359
45 ENFERMEDAD RELACIONADA S. MUÑOZ FERNÁNDEZ
C A P Í T U L O S
1 UTILIDAD DE LA GENÉTICA EN EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
DE LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS
4 CAPILAROSCOPIA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN FARMACOGENÉTICA EN LAS ENFERMEDADES
BASES GENÉTICAS DE LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS
REUMÁTICAS AUTOINMUNES FUTURO DE LA GENÉTICA EN LAS
Estudios de asociación de genoma completo ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES
Era postasociación de genoma completo SISTÉMICAS
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
Aunque esta ya era una realidad para el especialista clínico, tege ante una enfermedad puede ser, a su vez, inductora
esta tendencia no pudo contrastarse científicamente hasta del desarrollo de otro tipo de enfermedad.
finales de los años sesenta del pasado siglo, cuando coinci- A diferencia de otras enfermedades autoinmunes,
dieron la existencia de grandes registros epidemiológicos como el síndrome poliglandular autoinmune (SPA1)
y las herramientas estadísticas adecuadas para su análisis. o el síndrome de inmunodeficiencia ligado a X (IPEX),
Dentro de las herramientas epidemiológicas más útiles donde la variación en la secuencia génica (genes AIRE y
para medir el grado de influencia de la variación genéti- FOXP3, respectivamente) tiene un efecto directo en el fe-
ca en las enfermedades está la heredabilidad (heritabilty). notipo del individuo (p. ej., siguen patrones de herencia
La heredabilidad es la proporción de un rasgo (normal o mendelianos), las ERAS tienen una base genética mucho
patológico) atribuible a la variación genética y se mide más compleja. La presencia en un individuo de las varia-
en una escala del 0 al 100%. La tabla 1.1 presenta la esti- ciones genéticas de riesgo para una ERAS determinada no
mación de la heredabilidad para las principales ERAS. La es suficiente para originar la enfermedad. Es, sin embar-
aproximación más potente para calcular la heredabilidad go, la interacción de esta base de riesgo con determinados
es el uso de cohortes de gemelos. Ya que los gemelos com- factores ambientales (aún desconocidos en su mayoría),
parten la misma influencia ambiental, la comparación de lo que desencadenará la enfermedad. Esta complejidad
la frecuencia de la enfermedad en gemelos monocigotos tiene implicaciones muy directas en el estudio genético
(idéntica variación genética) con la frecuencia en gemelos de riesgo puesto que limita la utilidad de métodos de aná-
dicigotos (50% de la variación genética idéntica) permite lisis simples como los análisis de ligamiento en familias e
estimar de forma precisa la influencia real de la genética implica, por tanto, el desarrollo de estrategias alternativas
en el riesgo de desarrollar la enfermedad. que permitan aumentar el poder analítico.
Uno de los hitos en la genética de las ERAS ha sido el
descubrimiento de la asociación de este grupo de enferme- Estudios de asociación de genoma completo
dades con la región del complejo mayor de histocompati- Una primera estrategia para aumentar el potencial de
bilidad (CMH). El CMH (human leukocyte antigen, HLA) análisis genético en las ERAS fueron los estudios de ge-
es una región de 7,6 millones de pares de bases situada en nes candidatos. En este tipo de estudios genéticos se ana-
el brazo corto del cromosoma 6 y que contiene alrededor liza la variación de la secuencia de aquellos que codifican
de 250 genes. La mayoría de este gran número de genes para proteínas previamente implicadas en la enfermedad.
codifica para proteínas que participan en la respuesta in- Puesto que el conocimiento de las proteínas clave en las
mune adaptativa. La secuencia de ADN del CMH es muy enfermedades es muy limitado, mediante esta estrategia se
variable puesto que es el resultado de múltiples procesos han estudiado tan solo un número relativamente reducido
de selección natural derivados de la supervivencia de la de genes. Los resultados de los estudios de genes candi-
especie humana ante diferentes agentes infecciosos. En la datos se han caracterizado por su baja reproducibilidad
tabla 1.1 se presentan las secuencias específicas del CMH debida, en gran medida, al uso de cohortes de pacientes y
que están más fuertemente asociadas a la etiología de las controles de bajo tamaño muestral. No obstante, hay al-
ERAS. La asociación de estas enfermedades con el prin- gunos casos de éxito de esta estrategia en las ERAS, como
cipal mecanismo de defensa ante patógenos plantea, por el gen PTPN22 en la AR, el gen IL23R en la AP y la EA, y el
tanto, la paradoja de que la variabilidad genética que pro- gen STAT4 en el LES (tabla 1.1).
TA B L A 1 .1
Características genéticas principales de las enfermedades reumáticas autoinmunes sistémicas (ERAS)
Heredabilidad Asociación Genes no HLA
de la enfermedad (%) en región HLA pre-GWASa
Lupus eritematoso sistémico 66 HLA-DRB1, HLA-DQA1, NOTCH4, STAT4, FCγRI, FCγRII, FCγRIII,
MICB C1q, PTPN22, IRF5, TYK3
aGenes establecidos antes de los estudios GWAS mediante la estrategia del gen candidato.
GWAS: estudios de asociación de genoma completo; HLA: human leukocyte antigen.
UTILIDAD DE LA GENÉTICA EN EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
CAPÍTULO 1 DE LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS 5
Un avance teórico crucial para el estudio de las enfer- to con una revolución biotecnológica iniciada a finales
medades complejas fue la hipótesis de la variación co- del siglo XX, es lo que dio lugar a los estudios de aso-
mún-enfermedad común (p. ej., common disease-com- ciación de genoma completo (genome-wide association
mon variant hipothesis o CDCV). En el marco teórico studies o GWAS).
de la CDCV, las enfermedades comunes en la población, En los estudios GWAS se utilizan marcadores gené-
como las ERAS, no se originan por variaciones raras del ticos repartidos por todos los cromosomas, de forma
ADN (p. ej., mutaciones), sino por variaciones que es- que, gracias al desequilibrio de ligamiento, se puede
tán presentes en una frecuencia considerable (> 5% de capturar la mayoría de la información genética común
la población). Las variaciones comunes asociadas a en- presente en el genoma humano. Utilizando dispositi-
fermedades comunes son mucho más fáciles de detec- vos de miniaturización, llamados microarrays, basados
tar, ya que no es necesario analizarlas directamente. La en el principio de complementariedad de la cadena
existencia de correlación entre los marcadores genéti- de ADN, los investigadores genéticos pueden analizar
cos cercanos en un mismo cromosoma, o desequilibrio más de 500.000 polimorfismos de ADN diferentes por
de ligamiento, permite detectar asociaciones genéticas, cada individuo en tan solo unos pocos días. Emplean-
aunque no se haya analizado el polimorfismo causal do grandes cohortes de pacientes y controles se pueden
exacto. La conjunción de estos 2 aspectos teóricos, jun- comparar las frecuencias alélicas de estos miles de mar-
FIGURA 1.1 Mapa cromosómico de las asociaciones genómicas con las enfermedades comunes incluyendo las reumáticas
autoinmunes sistémicas (ERAS). Cada uno de los círculos representa una asociación significativa de un rasgo o enfermedad a escala
genómica (significación, p < 5e-8) en el conjunto de los 22 cromosomas autosómicos y los 2 cromosomas sexuales X e Y. En la
actualidad más de un 5% de las asociaciones genéticas identificadas mediante los estudios GWAS se deben a genes de riesgo para las
ERAS. (Imagen adaptada del National Human Genome Research Institute [www.genome.gov/gwastudies]).
6 TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 1
cadores e identificar aquellas regiones estadísticamen- hay varias plataformas que permiten llevar a cabo esta
te asociadas al riesgo de desarrollar ERAS. Una de las secuenciación masiva (p. ej., plataforma 454 de Roche®,
grandes ventajas de esta estrategia genética es que no SOLiD de Life Sciences®, RS de Pacific Biosciences® o
es necesaria una evidencia biológica a priori, ya que se sistema Hi-Seq de Illumina®); todas ellas se caracterizan
criba toda la variación común presente en el genoma. por ser capaces de secuenciar de forma muy rápida —y
El primer GWAS para el estudio de una ERAS fue en proporcionalmente menos costosa— grandes cantidades
el año 2007, concretamente en la AR. Desde entonces, de ADN. Sirva como ejemplo el hecho de que para ge-
y en un corto espacio de tiempo, se han llevado a cabo nerar la primera secuencia del genoma humano fueron
múltiples estudios GWAS que han permitido la identi- necesarios 10 años de trabajo (1993 a 2003) de múltiples
ficación de un gran número de genes de riesgo para AR, centros internacionales, mientras que con la tecnología
AP, EA y LES. En la figura 1.1 se presenta el mapa actual de secuenciación actualmente disponible, un técnico de
de las asociaciones genéticas identificadas mediante la laboratorio puede secuenciar completamente un geno-
estrategia GWAS para todas las enfermedades comunes, ma humano en tan solo unos días.
incluyendo las ERAS. En los próximos años, el uso de estas tecnologías de
El gran número de genes de riesgo identificados me- secuenciación masiva sobre cohortes de pacientes y con-
diante la estrategia GWAS ha confirmado la hipótesis troles muy bien caracterizadas epidemiológica y clínica-
CDCV. En muchos casos se han identificado genes cuya mente permitirá completar la caracterización de la base
vinculación fisiopatológica con la enfermedad era del genética de las ERAS.
todo desconocida hasta ese momento. Además, cada
uno de estos nuevos descubrimientos genéticos contie-
ne el potencial de dar lugar a una nueva aproximación FARMACOGENÉTICA EN LAS
terapéutica más efectiva o, incluso, de mejorar el diag- ENFERMEDADES REUMÁTICAS
nóstico de los pacientes. AUTOINMUNES SISTÉMICAS
Otro medida de éxito de los estudios GWAS ha sido
la identificación de una base genética compartida entre En los últimos 15 años, el pronóstico de las ERAS ha me-
las ERAS, y entre las ERAS y otras enfermedades de tipo jorado notablemente con la introducción de las terapias
autoinmune (fig. 1.1). Este resultado tiene una gran im- biológicas. No obstante, la experiencia con estos fárma-
plicación en el diagnóstico, seguimiento y tratamiento cos ha permitido constatar que para cualquier fármaco
de estas enfermedades. La existencia de vías comunes, siempre existe un subgrupo de pacientes que no respon-
como la señalización por citocinas, las moléculas coes- de de forma efectiva. Dado el alto coste sociosanitario
timuladoras o la señalización por factores de transcrip- de estas nuevas terapias y el impacto sobre la calidad de
ción como el factor nuclear Kappa B (NF-κB), van a per- vida de los pacientes, ahora más que nunca es necesaria
mitir acelerar el desarrollo de nuevas dianas terapéuticas la identificación de biomarcadores que ayuden al espe-
comunes para distintas ERAS, tal como ha supuesto el cialista clínico a determinar qué tratamiento será el más
bloqueo del factor de necrosis tumoral (TNF). adecuado para cada paciente.
Desde el punto de vista genético, la búsqueda de bio-
Era postasociación de genoma completo marcadores en las ERAS se inició con el estudio de ge-
A pesar del gran número de loci de riesgo que han podi- nes candidatos pertenecientes a las vías biológicas en las
do ser identificados para las ERAS mediante la estrategia que interviene el fármaco. Una de las vías más estudia-
GWAS, una gran parte de la heredabilidad en estas en- das ha sido la de los genes de la vía biológica del ácido
fermedades todavía no se ha caracterizado. Para muchos fólico en relación con la respuesta al metotrexato. Esta
investigadores, esto se debe al agotamiento de la hipóte- vía ha sido estudiada principalmente en la AR y, hasta la
sis CDCV en favor de un retorno a la hipótesis inicial en fecha, los resultados han sido muy poco consistentes y
la que las variantes raras estarían asociadas al riesgo de replicables. En el único estudio realizado exclusivamen-
desarrollar la enfermedad (p. ej., common disease – rare te en AP, el gen de la dihidrofolato reductasa (DHFR) se
variant hypothesis). La identificación de estas variantes asoció con la respuesta al metotrexato, aunque de forma
raras va a ser uno de los principales retos de la genética débil (p = 0,02). Una de las razones por las que no se
para los próximos años. Tecnológicamente, la reciente han encontrado resultados concluyentes podría ser el
aparición de las tecnologías de secuenciación de nueva conocimiento incompleto de la vía del folato y, por tan-
generación (en inglés next-generation sequencing) está to, por la posibilidad de que genes importantes en esta
suponiendo una revolución en la capacidad de obtener vía aún no hayan sido analizados. Sin embargo, la causa
información genética de cada individuo. En la actualidad más probable de la falta de replicación de los resultados
UTILIDAD DE LA GENÉTICA EN EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
CAPÍTULO 1 DE LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS 7
100
80
N
50 75 125 175 225 275 325 375 425 475
MAF
0,05 0,1 0,15 0,2 0,25 0,3 0,35 0,4 0,45 0,5
OR
1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 1,8 1,9 2 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 2,6 2,7 2,8 2,9 3
de respuesta al metotrexato puede ser la falta de po- cuando se analizan pacientes tratados con adalimumab.
der estadístico. El poder estadístico se define como la Este resultado añade un nuevo factor de complejidad al
probabilidad de identificar una asociación siendo esta estudio farmacogenético de los anti-TNF, implicando
verdadera (fig. 1.2). A su vez, la heterogeneidad de las que no deben tratarse como un grupo homogéneo de
cohortes de pacientes (diferencias en la edad, pauta de terapias a pesar de compartir el mismo mecanismo de
tratamiento, genotipo HLA, etc.) puede ser también un acción. Su funcionalidad, por tanto, puede diferenciarse
factor que enmascare las asociaciones genéticas. a nivel genético. En un futuro próximo, estas diferencias
Solo en la AR se han realizado estudios GWAS de res- se podrían utilizar como herramientas para mejorar la
puesta a tratamientos biológicos, sobre todo anti-TNF. decisión terapéutica por parte del especialista clínico.
En ninguno de estos estudios se alcanzó el nivel de sig- Los estudios de riesgo GWAS han aportado también
nificación genómico (p. ej., p < 5e-8) y, por tanto, no se nuevas vías biológicas que pueden ser clave para el de-
puede concluir que se hayan identificado loci asociados sarrollo de mejores tratamientos farmacológicos. La vía
a respuesta a anti-TNF. Muy recientemente, sin embargo, IL12B e IL23R, por ejemplo, no estaba previamente aso-
investigadores españoles del consorcio IMID han con- ciada a la etiología de la EA y los estudios GWAS han
seguido validar de forma satisfactoria la asociación de permitido relacionar esta vía con la enfermedad. Según
la región PDE3A-SLCO1C1 (cromosoma 12p12) con la esta evidencia, se han iniciado estudios clínicos que estu-
respuesta a anti-TNF identificada originariamente en un dian el efecto del bloqueo de la interleucina 17, un ele-
GWAS en población danesa. Combinando la evidencia mento clave de esta vía biológica, y cuyos resultados es-
estadística de los 2 estudios genéticos, esta región gené- tán resultando muy prometedores en el tratamiento de la
tica se convierte en el primer biomarcador genético de EA. Otra aproximación más novedosa que explota el co-
respuesta a anti-TNF en la AR. Uno de los hallazgos más nocimiento genético para mejorar el tratamiento ha sido
relevantes del estudio en población española ha sido la el estudio de la funcionalidad del gen de riesgo CD40,
identificación de una asociación diferencial entre los identificado mediante GWAS en la AR. Tras identificar
diferentes fármacos anti-TNF: la asociación genética es la ruta de señalización de este receptor de linfocitos B,
máxima combinando infliximab y etanercept, mientras se llevó a cabo un cribado con compuestos químicos ya
que no hay asociación de la región PDE3A-SLCO1C1 aprobados por la Food and Drug Administration para
8 TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 1
identificar aquellos fármacos que fueran capaces de in- formación e incorporación, por parte del especialista
hibir esta ruta de señalización. Mediante esta estrategia clínico, de este nuevo tipo de información. En un fu-
se lograron identificar 2 compuestos con alta capacidad turo cada vez más cercano, la genética será una herra-
inhibitoria de esta vía. Los estudios clínicos permitirán mienta clave para el manejo de los pacientes por parte
confirmar si estos nuevos compuestos son tan o más del especialista clínico.
eficientes que las terapias anti-TNF en el control de la
inflamación crónica en la AR. BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
Cirulli ET, Goldstein DB. Uncovering the roles of rare variants in com-
mon disease through whole-genome sequencing. Nat Rev Genet
FUTURO DE LA GENÉTICA EN LAS 2010;11:415-425.
ENFERMEDADES REUMÁTICAS Cotsapas C, Voight BF, Rossin E, Lage K, Neale BM, Wallace C, et al.
AUTOINMUNES SISTÉMICAS Pervasive sharing of genetic effects in autoimmune disease. PLoS
Genet 2011; 7: e1002254.
En los últimos años, la capacidad de caracterización Julià A, Marsal S. The genetic architecture of rheumatoid arthritis:
de la secuencia del genoma humano ha evolucionado from susceptibility to clinical subphenotype associations. Curr Top
muy rápidamente. El coste asociado a las tecnologías de Med Chem 2013; 13: 720-31.
secuenciación va a seguir reduciéndose hasta ser final- Lander ES. The new genomics: global views of biology. Science 1996;
mente accesibles como herramientas en el entorno clí- 274: 536-9.
nico. Como cualquier tipo de herramienta diagnóstica Marsal S, Julià A. Rheumatoid arthritis pharmacogenomics. Pharma-
o pronóstica, la genética tiene sus limitaciones, y solo cogenomics 2010; 11: 617-9.
con la integración con otras fuentes de información McDermott M, Kastner DL, Holloman JD, Schmidt-Wolf G, Lundberg
molecular y clínica se logrará una mejora en el control AS, Sinha AA, et al. The role of T cell receptor beta chain genes in sus-
de los pacientes con ERAS. En este punto será clave la ceptibility to rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995; 38: 91-5.
2 SIGNIFICADO CLÍNICO
DE LOS AUTOANTICUERPOS
EN LAS ENFERMEDADES
REUMÁTICAS SISTÉMICAS
F.J. LÓPEZ LONGO
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN Otros anticuerpos antirribonucleoproteínas
FACTORES REUMATOIDES Anticuerpos antisintetasas y otros anticuerpos
específicos de miositis
ANTICUERPOS FRENTE A PROTEÍNAS
Anticuerpos antinucleolares
CITRULINADAS
ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS
ANTICUERPOS ANTINUCLEARES
Anticuerpos antinucleosomas y anticromatina ANTICUERPOS ANTICITOPLASMA
Anticuerpos anti-Sm y anti-U1RNP DE NEUTRÓFILO
Anticuerpos anti-Ro/SS-A y anti-La/SS-B BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
TA B L A 2 .1
Clasificación de los anticuerpos antinucleares
Estructuras Anticuerpos dirigidos frente a
C U A D R O 2 .1
INDICACIONES PARA EL ESTUDIO DE ANTICUERPOS ANTINUCLEARES
ABSOLUTAS RELATIVAS
Síntomas generalmente relacionados con ERAS Síntomas que pueden estar relacionados con ERAS
Combinaciones de síntomas que sugieren Oligoartritis o poliartritis no erosivas, úlceras orales,
lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, alopecia, lesiones eritematopapulosas inespecíficas,
enfermedad mixta del tejido conjuntivo, vasculitis, serositis, proteinuria, alteraciones del
polimiositis, síndrome de Sjögren o artritis sedimento renal, insuficiencia renal, manifestaciones
reumatoide del sistema nervioso central y periférico, anemia
Artritis idiopática juvenil hemolítica, leucopenia y trombopenia no relacionadas
Hepatopatías autoinmunes con fármacos o trombosis
Eritema malar en mariposa, lupus discoide, lupus Telangiectasias, calcinosis o lesiones isquémicas en los
eritematoso cutáneo subagudo o fotosensibilidad dedos
Esclerodactilia, esclerodermia, fenómeno de Artralgias, debilidad muscular, mialgias, aumento de
Raynaud, edema en el dorso de las manos, enzimas musculares
hipomotilidad esofágica o fibrosis pulmonar Linfadenomegalia, xerostomía, rigidez matutina
Pápulas de Gottron, heliotropo, xeroftalmía o articular o poliartralgias inflamatorias
nódulos reumatoides
TA B L A 2 . 3
Patrones de inmunofluorescencia nuclear
Patrón Localización Tinción cromosomas Anticuerpos
Homogéneo Difusa o uniforme Positiva Antinucleosomas
Anti-ADN
Antihistonas
Periférico Anular adyacente a membrana nuclear interna Positiva Anti-ADN nativo
Anti-proteínas-ADN
Moteado o granular Gránulo fino Negativa Anti-ENA
Gránulo grueso Positiva Anticentrómero
Seudocentromérico Negativa Anti-NSP-I (nuclear speckled)
Pleomórfico fino/grueso Positiva o negativa Anticiclina
Gránulos VLS (3-10) Positiva Antihistona H3
Nucleolar Nucléolos Negativa Antinucleolares
Mixto Variable Positiva o negativa Combinaciones
ENA: extractable nuclear antigen.
Los ANA son positivos en lupus eritematoso sistémi- La IFI está siendo sustituida por un ELISA automá-
co (LES) (sensibilidad 100%, especificidad 86%, VPP 12- tico con extractos nucleares (sensibilidad 94%, especifi-
49%), lupus inducido por fármacos o enfermedad mixta cidad 86% y VPN 99%), muy útil para descartar sueros
del tejido conectivo (EMTC); en el 70-90% de los pacien- negativos. Sin embargo, el VPP es bajo (36%), por lo que
tes con esclerosis sistémica (ES), polimiositis (PM) o SS; y debe confirmarse con antígenos purificados. Hay siste-
en el 30-70% de los pacientes con AR o artritis idiopática mas de ELISA o EIA automáticos de detección simultá-
juvenil (AIJ). Con menor frecuencia se detectan en enfer- nea en suero o saliva, más rápidos y reproducibles.
medades autoinmunes, infecciosas, hepáticas o neoplási-
cas. Las indicaciones para solicitar ANA se resumen en el Anticuerpos antinucleosomas
cuadro 2.1. Los patrones de IFI nuclear son, en general, y anticromatina
de poca utilidad para el diagnóstico (tabla 2.3). El patrón Reaccionan con los complejos ADN-histona nativos, for-
anular (o periférico) sugiere LES y la mitad de los pacien- mados por series de nucleosomas. Se detectan hasta en
tes con AIJ y ANA desarrollan uveítis crónica. El patrón un 70% de pacientes con LES, asociados a nefritis, y en
centromérico es característico de ES limitada. otras ERAS.
12 TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 1
en los gránulos citoplasmáticos de los leucocitos poli- lonefritis pauciinmune. La concentración de anticuerpos
morfonucleares neutrófilos y los monocitos humanos, anti-PR3 o anti-MPO puede relacionarse con la actividad
como proteinasa 3 (PR3), mieloperoxidasa (MPO), lac- clínica en algunos pacientes, aunque la utilidad de estos
toferrina y otras proteasas. Mediante IFI sobre neutrófi- anticuerpos para predecir o prevenir las recidivas aún no
los humanos fijados con etanol se diferencian patrones ha sido establecida.
citoplasmáticos (C-ANCA), perinucleares (P-ANCA) y
mixtos o atípicos (A-ANCA). La técnica de ELISA per- BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
mite identificar anticuerpos anti-PR3 y anti-MPO. El García-Castro M, López-Longo FJ, Casas MD, Díez-Merchán I, Car-
80-90% de los sueros C-ANCA reconoce la enzima PR3, pena M, Carreño L. ¿Cuándo solicitar los anticuerpos anticito-
aunque algunos contienen solo anticuerpos anti-MPO. plasma de neutrófilo? Seminarios de la Fundación Española de
Entre un 40 y un 70% de los sueros P-ANCA contienen Reumatología 2008; 9: 235-9.
anticuerpos anti-MPO. López-Longo FJ, Carreño L. Pruebas serológicas en las enfermedades
Los ANCA se asocian significativamente con el desa- autoinmunes. Medicine 2013; 11: 2084-92.
rrollo de vasculitis o glomerulonefritis necrosantes, pero Mammen AL. Autoimmune myopathies: autoantibodies, phenotypes
se detectan en otras enfermedades (tabla 2.5). La combi- and pathogenesis. Nat Rev Neurol 2011; 7: 343-54.
nación de los anticuerpos C-ANCA/anti-PR3 y P-ANCA/ Villalta D, Imbastaro T, Di Giovanni S, Lauriti C, Gabini M, Turi
anti-MPO tiene una sensibilidad del 72% y una especi- MC, et al. Diagnostic accuracy and predictive value of extended
ficidad del 98% en el diagnóstico de pacientes con sos- autoantibody profile in systemic sclerosis. Autoimmun Rev 2012;
pecha clínica de vasculitis asociada a ANCA o glomeru- 12: 114-20.
Página deliberadamente en blanco
3 VALOR DE LA BIOPSIA E
IMPORTANCIA DEL PATÓLOGO EN
LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS
AUTOINMUNES SISTÉMICAS
M.C. GONZÁLEZ VELA
C O N T E N I D O
CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS BIOPSIA MUSCULAR
DE LAS VASCULITIS Miopatías inflamatorias
Vasculitis según el tipo de inflamación Miopatía mitocondrial
Vasculitis según el tamaño del vaso afectado Miopatías de patrón de atrofia neurogénica
LA BIOPSIA CUTÁNEA EN LAS VASCULITIS BIOPSIA NEURAL
SISTÉMICAS BIOPSIA CUTÁNEA EN LAS ENFERMEDADES
BIOPSIA RENAL EN LAS VASCULITIS REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS
SISTÉMICAS Histopatología del lupus eritematoso cutáneo
Vasculitis renales de vaso pequeño asociadas a Histopatología de la esclerodermia
anticuerpos antinucleares de neutrófilo Histopatologia de la dermatomiositis
Vasculitis renales mediadas por inmunocomplejos Histopatología del síndrome de Beçhet
NEFRITIS LÚPICA BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
A A
B B
FIGURA 3.1 A: Arteria con un infiltrado inflamatorio FIGURA 3.2 A: Piel con vasculitis de pequeños vasos en
transmural formado por abundantes neutrófilos y con necrosis dermis superior con infiltración de neutrófilos y leucocitoclasia
fibrinoide (PAS, ×400). B: Arteria con una inflamación (H&E, ×100). B: Vasculitis de vasos de pequeño calibre con
formada por linfocitos e histiocitos que afecta a la capa media abundantes eosinófilos en la pared vascular y en el colágeno
y a la adventicia con proliferación subintimal (H&E, ×65). dérmico (H&E, ×100).
La arteritis de Takayasu y la arteritis de células gigan- Estas vasculitis afectan no solamente a vasos de cali-
tes son indistinguibles histológicamente y ambas son bre pequeño, sino también a arterias de tamaño media-
predominantemente granulomatosas. no. En este grupo de vasculitis hay que diferenciar a las
que se asocian a anticuerpos anticitoplasma de neutró-
Vaso mediano filos (ANCA) y a las que se asocian a inmunocomplejos
Arterias viscerales principales y sus ramas iniciales y sus (IC). Las vasculitis asociadas a ANCA son: poliangeítis
análogas venosas. Vasos > 300 μ de diámetro. microscópica (PAM), poliangeítis con granulomatosis
Las principales variantes son la poliarteritis nodosa (granulomatosis de Wegener) y la granulomatosis eosi-
(PAN) y la enfermedad de Kawasaki; en ambos tipos, la nofílica con poliangeítis (síndrome de Churg-Strauss).
inflamación es de tipo necrosante aguda. La PAN es una Las vasculitis asociadas a IC son: enfermedad antimem-
vasculitis necrosante de arterias de mediano y pequeño brana basal glomerular (EAMBG), vasculitis crioglobu-
calibres, sin existencia de glomerulonefritis (GN), ni vas- linémica (VC), vasculitis IgA y vasculitis urticarial (VU).
culitis en arteriolas, capilares ni vénulas.
A A
B B
FIGURA 3.3 A: Glomerulonefritis membranoproliferativa FIGURA 3.4 A: Tejido muscular con infiltrados
con depósitos de inmunocomplejos (H&E, ×400). perivasculares y perifasciculares y atrofia perifascicular
B: Inmunofluorescencia directa con depósitos de IgA en el (H&E, ×100). B: Polimiositis con infiltrados intersticiales,
mesangio. fibras necróticas y fibras regeneradas (H&E, ×400).
caracterizan por semilunas fibrosas y nefritis intersticial biantes. Dentro de una misma biopsia, el tipo y distribu-
crónica. La PAM, la poliangeítis con granulomatosis y la ción de las lesiones pueden variar entre distintos glomé-
granulomatosis eosinofílica con poliangeítis presentan rulos e incluso dentro de un mismo glomérulo. Aunque
lesiones similares y pauciinmunes. el patólogo debe tipificar el estadio de la enfermedad es
imprescindible la colaboración patólogo-clínico.
Vasculitis renales mediadas La NL se clasifica según los tipos histológicos defini-
por inmunocomplejos dos en 2003 por la International Society of Nephrology
El tipo de vasculitis tiene una expresión morfológica (ISN) y la Renal Pathology Society (RPS) (cuadro 3.2).
muy variable. En general, la GN muestra características En ella se diferencian 6 clases según el estudio con mi-
proliferativas o membranoproliferativas (fig. 3.3A), más croscopio óptico, IFD y microscopio electrónico. La NL
que las lesiones necrosantes de las vasculitis pauciinmu- es el prototipo de enfermedad por depósitos de IC con el
nes. En la púrpura de Schönlein-Henoch, la vasculitis glomérulo como diana principal, por eso debe enviarse
necrosante es poco habitual y las lesiones glomerulares en fresco para hacer IFD.
suelen mostrar proliferación endocapilar, menos fre-
cuentemente semilunas y se detecta IgA en el mesangio
(fig. 3.3B). BIOPSIA MUSCULAR
Las indicaciones de la biopsia muscular son, entre otras,
NEFRITIS LÚPICA las miopatías y las enfermedades sistémicas, como las
vasculitis. La muestra se debe enviar en fresco y trans-
La nefritis lúpica (NL) es una entidad compleja, con portada lo antes posible al servicio de anatomía pato-
manifestaciones clínicas y patológicas polimorfas y cam- lógica. La muestra se divide en varios fragmentos: se
VALOR DE LA BIOPSIA E MPORTANCIA DEL PATÓLOGO EN
CAPÍTULO 3 LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS 21
congelan 2 (uno para histología e inmunohistoquímica granular y vacuolar y regeneración (fig. 3.4B). Hay va-
y otro para estudio de genética y bioquímica), otro se cuolización de fibras con ATPasas.
incluye en formol (histología e inmunohistoquímica) y
un cuarto se incluye en glutaraldehido (para microsco- Miositis por cuerpos de inclusión
pio electrónico). Histológicamente muy parecida a la polimiositis, salvo
que presenta inclusiones citoplamáticas eosinófilas, va-
Miopatías inflamatorias cuolas festoneadas y fibras rojas rotas.
Dermatomiositis
Se observan infiltrados perivasculares y perifascicula- Miopatía mitocondrial
res, principalmente de linfocitos B y células plasmáticas, Las miopatías mitocondriales se producen por defec-
junto a necrosis (microinfartos) y atrofia perifascicular tos de los complejos I-IV de la cadena respiratoria.
(fig. 3.4A). Hay vacuolización de fibras con ATPasas. Con las técnicas de tricrómico de Gomori y con en-
zimas oxidativas (NADH, SDH y COX) se observan
Polimiositis fibras anormales: fibras rojas rotas (ragged-red). Con
Presenta infiltrados endomisiales formados por linfo- microscopio electrónico se observan mitocondrias
citos T (CD8), macrófagos y polimorfonucleares, junto abundantes, en posición preferentemente subsarcolé-
a necrosis parcheada y fagocitosis por macrófagos. Las mica con crestas anormales y cristaloides en la matriz
fibras se fragmentan y se desarrolla una degeneración mitocondrial.
CUADRO 3.2
CLASIFICACIÓN DE LA NEFRITIS LÚPICA SEGÚN LA INTERNATIONAL SOCIETY
OF NEPHROLOGY Y LA RENAL PATHOLOGY SOCIETY (ISN/RPS) (2003)
CLASE I. NEFRITIS LÚPICA MESANGIAL MÍNIMA
Glomérulos normales con microscopia óptica, pero mínimos depósitos mesangiales en inmunofluorescencia
CLASE II. NEFRITIS LÚPICA PROLIFERATIVA MESANGIAL
Hipercelularidad y expansión mesangial leve, en la microscopia óptica, con depósitos mesangiales en la inmunofluorescencia;
puede haber depósitos subepiteliales o subendoteliales en inmunofluorescencia o en micoscopia electrónica
CLASE III. NEFRITIS LÚPICA FOCAL
Lesiones en < 50% de los glomérulos con lesiones de tipo endocapilar o extracapilar, con depósitos subendoteliales, con o sin
afectación del mesangio. Pueden haber lesiones activas (A) o crónicas (C), por lo que se subdividen en:
Clase III (A): lesiones activas (nefritis lúpica proliferativa focal)
Clase III (A/C): lesiones activas y crónicas (nefritis lúpica proliferativa focal y esclerosante)
Clase III (C): lesiones crónicas inactivas con cicatrices (nefritis lúpica esclerosante focal)
CLASE IV. NEFRITIS LÚPICA DIFUSA
Lesiones en * 50% de los glomérulos, con depósitos difusos subendoteliales, con o sin alteraciones mesangiales
Pueden tener lesiones A o C. Además, las lesiones pueden ser segmentarias (S: cuando * 50% de los glomérulos afectados
tienen menos de la mitad del ovillo con lesiones) o globales (G: cuando * 50% de los glomérulos afectados tienen más de la
mitad del ovillo con lesiones)
En esta clase se incluyen los depósitos “en asas de alambre”. Se subdivide en:
Clase IV-S (A): lesiones segmentarias activas (nefritis lúpica proliferativa segmentaria difusa)
Clase IV-G (A): lesiones globales activas (nefritis lúpica proliferativa global difusa)
Clase IV-S (A/C): lesiones segmentarias activas y crónicas (nefritis lúpica esclerosante y proliferativa segmentaria
difusa)
Clase IV-G (A/C): lesiones globales activas y crónicas (nefritis lúpica esclerosante y proliferativa global difusa)
Clase IV-S (C): lesiones segmentarias crónicas (nefritis lúpica esclerosante segmentaria difusa)
Clase IV-G (C): lesiones globales crónicas (nefritis lúpica esclerosante global difusa)
CLASE V. NEFRITIS LÚPICA MEMBRANOSA
Engrosamiento de la membrana basal glomerular con depósitos inmunes de forma global o segmentaria en la vertiente subep-
itelial de la membrana basal; se puede asociar con expansión mesangial. Puede aparecer en combinación con las clases III o IV
También puede tener un avanzado grado de esclerosis. Muy similar a las formas idiopáticas en las fases iniciales
CLASE VI. NEFRITIS LÚPICA ESCLEROSADA
Con afectación de más del 90% de los glomérulos, sin actividad residual
22 TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 1
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
Berden AE, Ferrario F, Hagen EC, Jayne DR, Jennette JC, Joh K et al.
Histopathologic classification of ANCA-associated glomerulo-
nephritis. J Am Soc Nephrol 2010; 21: 1628-36.
FIGURA 3.5 Hiperqueratosis, degeneración vacuolar de la
capa basal e infliltrado inflamatorio mononuclear perivascular Blanco R, Martínez-Taboada VM, Rodríguez-Valverde V, García-Fuen-
(H&E, x200). tes M. Cutaneous vasculitis in children and adults. Associated di-
seases and etiologic factors in 303 patients. Medicine (Baltimore)
1998; 77: 403-18.
tron) se caracterizan por una hiperqueratosis variable, con Carlson JA. The histological assessment of cutaneous vasculitis. Histo-
acantosis (en pápulas de Gottron) o con atrofia epidérmi- pathology 2010; 56: 3-23.
ca y degeneración vacuolar de la capa basal (fig. 3.5). En la Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, Basu N, Cid MC, Ferrario F el al. 2012
dermis se observa ectasia vascular, infiltrado inflamatorio Revised International Chapel Hill Consensus Conference No-
mononuclear perivascular y aumento de mucinas ácidas. menclature of Vasculitides. Arthritis Reum 2013; 65: 1-11.
En el tejido subcutáneo puede haber áreas de paniculitis o Seshan SV, Jennette JC. Renal disease in systemic lupus erythematosus
focos de calcificación (en lesiones antiguas). with emphasis on classification of lupus glomerulonephritis ad-
vances and implications. Arch Pathol Lab Med 2009; 133: 233-48.
Histopatología del síndrome de Beçhet Weening JJ, D’Agati VD. The Classification of glomerulonephritis in
La histopatología de la enfermedad de Behçet es inespe- systemic lupus erythematosus revisited. J Am Soc Nephrol 2004;
cífica y poco puede aportar el patólogo. La frecuencia de 15: 241-50.
Página deliberadamente en blanco
4 CAPILAROSCOPIA
S. OJEDA BRUNO
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN CAPILAROSCOPIA NORMAL Y PATOLÓGICA
INDICACIONES Fenómeno de Raynaud
Patrón de esclerosis sistémica
PROTOCOLO DE ESTUDIO DEL LECHO UNGUEAL
Otras enfermedades
Posición del paciente
Método de exploración EL INFORME
ELEMENTOS DE ESTUDIO VALOR DE LA CAPILAROSCOPIA
Morfología EN LA PRÁCTICA CLÍNICA
Densidad BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
Área pericapilar
lida (20-22º), con lo que evitaremos cambios en el lecho ducen en un paciente. Esto resulta de interés en los casos
ungueal secundarios al frío. con fR, sin otra clínica de conectivopatía, que presentan
La hiperqueratosis dificulta la visualización, por lo alteraciones leves pero sospechosas de un fR secundario.
que es necesario realizar previamente una abrasión me-
cánica, pegando y despegando un trozo de papel adhe-
sivo en la zona a examinar, o aplicar vaselina salicilada ELEMENTOS DE ESTUDIO
(5%) 2 veces al día 7 días antes. También dificultan la
exploración la piel oscura, las lesiones traumáticas, rea- El estudio protocolizado de los hallazgos facilita la reco-
lizar trabajos manuales, la manicura y la onicofagia. El gida de las alteraciones, aunque una de las limitaciones
paciente no debe fumar en las 2 h previas a la realización de la técnica es la falta de criterios de normalidad. Hay
de la prueba. que valorar las anomalías de las asas capilares y el entor-
no tisular para definir las alteraciones capilaroscópicas
Método de exploración que ayudan al diagnóstico.
La Cp se realiza en la piel del borde ungueal de los dedos
de las manos. Se utiliza un estereomicroscopio óptico Morfología
(fig. 4.1) de 20 a 200 aumentos con una fuente externa de Los capilares normales tienen forma de horquilla de
luz fría, que es un iluminador bifurcado de fibra óptica 200 a 500 μm de longitud, constituida por una rama
con epiiluminación a 45º, para evitar la vasodilatación. aferente arterial (6 a 19 μm), una zona en forma de bu-
Al hacer el estudio hay que comenzar observando el cle y una rama eferente venosa más gruesa (8 a 20 μm).
lecho ungueal a pequeños aumentos, lo que nos permite Hay de 1 a 3 asas por papila dérmica. Los capilares se
obtener una superficie amplia y una idea general de la sitúan en 2 o 3 filas paralelas entre sí y a la superficie
organización. Con aumentos mayores podemos estu- cutánea, en un número de 9 a 13 asas/mm en los adul-
diar los detalles. Se evalúa de forma independiente del tos y menor en niños y adolescentes (5 a 9 asas/mm). El
segundo al quinto dedo de ambas manos, excluyendo el número de capilares por milímetro se puede medir (de
primero por la peor visualización capilar y aportando la última fila capilar) si se dispone de un ocular milime-
más información el 4º y 5º por la mayor transparencia trado. En ciertas patologías se produce una desorgani-
de la piel. Se aplica previamente unas gotas de aceite de zación del lecho ungueal y los capilares se disponen de
inmersión sobre el dedo para mejorar la visualización. forma anárquica.
Podemos repetir la prueba con la frecuencia deseada La forma del capilar puede variar desde la normal en
y tener la posibilidad de estudiar los cambios que se pro- horquilla o en “U” invertida (“peine capilar”) hasta for-
mas anómalas como los capilares tortuosos o ramifica-
dos. Estas anomalías morfológicas aisladas se pueden ver
en sujetos sanos.
La tortuosidad capilar consiste en 1 o más cruzamien-
tos dentro de las 2 ramas del capilar. Lo normal es de 0 a
2. Los cruzamientos pueden ser simples, en “S” o en “8”, o
complejos como en “clave de sol”, “sacacorchos”, “trébol”,
“asta de ciervo” o “glomérulo”. En el sujeto sano la presen-
cia de tortuosidades complejas debe ser inferior al 20%.
Los capilares ramificados tienen aspecto variable y
representan una neoangiogénesis que se relaciona con
patologías autoinmunes. Aparecen 4 o más capilares por
papila dérmica, son muy largos y de un capilar salen múl-
tiples ramas interconectadas. Según su forma se denomi-
nan “bushy” (“arbusto”), “ramo” o “candelabro”.
Dentro de las alteraciones del tamaño destacan los
capilares dilatados. Se pueden clasificar de forma se-
micuantitativa en 3 grados (Maricq, 1983): grado 1 o
normal, grado 2 o dilatación moderada (de 2 a 4 veces
FIGURA 4.1 Videocapilaroscopio; estereomicroscopio el grosor normal) y grado 3 (superior a 5 veces). Estos
óptico, iluminador bifurcado de luz fría, videocámara y soporte últimos serían los denominados capilares gigantes o me-
informático. gacapilares, muy característicos de la ES. En la clasifica-
CAPÍTULO 4 CAPILAROSCOPIA 27
Densidad
Es el número de asas capilares por milímetro. Se deno-
mina área avascular a la pérdida de 2 o más asas con-
secutivas o bien menos de 6 capilares/mm, y representa
daño endotelial.
Las zonas avasculares se gradúan según la ausencia de
capilares en grado 0 (no existen áreas avasculares), gra-
do 1 o leve (1 o 2 áreas avasculares), grado 2 o modera-
do (más de 2 áreas avasculares) y grado 3 o grave (áreas
avasculares extensas y confluentes).
Área pericapilar
El plexo venoso subpapilar (PVSP) se sitúa perpendicu-
lar a los capilares y más alejado del borde ungueal, y tiene
morfología en “candelabro”. Puede visualizarse hasta en
el 30% de las personas sanas y se ve con mayor frecuencia
en niños y ancianos. La visualización del PVSP se gradúa
de 0 a 4 (escala de Maricq): grado 0, no visible; grado 1,
visible de forma aislada; grado 2, visible por zonas; grado FIGURA 4.2 Capilaroscopia normal del adulto sano que
3, visible en todo el dedo sin extensión proximal, y grado presenta asas capilares organizadas en forma de horquillas
4, en todo el dedo con extensión proximal. paralelas, sin pérdida capilar ni anomalías morfológicas.
28 TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 1
FIGURA 4.3 Patrón activo (s) de esclerodermia FIGURA 4.4 Capilaroscopia de un paciente con
caracterizado por la pérdida capilar moderada, megacapilares dermatomiositis caracterizada por pérdida de capilares,
y hemorragias con ausencia de capilares ramificados. hemorragias y capilares muy ramificados.
nada con una patología del tejido conectivo como la der- Sulli, el índice PRINCE (prognostic index for nailfold ca-
matomiositis (DM), la polimiositis (PM), la enfermedad pillaroscopic examination) o la escala de Sebastiani.
mixta del tejido conectivo (EMTC) y los síndromes de
superposición. Otras enfermedades
El patrón de ES se ha clasificado por Cutolo et al en el Las alteraciones observadas en otras enfermedades,
año 2000. Los autores definen un patrón precoz (early) como la DM, la PM o la EMTC, las podríamos definir
por una distribución capilar relativamente bien preser- como un “patrón similar al de la ES”. La DM (fig. 4.4) y
vada, no hay pérdida de capilares y los megacapilares y la PM incluye 2 o más de los siguientes hallazgos: pérdi-
las hemorragias son escasos. Un patrón activo (active) da de capilares, desorganización de su distribución, me-
por la desorganización y la pérdida capilar moderada, gacapilares y capilares muy ramificados denominados
hay numerosos megacapilares y hemorragias con ausen- en “arbusto”. Es frecuente la presencia de hemorragias.
cia o escasez de capilares ramificados. Y un patrón tar- Las alteraciones son más frecuentes y severas en los pa-
dío (late) por la presencia de desorganización y grandes cientes con DM. En la EMTC aparece el patrón de ES
áreas avasculares, ausencia o escasez de megacapilares y hasta en el 62% de los casos.
hemorragias con numerosos capilares ramificados. En otras enfermedades se han descrito hallazgos ines-
Muchos otros autores han relacionado los hallazgos pecíficos sin un patrón característico. En el lupus erite-
capilaroscópicos, la gravedad clínica y los marcadores de matoso sistémico, la mitad de los pacientes presentan al-
la ES. Así, la presencia de áreas avasculares se ha aso- teraciones como densidad capilar disminuida, aumento
ciado a una afectación cutánea más extensa, úlceras di- de la longitud capilar con dilatación de las 2 ramas, capi-
gitales, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar lares tortuosos o serpenteantes y un PVSP muy visible. El
intersticial, afectación cardíaca y esofágica, concentra- síndrome de Sjögren con fR presenta capilares tortuosos,
ciones más elevadas de endotelina 1 y de anticuerpos un PVSP muy visible y hemorragias. En la artritis reu-
anticélula endotelial. matoide podemos encontrar capilares largos, delgados,
Hay una serie de índices, desarrollados con el uso de tortuosos, ramificados y un PVSP muy visible. El síndro-
la Cp cuantitativa y que no están consensuados, para me antifosfolipídico presenta hemorragias abundantes y
predecir la evolución clínica de la ES como la escala de depósitos de hemosiderina.
30 TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 1
La fascitis eosinofílica no presenta alteraciones en la tan cambios en el estudio basal se puede recomendar la
Cp, lo que nos ayuda en el diagnóstico diferencial con realización seriada de la prueba.
la ES. La artritis psoriásica y la enfermedad de Behçet
presentan alteraciones poco específicas. En la primera
podemos ver disminución del calibre y la longitud capi- VALOR DE LA CAPILAROSCOPIA
lar con PVSP visibles. Y en la segunda capilares dilatados EN LA PRÁCTICA CLÍNICA
y pérdida de capilares. La acrocianosis presenta capilares
dilatados en la rama eferente, tortuosos y un PVSP muy La Cp realizada por personal entrenado es una exploración
visible. imprescindible en reumatología. Constituye el examen de
primera línea en los pacientes con fR, para el diagnóstico
diferencial de los fR primario y secundario, el diagnóstico
EL INFORME precoz de la ES y enfermedades relacionadas.
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN Vasculitis de grandes vasos
Principales técnicas de imagen para el estudio Vasculitis de vasos medianos
de las vasculitis Vasculitis de pequeños vasos
CARACTERÍSTICAS Y VENTAJAS RESUMEN
DE LAS DIVERSAS TÉCNICAS DE IMAGEN BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
EN LOS DISTINTOS TIPOS DE VASCULITIS
TA B L A 5 .1
Características de las distintas técnicas de imagen en las vasculitis
Coste Radiación Efectos adversos Utilidad
Ecografía + – – ++ + –
TC ++ +++ + + ++ +
RM ++ – + ++ ++ +++
Angio-RM ++ - ++ ++
Angio-TC ++ +++ ++
PET: tomografía por emisión de positrones; RM: resonancia magnética; TC: tomografía computarizada.
También puede detectar las alteraciones inflamatorias cundarias a vasculitis. Sus principales limitaciones son:
parietales vasculares. Su principal limitación radica en la a) la visualización de afectaciones de la pared vascular
radiación ionizante que conlleva y la posible nefrotoxici- submilimétricas, donde es superada por la capacidad de
dad de los contrastes utilizados. resolución de la ecografía si el vaso es superficial; b) la
detección de calcificaciones vasculares, y c) el uso de ga-
Resonancia magnética dolinio, que puede inducir fibrosis sistémica nefrogénica
Permite estudiar, con gran resolución, distintos aspectos en pacientes con insuficiencia renal entre moderada y
de las manifestaciones de la vasculitis, prácticamente en grave.
cualquier territorio excepto las alteraciones parenqui-
matosas pulmonares. Es la mejor técnica para detectar Angiografía
y monitorizar el edema vascular en vasos de gran cali- La angiografía de sustracción digital, cuyo uso ha dis-
bre y compite con la ecografía en los de mediano calibre. minuido en los últimos años, permite el estudio de la
Permite realizar estudios angiográficos de alta resolución luz vascular, pero no de la pared, lo que puede dificultar
espacial o temporal con contraste, estudiar la pared vas- conocer si la estenosis es vascular o por una compresión
cular y cuantificar el flujo. Es de elección en el estudio de externa. Puede ser difícil de realizar cuando hay segmen-
las alteraciones del sistema nervioso central (SNC) se- tos estenóticos largos, presenta riesgo de complicaciones
isquémicas, usa altas dosis de contraste y radiación ioni-
zante. En la actualidad se sigue utilizando habitualmente
en el diagnóstico de la vasculitis del SNC y para realizar
TABLA 5.2
tratamientos como colocación de endoprótesis vascular
Utilidad de las técnicas de imagen en las vasculitis o angioplastias.
sistémicas según el tipo de órgano afectado
TC RM Angiografía Ecografía Tomografía por emisión de positrones
La experiencia disponible es todavía limitada, pero está
Corazón ++ ++ ++ +++
demostrando su validez en la vasculitis de vasos grandes;
Abdomen +++ + +++ + no obstante puede presentar un alto número de falsos
Pulmón +++
positivos. Es capaz de diferenciar entre vasculitis y ate-
rosclerosis con alta especificidad. La falta de resolución
SNC + +++ ++ espacial de la PET ha mejorado con la implantación de
RM: resonancia magnética; SNC: sistema nervioso central; la PET-TC. Presenta la limitación de su radiación y alto
TC: tomografía computarizada. coste económico.
CAPÍTULO 5 TÉCNICAS DE IMAGEN EN EL DIAGNÓSTICO DE LAS VASCULITIS SISTÉMICAS 33
CARACTERÍSTICAS Y VENTAJAS
DE LAS DIVERSAS TÉCNICAS
DE IMAGEN EN LOS DISTINTOS
TIPOS DE VASCULITIS
rial sea de más de 1 mm, condición que no se cumple en evolución de la enfermedad. En las fases activas aparece
la mayoría de los pacientes. Se puede observar también un patrón en vidrio deslustrado. Otras posibles altera-
realce de contraste con gadolinio en segmentos peri- ciones en la TC son la consolidación parenquimatosa
vasculares de la arteria temporal, troncos supraaórti- por hemorragia alveolar difusa, el engrosamiento de la
cos y en cualquier otro vaso afectado, que indicarían pared traqueobronquial con atelectasias y, con menor
la presencia de un proceso inflamatorio, pero siempre frecuencia, neumotórax o fístula bronco-pleural.
en afectaciones supramilimétricas. Con la PET se han
objetivado lesiones inflamatorias activas en la aorta, el Síndrome de Churg-Strauss
tronco braquiocefálico, la subclavia y las carótidas. La En la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (o
angiografía puede localizar segmentos estenóticos y ser síndrome de Churg-Strauss) se observan nódulos pe-
útil también para realizar angioplastias en estos. queños en el 63% de los casos, infiltrados en vidrio des-
lustrado en el 53%, consolidaciones en el 42%, engro-
Vasculitis de vasos medianos o pequeños samiento septal interlobulillar en el 42%, opacidades
Granulomatosis de Wegener en árbol en brote en el 37% de los casos y hemorragia
En la granulomatosis con poliangeítis (previamente gra- alveolar difusa en menos del 30%. La presencia de in-
nulomatosis de Wegener), las técnicas de imagen facili- filtrados pulmonares migratorios forma parte de los
tan enormemente el diagnóstico al detectar la afección criterios diagnósticos.
rinoorbitaria y pulmonar. Para la evaluación rinoorbi-
taria han demostrado ser útiles la TC y la RM. La TC Poliarteritis nodosa
evidencia la destrucción ósea en el septo nasal, la pared En la poliarteritis nodosa, la angiografía en sus distin-
orbitaria y la pared internasosinusal, mientras que la RM tas variedades tiene una gran relevancia, ya que detec-
muestra el engrosamiento de la mucosa de los senos. En ta alteraciones arteriales tales como microaneurismas,
la vasculitis del SNC, que acontece en un 8%, la RM y oclusiones arteriales y alteración del flujo vascular. Los
la angiografía muestran infartos cerebrales y engrosa- microaneurismas son excéntricos, típicamente sacula-
miento y realce de las meninges, particularmente paqui- res, suelen tener distribución segmentaria y miden en-
meningitis, por infiltración granulomatosa. También es tre 2 y 4 mm, se asientan predominantemente en las ar-
posible la aparición de microaneurismas renales. terias renales, generalmente en las arterias interlobares
No obstante, los hallazgos más prominentes están y arcuatas, y con menor frecuencia en la arteria hepáti-
en el pulmón. La radiografía de tórax muestra nódulos ca, las pancreaticoduodenales, mesentéricas, cerebrales,
que tienden a cavitarse. La TC es la técnica de elección coronarias y musculoesqueléticas. Se observan, además,
en la exploración pulmonar, mostrando nódulos en el irregularidades vasculares y lesiones oclusivas que co-
50-90% de los casos. Son nódulos bilaterales, múltiples, rresponden con trombosis o destrucción inflamatoria
con o sin cavitación y de tamaño variable, de unos mi- de la pared arterial, cuya localización es similar a la de
límetros a 10 cm. La presencia de nódulos bien confor- los microaneurismas. Los aneurismas y las trombosis
mados coincide con fases inflamatorias y activas de la tienden a aparecer en las bifurcaciones vasculares. La
enfermedad, mientras que la presencia de nódulos cica- alteración del flujo vascular ocurre sobre todo en el ri-
trizales y retráctiles nos orienta a que se trate de una fase ñón, con áreas corticales radiolucentes indicativas de
residual. Se puede observar la presencia de fibrosis en la infartos parenquimatosos. Por otra parte, la arteriogra-
CAPÍTULO 5 TÉCNICAS DE IMAGEN EN EL DIAGNÓSTICO DE LAS VASCULITIS SISTÉMICAS 35
fía puede mostrar la regresión de los microaneurismas cia blanca y gris debidas a isquemia, infarto o ambas. Se
tras el tratamiento, por lo que se piensa que son lesio- considera que estas lesiones evidencian vasculitis si se
nes de la fase aguda, mientras que en las fases crónicas presentan en varios territorios vasculares, una vez des-
se observa el aumento de resistencias vasculares y las al- cartadas otras causas y en especial un origen embólico,
teraciones del flujo visceral. Ocasionalmente se rompe y en casos de ictus isquémico en pacientes jóvenes con
un microaneurisma renal, produciendo un hematoma ausencia de factores de riesgo cardiovascular. En el estu-
perirrenal que puede ser detectable mediante TC o eco- dio de la isquemia cerebral, la difusión permite diferen-
grafía. Asimismo, es posible que se produzcan fístulas ciar las distintas fases de los infartos y diferenciar entre
arteriovenosas. Los microaneurismas son la lesión más el edema vasogénico y el edema citotóxico. Los estudios
característica, aunque no específica, porque se pueden dinámicos poscontraste de perfusión son capaces de de-
advertir en otras enfermedades, como el lupus erite- tectar áreas hipoperfundidas no infartadas, lo que au-
matoso sistémico, la enfermedad de Churg-Strauss, la menta la sensibilidad de la RM. Los estudios de RM son
vasculitis reumatoide, etc. infrecuentemente negativos, no obstante, se han descrito
alteraciones angiográficas típicas de vasculitis con estu-
Enfermedad de Kawasaki dios de RM normales. También se dispone de estudios
En la enfermedad de Kawasaki la lesión vascular más de RM típicos de vasculitis, incluso con biopsia positiva
prominente y de mayor riesgo es la aparición de aneu- y sin alteraciones angiográficas evidentes. Los hallazgos
rismas en las arterias coronarias, que producen disfun- típicos de vasculitis en la angiografía cerebral son áreas
ción ventricular y cardiopatía isquémica. Las técnicas de de estenosis que se alternan con segmentos dilatados.
imagen más útiles son la ecocardiografía transtorácica, Signos adicionales son la rectificación e improntas en la
la angiografía coronaria, la RM coronaria con angiogra- luz vascular producidas por el engrosamiento parietal
fía y la PET. La ecocardiografía es útil en la fase aguda y la presencia de microaneurismas. El estudio con an-
de la enfermedad, poniendo de manifiesto la disfunción giografía por RM ha demostrado ser útil y con buena
ventricular, junto a la presencia de dilatación de la luz correlación con la angiografía convencional, pero no es
coronaria, que suele progresar a aneurismas aproxi- capaz de analizar los segmentos vasculares distales. Es
madamente en el 25% de los pacientes no tratados. La útil la adición de secuencias de RM poscontraste de cor-
sensibilidad y la especificidad de la ecocardiografía en te fino y preferentemente con saturación grasa para el
la detección de aneurismas es del 95 y el 99%, respec- estudio de la inflamación parietal vascular, que aparecen
tivamente. Hay que tener presente que la visualización como áreas de engrosamiento y realce. Por tanto, ante
de estos aneurismas se torna progresivamente más difi- una sospecha clínica de vasculitis cerebral debe realizar-
cultosa conforme la edad y la complexión del paciente se como estudio de imagen inicial una RM completa. Si
aumentan. La angiografía coronaria permite visualizar la vasculitis no resulta diagnosticada debe realizarse una
con mayor nitidez los aneurismas y sus complicaciones, angiografía convencional para excluir alteraciones infla-
pero queda reservada para los casos con sospecha de is- matorias de vasos de mediano calibre.
quemia miocárdica. En los últimos años se preconiza la
angiorresonancia coronaria, que ha demostrado ser una
buena alternativa, equivalente a la coronariografía en la RESUMEN
detección de los aneurismas. Esta técnica es además útil
para el seguimiento del paciente, ya que informa sobre la En la actualidad, las técnicas de imagen como la TC, la
transformación de aneurismas en estenosis. RM, angiografía, la ecografía y la PET son importantes
en el diagnóstico y monitorización de las vasculitis. Al-
Vasculitis de pequeños vasos gunas de estas técnicas de imagen ya se han incorpora-
La vasculitis de vasos pequeños afecta principalmente do a los criterios de clasificación y el resto muy proba-
a las vénulas poscapilares y a las arteriolas. Las técnicas blemente se incorporarán en el futuro. La ecografía es
angiográficas en sus distintas modalidades no suelen ser la técnica con mejor resolución en arterias superficiales
muy útiles en su detección por el pequeño tamaño de de vasculitis de vaso grande, siendo de utilidad en la
los vasos afectados y la facilidad para realizar biopsias afectación cardíaca de la enfermedad de Kawasaki. La
en tejidos superficiales. Donde son mas útiles las técni- TC es de elección en las lesiones pulmonares. La RM
cas de imagen es en las vasculitis aisladas del SNC. La es la técnica con mayor eficacia en las vasculitis de pe-
RM se considera una técnica de cribado excelente para queño vaso del SNC y muestra una gran resolución, en
el diagnóstico de las vasculitis del SNC. Los estudios de el diagnóstico y monitorización de distintos aspectos
RM suelen demostrar lesiones multifocales en sustan- de las manifestaciones de la vasculitis, prácticamen-
36 TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 1
te en cualquier territorio excepto las alteraciones pa- Blockmans D, Bley T, Schmidt W. Imaging for large-vessel vasculitis.
renquimatosas pulmonares. La angiografía, técnica de Curr Opin Rheumatol 2009; 21: 19-28.
primera elección en el diagnóstico de vasculitis hasta Caniego JL. Técnicas de imagen útiles en el diagnóstico y seguimien-
hace unos años, está siendo sustituida por otras técni- to de las vasculitis de grandes vasos: eco-Doppler, angio-TC, an-
cas, restringiéndose su uso en la actualidad a la vasculi- gio-RM. Reumatol Clin 2010; 6(S2): 16-20.
tis del SNC y para realizar angioplastias y endoprótesis Karassa FB, Matsagas MI, Schmidt WA, Ioannidis JP. Meta-analysis:
vasculares. La PET cuenta con una experiencia todavía Test performance of ultrasonography for giant-cell arteritis. Ann
limitada, pero está demostrando su validez en la vascu- Intern Med 2005; 142: 359-69.
litis de vasos grandes. Pipitone N, Versari A, Hunder GG, Salvarani C. Role of imaging in the
diagnosis of large and medium-sized vessel vasculitis. Rheum Dis
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Clin North Am 2013; 39: 593-608.
Arida A, Kyprianou N, Kanakis M, Sfikakis PP. The diagnostic value Schmidt WA, Wagner AD. Role of imaging in diagnosis of and differen-
of ultrasonography-derived edema of the temporal artery wall in tiation between vasculitides. Future Rheumatol 2006; 1: 627-34.
giant cell arteritis: a second meta-analysis. BMC Musculoskeletal Schmidt WA. Imaging in vasculitis. Best Pract Res Clin Rheumatol
Disorders 2010; 11: 44. 2013; 27: 107-18.
Sección 2 EVALUACIÓN SINDRÓMICA
DEL PACIENTE CON
ENFERMEDADES REUMÁTICAS
AUTOINMUNES SISTÉMICAS
EDITOR – JAIME CALVO ALÉN
C A P Í T U L O S
6 EVALUACIÓN DEL PACIENTE CON FIEBRE,
LESIONES CUTÁNEAS Y ARTRALGIAS
7 PÚRPURA
8 UVEÍTIS
9 MONONEURITIS MÚLTIPLE
11 SEROSITIS
12 SÍNDROME RENOPULMONAR
14 DEBILIDAD MUSCULAR
15 SÍNDROME POLIMIÁLGICO
16 PANICULITIS
Página deliberadamente en blanco
6 EVALUACIÓN DEL PACIENTE
CON FIEBRE, LESIONES
CUTÁNEAS Y ARTRALGIAS
M.M. FREIRE GONZÁLEZ
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
EVALUACIÓN CLÍNICA INICIAL Enfermedades infecciosas
Historia clínica Enfermedades autoinmunes
Exploración física TRATAMIENTO
Clasificación de las lesiones cutáneas BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
DIAGNÓSTICO
Pruebas complementarias
ARTRITIS
Serología (+) Hemocultivo (+) y clínica Criterios clínicos, analíticos Cultivo o biopsia sinovial
Artritis viral compatible y radiológicos (+) Artritis por hongos
Clínica, analítica Endocarditis aguda AR o micobacterias
y biopsia (+) Artritis séptica Clínica y lesiones Clínica y serología (+)
Granulomatosis Clínica y Neisseria (+) cutáneas Artritis reactiva
de Wegener Artritis gonocócica Artritis psoriásica Clínica y lesiones cutáneas
Clínica y biopsia (+) Criterios clínicos Clínica + inmunología Artritis psoriásica
Neoplasias Fiebre reumática LES Clínica y radiología
Clínica e Inmunología (+) Clínica y serología (+) Clínica, inmunología compatible
LES Enfermedad de Lyme y biopsia (+) EA
Criterios clínicos Clínica y biopsia (+) Síndrome de Sjögren
y analíticos Poliarteritis nodosa
AR Clínica, cultivo,
Criterios clínicos serología (+)
Fiebre mediterránea Artritis reactiva
familiar Cultivo o biopsia sinovial
Fiebre alta y clínica Artritis por hongos
compatible y micobacterias
Enfermedad de Still
Clínica, adenopatías
hiliares y biopsia (+)
Sarcoidosis aguda
FIGURA 6.1 Algoritmo diagnóstico de un paciente con fiebre y artritis. AR: artritis reumatoide; EA: espondilitis anquilosante;
LES: lupus eritematoso sistémico.
ye elevación diaria al anochecer, que suele estar precedida Clasificación de las lesiones cutáneas
de temblores y seguida de sudoración, con un retorno a Debemos clasificarlas en varios tipos. Según la propuesta
la temperatura normal durante la noche. Este patrón es de Kaye et al son:
sugestivo de infección bacteriana y de enfermedad de Still, 1. Erupciones maculopapulosas de distribución central.
pero puede ocurrir también en otras condiciones. Son las más frecuentes.
Es importante comprobar la existencia de artritis. Enfermedades exantemáticas de la infancia.
Registrar la forma de comienzo, curso y distribución Fármacos: cualquier fármaco puede producir der-
(fig. 6.1), así como las características distintivas de la matosis. Esta suele afectar a cara y tronco. Suele ser
artritis que incluyen: rigidez matutina, simetría en la afebril, pruriginosa y eritematosa. Si se acompaña
afectación articular, artritis de grandes o pequeñas ar- de fiebre y afectación del estado general, sospechar
ticulaciones, aditiva o migratoria y gravedad del dolor un síndrome de Stevens Johnson.
e inflamación, que nos pueden sugerir determinadas Enfermedades del colágeno cuyo prototipo es el lu-
patologías (cuadro 6.1). pus eritematoso sistémico (LES), que presenta eri-
Respecto al exantema cutáneo, nos centraremos en la tema malar en alas de mariposa y la enfermedad de
forma de presentación y sus características: descripción Still con una erupción fugaz asalmonada en tronco,
de su morfología, distribución y evolución; relación que coincide con los picos febriles.
temporal de la erupción con la fiebre; progresión ana- Otras: mononucleosis infecciosa, infección prima-
tómica de las lesiones; existencia o no de pródromos; ria por VIH y enfermedad de Lyme.
evolución en el tiempo y si el paciente ha iniciado algún 2. Erupciones maculopapulosas de distribución pe-
tratamiento. riférica. Más intensas en zonas acras y progresan
6 EVALUACIÓN DEL PACIENTE CON FIEBRE, LESIONES CUTÁNEAS Y ARTRALGIAS 41
De acuerdo con la situación clínica puede ser de interés fermedades que van desde infecciones hasta enferme-
la realización de pruebas microbiológicas rápidas, como dades neoplásicas, pasando por enfermedades autoin-
tinción de Gram e inmunofluorescencia, del contenido de munes. Algunos hallazgos clínicos y analíticos pueden
vesículas y lesiones, así como determinadas pruebas sero- ser útiles para realizar un diagnóstico diferencial, como
lógicas específicas. En ocasiones es necesario hacer técni- podemos observar en el cuadro 6.2, pero en la mayoría
cas de biología molecular sobre muestras biológicas. de los casos no son específicos de ninguna enfermedad
En caso de no obtener resultados consideraremos la concreta.
realización de una biopsia cutánea, que enviaremos para
estudio anatomopatológico y microbiológico, e incluire- Enfermedades infecciosas
mos que se procese en medios de cultivo para bacterias, Artritis infecciosa. Las artritis bacterianas suelen
hongos y micobacterias. En el caso de pacientes inmu- ser monoarticulares. El germen más frecuente-
nodeprimidos, la biopsia se debe realizar inicialmente, mente implicado es S. aureus, que se detecta en el
ya que en estos pacientes la causa de fiebre y exantema líquido sinovial en un 50-75% y en hemocultivos
puede ser una enfermedad o una infección grave, pero en un 90%, por lo que la artrocentesis temprana
con manifestaciones clínicas poco relevantes. es esencial y el estudio del líquido nos facilita el
diagnóstico.
Artritis por endocarditis bacteriana. Los síntomas
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL musculoesqueléticos como las artralgias y el dolor
lumbar se presentan hasta en el 44% de los pacien-
El diagnóstico diferencial de un paciente con fiebre y tes, y la artritis en un 14%, en muchos casos los
lesiones cutáneas incluye un grupo heterogéneo de en- cultivos son negativos.
FIEBRE Y EXANTEMA
Grave Estable
Aproximación diagnóstica: Sí No
hemocultivos, serologías y
toma de muestra de lesiones
Tratamiento Biopsia cutánea con estudio
anatomopatológico y microbiológico completo
Tratamiento específico
vación de la evolución clínica. González Hombrado L, Mateo Bernardo I. Protocolo diagnóstico del
Si se sospecha alguna etiología o patología específica paciente con fiebre y poliartritis/poliartralgias. Medicine 2005;
debemos tratarla de forma pautada. 9(31): 2059-63.
Si sospechamos como causa de la fiebre y el exantema Harry D, Mckinnon JR, Maj MC. Evaluating the febrile patient with a
la toma de algún medicamento, debemos retirarlo. rash. Am Fam Physician 2000; 15; 62(4): 804-16.
La gravedad de estas enfermedades puede variar des- Kaye ET, Kaye KM. Fever and rash. En: Fauci AS et al, editors. Harri-
de entidades leves a otras que ponen en peligro la vida son’s Principles of internal medicine, 14th ed. McGraw-Hill, Heal-
del paciente, por lo que se debe considerar la hospitaliza- th Professions Division, 1998.
ción, el aislamiento y el tratamiento empírico en algunos López A, Sanders CV. Fever and rasd in the immunocompetent patien.
de estos pacientes. UpToDate version 9.2. Abril 2001.
Iniciaremos tratamiento empírico con antibióticos y Sánchez Conde M. Protocolo del paciente con fiebre y rash cutáneo.
corticoides en los pacientes con una enfermedad autoin- Medicine 2010; 10(58): 3997-9.
mune, inestables hemodinámicamente, con manifesta- Weber DJ, Cohen MS. The acutelly ill patient with fever and rash. En:
ciones del SNC, por la posibilidad de meningococemia, Mandell G, Bennet JE, Dolin R, editors. Principles and Practice of
o si se sospecha una enfermedad gonocócica diseminada. Infectious diseases, 5th ed. Philadelphia, Churchill Linvingstone,
2000; 633-50.
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
7 PÚRPURA
C. MARRAS FERNANDEZ-CID
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN ENFOQUE DIAGNÓSTICO
PÚRPURA NO PALPABLE DEL PACIENTE CON PÚRPURA
PÚRPURA PALPABLE BASES GENERALES DEL TRATAMIENTO
Vasculitis primaria BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
Causas de vasculitis secundaria
Hay un grupo de enfermedades vasculares con afec- Clínicamente, la vasculitis cutánea puede presentarse
tación exclusivamente dermatológica, de etiología des- con un gran abanico de morfologías que abarcan desde
conocida y que comparten hallazgos histopatológicos urticaria, púrpura, vesículas hemorrágicas, nódulos, úl-
comunes. Dentro de este grupo se incluirían: ceras, livedo reticularis/racemosa, infartos y/o gangrena
Enfermedad de Schamberg. Es una forma de púr- digital. Pero la púrpura palpable es la manifestación más
pura pigmentosa crónica, una capilaritis linfocítica frecuente de la vasculitis cutánea (fig. 7.1).
de etiología desconocida y patogenia oscura. Afecta Esta variedad de morfologías son un reflejo directo
a niños varones y tiene una incidencia familiar. La del tamaño del vaso afectado y de la extensión del lecho
enfermedad es asintomática, la erupción es cróni- vascular en el que se desarrollan. Por lo tanto, la biopsia
ca, persiste durante varios años y desaparece es- cutánea realizada hasta la subdermis, y tomada de las le-
pontáneamente. siones purpúricas menos evolucionadas y mas sintomá-
Púrpura pigmentada de Doucas y Kapetanakis ticas, es crucial para obtener un diagnóstico preciso del
(similar a púrpura eccematosa). Son lesiones cu- tipo de vasculitis.
táneas de tipo eccematoso que también presentan Así pues, esta información histológica esencial, com-
petequias y tienden a extenderse periféricamente. pletada con inmunofluorescencia directa de la pieza
Liquen aureus (liquen purpúrico). Es una lesión biopsiada, los datos clínicos del paciente y algunos pa-
cutánea que se caracteriza por la aparición repenti- rámetros de laboratorio (p. ej., los anticuerpos antici-
na de una o varias placas de color dorado. toplasma de neutrófilo), posibilita un diagnóstico más
Púrpura anular telangiectoide (enfermedad de seguro y preciso de los síndromes vasculíticos asociados
Majocchi). La erupción cutánea se presenta con con la púrpura.
placas anulares pequeñas, telangiectasias y depósi- Una parte fundamental del diagnóstico de la púrpura
tos de hemosiderina. Estas placas anulares de color palpable consiste en diferenciar las vasculitis primarias
amarillo o marrón pueden contener petequias en de las que son secundarias a otros procesos.
su interior. Tiene tendencia familiar y afecta a jóve-
nes de ambos sexos. Vasculitis primaria
Aunque la clasificación, características y peculiaridades de
las vasculitis forman parte de otros capítulos de este libro,
PÚRPURA PALPABLE los síndromes vasculíticos primarios que pueden presen-
tar cuadros purpúricos son los que afectan a los vasos
La púrpura palpable es el resultado de la inflamación de de calibre pequeño, que incluyen capilares, vénulas pos-
los vasos sanguíneos subyacentes o vasculitis. La vasculitis capilares y arteriolas no musculares (tamaño < 50 μm).
se clasifica típicamente por el tamaño del vaso afectado Dentro de este grupo de vasculitis se incluyen la panar-
(pequeño, medio, mixto o grande). La vasculitis, además, teritis microscópica, la granulomatosis con poliangeítis
puede ser primaria o secundaria a fármacos, infecciones, (antigua granulomatosis de Wegener) y las vasculitis que
neoplasias o enfermedades inflamatorias sistémicas. con más frecuencia se presentan como púrpuras cutáneas,
EVALUACIÓN SINDRÓMICA DEL PACIENTE CON
48 SECCIÓN 2 ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS
PÚRPURA
Sí No No
Tiempo
PTI, síndrome hemolítico, sangrado
Sepsis, CID
urémico, PTT, LES Sí
Deficiencia factores
coagulación Normal Prolongado
Púrpura Disfunción
vascular plaquetaria
FIGURA 7.2 Algoritmo diagnóstico de púrpura. CID: coagulación intravascular diseminada; LES: lupus eritematoso sistémico;
PTI: púrpura trombocitopénica idiopática; PTT: púrpura trombótica trombocitopénica o tiempo de tromboplastina.
7 PÚRPURA 49
PÚRPURA PALPABLE
Tratamiento Tratamiento
FIGURA 7.3 Algoritmo de manejo de la púrpura palpable (vasculitis). ANA: anticuerpos antinucleares; ANCA: anticuerpos
anticitoplasma del neutrófilo; FR: fenómeno de Raynaud o factor reumatoide.
ENFOQUE DIAGNÓSTICO vasculitis y orientar sobre los pasos que debemos seguir.
DEL PACIENTE CON PÚRPURA Una vez que tenemos el diagnóstico histopatológico de
la vasculitis debemos evaluar la extensión de la enferme-
En primer lugar se debe tener en cuenta la posible im- dad, con el objetivo de descartar afectación sistémica; el
plicación de procesos no vasculíticos. Hay que descartar primer paso sería obtener una historia clínica completa y
enfermedades que pueden ser descartadas a través de la una exploración física exhaustiva. Dentro de las pruebas
historia clínica y la exploración física, como la fragilidad iniciales se incluirían una determinación analítica rutina-
capilar, la toma de corticoides, las infecciones asociadas, ria (hemograma, reactantes de fase aguda, función renal
etc. También deberemos excluir la presencia de anoma- y hepática, sedimento urinario), un electrocardiograma y
lías en la coagulación y en las plaquetas como causas de una radiografía de tórax.
púrpura no palpable (fig. 7.2). En casos de recurrencia del cuadro, o cuando la
Cuando nos enfrentamos a una púrpura palpable afectación sistémica es probable, debemos intensificar
debemos evaluar la presencia y/o extensión de una en- nuestras investigaciones a la presencia de anticuerpos
fermedad sistémica coexistente. Este paso incluirá una antinucleares, ANCA —anticuerpos anticitoplasma del
historia clínica cuidadosa, determinando si se trata de neutrófilo—, factor reumatoide, crioglobulinas, com-
una enfermedad aguda o crónica, buscar desencade- plemento sérico, anticuerpos antiestreptococo e in-
nantes del cuadro como fármacos, infecciones previas cluso proteinograma e inmunoelectroforesis; en casos
y malignidad, identificando cualquier etiología tratable puntuales puede ser necesario realizar procedimientos
como fármacos e infección; el estudio se debe completar diagnósticos adicionales para determinar la afectación
con un examen físico riguroso y con un estudio analítico de órganos concretos (biopsia renal, nervio y músculo,
completo. angiografías) (fig. 7.3).
Ante la presencia de vasculitis, la biopsia cutánea cons-
tituye el paso fundamental para realizar una aproximación
diagnóstica adecuada. Con objeto de conseguir la máxima BASES GENERALES
rentabilidad, la elección de la mejor muestra a biopsiar es DEL TRATAMIENTO
crucial, esta se debe realizar en las lesiones más “inflama-
das” (con un tiempo de evolución óptima de menos de El tratamiento de la púrpura palpable dependerá funda-
48 h), incluyendo subdermis, y debemos realizar un es- mentalmente del tipo de vasculitis ante el que nos en-
tudio histológico con las técnicas de tinción habituales y contremos. En las formas con afectación exclusivamente
de inmunofluorescencia directa; en muchas ocasiones no cutánea, la enfermedad suele estar restringida, en la ma-
conseguiremos un diagnóstico definitivo, pero nos pue- yoría de los casos, a un episodio autolimitado de púrpu-
de permitir descartar la presencia de lesiones que no son ra. En esta situación, el tratamiento debe ser conservador,
EVALUACIÓN SINDRÓMICA DEL PACIENTE CON
50 SECCIÓN 2 ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS
las medidas posturales y el reposo pueden ser suficientes En los casos de vasculitis secundaria a otros proce-
para la resolución del cuadro; en algunos casos se preci- sos, como infecciones o neoplasias, el tratamiento de
san tratamientos sintomáticos para el alivio de síntomas la enfermedad causal suele resolver las manifestaciones
locales, como el dolor o quemazón en las piernas. Si la cutáneas.
enfermedad persiste, empeora o se hace más sintomáti-
ca, se pueden utilizar esteroides a dosis bajas. También se BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
utilizan otro tipo de fármacos, como colchicina, dapsona Blanco Alonso R, Martínez-Taboada VM. Evaluación del paciente con
y pentoxifilina, pero los datos de eficacia de estos trata- púrpura. Tratado de Reumatología, vol. 1. Madrid, Ediciones
mientos son controvertidos. Aran, 1998; 849-53.
Cuando aparecen lesiones cutáneas extensas, recu- Chen KR, Carlson JA. Clinical approach to cutaneous vasculitis. Am J
rrentes, persistentes, vesículas, nódulos, úlceras, sín- Clin Dermatol 2008; 9(2): 71-92.
tomas intratables o vasculitis con afectación sistémica, Kluger N, Francès C. Cutaneous vasculitis and their differential diag-
puede ser necesaria la iniciación de tratamiento esteroi- nosis. Clin Exp Rheumatol 2009; 27 (Suppl 52): S124-38.
deo, combinado o no con agentes inmunosupresores, Pina T, Blanco R, González-Gay MA. Cutaneous vasculitis: A rheuma-
como metotrexato, azatioprina, ciclosporina, ciclofosfa- tologist perspective. Curr Allergy Asthma Rep 2013; 13: 545-54.
mida, o biológicos, como rituximab, de acuerdo con la Wysong A, Venkatesan P. An approach to the patient with retiform pur-
gravedad de la situación clínica. pura. Dermatologic Therapy 2011; 24: 151-72.
8 UVEÍTIS
E. PATO COUR
C O N T E N I D O
DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN PROTOCOLO DE ESTUDIO. ALGORITMOS
ENFOQUE DIAGNÓSTICO: MANEJO CLÍNICO INICIAL
APROXIMACIÓN A MEDIDA BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
TA B L A 8 .1
Caracterización de las uveítis y patrones de afectación
Clasificación anatómica según grupo SUN
toinmunes); es importante intentar orientar, desde el síndromes primariamente oculares, en los que no suele
inicio, las posibilidades diagnósticas e iniciar un trata- ser necesario realizar otras pruebas y que rara vez lle-
miento adecuado que evite complicaciones futuras. Uno gan al reumatólogo salvo para consultas terapéuticas. La
de los motivos del interés de los reumatólogos en la uveí- exploración oftalmológica sistemática (de ambos ojos)
tis es que un porcentaje relativamente alto de pacientes para la valoración de un cuadro de uveítis incluye los
que presentan como síntoma inicial una uveítis termina siguientes actos: a) anamnesis oftalmológica, b) deter-
diagnosticado de una patología sistémica. A modo de minación de la agudeza visual, c) exploración del polo
ejemplo, más del 50% de las espondiloartritis que se ven anterior del ojo (iris, córnea y cámara anterior), d) toma
en estas consultas se diagnostican después del primer de la presión intraocular, e) dilatación de la pupila y ex-
brote de uveítis. ploración del fondo del ojo (pars plana, coroides, humor
Para realizar este proceso diagnóstico, en muchas uni- vítreo y retina). Algunas de las técnicas oftalmológicas
dades se sigue un algoritmo de aproximación al diagnós- que se han hecho de uso rutinario e imprescindibles para
tico que se detalla a continuación. una correcta evaluación del paciente con uveítis son: la
tomografía de coherencia óptica (OCT) para evaluar el
edema macular y la angiofluoresceingrafía (AFG) para
PROTOCOLO DE ESTUDIO. valorar la vasculitis del fondo de ojo o el campo visual.
ALGORITMOS En los casos en que no hay diagnóstico oftalmológico
por la exploración se debe realizar una anamnesis diri-
El protocolo de estudio y algoritmo de aproximación gida —en muchas ocasiones, la exploración física suele
al diagnóstico (fig. 8.1) se basa en la historia clínica aportar poca información si no hay datos positivos en la
oftalmológica y general, la exploración ocular y los pa- historia clínica—, un hemograma, bioquímica y análisis
trones de afectación oftalmológica. La mayoría de las de orina, así como radiografía de tórax y serología lué-
pruebas complementarias solicitadas se hacen de for- tica. Estas 2 últimas pruebas son necesarias en la rutina
ma dirigida según los datos obtenidos en anamnesis y de los pacientes con uveítis porque tanto la sarcoidosis
exploración. como la lúes pueden producir cualquier patrón de uveí-
La anamnesis y exploración oftalmológicas, además tis y acompañarse de una anamnesis negativa. El resto de
de caracterizar el patrón, localizar y determinar la causa las exploraciones complementarias (analíticas generales,
de la alteración de la agudeza visual (inflamación de polo pruebas inmunológicas, serologías, radiología, etc.) se
anterior, catarata, edema macular, inflamación de polo solicitan de forma dirigida según la afectación ocular y
posterior, etc.), permite establecer el diagnóstico de los la sospecha clínica.
Diagnóstico Diagnóstico
SÍ NO
Diagnóstico Diagnóstico
SÍ NO
mofetilo, tacrolimus, ciclofosfamida y clorambucil, que sentación, valorar el grado de inflamación y orien-
se utilizan habitualmente en esta patología con probada tar el diagnóstico.
eficacia. Los corticoides, junto con los inmunosupreso- Solicitar las pruebas complementarias dirigidas
res, en monoterapia o en combinación, suelen contro- por la historia clínica y el patrón oftalmológico.
lar a la mayoría de los pacientes. No obstante hay un Pautar el tratamiento desde el inicio de forma con-
porcentaje de pacientes refractarios a los tratamientos junta según el tipo de afectación y el grado de in-
señalados. En estos casos, los nuevos fármacos biológi- flamación, intentando descartar los cuadros infec-
cos, en especial los tratamientos que bloquean el factor ciosos.
de necrosis tumoral α (TNF-α) han demostrado eficacia
en multitud de series publicadas. Los anti-TNF-α que ha BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
demostrado eficacia en uveítis autoinmunes son los anti- Bañares A, Jover JA, Fernández-Gutiérrez B, Benítez del Castillo JM,
cuerpos monoclonales —infliximab, adalimumab y goli- García J, Vargas E et al. Patterns of uveitis as a guide in making
mumab—; etanercept no parece eficaz en el tratamiento rheumatologic and immunologic diagnoses. Arthritis Rheum
de la uveítis posterior. Hay otros fármacos biológicos — 1997; 40: 358-70.
tocilizumab, abatacept y rituximab— que también han Benítez del Castillo JM, García-Sánchez J, Iradier MT, Bañares A. Sul-
comenzado a utilizarse en algunos pacientes refractarios fasalazine in the prevention of anterior uveitis associated with
a anti-TNF-α con buenos resultados. En general, estos ankylosing spondylitis. Eye 2000; 14: 340-3.
tratamientos biológicos se administrarían a pacientes en Gritz DC, Wong IG. Incidence and prevalence of uveitis in Northern
los que hayan fracasado los corticoides y, al menos, 2 in- California; the Northern California Epidemiology of Uveitis
munosupresores. Aunque, hoy por hoy, aún no son una Study. Ophthalmology 2004; 111: 491-500.
opción de primera elección, hay algunos expertos que Jabs DA, Nussenblatt RB, Rosenbaum JT. Standardization of Uveitis
proponen, en casos aislados de uveítis con criterios de Nomenclature (SUN) Working Group. Standardization of uveitis
gravedad y mal pronóstico, utilizar anti-TNF-α de inicio nomenclature for reporting clinical data. Results of the First In-
para controlar la inflamación lo antes posible y preservar ternational Workshop. Am J Ophthalmol 2005; 140: 509-16.
la función y las estructuras oculares. Muñoz Fernández S, García-Aparicio AM, Hidalgo MV, Platero M,
Como resumen, algunos puntos básicos para realizar Schlincker A, Bascones ML et al. Methotrexate: an option for pre-
un enfoque práctico de la evaluación del paciente que venting the recurrence of acute anterior uveitis. Eye 2009; 23: 1130-3.
se presenta con una uveítis, desde el punto de vista del Pato E, Muñoz-Fernández S, Francisco F, Abad MA, Maese J, Ortiz A, et
reumatólogo serían: al; Uveitis Working Group from Spanish Society of Rheumatolo-
Estar familiarizado con la terminología sobre in- gy. Systematic review on the effectiveness of immunosuppressants
flamación ocular y mantener un estrecho contacto and biological therapies in the treatment of autoimmune poste-
con un oftalmólogo especialista en este campo. rior uveitis. Semin Arthritis Rheum 2011; 40: 314-23.
Realizar una exploración oftalmológica sistemática
desde la visita inicial para definir el patrón de pre-
9 MONONEURITIS MÚLTIPLE
R. GARCÍA DE VICUÑA
C O N T E N I D O
DESCRIPCIÓN CLÍNICA DE LA MONONEURITIS DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:
MÚLTIPLE Y CLASIFICACIÓN CLAVES PARA PENSAR
Concepto y clasificación EN PATOLOGÍA REUMATOLÓGICA
Manifestaciones clínicas MENSAJE CLAVE
EXPLORACIÓN CLÍNICA BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
Y HALLAZGOS ELECTROFISIOLÓGICOS
Exploración neurológica
Estudio electrofisiológico
C U A D R O 9 .1
CLASIFICACIÓN DE LAS MONONEURITIS MÚLTIPLES
ISQUÉMICAS INDUCIDAS POR FÁRMACOS
Neuropatías vasculíticas (cuadro 9.2) Sulfonamidas, propiltiouracilo, hidralazina,
Diabetes mellitus D-penicilamina, allopurinol, fenitoína, isotretionina,
metotrexato, inhibidores de leukotrienos
MEDIADAS POR INMUNIDAD O INFLAMACIÓN
Minociclina, quinolonas
Sarcoidosis
Antagonistas del TNF, factores estimuladores
Neuropatía desmielinizante multifocal
de colonias, interferones
sensitivomotora (síndrome de Lewis-Summer)
Neuropatía multifocal motora, con o sin bloqueos GENÉTICAS
de conducción Neuropatía hereditaria con predisposición
Variantes multifocales del síndrome de Guillain a la parálisis por presión
Barré Hemofilia
Plexopatía idiopática braquial o lumbosacra Otras: porfiria, otras enfermedades de depósito
Neuropatía asociada a enfermedades eosinofílicas
MECÁNICAS
Neuropatía asociada a enteropatías (Crohn,
Lesiones periféricas múltiples, atrapamientos
colitis ulcerosa, enfermedad celíaca)
multifocales no asociados a enfermedades genéticas
Enfermedad injerto contra huésped
Lesiones multifocales por compresión extrínseca
Paraneoplásicas (discrasia de células plasmáticas,
(neurofibromatosis tipo 2)
pulmón, próstata, mama)
Tiroiditis de Hashimoto SECUNDARIAS A MALIGNIDAD
Infiltración directa
INFECCIOSAS
Granulomatosis linfomatoide, linfoma intravascular
Lepra
Meningitis neoplásica
Enfermedad de Lyme
Amiloidosis sistémica
Virus (HIV, HTLV-1, VVZ, CMV)
Bacterias, hongos y parásitos que afectan a MISCELÁNEA
nervios periféricos Síndrome de embolización múltiple por colesterol
Mixoma auricular
Púrpura trombocitopénica idiopática
CMV: citomegalovirus; HTLV-1: virus linfotrópico de células T humanas; TNF: factor de necrosis tumoral; VHB: virus hepatitis B;
VHC: virus hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; VVZ: virus varicela-zóster.
Modificada de Collins MP, Kiessel JT. Neuropathies with systemic vasculitis. En: Dyck PJ, Thomas PK, eds. Peripheral neuropathy,
4ª ed. Vol.2. Filadelfia: Elsevier-Saunders; 2005. p.2335-404.
estadios más avanzados, la afectación bilateral aditiva y los nervios influye en la frecuencia de afectación por la
confluente puede desembocar en una polineuropatía si- vasculitis, los más afectados son el ciático y el peroneal,
métrica distal. Debido a los cambios evolutivos descritos, seguidos por el cubital y el radial en el miembro superior.
la historia clínica detallada es crucial para intentar clasi- Es muy frecuente la presentación del paciente con “pie
ficar la afectación nerviosa como MM en contraposición caído” o “mano caída” junto con déficits sensitivos en la
a otras neuropatías periféricas. distribución de uno o más nervios distales.
Uno de los síntomas cruciales es el dolor, con com-
ponente neuropático y profundo en las regiones de hi-
poestesia de la extremidad afectada, y puede venir acom- EXPLORACIÓN CLÍNICA Y
pañado de punzadas lancinantes, más severas durante el HALLAZGOS ELECTROFISIOLÓGICOS
descanso nocturno. Otros síntomas incluyen hormigueo,
adormecimiento, sensación disestésica o urente y debi- Exploración neurológica
lidad brusca o incluso paresia de un miembro. Ocasio- La exploración neurológica debe focalizarse en identi-
nalmente puede presentarse sin dolor, en especial si la ficar la distribución de la debilidad muscular, la pérdi-
causa es una vasculitis. Suele comenzar de forma severa da sensorial y los reflejos osteotendinosos (ROT), en el
y unilateral en la región proximal de un miembro y se territorio de uno o varios nervios periféricos determi-
extiende distalmente, con instauración rápida de de- nados. En cuanto a la afectación motora, la exploración
bilidad y atrofia muscular secundarias. Como la causa diferencial entre el origen neuropático o miopático no es
más frecuente de MM son las vasculitis y la longitud de el objetivo de este Capítulo (véase Cap. 14), pero convie-
9 MONONEURITIS MÚLTIPLE 59
CUADRO 9.2
CAUSAS PRINCIPALES DE NEUROPATÍA POR VASCULITIS
VASCULITIS POR INFECCIÓN DIRECTA
Bacteriana: estreptococo grupo A betahemolítico, endocarditis, enfermedad de Lyme
Viral: VIH, CMV, HTLV-1, VVZ, parvovirus B19
VASCULITIS POR MECANISMOS INMUNOLÓGICOS
Vasculitis necrosantes sistémicas:
– PAN clásica y asociada a VHB
– Asociadas a ANCA: granulomatosis con poliangeítis (Wegener), granulomatosis alérgica con poliangeítis
(Churg-Strauss), PAM
– Asociadas a conectivopatías (AR, LES, síndrome de Sjögren, EMCT, esclerosis sistémica, policondritis recidivante)
– Crioglobulinemias (incluida mixta asociada a VHCa)
– Neoplasias
Vasculitis por hipersensibilidad:
– Púrpura de Schönlein-Henoch
– Inducidas por fármacos
– Asociadas a VIH y HTLV-1b
– Neoplasias (linfomas, carcinoma de pulmón, próstata)
– Radiculoplexopatía lumbosacra asociada a DM e idiopática
Arteritis de células gigantes
Enfermedad de Behçet
Vasculitis no sistémicas (restringidas a nervios periféricos)
aPuede haber patrones de lesión inflamatoria perivascular sin vasculitis necrosante. bPueden producir vasculitis necrosante.
ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo; AR: artritis reumatoide; CMV: citomegalovirus; DM: diabetes mellitus;
EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo; LES: lupus eritematoso sistémico; HTLV-1: virus linfotrópico de células T humanas;
PAM: poliarteritis microscópica; PAN: poliarteritis nodosa; VHB: virus hepatitis B; VHC: virus hepatitis C; VIH: virus de la
inmunodeficiencia humana; VVZ: virus varicela-zoster
ne recordar que las fasciculaciones, la debilidad franca por lo que es aconsejable recabar la opinión de un
o incluso la parálisis y la atrofia musculares de rápida neurólogo para orientar el diagnóstico diferencial con
instauración nos orientan a una afectación neuropática otros cuadros neurológicos. No obstante, el estudio
motora grave. La ausencia de ROT también sugiere una electrofisiológico será fundamental para diferenciar la
lesión neuropática que afecta a fibras motoras y sensiti- MM de otros cuadros como polineuropatías, polirradi-
vas. culoneuritis, plexitis y la coincidencia de neuropatías
El cuadro puede comenzar con hipoestesia en un te- por atrapamiento y radiculopatías.
rritorio nervioso único, demostrativo de neuropatía por
atrapamiento, pero la aparición de hipoestesia/diseste- Estudio electrofisiológico
sia parcheadas, en territorios de nervios en diferentes Es uno de los pilares para el diagnóstico y su rentabi-
extremidades, sugiere con fuerza la presencia de MM. lidad aumenta si se aporta la información clínica deta-
La afectación sensitiva predominante con hipoestesia llada. Cuando solicitemos el electromiograma (EMG) y
simétrica “en guante y calcetín” es característica de las el estudio de conducción nerviosa, debemos indicar los
polineuropatías axonales, pero como ya hemos apunta- miembros afectados y el territorio nervioso que se sos-
do, algunos pacientes pueden presentarse con cuadros pecha lesionado, así como especificar la sospecha de MM
evolucionados, en los que las lesiones aditivas conducen y los datos clínicos de una posible enfermedad sistémi-
a una afectación más simétrica y distal. Cuando, en fases ca de base. Los hallazgos típicos son disminución de la
precoces, el dolor, la debilidad o la alteración sensitiva amplitud o ausencia de potenciales de acción muscular
afecten predominantemente a una extremidad, habrá compuestos en el nervio explorado y de los potenciales
que determinar si la lesión tiene la distribución de una de acción nerviosa sensitiva. Su sensibilidad diagnóstica
raíz nerviosa (dermatoma), de la región correspondiente es alta si es capaz de detectar asimetrías en los potencia-
a un plexo nervioso o del territorio de un nervio perifé- les de acción motora o sensitiva de los nervios afecta-
rico. Esta identificación requiere un amplio conocimien- dos respecto a los contralaterales, estén afectados o no.
to de la anatomía y la exploración puede complicarse Como ya apuntamos previamente, el estudio electrofi-
cuando lesiones múltiples coinciden en un miembro, siológico (EEF), mediante los estudios de velocidad de
EVALUACIÓN SINDRÓMICA DEL PACIENTE CON
60 SECCIÓN 2 ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS
conducción, puede diferenciar entre afectación axonal y la MM, la orientación diagnóstica de la enfermedad
desmielinizante, un dato de interés para orientar la en- causal descansará en la búsqueda de signos, síntomas
fermedad causal. En este sentido, los hallazgos típicos o exploraciones complementarias que orienten a una
en una vasculitis primaria o secundaria son los de una vasculitis, más frecuentemente primaria, pero sin ol-
neuropatía axonal, activa, asimétrica o multifocal, con vidar las asociadas a otras enfermedades autoinmunes,
predominio distal y afectación sensitivomotora. El EEF sarcoidosis, infecciones o neoplasias. De forma inversa,
puede diferenciar la MM causada por una vasculits, una cuando en una enfermedad autoinmune o inflamato-
infección o una neoplasia, de las neuropatías desmieli- ria ya diagnosticada se presente un cuadro compatible
nizantes por atrapamiento múltiple, de la neuropatía con MM deberemos pensar en una vasculitis asocia-
multifocal motora desmielinizante o de un síndrome de da. Aunque la presencia de síntomas sistémicos es la
Guillain-Barré. Por último, el EMG puede ayudar a se- norma en las vasculitis sistémicas, no debemos olvidar
leccionar también el nervio o músculo a biopsiar cuando que casi un 20% de las vasculitis puramente neuro-
planteemos la necesidad de una biopsia diagnóstica. páticas se acompañan de pérdida ponderal y hasta un
5% de fiebre. Los síntomas generales y la hipertensión
pueden ser la única manifestación de una PAN pero,
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL: junto a las constantes vitales, la exploración física debe
CLAVES PARA PENSAR EN buscar alteraciones en piel, ojos, boca, nariz, faringe,
PATOLOGÍA REUMATOLÓGICA pulmón, abdomen, genitales, articulaciones, músculos
y nervios. Asimismo debemos descartar adeno y vis-
La MM es un síndrome clínico poco frecuente y su in- ceromegalias, junto a posibles aumentos de glándulas
cidencia y prevalencia no son bien conocidas, pero sí salivales.
sabemos que la etiología más frecuente es el grupo de Algunos síndromes clínicos son altamente demostra-
neuropatías conocidas como vasculíticas (cuadro 9.2). tivos de vasculitis sistémica, sobre todo si aparecen de
Según datos de múltiples revisiones y series publicadas, forma simultánea o aditiva los siguientes cuadros: púr-
las vasculitis sistémicas son la causa más frecuente tras la pura, fiebre, pérdida ponderal, artralgias/itis y mialgias,
vasculitis confinada a nervios periféricos (cuadro 9.2) y úlceras cutáneas y mucosas, sinusitis, asma, insuficiencia
se han descrito en: renal rápidamente progresiva, hemorragia pulmonar,
Un 65% de pacientes con neuropatía por vasculitis disnea con infiltrados pulmonares difusos o nodulares,
no sistémica. cuadros abdominales agudos con o sin hemorragia di-
Hasta un 60% de pacientes con panarteritis nodo- gestiva, hipertensión arterial reciente o de difícil control
sa (PAN). o eosinofilia periférica marcada. Otros síntomas serán
Un 25% de pacientes con Churg-Strauss o panarte- derivados de enfermedades autoinmunes o inflamato-
ritis microscópica (PAM). rias posiblemente asociadas: exantema malar, hiperten-
Un 13% de pacientes con granulomatosis con po- sión maligna, síndrome nefrótico, citopenias marcadas,
liangeítis (Wegener). coagulopatías, etc.
Un 8% de pacientes con Sjögren. La investigación de laboratorio debe incluir reactan-
Un 1% de pacientes con lupus eritematoso sisté- tes de fase aguda, generalmente elevados, junto a recuen-
mico (LES) y un 9% de los LES con evidencia de tos de células sanguíneas, glucemia, función renal y he-
vasculitis. pática, sistemático y sedimento de orina, proteinograma
Un 8% de pacientes no tratados derivados para tra- e inmunoelectroforesis, coagulación, serologías (virus
tamiento de hepatitis C. de la hepatitis C, virus de la hepatitis B, VIH), crioglo-
De un 40 a un 50% de pacientes con vasculitis reu- bulinas y complemento, anticuerpos antinucleares, an-
matoide. ti-ADN, anti-ENA y anticuerpos anticitoplasma de neu-
Un 17% de pacientes con neurosarcoidosis (< 1% trófilo (ANCA). En función del cuadro clínico puede ser
de todos los pacientes con sarcoidosis). útil el factor reumatoide y otros autoanticuerpos, como
Una pequeña proporción de pacientes con arteri- anti-scl70 o anticentrómero, y la determinación de anti-
tis de células gigantes y púrpura de Schönlein-He- cuerpos anti-Hu será útil si sospechamos un origen pa-
noch. raneoplásico o carcinoma pulmonar de células pequeñas.
Otras exploraciones complementarias, como examen del
Usualmente, la MM suele aparecer en estadios pre- líquido cefalorraquídeo o serologías como Borrelia, de-
coces, a menudo cuando la enfermedad causal no está penderán de sospechas más específicas. La realización
diagnosticada. Por este motivo, una vez identificada de técnicas de imagen (tomografía computarizada [TC]
9 MONONEURITIS MÚLTIPLE 61
A B
FIGURA 9.1 Biopsia de músculo (A) y nervio sural (B) en un paciente con mononeuritis múltiple y granulomatosis
alérgica con poliangeítis (tinción hematoxilina-eosina). A) Infiltrados linfoplasmocitarios perifasciculares y en pequeñas
arterias musculares sin evidencia de necrosis fibrinoide. Se aprecia un eosinófilo en la pared de un pequeño vaso (flecha
blanca). Necrosis franca de fibras musculares (asteriscos). B) Un infiltrado linfoplasmocitario afecta a la pared de un pequeño
vaso en el epineuro del nervio con compromiso de la luz vascular (flecha negra). Eosinófilo en la luz vascular de otro vaso con
mucha menor afectación (flecha blanca).
Cattaneo L, Chierici E, Pavone L, Grasselli C, Manganelli P, Buzio C, Pagnoux C, Guillevin L. Peripheral neuropathy in systemic vasculiti-
et al. Peripheral neuropathy in Wegener’s granulomatosis, Churg- des. Curr Opin Rheumatol 2005; 17: 41.
Strauss syndrome and microscopic polyangiitis. J Neurol Neuro- Rudnicki SA, Dalmau J. Paraneoplastic syndromes of the peripheral
surg Psychiatr 2007; 78: 1119-23. nerves. Curr Opin Neurol 2005; 18: 598-603.
Griffin JW. Vasculitis neuropathies. Rheum Dis Clin North Am 2001;
27(4): 751-60.
Hughes R. Investigation of peripheral neuropathy. BMJ 2010; 341: c6100.
10 ENFERMEDAD
INTERSTICIAL PULMONAR
G. JULIÁ-SERDÁ
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN Técnicas de imagen
LA ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL Patrones histológicos en la enfermedad
DIFUSA EN LAS ENFERMEDADES DEL TEJIDO pulmonar intersticial difusa asociada
CONECTIVO a enfermedad reumatológica
Manifestaciones clínicas de enfermedad Fibrobroncoscopia: lavado bronquioloalveolar
pulmonar intersticial difusa en las y biopsia transbronquial
enfermedades del tejido conectivo Biopsia pulmonar
Pruebas de función respiratoria BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
Serología
(fenómeno de Raynaud, artritis, lesiones cutáneas) y, si de afectación vascular, como sucede en la ES. El patrón en
es necesario, realizar pruebas serológicas más específicas. panal de abeja (AR, ES) se caracteriza por la presencia de
engrosamiento de los septos, bronquiectasias de tracción
Técnicas de imagen y quistes de predominio basal, subpleural y periférico. En
La primera sospecha de enfermedad intersticial se suele es- ocasiones se aprecian condensaciones varias asociadas al
tablecer gracias a la radiología simple de tórax. La presencia patrón de vidrio deslustrado, bilaterales, de predomino pe-
de afectación intersticial se caracteriza por un patrón reti- riférico y peribronquial, que pueden corresponder a focos
cular que afecta principalmente a las bases de ambos pul- de neumonía organizada (AR, poli-dermatomiositis).
mones; en ocasiones se pueden observar nódulos e imáge-
nes quísticas. En un porcentaje bajo de casos, la radiología Patrones histológicos en la enfermedad
de tórax puede ser normal. La TACAR de tórax es la técni- pulmonar intersticial difusa asociada
ca de imagen que mayor sensibilidad tiene para el estudio a enfermedad reumatológica
de la EPID. Los diferentes patrones radiológicos traducen La afectación intersticial pulmonar en las enfermedades
las alteraciones histológicas ocasionadas por las diferentes del tejido conectivo se corresponde con diferentes patro-
entidades (tabla 10.1). Es frecuente el hallazgo del patrón nes histológicos (tabla 10.1) que pueden presentarse de
“vidrio deslustrado” (áreas de parénquima pulmonar au- forma exclusiva, aunque en ocasiones podemos observar
mentadas de densidad), aunque es poco específico y tra- más de uno de ellos en la misma muestra de tejido. Los
duce la existencia de ocupación de los alvéolos por células principales son la neumonía intersticial usual (NIU), la
inflamatorias, engrosamiento del intersticio y/o aumento neumonía intersticial no específica (NINE), la neumonía
del contenido de sangre en los capilares pulmonares. Tam- intersticial linfocítica (NIL) y la neumonía organizada
bién es habitual observar un patrón reticular, que refleja (NO). La NIU consiste en un infiltrado heterogéneo de
el engrosamiento de los septos intra e interlobulillares y células mononucleares y fibroblastos en el intersticio del
principalmente suele afectar a los lóbulos inferiores, y suele pulmón. A medida que va progresando, el colágeno sin-
estar en relación con fibrosis. El patrón en mosaico se ca- tetizado por los fibroblastos ocasiona una fibrosis del te-
racteriza por áreas del pulmón con aumento de densidad jido con destrucción de la arquitectura pulmonar y apa-
que contrastan con otras adyacentes de menor densidad; rición de quistes de 2 a 3 mm, que constituyen el patrón
es consecuencia de la afectación de la vía aérea periférica en panal de abeja. Esta afectación histológica comporta
(p. ej., bronquiolitis obliterante en la AR) y es secundario un mal pronóstico y es más frecuente de la AR, aunque
a atrapamiento aéreo; para poner de manifiesto este signo también puede observarse en el LES, la ES o la polider-
son útiles los cortes del TACAR realizados durante la es- matomiositis. La NINE se caracteriza por la presencia de
piración. Además de observarse en la afectación de la vía un infiltrado linfoplasmocitario y depósito de colágeno
aérea periférica, el patrón en mosaico puede verse en casos en el intersticio. Hay 2 tipos de NINE: celular y fibrótico.
TA B L A 1 0 .1
Patrones histológicos y radiológicos (tomografía computarizada de alta resolución de tórax)
observados en las enfermedades reumatológicas
Patrón histológico Patrón radiológico Enfermedad reumatológica
Neumonía intersticial usual Panal de abeja, bronquiectasias de tracción, Artritis reumatoide, esclerosis sistémica,
engrosamiento de septos interlobulillares LES
Neumonía intersticial no específica Vidrio deslustrado, engrosamiento de septos Esclerosis sistémica, artritis reumatoide,
interlobulillares, bronquiectasias de tracción polimiositis-dermatomiositis
C O N T E N I D O
CUADROS CLÍNICOS ENFOQUE DIAGNÓSTICO:
PRINCIPALES ENTIDADES AUTOINMUNES PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
SISTÉMICAS A CONSIDERAR: Pleuritis y/o derrame pleural
CLAVES DIAGNÓSTICAS Pericarditis y/o derrame pericárdico
Lupus eritematoso sistémico Peritonitis y/o ascitis
Artritis reumatoide COMPLICACIONES QUE REQUIEREN
Esclerodermia ATENCIÓN URGENTE Y SU MANEJO
Otras enfermedades reumáticas BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
sistémicas
una infección. Solo en un 5% de sujetos, la pleuritis pre- mixta del tejido conectivo y vasculitis como las asociadas
cede al desarrollo de cualquier otro síntoma de LES. La a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo, arteritis de cé-
presencia de anticuerpos anti-Sm se ha relacionado con lulas gigantes y enfermedad de Behçet, pueden asociarse a
una mayor prevalencia de serositis. derrames pleuropericárdicos. En general, los DP son raros
En el 40% de pacientes con LES se detectan peque- en estas entidades () 1%), excepto en la granulomatosis
ños derrames pericárdicos asintomáticos por ecocardio- con poliangeítis o enfermedad de Wegener (10-20%). En
grafía. La pericarditis sintomática se describe solo en el el caso de la enfermedad de Behçet se debe considerar la
15% de los casos y el taponamiento cardíaco en el 1-2%. posibilidad de que el DP sea secundario a obstrucción de
Entre un tercio y la mitad de sujetos con pericarditis tie- la vena cava superior o bien un quilotórax.
ne simultáneamente pleuritis y viceversa. Finalmente, la
prevalencia de serositis abdominal, que se manifiesta con
dolor abdominal o ascitis, es del 1-10%. ENFOQUE DIAGNÓSTICO:
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
Artritis reumatoide
Los estudios necrópsicos identifican enfermedad pleural Pleuritis y/o derrame pleural
en el 50-75% de pacientes con AR, la tomografía compu- El DP lúpico es un diagnóstico de exclusión y debe di-
tarizada (TC) detecta DP en un 7-10% y engrosamiento ferenciarse de otros derrames que pueden darse en el
pleural hasta en un 45%, pero la pleuritis sintomática contexto del LES: infecciosos, embolia pulmonar (anti-
solo ocurre en un 4% de los casos a lo largo de la evolu- cuerpos antifosfolípido), síndrome nefrótico (nefropatía
ción de la enfermedad. Los pacientes sintomáticos tienen lúpica), uremia, insuficiencia cardíaca (aterosclerosis
dolor pleuritico, fiebre (un tercio) y disnea proporcional acelerada) o neoplasias (linfomas). Por ello, siempre se
a la cantidad de líquido pleural. La pleuritis reumatoide debe realizar una toracocentesis diagnóstica, guiada por
es más prevalente en varones (75-80%) con una historia ecografía, si la cuantía del DP lo permite (fig. 11.1). En
prolongada de la enfermedad (> 10 años). Raras veces el la pleuritis lúpica, los hallazgos de la toracocentesis son
DP precede a la artritis (5%) o aparece simultáneamen- inespecíficos (tabla 11.1). Se trata de exudados, general-
te a esta (10%). Alrededor de un 50-80% de pacientes mente de predominio linfocitario, con concentraciones
con pleuritis reumatoide tiene nódulos subcutáneos, y de glucosa y pH normales, y presencia de anticuerpos
la práctica totalidad (95%) factor reumatoide positivo antinucleares (ANA). La determinación de ANA en líqui-
en suero. Los DP son pequeños o moderados, unilate- do pleural no añade ninguna información a la medición
rales (75%) y, en ocasiones, loculados. Pueden ser tran- sérica. Sin embargo, en un paciente con LES conocido
sitorios, migratorios, recurrentes o, más comúnmente, que desarrolla un DP de causa incierta, la demostración
crónicos (80%). En un tercio de los sujetos hay lesiones de títulos bajos o negativos de ANA en el líquido pleural
pulmonares asociadas (nódulos o enfermedad pulmonar es un argumento fuerte en contra de una pleuritis lúpica
intersticial). y obliga a buscar explicaciones alternativas.
El 20% de los pacientes con AR desarrolla derrame El líquido pleural en la AR es un exudado con con-
pericárdico, pero es sintomático en menos de la mitad centraciones bajas de pH y glucosa, valores de factor reu-
de los casos. Como en el caso de la pleuritis, la mayoría matoide iguales o superiores a los del suero, y presencia
tiene enfermedad reumática activa y factor reumatoide de macrófagos en “renacuajo” sobre un fondo granular
positivo. amorfo (tabla 11.1). El diagnóstico diferencial se debe
plantear fundamentalmente con la infección bacteria-
Esclerodermia na. Otros diagnósticos a considerar son la tuberculosis
Alrededor del 7% de sujetos con esclerodermia desarro- pleural (uso de anti-TNF-α), pleuritis inducida por me-
llan DP exudativos, pero en el 45% de las esclerodermias totrexato, trasudados por amiloidosis cardíaca o pulmón
con hipertensión arterial pulmonar se forman pequeños no expansible, y derrames ricos en colesterol (seudo-
DP trasudativos por insuficiencia cardíaca derecha. La quilotórax). En el pulmón no expansible, la formación
pericarditis sintomática se ha descrito en el 7-20% de los de una capa fibrosa sobre la pleura visceral, secuela del
pacientes, aunque la evidencia patológica de afectación proceso inflamatorio reumatoide, impide la normal apo-
pericárdica en las necropsias es del 70-80%. sición entre las membranas pleurales. Esto crea una pre-
sión intrapleural negativa que da lugar a la formación
Otras enfermedades reumáticas sistémicas de un DP que no se puede drenar por la aparición de
La enfermedad de Still del adulto, el síndrome de Sjögren, dolor torácico. El seudoquilotórax representa una rara
las miopatías inflamatorias idiopáticas, la enfermedad complicación del DP reumatoide crónico, asociado ge-
11 SEROSITIS 69
Sí Observación
No
¿Proteínas LP/S > 0,5 o LDH LP/S > 0,6 o LDH LP > 320 U/Iª?
No Sí
Trasudado Exudado
Nt-proBNP > 1.500
pg/ml en LP o suero Insuficiencia cardíacab Neumonía/empiema Cultivos/TC
Ascitis Cirrosis Embolia pulmonar Angio-TC
Proteinuria Síndrome nefrótico Tuberculosis ADA > 35 U/I en LP
Ecocardiograma HTP Neoplasias Citología LP
Manometría pleural Pulmón atrapado Uremia Por exclusión
FIGURA 11.1 Algoritmo de actuación ante un derrame pleural en un paciente con enfermedad reumática autoinmune
sistémica. ADA: adenosina desaminasa; ANA: anticuerpos antinucleares; AR: artritis reumatoide; FR: factor reumatoide; HTP:
hipertensión pulmonar; LDH: lactato deshidrogenasa; LES: lupus eritematoso sistémico; LP: líquido pleural; LP/S: cociente entre
el valor del líquido pleural y del suero; NT-proBNP: fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral; TC: tomografía
computarizada; US: ultrasonografía. a320 U/l representa 2/3 del límite superior de la LDH sérica (480 U/l). bEl 25% de las
insuficiencias cardíacas cumplen criterios de exudado por un estrecho margen. En estos casos, un gradiente (resta) entre la
albúmina sérica y del líquido pleural > 1,2 g/dl o un valor de NT-proBNP en líquido pleural > 1.500 pg/ml certifica la naturaleza
trasudativa del derrame. cLa presencia de anti-dsADN o anti-ENA en el líquido pleural es diagnóstico de LES.
TA B L A 11 .1
Características del líquido pleural en diferentes enfermedades
Datos del Pleuritis Pleuritis Derrame Tuberculosis Neoplasia Insuficiencia
líquido pleural reumatoide lúpica paraneumónico cardíaca
Criterios de exudado 100% 100% 100% 100% 98% 25%
(fig. 11.1)
Linfocitos > 50% Variable, según la 65% 15% 90% 80% 88%
agudeza del proceso
pH < 7,20 y/o glucosa 80% (derrames 10% 50% 10-25% 6-8% 0%
< 60 mg/dl crónicos)
LDH > 1.000 U/la Común Infrecuente 60% 40% 22% 0%
ADA > 35 U/l Ocasionalmente Ocasionalmente 40% (70% en 93% 5-10% (60% 0%
empiemasb) en linfomas)
Factor reumatoide Positivo Negativo Negativo Negativo Negativo Negativo
ANA * 1:160 No estudiado (~15%) 100% 0% 3% 10% 5%
Datos citológicos Células en renacuajo Células Neutrofilia Linfocitosis Células malignas Irrelevantes
(60%) LE (80%)c (60%)
Cultivo positivo 0% 0% 30% (65% en 20% 0% 0%
empiemasb)
aEsta cifra se corresponde aproximadamente con 2 veces el límite superior de la LDH sérica normal.
bEl empiema se define como la presencia de pus macroscópico en la cavidad pleural.
cSe trata de polimorfonucleares o macrófagos que han fagocitado material nuclear de otras células. Rara vez se realiza esta prueba por el largo tiempo
de preparación que precisa.
ADA: adenosina desaminasa; ANA: anticuerpos antinucleares; LDH: lactato deshidrogenasa.
EVALUACIÓN SINDRÓMICA DEL PACIENTE CON
70 SECCIÓN 2 ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS
neralmente, aunque no siempre, a engrosamiento pleu- cina para reducir el riesgo de recurrencias. Menos del
ral. Se caracteriza por la presencia de un líquido de color 25% de sujetos con DP lúpico requerirá una toraco-
lechoso que contiene cristales de colesterol (patognomó- centesis terapéutica para conseguir una mejoría sin-
nico) y concentraciones de colesterol > 200 mg/dl. La tomática. Las recurrencias, que ocurren en el 20% de
tuberculosis es otra causa de seudoquilotórax. Cuando los casos, se tratan de la misma forma que el episodio
se sospecha DP reumatoide, la biopsia pleural solo esta- inicial. Rara vez se han descrito DP masivos que han
ría indicada en casos atípicos, como pacientes sin artritis requerido terapias inmunosupresoras y/o pleurodesis
o líquidos con concentraciones normales de glucosa y química.
ausencia de células en “renacuajo”. Serviría, sobre todo, Más de dos tercios de DP reumatoides se resuelven es-
para descartar otras enfermedades como tuberculosis o pontáneamente en 1-4 meses. Sin embargo, en un 20% de
cáncer, ya que en el caso de la AR mostraría datos ines- pacientes son persistentes (incluso años) o recidivantes,
pecíficos de inflamación crónica y fibrosis. lo que puede conllevar secuelas del tipo engrosamiento
pleural o pulmón atrapado. Los DP de gran tamaño pue-
Pericarditis y/o derrame pericárdico den requerir toracocentesis terapéutica y, posiblemente,
Ante un proceso sugestivo de pericarditis aguda (dolor instilación intrapleural de corticoides (metilpredniso-
torácico típico, roce pericárdico, alteraciones electro- lona 125 mg). Excepcionalmente se puede plantear una
cardiográficas características), no es estrictamente ne- pleurodesis en DP refractarios o una decorticación en
cesario realizar un ecocardiograma, ya que la ausencia casos de engrosamiento pleural sintomático.
de derrame pericárdico no excluye el diagnóstico. Las Los pacientes con ERAS están más predispuestos a
excepciones serían la sospecha de complicaciones como presentar infecciones, sobre todo si están recibiendo
taponamiento cardíaco (disnea, pulso paradójico > 10 corticoides, terapias inmunosupresoras o terapias bioló-
mmHg, taquicardia, hipotensión, elevación de la presión gicas. Los sujetos con AR que presentan DP neutrofíli-
venosa yugular, cardiomegalia radiológica), pericarditis cos y acídicos se deben tratar con antibióticos y, si estos
constrictiva o insuficiencia cardíaca por miopericarditis. ocupan la mitad o más del hemitórax, drenarlos hasta
La pericarditis en el LES puede deberse a causas aje- que no se descarte una etiología infecciosa. Todos los DP
nas a este: infecciones (virus, tuberculosis), afectación de paraneumónicos o infecciosos que cumplan alguna de
estructuras adyacentes al pericardio (infarto agudo de las siguientes condiciones se deben drenar con un catéter
miocardio), alteraciones metabólicas (hipotiroidismo, endopleural de pequeño calibre () 14F): líquido pleural
uremia) o neoplasias, entre otras. La pericardiocentesis de aspecto purulento (empiema), pH del líquido pleural
estaría indicada si se sospechan causas potencialmente < 7,20 o glucosa < 60 mg/dl, presencia de bacterias en
graves (pus, tuberculosis, cáncer), no hay respuesta al la tinción de Gram o cultivo del líquido, DP que ocu-
tratamiento convencional del LES o existen signos de pa * medio hemitórax o DP loculado. El tratamiento de
taponamiento. la tuberculosis pleural o pericárdica no se diferencia del
tratamiento establecido para la tuberculosis pulmonar.
Peritonitis y/o ascitis El tratamiento del taponamiento cardíaco en el con-
La peritonitis lúpica se debe sospechar en el paciente con texto de una ERAS consiste en pericardiocentesis percu-
dolor abdominal, aunque el diagnóstico diferencial es tánea urgente bajo guía ecocardiográfica o de TC, junto a
amplio e incluye la peritonitis secundaria a infección o la administración de dosis altas de corticoides. En derra-
perforación y la vasculitis mesentérica. Si las pruebas de mes pericárdicos multiloculados, hemopericardias o en
imagen (ecografía, TC) muestran líquido peritoneal su- sujetos donde la pericardiocentesis ha sido infructuosa,
ficiente se debe realizar una paracentesis diagnóstica. La se debe indicar drenaje quirúrgico.
presencia de ascitis también puede deberse a insuficien-
cia cardíaca o síndrome nefrótico (hipoalbuminemia). BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
Ferreiro L, Álvarez-Dobaño JM, Valdés L. Enfermedades sistémicas y
pleura. Arch Bronconeumol 2011; 47: 361-70.
COMPLICACIONES QUE REQUIEREN Imazio M. Pericardial involvement in systemic inflammatory diseases.
ATENCIÓN URGENTE Y SU MANEJO Heart 2011; 97: 1882-92.
Light RW. Pleural Diseases. 6th ed. Philadelphia, Lippincott Williams
La serositis sintomática se trata con antiinflamatorios & Wilkins, 2013.
no esteroideos. Los corticoides (prednisona 0,5-1 mg/
kg/día) se reservan para los casos refractarios. En el
caso de la pericarditis es recomendable asociar colchi-
12 SÍNDROME RENOPULMONAR
J. JIMÉNEZ-ALONSO
C O N T E N I D O
CONCEPTO Otras causas de síndrome renopulmonar
CAUSAS Diagnóstico diferencial del síndrome renopulmonar
DIAGNÓSTICO TRATAMIENTO
Hemorragia alveolar Tratamiento general
Fracaso renal Vasculitis asociadas a anticuerpos
Vasculitis asociadas a anticuerpos anticitoplasma del neutrófilo
anticitoplasma del neutrófilo Enfermedad por anticuerpos anti-MBG
Enfermedad por anticuerpos anti-MBG (síndrome de Goodpasture)
(síndrome de Goodpasture) BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
C U A D R O 1 2 .1 Fracaso renal
CAUSAS DE SÍNDROME Los síntomas del fracaso renal agudo, en el SRP, son ines-
RENOPULMONAR pecíficos: oliguria, edemas e hipertensión. En el análisis
de sedimento urinario hay presencia de sangre, con o sin
Vasculitis asociada a ANCA:
– Granulomatosis con poliangeítis cilindros hemáticos o hematíes anormales y proteinuria,
(granulomatosis de Wegener) indicativos de glomerulonefritis activa.
– Poliangeítis microscópica
– Granulomatosis eosinofílica con poliangeítis Vasculitis asociadas a anticuerpos
(síndrome de Churg-Strauss) anticitoplasma del neutrófilo
Enfermedad por anticuerpos antimembrana La incidencia de vasculitis asociadas a ANCA es muy baja
basal glomerular (Goodpasture)
(aproximadamente entre 2 y 10 casos/millón habitantes/
Miscelánea:
– Vasculitis lúpica año), pero se deben investigar siempre en pacientes con
– Enfermedad mixta del tejido conectivo SRP. Son síntomas de sospecha clínica las artromialgias/
– Síndrome antifosfolípido artritis, escleritis, fiebre, síntomas constitucionales, epis-
– Vasculitis IgA (púrpura de Schönlein-Henoch) taxis, destrucción del cartílago nasal, sintomatología de
– Crioglobulinemia vías respiratorias altas, ronquera, púrpura, asma, sin-
– Vasculitis reumatoide tomatología de polineuropatía y alteraciones analíticas
– Enfermedad de Behçet
como anemia, eosinofilia, aumento de la velocidad de
– Esclerosis sistémica
– Miopatías inflamatorias autoinmunes sedimentación globular y de reactantes de fase aguda. En
(DM y PM) determinadas circunstancias, el diagnóstico es difícil, y
– Glomerulonefritis postestreptocócica se puede realizar biopsia para demostrar capilaritis, que
– Fármacos: ácido retinoico, alopurinol, aparece en aproximadamente un 60% de los casos. En las
antitiroideos, hidralazina, penicilamina vasculitis asociadas a ANCA, la complicación hemorrá-
gica alveolar sucede entre un 10 y un 35% de los casos.
ANCA: anticuerpos anticitoplasma del neutrófilo;
DM: dermatomiositis; PM: polimiositis. En la GPA se puede observar inflamación granulomatosa
y focos de necrosis, y son de gran ayuda la determina-
ción de C-ANCA (patrón citoplasmático sobre IFI). Los
Dependiendo de la historia clínica y examen físico, ANCA son positivos hasta en un 95% de los pacientes
procederán además estudios microbiológicos, de crio- que tienen hematuria y en el 80% de los que presentan
globulinas, etc. proteinuria. Los C-ANCA dirigidos contra proteinasa 3
Hemorragia alveolar
La presencia de hemoptisis (implica gravedad, pero pue-
de no aparecer) y disnea, en un paciente con anemia
(descenso brusco de la hemoglobina) e hipoxemia, y una
radiografía de tórax (o tomografía computarizada, para
una mejor definición del intersticio) con infiltrados bila-
terales/cambiantes, sugiere una HA (fig. 12.1). La bron-
coscopia con lavado broncoalvelolar permitirá demostrar
la presencia de sangrado reciente o, en las formas suba-
gudas, macrófagos cargados de hemosiderina, si bien hay
un porcentaje de casos con resultados falsos negativos. Se
debe completar el estudio con pruebas de función respi-
ratoria, pues el aumento en la difusión de CO inhalado
(técnicamente complicado en pacientes muy graves) y un
retraso en el aclaramiento del isótopo C15O, es prueba de
restricción pulmonar por sangrado intraalveolar reciente.
La difusión pulmonar de CO estaría disminuida en ca-
sos de neumonía o edema pulmonar. Ocasionalmente se
indican estudios isotópicos con hematíes marcados y an- FIGURA 12. 1 Tomografía computarizada de tórax de
giografía, que permitirían localizar la zona de sangrado, y mujer de 70 años con hemorragia alveolar por granulomatosis
opcional trombosis terapéutica. con poliangeítis (granulomatosis de Wegener).
12 SÍNDROME RENOPULMONAR 73
Enfermedad por anticuerpos anti-MBG cia a ciclofosfamida puede ser eficaz azatioprina o ritu-
(síndrome de Goodpasture) ximab.
Tratamiento de inducción
Asociación de plasmaféresis (ciclos de 14 días y/o hasta BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
reducción significativa/desaparición de los anticuer- Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, Basu N, Cid MC, Ferrario F, et al. 2012
pos anti-MBG), glucocorticoides (prednisona v.o. o revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomen-
pulsos de metilprednisolona) y ciclofosfamida (v.o. o clature of Vasculitides. Arthritis Rheum 2013; 65: 1-11.
i.v.). También se debe administrar plasma fresco mien- Jiménez-Alonso J, Hidalgo-Tenorio C, Sabio-Sánchez JM, Jaimez Gá-
tras la hemorragia está activa. En los casos sin respues- miz L. Manual de enfermedades sistémicas. Ergón, 2007.
ta se han descrito buenos resultados, en estudios no Kambham N. Crescentic glomerulonephritis: an update on pauci-im-
controlados, con rituximab, micofenolato y ciclospo- mune and anti-GBM diseases. Adv Anat Pathol 2012; 19: 111-24.
rina A. Lee RW, D’Cruz DP. Pulmonary renal vasculitis syndromes. Autoim-
mun Rev 2010; 9: 657-60.
Tratamiento de mantenimiento Ravindran V, Watts RA. Pulmonary haemorrhage in ANCA-associated
La EAMBG recidiva menos que las vasculitis asociadas vasculitis. Rheumatology (Oxford) 2010; 49: 1410-2.
a ANCA, por lo que la terapia de mantenimiento con West SC, Arulkumaran N, Ind PW, Pusey CD. Pulmonary-renal syn-
prednisona se prolonga aproximadamente 6-9 meses y drome: a life threatening but treatable condition. Postgrad Med
2-3 meses la de ciclofosfamida. En caso de mala toleran- J 2013; 89: 274-83.
Página deliberadamente en blanco
13 ARTRITIS COMO INICIO
DE UNA ENFERMEDAD
AUTOINMUNE SISTÉMICA
M. ALPERI LÓPEZ
C O N T E N I D O
ESCENARIOS CLÍNICOS PRINCIPALES ENTIDADES REUMATOLÓGICAS
Poliartritis crónica simétrica A CONSIDERAR: CLAVES DIAGNÓSTICAS
Poliartritis aguda Conectivopatías
Monoartritis aguda Espondiloartropatías
Monoartritis crónica Vasculitis
Patrón de afectación articular intermitente Otras enfermedades reumáticas sistémicas
(“palindrómico”) Artropatías cristalinas
Patrón polimiálgico Miscelánea
Patrón de inflamación de partes blandas ENFOQUE DIAGNÓSTICO
CUÁNDO SOSPECHAR ENFERMEDAD Anamnesis
REUMÁTICA AUTOINMUNE SISTÉMICA Exploración física
EN UN PACIENTE CON ARTRITIS DE INICIO Pruebas complementarias
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
lángicas distales y ser destructiva o remitir sin secue- es la forma de presentación articular más frecuente en la
las. La artritis en las miopatías inflamatorias, si ocurre, PAN y la granulomatosis con poliangeítis. Por último, los
aparece precozmente en el curso de la enfermedad y pacientes con LES, AR, SS, enfermedad de Still del adulto
su distribución es similar a la de la AR, siendo usual- y sarcoidosis también pueden presentar un curso agudo
mente no erosiva. Finalmente, en la poliarteritis no- y policíclico.
dosa (PAN), granulomatosis con poliangeítis (Wege-
ner), sarcoidosis, fiebre mediterránea familiar (FMF) Patrón polimiálgico
y amiloidosis se pueden observar diferentes patrones Puede ser la expresión de una arteritis de células gigantes,
de afectación articular, entre ellos poliartritis que se de la PM/dermatomiositis (PM/DM) y de la amiloidosis,
puede confundir con la AR. así como de la AR y el LES en el anciano. El paciente con
PAN también puede presentar, precozmente, un síndro-
Poliartritis aguda me similar a la polimialgia reumática.
Puede ser la forma de presentación de diversas ERAS,
como el LES, la AR, las vasculitis, la ES y la polimiositis Patrón de inflamación de partes blandas
(PM). La artritis aguda sarcoidea, generalmente asociada Las tendinitis y tenosinovitis pueden observase como for-
a eritema nodoso, es más frecuentemente oligoarticular ma de presentación en pacientes con AR, LES, EMTC y
y simétrica, y afecta a tobillos y rodillas. Su curso suele otras enfermedades autoinmunes. Una de las formas más
ser autolimitado, si bien puede persistir durante varios comunes de presentación en la sarcoidosis es la periartritis
meses o ser recidivante. aguda de tobillos, que puede confundirse con una verda-
dera artritis. El edema bilateral de manos puede observar-
Monoartritis aguda se en las fases precoces de la ES y EMTC. Asimismo, los
Propia del reumatismo palindrómico, se caracteriza por cambios progresivos en la piel que se producen en la ES
la presencia de artritis de instauración brusca, curso bre- pueden ocasionar precozmente contracturas en flexión.
ve y recidivante a intervalos variables, durante los cuales Un síndrome que puede poner en duda el diagnóstico de
el paciente permanece libre de síntomas. Asimismo, la una poliartritis es el llamado síndrome de túnel carpiano,
artritis de la FMF suele ser monoarticular (afectando frecuente en la fase edematosa precoz de la ES difusa, en la
tobillos o rodillas) y de corta duración, aunque puede AR de inicio y en la amiloidosis. Por último, la fibromial-
darse el caso de que sea poliarticular y persistente. En gia, muy prevalente en las enfermedades autoinmunes,
el LES, la presencia de un cuadro monoarticular agudo puede añadir dificultad al diagnóstico de artritis.
obliga a descartar necrosis avascular o infección. En toda
monoartritis aguda se debe pensar y descartar un pro-
ceso infeccioso con independencia de si hay una ERAS CUÁNDO SOSPECHAR ENFERMEDAD
diagnosticada o no. REUMÁTICA AUTOINMUNE
SISTÉMICA EN UN PACIENTE
Monoartritis crónica CON ARTRITIS DE INICIO
A pesar de que puede ser la forma de presentación de
cualquier artropatía inflamatoria, en las ERAS esto solo Las enfermedades autoinmunes sistémicas son un gru-
ocurre excepcionalmente. po heterogéneo asociado a una sustancial morbilidad y
mortalidad, de ahí la importancia de establecer un diag-
Patrón de afectación articular nóstico temprano. Asimismo presentan un espectro clí-
intermitente (“palindrómico”) nico muy variado, que se caracteriza por la existencia de
Es la forma de presentación más frecuente en la enferme- manifestaciones extraarticulares que pueden preceder
dad de Behçet. También la FMF y otras enfermedades au- al inicio de la sinovitis. Muchos de estos síntomas pre-
toinflamatorias se manifiestan en forma de brotes mono coces, aunque frecuentes, son inespecíficos. Entre estos,
u oligoarticulares agudos, que afectan preferentemente el síndrome constitucional, la febrícula/fiebre, las artro-
a los tobillos o rodillas y que evolucionan en forma de mialgias, el exantema, las adenopatías y manifestaciones
crisis recidivantes de ritmo irregular. La policondritis específicas del órgano, como el síndrome seco o el fenó-
recidivante (PR) cursa con oligoartritis o poliartritis asi- meno de Raynaud (fR), pueden ser la forma de presen-
métrica, intermitente y episódica de grandes y pequeñas tación de múltiples enfermedades. Muchos pacientes se
articulaciones y que no es erosiva ni deformante. Una estudian al principio para descartar procesos infecciosos
poliartritis episódica, de predominio en grandes articu- o neoplásicos, antes de tenerse en consideración el diag-
laciones de las extremidades inferiores y no deformante, nóstico de una ERAS.
13 ARTRITIS COMO DEBUT DE UNA ENFERMEDAD REUMÁTICA AUTOINMUNE SISTÉMICA 79
Sin embargo, otros síntomas también frecuentes en edad media que comienzan con un cuadro poliarticu-
el inicio de este tipo de enfermedades, como la vasculitis lar, crónico (al menos 6 semanas de duración), aditivo
cutánea y otras manifestaciones dermatológicas espe- y simétrico, que afecta a pequeñas articulaciones de las
cíficas como el eritema malar, uveítis y aftas orales y/o manos y pies y con positividad del factor reumatoide
genitales, son más específicos y característicos de una en- (FR) a título elevado y/o del anticuerpo antipéptido ci-
fermedad autoinmunitaria. trulinado (ACPA). La artritis puede ser erosiva en los
Por otro lado, aunque el laboratorio general puede primeros meses del inicio de la enfermedad. Sin em-
estar ampliamente alterado (elevación de reactantes de bargo, las manifestaciones extraarticulares propias de la
fase aguda, citopenias, hipocomplementemia, hipergam- AR (nódulos, síndrome de Felty, enfermedad pulmonar
maglobulinemia policlonal, etc.), determinados hallaz- intersticial, vasculitis, etc.) suelen producirse de forma
gos, como anemia hemolítica, trombopenia o proteinu- tardía, por lo que, en general, no son útiles en el diag-
ria, son una prueba elevada de proceso autoinmune. nóstico precoz de la enfermedad.
En ausencia de otra causa que las justifique, es la suma Sospecharemos LES en una mujer joven que presen-
de los hallazgos clínicos característicos y de las alteracio- ta síntomas generales, exantema cutáneo fotosensible,
nes de laboratorio lo que establece la base de la sospecha alopecia, poliartritis simétrica no erosiva, fR, serositis,
clínica inicial (cuadro 13.1). nefritis o síndrome nefrótico y síntomas neurológicos.
La presencia de anticuerpos antinucleares (ANA), cito-
penias e hipocomplementemia son otros hallazgos que
PRINCIPALES ENTIDADES demuestran LES.
REUMATOLÓGICAS A CONSIDERAR: Las manifestaciones iniciales en el SS primario por
CLAVES DIAGNÓSTICAS orden de prevalencia son sequedad ocular, xerostomía,
artralgias/artritis, tumefacción parotídea y fR.
A pesar de que las diferentes enfermedades reumáticas Los rasgos más prominentes a la hora de descartar
pueden mostrar presentaciones clínicas similares, el ES son afectación cutánea edematosa y contracturas
diagnóstico diferencial entre ellas es crucial debido a sus precoces, así como fR, ANA positivo y alteraciones en la
distintos pronósticos y tratamientos. capilaroscopia.
El diagnóstico diferencial de la poliartritis del adulto La EMTC es un síndrome caracterizado por fR, ede-
se refleja en la figura 13.1. ma de manos, poliartritis simétrica (que puede ser ero-
siva), acroesclerosis, miositis y títulos elevados de anti-
Conectivopatías cuerpos anti-RNP. El fR es el síntoma más precoz y se
La AR es el prototipo de enfermedad que cursa con po- encuentra presente en prácticamente la totalidad de los
liartritis y, en su forma precoz, puede ser indistingui- pacientes; en caso contrario deberíamos reconsiderar el
ble de otras ERAS. Debemos sospecharla en mujeres de diagnóstico.
C U A D R O 13 .1
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DE LABORATORIO INDICATIVAS DE UNA ENFERMEDAD
AUTOINMUNE SISTÉMICA EN UN PACIENTE CON ARTRITIS DE INICIO
SIGNOS Y/O SÍNTOMAS LABORATORIO
Fiebre o febrícula Elevación de reactantes de fase aguda
Síntomas constitucionales Alteraciones hematológicas:
Exantema fotosensible – Leucopenia
Alopecia – Linfopenia
Xerostomía/xeroftalmia – Trombopenia
Fenómeno de Raynaud – Anemia de trastornos crónicos
Adenopatías – Anemia hemolítica
Vasculitis cutánea Hipocomplementemia
Uveítis Hipergammaglobulinemia policlonal
Úlceras orales y/o genitales Alteración de la función renal
Disfagia/disfonía Hematuria/proteinuria
Pérdida de fuerza muscular Alteración de la función hepática
EVALUACIÓN SINDRÓMICA DEL PACIENTE CON
80 SECCIÓN 2 ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS
ARTRITIS
FIGURA 13.1 Diagnóstico diferencial de la poliartritis del adulto según patrón de afectación articular. ACG: arteritis de
células gigantes; AR: artritis reumatoide; DM: dermatomiositis; EA: espondilitis anquilosante; EMTC: enfermedad mixta del tejido
conectivo; ERAS: enfermedades reumáticas autoinmunes sistémicas; FMF: fiebre mediterránea familiar; LES: lupus eritematoso
sistémico; PM: polimiositis; PMR: polimialgia reumática.
Otras enfermedades sistémicas no autoinmunes dos, desde días a semanas y que raramente superan los 6
Debido a la afectación de múltiples sistemas orgánicos y meses. El parvovirus B19 es el prototipo de virus causal de
a la falta de especificidad de los síntomas y/o signos, mu- estas artropatías, pero se han descrito síntomas similares
chas enfermedades (infecciosas, neoplásicas, etc.) pueden con citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, hepatitis B o
simular una ERAS. Entre ellas, las artritis virales pueden C, virus de la inmunodeficiencia humana y otros. Entre las
causar cuadros de poliartritis, generalmente autolimita- neoplasias, particularmente el linfoma no-hodgkiniano
Hemograma Hemograma
PFR, PFH VSG, PCR
Serologías de virus PFR
Urinoanálisis
FR, ACPA y/o
ANA
Artritis Inicio Persistencia Complemento
virales ERAS de los síntomas Radiografía de tórax
Radiografía de pelvis, manos, pies
Oligoartritis
Poliartritis ANA negativos
asimétrica, ANA positivos Sospecha
simétrica, FR+ FR negativo
psoriasis, EII, Sospecha de de vasculitis
y/o ACPA+ y/o Síntomas
sacroileítis, conectivopatía necrosante
erosiones sistémicos
HLA-B27+
AR SPA Solicitar
ANCA
FIGURA 13.2 Algoritmo diagnóstico en artritis de inicio y sospecha de enfermedad reumática autoinmune sistémica.
ANA: anticuerpos antinucleares; ACPA: anticuerpo antipéptido citrulinado; ANCA: anticuerpos anticitoplasma del neutrófilo;
AR: artritis reumatoide; DM: dermatomiositis; EII: enfermedad inflamatoria intestinal; EMTC: enfermedad mixta del tejido
conectivo; ERAS: enfermedades reumáticas autoinmunes sistémicas; FMF: fiebre mediterránea familiar; FR: factor reumatoide;
LES: lupus eritematoso sistémico; PCR: proteína C reactiva; PFH: pruebas de función hepática; PFR: pruebas de función renal;
PM: polimiositis; SPA: espondiloartropatía; VSG: velocidad de sedimentación globular.
EVALUACIÓN SINDRÓMICA DEL PACIENTE CON
82 SECCIÓN 2 ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS
puede manifestarse con síntomas constitucionales, dolor ción de la función renal, hepática o el hallazgo de hema-
articular o artritis, citopenias, linfadenopatía, exantema y turia y/o proteinuria microscópica en el sedimento de
ANA positivos, simulando una ERAS. orina.
Estudio de autoinmunidad
ENFOQUE DIAGNÓSTICO A pesar de que la determinación de los autoanticuer-
pos se utiliza habitualmente para la clasificación de las
El proceso diagnóstico se basa en una anamnesis y ex- enfermedades autoinmunes, su estudio solo debe reali-
ploración física sistemáticas y una utilización adecuada y zarse tras una sospecha inicial de proceso autoinmune.
racional de las pruebas complementarias. En toda artritis crónica, en especial si el cuadro clínico
es compatible, está indicada la determinación del FR. Su
Anamnesis presencia a títulos altos es sugestiva de AR. El ACPA es
La edad, el sexo y la historia familiar de los pacientes son altamente específico para AR y particularmente útil en
importantes en el proceso diagnóstico. En general, las pacientes FR negativo en la fase precoz.
enfermedades reumáticas sistémicas afectan preferente- Los ANA se observan en numerosas enfermedades
mente a mujeres jóvenes y de mediana edad, las vascu- inflamatorias, infecciosas o neoplásicas, y también en
litis a ambos sexos entre los 30-60 años y los síndromes individuos sanos con frecuencias variables. Por tanto,
periódicos a pacientes durante la infancia o adolescencia. su hallazgo aislado, especialmente a título bajo, no tiene
Por otra parte, ciertas enfermedades reumáticas sistémi- significado clínico. No obstante, aunque la mayor par-
cas son más prevalentes (AR, SS, LES) y se deberían con- te de sus especificidades antigénicas son comunes a las
siderar antes que aquellas que se presentan raramente diferentes enfermedades autoinmunes, algunas de ellas
(vasculitis, amiloidosis, etc.). tienen una clara asociación con una enfermedad concre-
Al evaluar pacientes con artritis de inicio debemos co- ta y pueden ser de gran ayuda para la clasificación del pa-
nocer las características del comienzo del cuadro articular ciente (véase Cap. 2: “Significado clínico de los autoan-
(brusco o insidioso), la evolución (patrón progresivo, in- ticuerpos en las enfermedades reumáticas sistémicas”).
termitente o aditivo), la duración (carácter autolimitado Los ANCA son marcadores serológicos útiles en el
o persistente) y si el paciente ha sufrido con anterioridad diagnóstico y clasificación de determinadas formas de
episodios similares. Asimismo, las claves diagnósticas pue- vasculitis sistémicas necrosantes.
den estar en los síntomas extraarticulares, por lo que se
debe realizar una anamnesis dirigida a detectar afectación Estudios de imagen
sistémica. La radiología convencional aportará escasa información
en una artritis de inicio. La ecografía y la resonancia mag-
Exploración física nética son más útiles para detectar sinovitis o erosiones
La exploración del aparato locomotor permite confirmar de forma precoz. La capilaroscopia es una técnica con alta
la presencia de artritis y determinar el patrón articular sensibilidad para el diagnóstico precoz de ES en pacien-
que puede ser orientativo. Es preciso realizar auscultación tes con fR. Queda fuera de los objetivos de este Capítulo
cardiopulmonar, palpación abdominal en busca de visce- analizar las técnicas de imagen a utilizar en manifestacio-
romegalias, exploración oftalmológica, neurológica y eva- nes viscerales concretas, que se tratarán en el Capítulo co-
luación de la fuerza muscular. El examen de la piel puede rrespondiente. En la figura 13.2 se propone un algoritmo
revelarnos lesiones cutáneas prácticamente diagnósticas diagnóstico en artritis de inicio y sospecha de ERAS.
como el eritema malar, el eritema en heliotropo y la púr-
pura palpable u otras más inespecíficas, pero que eva- BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
luadas en un contexto global tienen utilidad diagnóstica De Sèze S, Ryckewaert A. El diagnóstico en Reumatología. Barcelona,
(exantema, alopecia, telangiectasias, eritema nodoso, etc.). Toray-Masson, 1980.
Firestein GS. Kelley’s textbook of Rheumatology. Philadelphia, Elsevier,
Pruebas complementarias 2013.
Estudio analítico básico Goldblatt F, O’Neill SG. Clinical aspects of autoimmune rheumatic di-
Este estudio aporta información inespecífica, pero útil. seases. Lancet 2013; 382: 797-808.
La velocidad de sedimentación globular estará, por lo Hochberg MC. Rheumatology. Philadelphia, Elsevier, 2011.
general, aumentada. Ramos Casals M. Enfermedades autoinmunes sistémicas y reumatoló-
Sugieren enfermedad reumática autoinmune la pre- gicas. Barcelona, Masson, 2005.
sencia de citopenias en el hemograma, así como altera-
14 DEBILIDAD MUSCULAR
G. GUTIÉRREZ GUTIÉRREZ
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN ERRORES COMUNES
EVALUACIÓN CLÍNICA Y SITUACIONES ESPECIALES
TOPOGRAFÍA DE LA DEBILIDAD MUSCULAR BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
C U A D R O 14 .1
de los dedos. No hay que olvidar que también la mayoría
ESCALA DE FUERZA DEL MEDICAL de las miopatías hereditarias se manifiesta con debilidad
RESEARCH COUNCIL (MRC) simétrica y proximal.
Un grupo muscular poco estudiado, pero que da gran
0: ausencia de contracción
1: contracción muscular visible información en las miopatías inflamatorias, es el de los
sin movimiento articular flexores del cuello. La debilidad de estos músculos suele
2: movimiento sin gravedad corresponderse bien con la de los músculos respiratorios
3: movimiento contra gravedad y permite monitorizar el riesgo de fallo respiratorio.
4–: fuerza leve contra resistencia La miastenia gravis también puede presentarse con el
4: fuerza moderada contra resistencia mismo patrón (debilidad proximal y para la flexión del
4+: fuerza intensa contra resistencia cuello. En esta enfermedad existe un fenómeno caracte-
5: fuerza normal rístico: la fatigabilidad. Se trata de la aparición o aumen-
to de la debilidad con el ejercicio repetido, por lo que el
paciente presenta una fuerza fluctuante.
En ocasiones es imposible atribuir la debilidad a la
En las miopatías, los reflejos suelen estar disminuidos de disfunción de una parte u otra del sistema neuromus-
manera proporcional a la debilidad. cular y se debe recurrir a pruebas complementarias fun-
La exploración de la fuerza tiene que ir dirigida a cada cionales, como el electroneuromiograma, o de imagen
músculo, aunque hay algunas maniobras que permiten (tomografía computarizada o resonancia).
valorar un conjunto de músculos que realizan una fun- La exploración de los reflejos tendinosos o miotáticos
ción. Al levantarse de una silla, el paciente necesita con- puede aportar información valiosísima sobre el estado
traer prácticamente todos los músculos de la cadera y de del sistema nervioso (tabla 14.2).
la rodilla, tanto extensores como flexores.
El músculo siempre debe explorarse contra una re-
sistencia. ERRORES COMUNES
La escala de fuerza más utilizada es la del Medical Re- Y SITUACIONES ESPECIALES
search Council (MRC). Consta de 6 grados, en los que se
suele extender el grado 4 en 3 subtipos utilizando para La exploración de la fuerza requiere experiencia y una
ello + y – (cuadro 14.1). práctica continua.
La fuerza puede explorarse en cada uno de los mús- No se pueden explorar todos los músculos por cues-
culos (tabla 14.1), aunque hay algunos movimientos en tiones de tiempo y debe priorizarse, por tanto, según la
los que participa más de un músculo donde puede re- sospecha clínica.
sultar difícil determinar cuál es el débil. En las miopatías inflamatorias es recomendable ex-
plorar al paciente en ropa interior.
Registrar en vídeo la fuerza de un paciente puede re-
TOPOGRAFÍA DE LA sultar interesante para valoraciones evolutivas o cuando
DEBILIDAD MUSCULAR el patrón de debilidad es raro. De la misma manera, las
atrofias o hipertrofias pueden fotografiarse. Siempre se
La distribución de la debilidad permite establecer un pa- debe obtener el consentimiento del paciente o de su re-
trón de afectación que, junto a otros hallazgos de la ex- presentante legal.
ploración, sugiere qué parte del sistema neuromuscular El dolor impide valorar adecuadamente la fuerza. En
se encuentra alterado (tabla 14.2). Por tanto, el reumató- esos casos se suele decir que existe impotencia funcional
logo debe saber explorar no solo la fuerza sino también y es preferible plantear las dudas en el informe.
la sensibilidad y los reflejos. Intentar demostrar debilidad en un músculo muy
Las miopatías inflamatorias y tóxicas suelen afectar fuerte es imposible si no se ejerce una fuerza muy in-
inicialmente al músculo de manera generalmente simé- tensa. Por ejemplo, es prácticamente inútil explorar la
trica y proximal. Los pacientes se quejarán de dificultad fuerza del tríceps sural manualmente. En muchas oca-
para mantener los brazos por encima de la cabeza, al pei- siones, solo se podrá mostrar debilidad cuando se le pida
narse, o al secarse el pelo, y para subir escaleras o levan- al paciente que salte a la pata coja de puntillas sobre la
tarse de una silla. Una excepción a esta regla es la miositis pierna evaluada.
con cuerpos de inclusión, que puede ser asimétrica y con Los pacientes con debilidad por histeria o simulación
afectación proximal y distal y típicamente de los flexores suelen tener un trofismo y tono musculares conserva-
14 DEBILIDAD MUSCULAR 85
TA B L A 14 .1
Acción e inervación de los principales músculos
Acción Músculo Nervio Segmento espinal
Extremidad superior
Elevación y abducción del brazo: Trapecio Espinal o accesorio C1-C4
fijación de la escápula (XI nervio craneal)
Empujar hacia delante con el brazo: Serrato anterior Torácico largo C5-7
fijación de la escápula
Adducción del brazo Pectoral mayor, dorsal ancho Pectorales C6-7
Toracodorsal C6-8
Abducción del brazo 0-30º: supraespinoso Supraescapular C5-6
30-180º: deltoides Axilar
Rotación externa brazo Infraespinoso Supraescapular C5-6
Flexión del codo En supinación: bíceps y braquial Musculocutáneo C5-6
En pronación: supinador largo Radial
Extensión del codo Tríceps Radial C6-7
Pronación Pronadores redondo y cuadrado Mediano C6-7
Extensión de la muñeca Extensores del carpo (radial y ulnar) Radial C6-7
Flexión de la muñeca Palmares mayor y menor Mediano C7-T1
Extensión de los dedos Extensor común de los dedos Radial C7-8
Flexión de los dedos Flexores comunes de los dedos Mediano C7-T1
Cubital
Abducción del 2.º dedo Primer interóseo dorsal Cubital C8-T1
Abducción del 5.º dedo Abductor del 5.º dedo Cubital C8-T1
Abducción del pulgar con dorso Abductor corto del pulgar Mediano C8-T1
en superficie plana
Extremidad inferior
Flexión de la cadera Iliopsoas Femoral L1-3
Tensor fascia lata Glúteo superior L4-S1
Extensión de la cadera Glúteo mayor Glúteo inferior L5-S2
Isquiotibiales
Adducción de la cadera Adductores Obturador L2-4
Abducción de la cadera Glúteos medio y menor, tensor fascia lata Glúteo superior L4-5*-S1
Extensión de la rodilla Cuádriceps Femoral L2-4
Flexión de la rodilla Semimembranoso Tibial L5-S2
Semitendinoso
Bíceps (cabeza corta) Peroneo L4-S1
Bíceps (cabeza larga) Tibial
Dorsiflexión (extensión) del pie Tibial anterior Peroneo profundo L4-5*
Flexión del pie Gemelos, sóleo Tibial S1*-2
Inversión del pie Tibial posterior Tibial L5
Eversión del pie Peroneos Peroneo superficial L5-S1
TA B L A 14 . 2
Diagnóstico topográfico según los patrones de debilidad
Localización de la lesión Distribución de la debilidad Pérdida sensitiva Reflejo miotático Otros signos
dos, así como los reflejos. Aunque hay muchas formas paciente histérico o simulador será difícil saber cuál es el
de detectar una falsa debilidad, hay 2 pruebas clásicas: dedo falsamente parético.
una es el test de Hoover, para las debilidades asimétri-
cas de extremidades inferiores, que consiste en valorar la BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
fuerza de un paciente en decúbito supino pidiéndole que Campbell WW. Motor Strengh and Power. DeJong’s The Neurologi-
levante una extremidad. En un paciente con debilidad, cal Examination. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins,
al intentar levantar una extremidad extenderá la otra 2005.
haciendo fuerza contra la mano del explorador. En un Obrien MD. Aids to the Examination of the Peripheral Nervous Sys-
paciente simulador o histérico esta presión no se notará. tem, 5st ed. London, Saunders, 2010.
Otra prueba ingeniosa para detectar la debilidad en una Schünke M. Prometheus. Texto y atlas de anatomía. Madrid, Editorial
mano o una extremidad superior es pedirle al paciente Médica Panamericana, 2007.
que cruce los dedos de una mano. Se le pedirá que levan-
te rápidamente el dedo que el explorador señale. Para el
15 SÍNDROME POLIMIÁLGICO
Z. ROSALES ROSADO J.A. JOVER JOVER
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN PRUEBAS DE IMAGEN
EPIDEMIOLOGÍA PLANTEAMIENTO TERAPÉUTICO GENERAL
ETIOPATOGENIA Corticoides
Fármacos ahorradores de corticoides
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Prevención de los efectos adversos
RESULTADOS DE LABORATORIO de los corticoides
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Otros tratamientos
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL PRONÓSTICO
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
de una PMR primaria (síndrome polimiálgico). Dada la la PMR), para enfocar el diagnóstico.
frecuencia de su asociación, en primer lugar hay que des- El síndrome RS3PE (remitting symetrical seronegative
cartar la presencia de ACG. Los pacientes con PMR pura synovitis with pitting edema) es una poliartritis con ede-
no presentan los hallazgos clásicos de la ACG, como por matización de las manos que está a caballo entre la PMR
ejemplo la cefalea, el engrosamiento de la arteria tem- y la AR del anciano. Los pacientes suelen comenzar con
poral, la claudicación mandibular o la pérdida súbita de un síndrome polimiálgico, pero en su evaluación inicial
visión. Por tanto, en general, en pacientes sin síntomas se suele evidenciar la presencia de artritis de pequeñas
craneales o sistémicos compatibles con ACG no se re- articulaciones de las manos con el característico edema
comienda realizar biopsia de arteria temporal. Además difuso de estas, así como tenosinovitis de los flexores.
de la ACG es preciso excluir otros diagnósticos antes de En pacientes con espondiloartropatía de inicio tardío
establecer el de PMR de forma definitiva, especialmente también pueden aparecer síntomas proximales similares
en pacientes menores de 50 años (cuadro 15.2). a los de la PMR junto con elevación de la VSG. Se dife-
Las artritis reumatoides (AR), especialmente las de rencian por la presencia de otros hallazgos típicos de la
inicio tardío, también pueden simular una PMR durante espondiloartropatía (entesitis, dactilitis, uveítis anterior,
sus fases iniciales (AR de inicio polimiálgico). En estos sacroileítis radiológica o HLA-B27).
casos, inicialmente predominan el dolor y la claudica- La artropatía por depósito de cristales de pirofosfato
ción de las cinturas cervical, escapular y pelviana para, cálcico dihidratado puede presentarse con una clínica
posteriormente, desarrollarse una poliartritis simétrica demostrativa de PMR en determinados casos. La presen-
en pequeñas articulaciones de manos y pies, típica de cia de cristales de pirofosfato cálcico en líquido sinovial
esta patología. Puede resultar útil la determinación de los (si es posible obtenerlo), junto con hallazgos radiológi-
anticuerpos anti-CCP y del factor reumatoide, habitual- cos característicos (condrocalcinosis), puede ayudar a
mente negativos en la RMR aislada, así como la respuesta enfocar el diagnóstico.
al tratamiento con corticoides (más rápida y completa en Se podría plantear el diagnóstico diferencial con
afectaciones periarticulateres del hombro (bursitis,
tendinopatías, capsulitis). En la PMR, el dolor es me-
nos intenso mientras que en la bursitis o tendinitis no
C UA D RO 15 . 2 están presentes los síntomas constitucionales, ni las
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL alteraciones de laboratorio y la afectación suele ser
DE POLIMIALGIA REUMÁTICA
unilateral.
Enfermedades reumáticas inflamatorias: En las miopatías inflamatorias hay debilidad proxi-
– AR de inicio en el anciano
– ACG
mal con menor dolor que en la PMR. El diagnóstico lo
– S3RPE establecen la elevación de las enzimas de destrucción
– Espondiloartropatía de inicio tardío muscular, el electromiograma alterado y la evidencia de
– Condrocalcinosis miositis en la biopsia muscular.
– Otras vasculitis distintas de la ACG En la fibromialgia hay dolor muscular, rigidez y can-
– Enfermedades del tejido conectivo de inicio
tardío
sancio. Son pacientes más jóvenes, con exploración física
– Miositis (inflamatorias o por fármacos) normal (salvo el dolor en puntos gatillo) y sin alteracio-
Enfermedades reumáticas no inflamatorias: nes analíticas.
– Bursitis, tendinitis Los pacientes con hipotiroidismo pueden presentar
– Fibromialgia dolor, rigidez y artralgias. La disminución de los reflejos
Enfermedades endocrinológicas:
– Hipotiroidismo
tendinosos, la T4 baja en sangre y la elevación de TSH
– Hiperparatiroidismo (hormona estimulante de la tiroides) son propios del hi-
Enfermedades infecciosas: potiroidismo y no de la PMR. En el hiperparatiroidismo
– Virales pueden aparecer rigidez y dolor proximal en ancianos,
– Endocarditis infecciosa pero con elevación de PTH (hormona paratiroidea) e
– Tuberculosis
Depresión
hipercalcemia.
Tumores: No hay asociación demostrada entre PMR y tumores,
– Sólidos pero en algunos pacientes con neoplasias (p. ej., mieloma
– Hematológicos múltiple) puede aparecer un síndrome paraneoplásico
Enfermedad de Parkinson con dolor muscular difuso y artralgias que simula una
ACG: arteritis de células gigantes; AR: artritis reumatoide. PMR. Estos pacientes no responden a corticoides, pero sí
al tratamiento del tumor.
EVALUACIÓN SINDRÓMICA DEL PACIENTE CON
90 SECCIÓN 2 ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS
jada de dosis, especialmente cuando la dosis se baja de- adversos de los corticoides
masiado rápido, o en pacientes que ya no están tomando Se recomienda tomar las medidas oportunas para preve-
corticoides. La pauta para seguir depende del momento nir la osteoporosis corticoidea, así como la aparición o
de la evolución de la enfermedad: el descontrol de diabetes mellitus, hipercolesterolemia o
Si aparece tras la suspensión de los corticoides y hipertensión arterial. Valorar la realización de Mantoux
se acompaña de aumento de los reactantes de fase y recomendar vacunación antigripal y antineumocócica.
aguda, se recomienda retomar la dosis que controló
la enfermedad la primera vez. Si la clínica no es tan
grave como en el primer brote se puede intentar PRONÓSTICO
controlar con una dosis menor.
En pacientes que recidivan durante el tratamiento En la mayoría de los pacientes la PMR tiene un curso
con corticoides suele ser suficiente con aumentar la limitado, siendo posible la suspensión de los corticoides
dosis a la mínima que les mantiene controlados. en algún momento del seguimiento. Sin embargo, mu-
Se pueden tratar las recidivas con una única in- chos pacientes requieren tratamiento corticoideo pro-
yección intramuscular de metilprednisolona (40- longado (2-3 años), a veces a dosis inferiores a 5 mg/día.
120 mg). En torno al 10% de los pacientes recaerá a los 10 años de
terminar el tratamiento del brote inicial.
Resultados analíticos alterados sin clínica, esto es, in- No hay evidencia de aumento de mortalidad en la
crementos en la VSG y/o PCR por encima del límite nor- PMR por la propia enfermedad, aunque sí de aumen-
mal en un paciente asintomático, no suelen considerarse to de morbilidad secundaria al tratamiento prolongado
actividad de la enfermedad y no requieren modificacio- con corticoides. Por eso es tan importante prevenir los
nes del tratamiento. efectos adversos de estos.
C O N T E N I D O
CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN TRATAMIENTO
MANIFESTACIONES CLÍNICAS BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
Y SU CORRELACIÓN MICROSCÓPICA
Eritema
nodoso
Eritema
indurado
Paniculitis
lúpica
Paniculitis
esclerosante
FIGURA 16.1 Distribución de las lesiones en las paniculitis más frecuentes. Tomada de Patterson JW. Paniculitis. En:
Dermatology. Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP, eds. Mosby (Elsevier), 2008. pp. 1515-51.
recimiento y la esclerosis progresiva de la piel, a la vez ceran drenando un líquido oleoso. A diferencia del resto
que esta se pigmenta como consecuencia del depósito de paniculitis, los cambios microscópicos son, en este
de hemosiderina, constituyen las claves para sospechar caso, sumamente característicos, por lo que la biopsia
el diagnóstico. En la microscopia se puede observar una es diagnóstica casi siempre. Es una paniculitis de pre-
combinación de paniculitis mixta (septal y lobulillar), dominio lobulillar, con inflamación rica en neutrófilos,
necrosis del lobulillo, fibrosis de los septos, congestión necrosis de la grasa y depósito de un material homogé-
capilar, trombosis, esclerosis hialina y formación, ya en neo y basófilo debido a la saponificación de la grasa por
las fases más tardías, de cambios lipomembranosos que sales de calcio.
resultan muy característicos, aunque no son exclusivos Cuando los nódulos inflamatorios sugestivos en la
de esta entidad. Algunos autores han propuesto que la clínica de una paniculitis asientan fuera de las piernas
observación de este tipo de paniculitis esclerosante en se debe pensar fundamentalmente en el diagnóstico de
pacientes con esclerosis sistémica podría ser un marca- paniculitis lúpica. También llamada lupus eritematoso
dor de riesgo para desarrollar hipertensión pulmonar. (LE) profundo, constituye una manifestación cutánea es-
Sin embargo, no se han publicado otros estudios que pecífica de LE muy poco frecuente y se incluye dentro del
permitan refrendar dicha afirmación. grupo de lesiones definidas como LE cutáneo crónico, ya
Otra paniculitis, menos frecuente, que también pue- que, como es común a todas ellas, tiene una evolución
de presentarse en forma de nódulos inflamatorios en las tórpida y deja cicatriz, en este caso una depresión muy
piernas es la paniculitis pancreática. Pueden ser únicos característica de la piel que, a veces, puede constituir la
o múltiples y, a veces, también asientan en el abdomen, clave del diagnóstico. Como también es propio de este
el tórax, los brazos o el cuero cabelludo. En ocasiones subgrupo de LE cutáneo, la mayor parte de los pacientes
se acompañan de fiebre, artritis o dolor abdominal, y con una paniculitis lúpica tienen enfermedad limitada a
pueden preceder a la enfermedad pancreática con la la piel y solo algunos de ellos presentarán otras compli-
que se asocian (pancreatitis aguda o crónica, carcinoma caciones viscerales y cumplirán criterios de LE sistémico.
pancreático) entre 1 y 7 meses. A veces fluctúan y se ul- Se ha descrito con más frecuencia en las mujeres en la
EVALUACIÓN SINDRÓMICA DEL PACIENTE CON
96 SECCIÓN 2 ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS
TA B L A 1 6 . 2
Causas de eritema nodoso
Incidencia Causa Comentario
Infección estreptocócica, sobre todo, del tracto respiratorio La causa infecciosa más frecuente
*También se ha asociado el eritema nodoso a la vacuna de la hepatitis B.Tomada de Patterson JW. Paniculitis. En: Dermatology. Bolognia JL, Jorizzo
JL, Rapini RP, eds. Mosby (Elsevier), 2008. pp. 1515-51. VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
edad media de la vida y un dato clásico es el desarrollo o gas, la cara y, con menos frecuencia, el tronco y el cuero
agravamiento de este tipo paniculitis tras un traumatis- cabelludo. Muy inusual resulta la afectación de territo-
mo. Como ya se ha comentado, además de la depresión rios como la mama y la región orbicular. Si asienta en la
que deja al curar, es peculiar de este tipo de paniculitis su mama, la clínica puede inducir a pensar en un proceso
localización. Las lesiones tienen predilección por la re- neoplásico y si afecta a la región orbicular se manifiesta
gión proximal de las extremidades, los hombros, las nal- en forma de un edema palpebral persistente de difícil y
16 PANICULITIS 97
amplio diagnóstico diferencial. En la piel suprayacente de los septos del tejido adiposo, debe distinguirse de las
al nódulo se puede ver un leve eritema, lesiones de LE lesiones cutáneas que pueden aparecer en el 10-15% de
discoide u, ocasionalmente, necrosis y ulceración. Los los pacientes con una poliarteritis nodosa sistémica, casi
hallazgos microscópicos son bastante característicos, siempre en forma de pápulas purpúricas de vasculitis
aunque no específicos. Es una paniculitis lobulillar con leucocitoclástica que afecta a la dermis alta o ulcera-
un infiltrado inflamatorio de predominio linfocitario, ciones en las extremidades inferiores. En la poliarteritis
el cual puede formar verdaderos folículos linfoides con nodosa cutánea puede haber síntomas constitucionales
centros germinales y células plasmáticas en la periferia. acompañantes como fiebre baja, artralgias, mialgias y fa-
Otros hallazgos, también bastante característicos pero tiga, pero es característica la ausencia de complicaciones
infrecuentes, son la presencia de polvo nuclear entre el sistémicas. En algunos pacientes, no obstante, se ha des-
infiltrado linfocitario, la hialinización (esclerosis o exce- crito el desarrollo de afectación renal leve, crioglobuli-
siva formación de colágeno) alrededor de los adipocitos, nemia, neuropatía periférica o la evidencia serológica de
los septos y, a veces, los vasos, las calcificaciones e, inclu- infección por el virus de la hepatitis B.
so, abundantes eosinófilos en el infiltrado. El linfoma T En los niños y en el contexto de un descenso rápido
subcutáneo tipo paniculitis, un tipo de linfoma cutáneo de glucocorticoides sistémicos, ya sea prednisona oral,
de células T muy infrecuente, puede compartir muchos dexametasona o metilprednisolona intravenosa, pueden
de estos cambios, lo que puede complicar su distinción. aparecer lesiones nodulares en las mejillas, los brazos y el
En los casos de difícil interpretación puede resultar de tronco debidos a una paniculitis postesteroidea. Se trata
ayuda el hallazgo de depósitos de mucina entre los haces de una paniculitis lobulillar con linfocitos, macrófagos
de colágeno, la observación de cambios inflamatorios en y células gigantes multinucleadas, y es característica la
la epidermis y dermis propios de LE o bien la demos- observación de cristales en los adipocitos y las células
tración del depósito de inmunoglobulinas en la unión multinucleadas.
dermoepidérmica mediante IFD. Otras paniculitis más infrecuentes son la paniculi-
Una paniculitis similar en la clínica y microscopia a la tis por déficit de α1-antitripsina y la neutrofílica. En la
que acabamos de describir puede verse de forma excep- paniculitis por déficit de α1-antitripsina, los nódulos,
cional en el contexto de una dermatomiositis. Sin em- muchas veces de tinte purpúrico, se ulceran y drenan.
bargo resulta mucho más frecuente en esta enfermedad Pueden asentarse en cualquier zona de la piel, pero lo
la paniculitis asociada a calcificaciones en el músculo y hacen sobre todo en la porción proximal de las extre-
los tejidos blandos profundos. midades y el tronco. En la microscopia traducen una
Por extensión, es frecuente que la grasa participe en el paniculitis lobulillar o mixta en la que los septos y la
trastorno escleroso propio de la esclerodermia, tanto en dermis muestran de forma característica una necrosis
la forma sistémica como en la localizada en sus diferen- licuefaciente. La paniculitis neutrofílica, que para al-
tes variantes (morfea generalizada, morfea lineal, fascitis gunos autores debería denominarse síndrome de Sweet
eosinofílica, morfea panesclerótica de la infancia). De subcutáneo, es una paniculitis de predominio lobulillar
forma primaria y exclusiva, el tejido adiposo se afecta en cuyo infiltrado inflamatorio es rico en neutrófilos, que
la llamada morfea subcutánea, que en la clínica se ma- se ha descrito sobre todo en el contexto de trastornos
nifiesta, muchas veces, a modo de una lesión única, con mieloides (leucemia mieloide, síndromes mielodisplá-
frecuencia localizada en la parte alta del tronco junto a sicos), y con menos frecuencia en artritis reumatoide
la columna vertebral. La piel suprayacente puede tener y en pacientes con melanoma tratados con inhibidores
un aspecto normal o bien ser atrófica o estar endurecida, del BRAF. Debería distinguirse de una paniculitis infec-
pero casi siempre se mostrará deprimida y adherida a los ciosa y, en el caso de asociarse a un trastorno mieloide,
planos profundos. Desde el punto de vista microscópico, de una leucemia cutis (leucémide).
cuando la esclerodermia afecta a la grasa ocasiona una Finalmente, la gota puede de forma excepcional pre-
paniculitis septal con una importante fibrosis y engrosa- sentarse como una paniculitis inflamatoria, sola o jun-
miento de los septos, que se disponen de forma paralela to a artritis, que se desencadena tras el depósito de los
a la epidermis y, en las lesiones más activas, agregados de cristales de ácido úrico en el tejido adiposo, dando lugar
células inflamatorias en la unión de los septos con el lo- a una paniculitis de tipo lobulillar con una reacción gra-
bulillo, constituidos por linfocitos y células plasmáticas. nulomatosa alrededor de los cristales de urato.
La observación de nódulos inflamatorios en las pier-
nas junto a una livedo reticularis y ulceraciones es pro-
pia de la poliarteritis nodosa cutánea. Esta variante de TRATAMIENTO
vasculitis cutánea, que afecta a las arterias y arteriolas
EVALUACIÓN SINDRÓMICA DEL PACIENTE CON
98 SECCIÓN 2 ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS
C A P Í T U L O S
17 DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES
CUTÁNEAS DEL LUPUS ERITEMATOSO
C O N T E N I D O
NOMENCLATURA Y CLASIFICACIÓN DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LAS LESIONES
LESIONES CUTÁNEAS ESPECÍFICAS DEL LUPUS ESPECÍFICAS DEL LUPUS ERITEMATOSO
ERITEMATOSO TRATAMIENTO DEL LUPUS ERITEMATOSO
Lupus eritematoso cutáneo agudo CUTÁNEO
Lupus eritematoso cutáneo subagudo AGRADECIMIENTOS
Lupus eritematoso cutáneo crónico
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
C U A D R O 1 7.1
CLASIFICACIÓN DE LAS LESIONES CUTÁNEAS DEL LUPUS ERITEMATOSO
LESIONES ESPECÍFICAS LESIONES INESPECÍFICAS
Lupus eritematoso cutáneo agudo Vasculares
Localizado Vasculitis
Generalizado – De pequeño vaso
Ampolloso (tipo necrolisis epidérmica tóxica) – De mediano vaso
Lupus eritematoso cutáneo subagudo Vasculopatía cutánea microtrombótica
Anular (generalmente asociada a síndrome antifosfolipídico)
Psoriasiforme No vasculares
Ampolloso (síndrome de Rowell) Alopecia no cicatricial
No clasificable Esclerodactilia
Lupus eritematoso cutáneo crónico Calcinosis cutis
Lupus discoide Urticaria
– “Clásico” localizado Mucinosis papulonodular
– “Clásico” generalizado Pustulosis amicrobiana de los pliegues
– Hipertrófico o verrucoso Urticaria
– De mucosas Lupus eritematoso sistémico ampollosoc
– Palmoplantar Acantosis nigricans
– Liquenoide
Paniculitis lúpica
Perniosis lúpicaa
Lupus eritematoso cutáneo intermitente
Lupus tumidusb
aEl autor incluye a la perniosis lúpica en el grupo de las lesiones específicas dado que es una lesión exclusiva del lupus eritematoso,
aunque la presencia de dermatitis de interfase no es constante.
bEl autor incluye al lupus tumidus dentro de las lesiones específicas del lupus recogiendo la tendencia académica actual, aunque las
lesiones del lupus tumidus carecen de dermatitis de interfase en la inmensa mayoría de los casos y virtualmente no existe asociación con
lupus eritematoso sistémico. El lupus tumidus se incluye dentro del espectro del lupus eritematoso cutáneo debido a su fotosensibilidad,
similitudes histopatológicas e inmunopatológicas y su excelente respuesta a los antipalúdicos.
cEl lupus eritematoso sistémico ampolloso no presenta dermatitis de interfase en la histología, pero su asociación a lupus eritematoso
sistémico es del 100%.
TA B L A 1 7.1
Características inmunológicas y asociación a lupus eritematoso sistémico
de las variantes de lupus eritematoso cutáneo (LEC)
ANA (%) Anti-Ro (%) HLA-DR3 (%) * 4 criterios ACR (%)
LECC 19 8 20 11
LECS 50 80 80 50
ANA: anticuerpos antinucleares; LECA: lupus eritematoso cutáneo agudo; LECC: lupus eritematoso cutáneo crónico;
LECS: lupus eritematoso cutáneo subagudo.
el famoso eritema “en alas de mariposa”, que se puede ble maculourticarial que afecta primariamente a zonas
llegar a observar hasta en un 50% de todos los pacientes fotoexpuestas, pero que puede llegar a extenderse a la
con LES, especialmente en pacientes jóvenes (fig. 17.1). práctica totalidad del tegumento. Esta forma clínica se
Esta lesión tan icónica del LES consiste en una erupción ve acompañada no solo de mal estado general y afecta-
extremadamente fotosensible consistente en máculas o ción de otros órganos, sino frecuentemente también por
placas infiltradas que confluyen sobre las mejillas y el lesiones cutáneas inespecíficas, como por ejemplo alo-
dorso de la nariz y que, característicamente, respeta los pecia no cicatricial, úlceras orales o púrpura. En raras
surcos nasolabiales. En ocasiones, la erupción se extien- ocasiones, el daño cutáneo es masivo y se produce necro-
de hacia la frente o el escote. La forma generalizada es sis cutánea extensa del tipo necrólisis epidérmica tóxica
menos frecuente y consiste en un exantema fotosensi- (LECA ampolloso).
CAPÍTULO 17 DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES CUTÁNEAS DEL LUPUS ERITEMATOSO 103
Lupus eritematoso cutáneo subagudo o fármacos anti-TNF, entre otros. Por tanto, ante un
El LEC subagudo (LECS) se caracteriza por brotes de paciente afectado de LECS, lo primero que se debería
lesiones simétricas en áreas fotoexpuestas (el escote, la descartar es la introducción reciente de alguno de estos
parte alta de la espalda, los hombros o las caras exten- fármacos, ya que el tratamiento en estos casos radica en
soras de los brazos y manos) que no dejan cicatriz. A di- la retirada del medicamento sospechoso.
ferencia del LECA y el lupus discoide, el LECS no afecta Los pacientes con LECS presentan alteraciones in-
virtualmente nunca a la cara. Hay casos de afectación de munológicas como hipocomplementemia (20%), anti-
prácticamente todo el tegumento. Como es obvio, los cuerpos antinucleares (ANA) (60-80%) y presencia ca-
pacientes tienden a presentar brotes de LECS fundamen- racterística de anticuerpos anti-Ro (también en los casos
talmente en primavera y verano. Clásicamente se descri- desencadenados por fármacos). Aproximadamente el
ben 2 patrones: el anular, consistente en placas anulares 50% de los pacientes con LECS cumplirá formalmente
eritematodescamativas (fig. 17.2), y el psoriasiforme. Sin criterios de LES. Sin embargo, la mayoría de estos pacien-
embargo, en la experiencia del autor, multitud de casos tes nunca desarrollará una enfermedad sistémica grave.
de LECS no encajan en ninguna de estas 2 descripciones En el sentido inverso, el 10-15% de los pacientes con LES
clínicas. Ocasionalmente se observan erosiones, vesícu- presentará lesiones de LECS. Los síntomas extracutáneos
las o ampollas en las lesiones anulares del LECS, lo que más reportados en el LECS son las artralgias (10-36%).
corresponde al llamado síndrome de Rowell (fig. 17.3). El También son frecuentes las alteraciones hematológicas
LECS se puede desencadenar por fármacos, como por leves, en especial la linfopenia (41%). Inusualmente pue-
ejemplo la terbinafina, la hidroclorotiazida, inhibidores den desarrollarse manifestaciones renales (9%) o sero-
de la enzima de conversión de la angiotensina, antago- sitis (12,5%). En un 20% de casos, un mismo paciente
nistas del calcio, inhibidores de la bomba de protones con LECS también puede presentar otras formas de LEC
en la evolución clínica (p. ej., lupus discoide o perniosis La paniculitis lúpica consiste en nódulos subcutáneos
lúpica). En cuanto a asociaciones del LECS con otras en- dolorosos que se resuelven dejando cambios atróficos
fermedades autoinmunitarias, cabe resaltar fundamen- que se manifiestan clínicamente como áreas lipoatróficas
talmente el síndrome de Sjögren, con el cual comparte (fig. 17.6). La piel suprayacente puede presentar datos
los anticuerpos anti-Ro como marcador serológico. que evidencien lupus discoide. La existencia concomi-
tante de lesiones de lupus discoide genuinas en otras lo-
Lupus eritematoso cutáneo crónico calizaciones es frecuente (70%). Las lesiones exhiben un
El concepto de LEC crónico (LECC) comprende una serie carácter asimétrico y afectan a la cara, la región extensora
de lesiones específicas del LES que se caracterizan por un de los brazos, las mamas, los muslos o los glúteos. Hasta
curso crónico y tendencia a la atrofia cutánea y cicatriz, en un 30% de estos pacientes presenta criterios de LES, pero
contraposición al LECA y LECS que se resuelven sin dejar la afectación sistémica relevante es rara. La incidencia de
cicatrización residual. El lupus discoide clásico localizado la paniculitis lúpica en el LES es del 3%.
es la forma de LEC más frecuente en la práctica clínica
dermatológica. Se trata de placas eritematosas ovaladas o
redondeadas con hiperqueratosis central (escama) adhe-
rente que se introduce mediante espículas en los folícu-
los pilosos dilatados (fig. 17.4). Generalmente afectan a la
cara (frente, cejas, nariz, labios y pabellones auriculares).
Estas lesiones se resuelven dejando cicatriz, atrófica o hi-
pertrófica, hipo o hiperpigmentación y telangiectasias. De
hecho, el termino lupus (lobo) eritematoso procede del
carácter mutilante de estas lesiones en la región facial (fig.
17.5). En ocasiones interesa el cuero cabelludo producien-
do alopecia cicatricial irreversible. Las áreas cicatriciales
crónicas pueden ser lugar de aparición de carcinomas
escamosos agresivos. Cuando las lesiones se extienden a
áreas fotoexpuestas por debajo del cuello hablamos de lu-
pus discoide clásico generalizado. El lupus discoide puede
afectar también a mucosas, especialmente la mucosa oral.
Otras variantes raras, sin significación pronóstica defini-
da, son el lupus discoide palmoplantar, hipertrófico o ve-
rrucoso y liquenoide. La mayoría de pacientes con lupus
discoide localizado (> 95%) no presentará nunca criterios
de LES. Únicamente los pacientes con lupus discoide ge-
neralizado parecen tener más riesgo de desarrollar enfer-
medad sistémica (20%). Hasta un 25% de los pacientes FIGURA 17.4 Paciente afectada de lupus discoide “clásico”
con LES presenta lupus discoide. localizado.
CAPÍTULO 17 DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES CUTÁNEAS DEL LUPUS ERITEMATOSO 105
La perniosis lúpica se caracteriza por la persistencia, nasolabiales—, la rosácea —presenta pápulas y pústu-
a diferencia de la perniosis convencional o “sabañones”, las—, dermatitis de contacto de la cara —eccema prurigi-
de pápulas y placas eritematovioláceas sobre piel acra ex- noso—, erisipela o tiña de la cara. Erupciones fotoalérgi-
puesta al frío (dedos de manos y pies, plantas, pabellones cas o fototóxicas por fármacos también pueden remedar
auriculares, punta nasal, rodillas o codos) (fig. 17.7). Las al LECA localizado. La infección por parvovirus B19
lesiones evolucionan hacia placas atróficas con cicatri- puede presentarse en mujeres como un síndrome similar
zación y telangiectasias, de ahí su inclusión en el grupo a lupus con fiebre, afectación articular y lesiones fotodis-
del LECC. Frecuentemente se fisuran, provocando dolor tribuidas. Otros agentes infecciosos o fármacos pueden
y dificultades en las actividades diarias. Hasta un 20% de producir erupciones maculopapulares similares al LECA
pacientes con perniosis lúpica desarrollan LES, en espe- generalizado.
cial aquellos con lupus discoide clásico concomitante. La El exantema cutáneo de la dermatomiositis puede
perniosis lúpica presenta también una importante aso- confundirse con la afectación generalizada del LECA o
ciación con el LECS (25%), por lo que no es infrecuente con la forma psoriasiforme de LECS. En algunas ocasio-
que un mismo paciente presente LECS en la época estival nes, el diagnóstico certero es difícil, ya que la histología
y perniosis lúpica en las temporadas de frío. e inmunofluorescencia directa de ambos procesos es
prácticamente indistinguible y un número no despre-
ciable de casos de dermatomiositis presentan ANA po-
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL sitivos e incluso positividad para anti-Ro. La ausencia
DE LAS LESIONES ESPECÍFICAS de afectación en los nudillos en el LECA/LECS, frente al
DEL LUPUS ERITEMATOSO clásico signo de Gottron de la dermatomiositis, puede
suponer una pista en estos casos de solapamiento clíni-
El eritema en “alas de mariposa” se confunde frecuente- co, así como la presencia o no de afectación muscular,
mente con la dermatitis seborreica —que afecta a pliegues clínica o subclínica. La forma anular del LECS presenta
106 LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO: MANEJO DE LAS PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLÍNICAS SECCIÓN 3
diagnóstico diferencial con otros procesos dermatoló- de mal control con tratamiento tópico se debe añadir
gicos de morfología anular, como la tiña del cuerpo, un tratamiento sistémico, siendo de elección los anti-
el eccema seborreico, el eritema anular centrifugo y el palúdicos (cloroquina o hidroxicloroquina). Dada la
eritema gyratum repens. El eritema multiforme puede importante inhibición de la nicotina sobre la eficacia
ser prácticamente indistinguible de la forma ampollo- de estos agentes se debe instar al paciente al abandono
sa de LECS. La presencia de anticuerpos anti-Ro pue- del hábito tabáquico. Además, el tabaquismo empeora
de decantar el diagnóstico hacia el LECS. Por su parte, per se el LEC. El porcentaje de pacientes que no respon-
la forma psoriasiforme puede confundirse, además de den a antipalúdicos se maneja con diferentes agentes
con la dermatomiositis, con el liquen plano, la psoria- que no presentan evidencia científica consolidada. El
sis, la micosis fungoide y la pitiriasis rubra pilaris. En metotrexato, la azatioprina y el micofenolato de mo-
estos casos, el diagnóstico se realiza mediante la biop- fetilo son los inmunosupresores más ampliamente uti-
sia cutánea. La erupción polimorfa lumínica (EPL) es lizados. Suelen emplearse idealmente en monoterapia
un cuadro fotoinducido muy frecuente que afecta a un —con tasas variables de respuesta— evitando así el uso
perfil similar de pacientes que el LES (mujeres jóvenes). de corticoides orales. La talidomida es un tratamien-
Estas pacientes experimentan, de manera recurrente, to especialmente eficaz en el LEC, con tasas de éxito
una erupción de morfología variable (pápulas, placas, del 90%. Desafortunadamente, la somnolencia, la po-
vesículas e incluso púrpura) que afecta al escote, bra- lineuropatía y la teratogenia son factores que limitan
zos, dorso de manos y piernas, respetando caracterís- notablemente su uso. Los retinoides orales como isotre-
ticamente la cara en las primeras exposiciones solares tinoina o acitretino pueden ser eficaces, especialmente
del año, y tras pocas horas de la exposición. En la EPL, en formas de LEC hipertrófico o cuando hay afectación
la inmunología sérica suele ser negativa y la histología palmoplantar. Otros tratamientos menos utilizados son
generalmente carece de dermatitis de interfase. la dapsona, la sulfasalazina, la clofazimina y las sales de
Las lesiones crónicas hiperqueratósicas del lupus dis- oro. Finalmente, la terapia biológica no presenta ac-
coide pueden imitar a la queratosis actínica (especial- tualmente un papel central en el tratamiento del LEC.
mente si no se realizan biopsias profundas que muestren Los fármacos anti-TNF no se recomiendan, ya que exis-
el infiltrado inflamatorio dérmico) o el liquen plano hi- ten descripciones de LEC y LES por dichos agentes. No
pertrófico. Por su lado, las lesiones más iniciales e infla- obstante se han descrito casos aislados de buena res-
matorias pueden recordar al lupus vulgar (tuberculosis puesta a inmunoglobulinas intravenosas o rituximab
cutánea), la leishmaniasis o incluso la sarcoidosis. en pacientes con formas refractarias de LEC.
AGRADECIMIENTOS
TRATAMIENTO DEL LUPUS A la Dra. Herrero, por la cesión del material fotográfico
ERITEMATOSO CUTÁNEO para la elaboración de este Capítulo.
C O N T E N I D O
FORMAS DE AFECTACIÓN ARTICULAR OSTEONECROSIS
Y PERIARTICULAR DEL LUPUS Epidemiología y factores de riesgo
ERITEMATOSO SISTÉMICO Diagnóstico
Afectación articular Manejo
Compromiso periarticular TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS LÚPICA
VALORACIÓN DE LA SITUACIÓN Antiinflamatorios no esteroideos
DE LA ENFERMEDAD Glucocorticoides
Escalas de valoración de la situación Antimaláricos
de la enfermedad Metotrexato
Métodos de imágenes en artritis por lupus Otros inmunosupresores no biológicos
eritematoso sistémico Agentes inmunosupresores biológicos
CONCLUSIONES
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
Sí
Sí
Artropatía de Jaccoud
FIGURA 18.1 Clasificación de la afectación articular en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES). IAJ: índice de
artropatía de Jaccoud. Tomada y modificada de van Vugt RM, Derksen RH, Kater L, Bijlsma JW. Deforming arthropathy or lupus
and rhupus hands in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 1998; 5: 540-4.
deformaciones son reversibles; no obstante, con el cur- que presentan monoartritis, la posibilidad de una artritis
so de los años pueden volverse fijas. infecciosa. Cuando hay aparente compromiso de cadera
se debe también considerar la posibilidad de osteonecro-
Artropatía erosiva sis avascular.
Esta artropatía es poco frecuente en el LES y ocurre en
menos del 2% de los pacientes. No hay consenso si esta Compromiso periarticular
forma de artropatía es una sobreposición entre artritis Este se caracteriza principalmente por tenosinovitis y
reumatoide (AR) y LES o un subgrupo especial de LES. ruptura de tendones. La tenosinovitis se presenta en el
Las deformaciones en la artropatía erosiva por LES, a di- 40% de los pacientes cuando se evalúa por ecografía. La
ferencia de la AR, en donde ocurren debido al efecto des- ruptura espontánea de tendones se reporta con más fre-
tructivo de la sinovitis, se deben a laxitud ligamentaria y cuencia en tendones que soportan peso (patelar y Aqui-
desbalance muscular. les) y está relacionada con el uso de esteroides y con la
Además de la afectación articular propia del LES es artropatía de Jaccoud.
importante considerar, particularmente en los pacientes
VALORACIÓN DE LA SITUACIÓN
TA B L A 1 8 .1
DE LA ENFERMEDAD
Índice de artropatía de Jaccoud (IAJ) Escalas de valoración de la situación
IAJ Número de Puntos de la enfermedad
dedos afectados A diferencia de la AR, en el lupus no hay una escala de
Desviación cubital (> 20°) 1-4 2
valoración propia para evaluar la afectación articular;
5-8 3 se pueden utilizar las varias escalas de medición de ac-
Deformaciones en cuello de cisne 1-4 2 tividad existentes para el LES, sean de valoración glo-
5-8 3 bal como el European consensus lupus activity measure
Deformaciones en ojal 1-4 1 (ECLAM), el Systemic lupus activity measure (SLAM)
5-8 2 o el Systemic lupus erythematosus disease activity index
Deformidad en Z 1 2 (SLEDAI) y sus modificaciones, o de valoración por
2 3 sistema como el British Isles lupus assessment group in-
dex (BILAG) y sus modificaciones (véase Cap. 68); cabe
Tomada y modificada de van Vugt RM, Derksen RH, Kater L, Bijlsma
JW. Deforming arthropathy or lupus and rhupus hands in systemic anotar que solo el SLAM y el BILAG permiten dar una
lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 1998;57:540-4. puntuación diferente a las artralgias y a la artritis. El
CAPÍTULO 18 TRATAMIENTO DE LA AFECTACIÓN ARTICULAR DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO 109
DIAGNÓSTICO DE LES
Iniciar tratamiento
con antimaláricos
Sí
Sí
No Respuesta favorable No
AINE Sí
Disminuir GC
Empeoramiento Sí Metotrexato
Otros inmunosupresores
No
no biológicos
FIGURA. 18.2 Algoritmo de manejo de la afectación articular en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES). CV:
cardiovascular; GC: glucocorticoides.
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN PANCITOPENIA
ANEMIA MANEJO DE LAS CITOPENIAS
LEUCOPENIA Terapia de soporte
TROMBOPENIA BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
y test de Coombs positivo. Cabe destacar que el 18-65% una expresión disminuida en la superficie de las células
de los pacientes con LES puede presentar un test de implicadas de CD55 y CD59, lo que les hace más sus-
Coombs positivo en ausencia de hemólisis obvia. Otras ceptibles de sufrir lisis mediada por complemento, y la
formas de anemia inmune son la aplasia pura de células potencial implicación de IFN tipo 1.
rojas (APCR), la anemia aplásica y un síndrome similar a
la púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) adquiri-
da, con los 5 criterios clásicos (fiebre, anemia hemolítica, TROMBOPENIA
trombopenia, fallo renal y manifestaciones neurológi-
cas) o con una forma más limitada de síntomas, parecida La trombopenia, definida como una cifra de plaquetas
al síndrome hemolítico urémico. < 100.000 μl, aparece en un 10-25% de los pacientes,
En la AHA se produce daño de los hematíes a tra- aunque la trombopenia grave (< 50.000/μl) es menos
vés de anticuerpos antieritrocitarios por mecanismos frecuente (~10% de los pacientes). Puede presentar-
dependientes o no de complemento. En el caso del sín- se de forma aguda y extremadamente grave y tiende a
drome de Evans, la AHA aparece junto con trombopenia responder a los glucocorticoides (GC). Estos pacientes
inmune y, si además hay neutropenia, se denomina pan- presentan con mayor frecuencia afectación sistémica,
citopenia inmune. El síndrome de Evans puede antece- en particular renal o hematológica, valores más ele-
der el diagnóstico de la enfermedad y suele asociarse con vados en los índices de actividad y mayor mortalidad.
un curso crónico y recurrente y mal pronóstico. Otra forma de presentarse es crónica, menos relacio-
Excepcionalmente se debe considerar la posibilidad nada con la actividad de la enfermedad y con peor res-
de realizar una electroforesis de hemoglobina para des- puesta a los GC.
cartar la posibilidad de anemia falciforme o talasemia en La trombopenia puede producirse por destrucción
pacientes con unas historias familiar y clínica sugerentes periférica, hipoproliferación o secuestro esplénico de
y con los rasgos típicos en el estudio de sangre periférica. las plaquetas. Determinados fármacos pueden causar
trombopenia por destrucción periférica o por supresión
de la médula ósea, como azatioprina, ciclofosfamida,
LEUCOPENIA metotrexato y otros fármacos no inmunosupresores
como antiinflamatorios no esteroideos, estatinas, in-
La leucopenia aparece en torno a la mitad de los pa- hibidores de la enzima de conversión de angiotensina,
cientes, suele ser uno de los signos de inicio de la en- inhibidores de la bomba de protones y antibióticos. El
fermedad y, en general, aparece en momentos de ac- principal mecanismo implicado en la trombopenia de
tividad junto con el exantema malar, la positividad de origen inmune es la fagocitosis de plaquetas con anti-
los anticuerpos anti-dsADN y la hipocomplementemia. cuerpos antiplaquetarios por parte de los macrófagos
Al igual que los otros tipos de citopenias, puede ser de esplénicos, tal y como ocurre en la púrpura trombo-
origen inmune y no inmune. Las causas más frecuentes citopénica idiopática (PTI). Los anticuerpos suelen ir
de leucopenia no inmune son la toxicidad farmacoló- dirigidos frente a glucoproteínas de membrana como
gica y determinadas infecciones virales y bacterianas. GP IIb/IIIa y GP Ib/IX. Otros posibles ligandos para los
Los principales fármacos utilizados en el manejo del anticuerpos son la trombopoyetina o su receptor c-Mpl
LES que pueden provocar leucopenia son azatioprina, y CD40 ligando. En un 15% de los casos, el diagnóstico
ciclofosfamida y metotrexato. Además de los fármacos, de PTI puede anteceder al de LES.
pueden aparecer neutropenia y/o linfopenia en caso de En los pacientes con LES podemos encontrar ade-
infecciones poco frecuentes como enteritis por Shigella, más casos de trombopenia por PTT, que también se
fiebre tifoidea o tuberculosis. La infección por parvovi- caracteriza por la presencia de anemia hemolítica con
rus B19, citomegalovirus o virus de la hepatitis puede esquistocitos y está causada por una disfunción de la
causar neutropenia y linfopenia graves, a veces asocia- proteasa del factor Von Willebrand ADAMTS-13. Otra
das a anemia aplásica. La leucopenia inmune podría ser posible causa de trombopenia es la presencia de anti-
secundaria a la presencia de anticuerpos citotóxicos y, cuerpos antifosfolípido o los casos inducidos por he-
aunque se ha descrito la presencia de anticuerpos linfo- parina debidos a la presencia de anticuerpos frente al
tóxicos en un número elevado de pacientes (30-90%), complejo formado por heparina y factor 4 plaquetario,
se desconoce realmente cuál es su implicación patogé- que suele ocurrir a los 5-10 días después de haber co-
nica. Otros posibles mecanismos patogénicos son un menzado el tratamiento con heparina. A diferencia de
incremento en la apoptosis de estas células secunda- la AHA, no se ha demostrado la asociación con anti-
rio a una expresión aumentada de Fas en las células T, cuerpos anti-dsADN.
CAPÍTULO 19 TRATAMIENTO DE LAS CITOPENIAS ASOCIADAS AL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO 115
TABLA 19.1
Manejo terapéutico de las citopenias
Citopenias leves Solo vigilar
Anemia asintomática y/o insuficiencia renal
Leucopenia < 2.000/μl
Neutropenia 1.000-1.500/μl
Trombopenia estable < 50.000/μl
Citopenias graves
APCR, AHA, trombopenia Glucocorticoides:
Pulsos de metilprednisolona 500-1000 mg, x 3 días en casos graves.
Dosis moderadas-altas (0,5-1 mg/kg/día)
Fármacos ahorradores de glucocorticoides:
Antipalúdicos, azatioprina, micofenolato mofetil
Bolos mensuales i.v. de ciclofosfamida o pauta Eurolupus:
(500 mg cada 15 días, i.v., x 6 dosis) para casos más graves
AHA, trombopenia Otros (en casos de refractariedad a glucocorticoides):
AHA, trombopenia, PTT Danazol, 200-1.200 mg/día
AHA, trombopenia, PTT IVIG (0,4 g/kg/día durante 5 días o 1 g/kg/día, durante 1-2 días)
AHA: anemia hemolítica autoimmune; APCR: aplasia pura de células rojas; i.v.: intravenoso; PTT: púrpura trombótica trombocitopénica.
útil para controlar las citopenias graves. Sin embargo, y globulina antitimocito. Como contrapartida hay que
hacer el balance de riesgo y beneficio con esta pauta vigilar la reaparición de autoinmunidad con la perfusión
puede ser complicado en el caso de, por ejemplo, neu- de nuevo de células efectoras autorreactivas.
tropenias graves. Una alternativa menos tóxica sería la Otras alternativas terapéuticas en pacientes que no
administración de la pauta Eurolupus (500 mg cada 15 respondan a GC son el danazol, la administración de in-
días i.v. durante 3 meses). La ciclofosfamida es también munoglobulinas i.v. (IVIG), y los fármacos anticélula B.
una alternativa terapéutica a tener en cuenta en el caso El danazol, utilizado a dosis entre 200-1.200 mg al día,
de la PTT asociada a LES. es una opción tanto para la AHA como para la trom-
En casos más refractarios y graves se podría optar bopenia, aunque su mecanismo de acción no está ple-
por un tratamiento inmunosupresor a altas dosis con namente definido. Actúa como ahorrador de esteroides,
soporte de células madre hematopoyéticas autólogas. es un fármaco seguro y bien tolerado, que además puede
Estas células se movilizan con elevadas dosis de ciclofos- mantenerse en caso de embarazo, al igual que las IVIG.
famida y factor estimulante de colonias granulocíticas. Las IVIG tienen varios mecanismos de acción, como
El injerto se enriquece con células CD34+ y se reinfunde bloqueo del receptor Fc-gamma, control de la produc-
tras acondicionar con ciclofosfamida, metilprednisolona ción de autoanticuerpos, neutralización de los autoan-
CAPÍTULO 19 TRATAMIENTO DE LAS CITOPENIAS ASOCIADAS AL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO 117
ticuerpos patogénicos por anticuerpos antiidiotipo e tipo B y meningococo) 2 semanas antes de la cirugía si
inmunomodulación del complemento y de las células T. es posible, o si no, como alternativa, en las 2 semanas
Su uso está bien probado en la PTI, mientras que en los después de la intervención.
pacientes con LES queda reservado para trombopenias
graves o inestables refractarias a los GC, o en casos de Terapia de soporte
AHA refractaria o PTT. La dosis terapéutica de IVIG en En la neutropenia febril es necesario realizar aislamien-
estos casos es 2 g/kg, dando habitualmente 400 mg dia- to del paciente e iniciar cobertura antibiótica de amplio
rios durante 5 días consecutivos. El mantenimiento de la espectro, generalmente tazobactam y gentamicina, te-
remisión a veces requiere dosis repetidas de IVIG. niendo en cuenta las guías locales de los pacientes con
El recambio plasmático está reservado para el trata- neutropenia secundaria a quimioterapia. Si la neutrope-
miento de la PTT, así como para otros trastornos mi- nia es muy grave, inferior a 500/μl, se debe iniciar tra-
croangiopáticos. Otros fármacos como los agonistas del tamiento con factor estimulante de granulocitos recom-
receptor de la TPO, romiplostim y eltrombopag, actúan binante humano. De esta manera se obtiene un rápido
de forma similar a la trombopoyetina, favoreciendo la incremento en la cifra de neutrófilos, pero se ha descrito
formación de nuevas plaquetas. Estos fármacos están reaparición posterior de actividad de la enfermedad has-
aprobados para el tratamiento de la PTI, pero no para el ta en un tercio de los pacientes.
LES, específicamente. Potencialmente, los autoanticuerpos podrían en-
El tratamiento con rituximab, un anticuerpo mono- mascarar la presencia de aloanticuerpos y dificultar así
clonal específico frente al receptor CD20 de los linfoci- la identificación de la compatibilidad de los concen-
tos B, en series pequeñas o ensayos clínicos abiertos, ha trados de hematíes. Sin embargo, en ocasiones es ne-
demostrado ser útil en pacientes con afectación hema- cesario enfrentarse a casos de AHA grave que precisan
tológica tipo AHA, trombopenia y PTT. Los resultados transfundir sangre. Se recomienda que el ritmo de la
de los ensayos clínicos realizados con belimumab, anti- transfusión sea lento.
cuerpo monoclonal anti-Blys, muestran indirectamente Las transfusiones de plaquetas intentan evitarse en la
un efecto positivo sobre la afectación hematológica al trombopenia de origen inmune, pero pueden ser necesa-
reducir su incidencia, aunque son necesarios más estu- rias inmediatamente antes de un procedimiento invasivo
dios. El efecto de epratuzumab, anticuerpo monoclonal o cirugía si la cifra de plaquetas es < 10 x 109/l.
frente a CD22, sobre las citopenias en los pacientes con
LES es aún desconocido. Posibles opciones terapéuticas BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
en un futuro serán abatacept e IL-11. Abatacept bloquea Hepburn AL, Narat S, Mason JC. The management of peripheral blood
la coestimulación de células B y T y se ha estudiado en cytopenias in systemic lupus erythematosus. Rheumatology 2010;
un estudio fase IIB para manifestaciones no graves de 49: 2243-54.
LES, pero no sobre citopenias. La IL-11 es un factor de Lambotte O, Khellaf M, Harmouche H, Bader-Meunier B, Manceron
crecimiento trombopoyético que induce la proliferación V, Goujard C, et al. Characteristics and long-term outcome of 15
y maduración de progenitores megacariocíticos y está episodes of systemic lupus erythematosus-associated hemopha-
aprobada para el tratamiento de la trombopenia secun- gocytic síndrome. Medicine 2006; 85: 169-82.
daria a quimioterapia. Un posible efecto secundario es el Levine AB, Erkan D. Clinical assessment and management of cytope-
riesgo teórico de estimular el sistema inmune al inducir nias in lupus patients. Curr Rheumatol Rep 2011; 13: 291-9.
la activación de células progenitoras. Newman K, Owlia MB, El-Hemaidi I, Akhtari M. Management of im-
En los pacientes en los que la trombopenia no haya mune cytopenias in patients with systemic lupus erythematosus
respondido a las opciones previas se puede realizar una — Old and new. Autoimmunity Rev 2013; 12: 784-91.
esplenectomía. De acuerdo con la bibliografía publica- Papageorgiou A, Ziakas PD, Tzioufas AG, Voulgarelis M. Indications
da, más de la mitad de los pacientes que se someten a for bone marrow examination in autoinmune disorders with con-
esplenectomía tiene una respuesta completa o parcial de current haematologic alterations. Clin Exp Rheumatol 2013; 31:
la trombopenia después de 6 años de seguimiento. Entre 76-83.
los que no responden, la mayoría presenta buena res- Sultan SM, Begum S, Isenberg DA. Prevalence, patterns of disease and
puesta a los inmunosupresores tras la esplenectomía. Es outcome in patients with systemic lupus erythematosus who de-
imprescindible vacunar a los pacientes frente a gérme- velop severe haematological problems. Rheumatology 2003; 42:
nes encapsulados (neumococo, Haemophilus influenzae 230-4.
Página deliberadamente en blanco
20 TRATAMIENTO DE
LA AFECTACIÓN RENAL
I. SANZ
C O N T E N I D O
CLASIFICACIÓN DE LA NEFROPATÍA LÚPICA Recomendaciones para la inducción de mejoría
(OMS E ISN/RPS-2003) en pacientes con nefritis lúpica de clase V
RECOMENDACIONES DEL COLEGIO AMERICANO Recomendaciones para el mantenimiento
DE REUMATOLOGÍA PARA EL CRIBADO, MANEJO de mejoría en pacientes que responden
Y TRATAMIENTO DE LA NEFRITIS LÚPICA a la terapia de inducción
Definición operativa de nefritis lúpica Recomendaciones para modificar el tratamiento
Biopsia renal e histología en pacientes que no responden adecuadamente
Consideraciones terapéuticas generales a la terapia de inducción
Tratamientos adjuntos Afectación vascular en lupus eritematoso sistémico
Recomendaciones para los tratamientos con alteraciones renales
de inducción en pacientess con nefritis Tratamiento de la nefritis lúpica durante
lúpica de clase ISN III/IV el embarazo
Recomendaciones para la inducción de mejoría MONITORIZACIÓN DE LA ACTIVIDAD
en pacientes con nefritis lúpica de clase IV DE LA NEFRITIS LÚPICA
o IV/V más semilunas celulares BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
Consideraciones terapéuticas generales bajas de MMF y, por lo tanto, estos pacientes deben re-
Las NL de clase I (depósitos inmunes mesangiales mí- cibir hasta 2 g de MMF/día en vez de 3 g/día como otros
nimos por inmunofluorescencia con microscopia de grupos étnicos o raciales. En general, los casos más se-
luz normal) y clase II (hipercelularidad mesangial o veros de NL, aquellos con semilunas y aumento reciente
expansión de matriz por microscopia de luz con de- de creatinina, deben recibir 3 g/día. Sin embargo, estas
pósitos inmunes limitados al mesangio), no requieren dosis producen, con frecuencia, síntomas gastrointesti-
tratamiento inmunosupresor (evidencia de nivel C). La nales como náusea y diarrea, que puede ser grave. Aun-
clase III (depósitos subendoteliales con cambios pro- que se ha propuesto que tanto el ácido micofenólico
liferativos en < 50% de los glomérulos) y la clase IV (MPA) como las preparaciones de micofenolato sódico
(depósitos subendoteliales con cambios proliferativos con cubierta entérica podrían producir manifestaciones
en > 50% de los glomérulos), requieren tratamiento gastrointestinales más leves, la evidencia no es definiti-
agresivo con glucocorticoides (GC) y agentes inmu- va y se necesitan nuevos estudios que están actualmente
nosupresores. La clase V (depósitos inmunes subepi- en marcha. El Panel Experto Central determinó que el
teliales y engrosamiento de la membrana basal de los MMF (2-3 g/día) y el MPA (1.400-2.160 mg/día) tienen
capilares glomerulares), en presencia de clase III/IV, se la misma probabilidad de inducir mejoría en la NL. Ac-
debe tratar igual que las clases III o IV puras. La clase tualmente, no hay evidencia para recomendar la moni-
V aislada (NL membranosa pura), usualmente necesita torización de los valores séricos de MPA, el metabolito
tratamiento inmunosupresor si hay síndrome nefrótico activo del MMF.
o creatina elevada o en aumento progresivo. La clase Con respecto a la CYC se han recomendo 2 pautas
VI (esclerosis > 90% de los glomérulos) se asocia, en diferentes. La pauta Euro-Lupus consiste en dosis bajas
general, a fallo renal terminal actual o futuro y no se de 500 mg intravenosos (i.v.) cada 2 semanas, con un to-
beneficia del tratamiento inmunosupresor. tal de 6 dosis seguida por terapia de mantenimiento con
azatioprina (AZA) o MMF, ambos diariamente y por vía
Tratamientos adjuntos oral (nivel B). La segunda pauta es la establecida por el
Todos los pacientes con NL deben ser tratados con hi- National Institute of Health (NIH) de Estados Unidos,
droxicloroquina (HCQ) en ausencia de contraindica- con dosis altas de CYC i.v. administrada a dosis de 500-
ciones (evidencia C). La HCQ reduce los brotes lúpicos, 1.000 mg/m2 mensualmente durante 6 meses con tera-
disminuye el daño acumulativo (incluyendo el renal) y pia posterior de mantenimiento con MMF o AZA (nivel
reduce el riesgo de tromboembolia. Todos los pacientes A). El régimen Euro-Lupus se recomienda, en principio,
con proteinuria * 0,5 g/24 h deben ser tratados con in- para pacientes blancos de origen étnico/racial de Europa
hibidores de la enzima de conversión de la angiotensina del sur o del oeste. Sin embargo, datos preliminares ob-
(IECA) o con bloqueadores del receptor de la angioten- tenidos en el ensayo ACCESSS (financiado por el Immu-
sina II (BRA). Estas medicaciones están contraindicadas ne Tolerance Network; investigadores principales: David
durante el embarazo. La hipertensión debe ser controla- Wofsy y Betty Diamond), en el cual se comparó la efica-
da de forma estricta con un objetivo de ) 130/80 mmHg cia del Euro-Lupus aislado o combinado con Abatacept,
(nivel A). Deben utilizarse estatinas en pacientes con va- demuestran una respuesta renal completa > 30% de los
lores de LDL > 100 mg/dl (nivel C). pacientes tratados en ambos grupos integrados por en-
fermos racialmente diversos de Norteamérica. A pesar
Recomendaciones para los tratamientos de que este estudio no incluye una comparación directa
de inducción en pacientes con nefritis entre la pauta Euro-Lupus y las dosis altas de CYC, este
lúpica de clase ISN III/IV grado de respuesta renal es históricamente comparable,
Los tratamientos recomendados incluyen el micofelona- si no superior, a las tasas de respuestas obtenidas tanto
to mofetil (MMF) a dosis de 2-3 g/día por vía oral o ci- con CYC NIH como con MMF.
clofosfamida (CYC) con GC (evidencia A). Los estudios El panel del ACR también recomienda la adminis-
disponibles demuestran una eficacia similar de ambos tración inicial de pulsos de GC i.v. (500-1.000 mg de
regímenes, aunque hay menos datos con respecto a los metilprednisolona diariamente durante 3 días) coin-
resultados a largo plazo con MMF. El MMF tiene una cidiendo con la iniciación de los tratamientos inmu-
eficacia similar en todas las razas estudiadas hasta el mo- nosupresores. Estos pulsos son seguidos por GC orales
mento, pero tiene una probabilidad más alta de producir (0,5-1 mg/kg/día) con disminución gradual hasta al-
mejoría en afroamericanos e hispanos. El grupo de tra- canzar la cantidad mínima necesaria para controlar la
bajo de la ACR decidió que, en comparación con otras enfermedad (nivel C). Esta recomendación está basada
razas, los pacientes asiáticos pueden requerir dosis más en opinión experta consensuada con algunos estudios
122 LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO: MANEJO DE LAS PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLÍNICAS SECCIÓN 3
recientes empleando pulsos iniciales y otros no. Dada la EULAR (European League Against Rheumatism) y
la variabilidad de la NL y de las manifestaciones extra- la ERA-EDTA (European Renal Association-European
rrenales, no hay evidencia suficiente para recomendar Dialysis and Transplant Association), pero difieren de
pautas específicas de disminución de GC. Tampoco hay las sugeridas por el grupo de trabajo KDIGO (Kidney
consenso con respecto al uso mensual de pulsos i.v. de Disease Improving Global Outcomes), el cual da prio-
GC, a pesar del beneficio sugerido en un estudio aislado ridad al tratamiento con CYC i.v. a dosis de 0,5-1 g/m2
comparado con CYC i.v. sola. cada 2 meses durante 1 año (6 dosis), o con ciclospori-
Se recomienda también el mantenimiento de la na oral a dosis de 5 mg/kg/día también durante 1 año.
CYC o del MMF durante 6 meses, a partir de la fecha Las recomendaciones del grupo KDIGO están basadas
de inicio del tratamiento de inducción, con las mismos en la eficacia similar del MMF y la CYC i.v. demostrada
fármacos antes de introducir cambios substanciales, por el ensayo ALMS en el subgrupo de pacientes con
con la excepción de la disminución progresiva de GC. NL de tipo V puro. La preferencia del KDIGO por la
Excepciones a esta regla incluyen el empeoramiento CYC o ciclosporina está basada en la falta de datos a
franco después de 3 meses de tratamiento manifestado largo plazo con MMF.
como un incremento > 50% en los valores de protei-
nuria o creatinina sérica (nivel A). Recomendaciones para el mantenimiento
El MMF debe recibir prioridad con respecto a la de mejoría en pacientes que responden
CYC en pacientes (tanto mujeres como varones) inte- a la terapia de inducción
resados en preservar su fertilidad (nivel A). El grupo de La terapia de mantenimiento consiste en AZA o en
trabajo del ACR no alcanzó un consenso en cuanto al MMF (evidencia A). Sin embargo, los resultados del
uso de leuprolide como una medida para preservar la estudio ALMS, comparando MMF con AZA como te-
fertilidad femenina. Dada su clasificación como agente rapia de mantenimiento en pacientes que experimen-
teratógeno de clase D, el MMF no debe usarse durante tan remisión, indican superioridad del MMF a lo largo
el embarazo o en mujeres enfermas que estén planean- de 36 meses. No hay datos hasta la fecha que dicten la
do el embarazo y debe ser suspendido al menos 6 sema- duración del período de mantenimiento con estos fár-
nas antes de la concepción. macos. Muchos reumatólogos intentar disminuir, y si es
clínicamente posible suspender, el tratamiento después
Recomendaciones para la inducción de 2-3 años de mantenimiento.
de mejoría en pacientes con nefritis lúpica
de clase IV o IV/V más semilunas celulares Recomendaciones para modificar
Con un nivel de evidencia C se recomienda bien la CYC el tratamiento en pacientes que
o el MMF junto con pulsos i.v. de GC e iniciación de no responden adecuadamente
GC orales (1 mg/kg/día). Es este contexto, la presencia a la terapia de inducción
de cualquier nivel de semilunas en la biopsia renal es En pacientes que no experimenten mejoría clínica sa-
suficiente para la clasificación como NL crescéntica. tisfactoria con el tratamiento inicial, el agente inmuno-
supresor se debe cambiar de CYC a MMF, o de MMF a
Recomendaciones para la inducción CYC. También se puede añadir 3 días de pulsos i.v. de
de mejoría en pacientes con nefritis GC (evidencia C). En pacientes de raza blanca, la CYC
lúpica de clase V se puede usar en dosis altas (NIH) o bajas (Euro-Lu-
Estas recomendaciones están dirigidas a la NL mem- pus), pero la evidencia para el uso de CYC después del
branosa pura, o NL de clase V con proteinuria de rango fallo de MMF no es tan fuerte como para la inducción.
nefrótico, e incluyen tratamiento con prednisona (0,5 En algunos casos, rituximab puede ser eficaz en pacien-
mg/kg/día) más MMF 2-3 g/día (evidencia A). No hay tes con NL refractaria a los tratamientos convencionales
consenso con respecto a otros tratamientos posibles. y hay evidencia circunstancial de que la eficacia puede
Este tratamiento también se recomienda en pacientes aumentar con el uso concomitante de 750 mg de CYC
con elevaciones iniciales o progresivas de creatinina i.v. Aunque también hay evidencia del beneficio de los
sérica. Ciertos especialistas, sobre todo en nefrología, inhibidores de la calcineurina, tanto para la inducción
prefieren reservar el tratamiento inmunosupresor para como para la NL refractaria, no existe consenso en
pacientes en los que la proteinuria de nivel nefrótico (> cuanto a su utilización.
3,5 g/24 h) persiste a pesar del tratamiento con inhibi- En caso de que la NL empeore después de 3 meses
dores del ACE o BRA. Las recomendaciones ACR son de GC más CYC o MMF, se puede utilizar cualquiera
consistentes con las desarrolladas conjuntamente por de los tratamientos alternativos discutidos en el párra-
CAPÍTULO 20 TRATAMIENTO DE LA AFECTACIÓN RENAL 123
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN MANIFESTACIONES CARDÍACAS
MANIFESTACIONES PULMONARES Pericarditis
Pleuritis Miocarditis
Neumonitis Endocarditis
Hemorragia pulmonar SITUACIÓN CLÍNICA:
Enfermedad pulmonar intersticial difusa DISNEA EN UN PACIENTE CON LUPUS
Afectación vascular pulmonar ERITEMATOSO SISTÉMICO
Otras manifestaciones BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
para ello fundamental el análisis del líquido pleural y, da con importante insuficiencia respiratoria y hemop-
en algunos casos, la realización de técnicas de imagen tisis, aunque este signo puede faltar en casi la mitad de
como una angiografía mediante tomografía computa- los pacientes. Las pruebas de imagen también muestran
rizada (angio-TC). infiltrados similares a los observados en las neumonitis.
El tratamiento de la pleuritis lúpica generalmente des- El lavado bronquioloalveolar suele ser diagnóstico mos-
cansa en la utilización de antiinflamatorios no esteroideos trando numerosos hematíes y macrófagos cargados de
(AINE) y corticoides a dosis bajas (10-20 mg/24 h). Se hemosiderina. Otros hallazgos que son muy probatorios
ha recomendado la utilización de antipalúdicos e inclu- de esta patología son la caída súbita e inexplicada del
so azatioprina en casos de evolución prolongada o casos hematocrito y el aumento de la difusión de CO en las
recidivantes con la intención de ahorrar corticoides. Es pruebas de función respiratoria.
excepcional que se requiera la utilización de tubos de dre- El tratamiento de esta complicación debe ser precoz y
naje torácico o técnicas de pleurodesis. agresivo debido a su mal pronóstico. Requiere la utiliza-
ción de corticoides a dosis altas (se puede comenzar con
Neumonitis la administración de bolos i.v. de metilprednisolona) y
La neumonitis aguda es una manifestación infrecuente ciclofosfamida i.v., generalmente en combinación con
del LES. Su frecuencia se ha estimado entre el 1 y el 14%. sesiones de recambio plasmático, que ha mostrado me-
En población española se ha reportado una frecuencia jorar el pronóstico de esta manifestación clínica.
entre el 3 y el 4% en el momento del diagnóstico de la
enfermedad. El cuadro clínico es de instauración rápi- Enfermedad pulmonar intersticial difusa
da y los pacientes generalmente se presentan con tos, A diferencia de otras enfermedades autoinmunes sisté-
disnea, fiebre o febrícula, taquipnea, taquicardia e hi- micas como la esclerodermia o la artritis reumatoide, la
poxemia. El cuadro requiere un abordaje rápido ya que enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID) es una
puede conducir a fallo respiratorio y, potencialmente, complicación rara en el LES; al menos en su forma sin-
a la muerte. tomática. La máxima prevalencia comunicada ha sido
La radiografía de tórax y la tomografía computariza- del 3%, aunque tampoco dispongamos de datos especí-
da de alta resolución (TACAR) torácica suelen mostrar ficos de pacientes españoles. A nivel clínico, los pacien-
infiltrados alveolares, parcheados de predominio basal. tes presentan diversos grados de disnea progresiva y tos
Este patrón no es específico, pudiéndose observar en di- no productiva. La instauración del cuadro es insidiosa
versos tipos de infecciones, por lo que es habitual tener y el grado de progresión variable. El diagnóstico se basa
que recurrir a técnicas invasivas como el lavado bron- en las pruebas de imagen (radiografía y TACAR) que
quioalveolar, la biopsia transbronquial o la biopsia pul- mostrarán infiltrados más o menos extensos con un
monar abierta para la toma de muestras y completar el patrón fundamentalmente intersticial, pudiendo, según
diagnóstico diferencial, que resulta esencial en estas cir- los casos, combinarse con imágenes más evolucionadas
cunstancias. de áreas de panalización y destrucción de parénquima
El tratamiento se basa en el uso de corticoides a dosis pulmonar. La presencia en la TACAR de imágenes de
altas (1 mg/kg de peso), pudiéndose utilizar inicialmente exudación alveolar que producen el llamado patrón en
pulsos intravenosos (i.v.) de metilprednisolona de 0,5-1 “vidrio deslustrado” se correlaciona con la presencia de
g. Es relativamente común tener que asociar inmunosu- inflamación activa y, por tanto, potencialmente reversi-
presores como azatioprina o ciclofosfamida (oral o en ble con tratamiento. Las pruebas de función respirato-
bolos i.v.) por falta de repuesta o incapacidad para redu- ria que presentan un patrón restrictivo con hipoxemia y
cir la dosis de corticoides. En caso de fallo respiratorio se un aumento de la diferencia alveoloarterial se describen
puede requerir soporte ventilatorio. en el Capítulo 10. La biopsia pulmonar permite defi-
nir mejor el tipo histológico exacto de EPID, siendo la
Hemorragia pulmonar neumonía intersticial no específica la forma más co-
La hemorragia pulmonar es un evento bastante infre- mún. No obstante, solo es necesaria en caso de dudas
cuente en el LES, pero especialmente grave por el alto diagnósticas razonables que obliguen a descartar otras
índice de mortalidad que comporta. No existen datos posibles etiologías.
fiables de su prevalencia real en el LES, aunque se ha co- Respecto al tratamiento, el más recomendado es
municado que puede representar entre el 11 y el 14% de la utilización de corticoides (0,5-1 mg/kg de peso) en
las causas de muerte en esta enfermedad. No hay datos combinación con ciclofosfamida. La utilidad real de los
específicos en población española a este respecto. El cua- corticoides en este contexto es discutible y podría ser
dro clínico es similar al descrito para la neumonitis agu- tanto mayor cuanto más evidencia de inflamación ac-
CAPÍTULO 21 TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES CARDIOPULMONARES EN EL LUPUS 127
El tratamiento es semejante al expuesto para la pleu- El tratamiento dependerá de la situación clínica del
ritis, de hecho ambas manifestaciones suelen presentarse paciente. Si se trata solo de un hallazgo ecocardiográ-
de forma simultánea. Los AINE son la primera línea de fico no precisará tratamiento. En caso de repercusión
tratamiento, aunque con frecuencia se necesitan cor- clínica en el contexto de un paciente con LES activo,
ticoides a dosis medias (0,5 mg/kg). Los antipalúdicos puede ser que el tratamiento de la propia enfermedad
pueden ser especialmente importantes en casos recidi- de base mejore la valvulopatía y que esta no requiera
vantes. En casos graves se pueden necesitar corticoides a tratamiento específico. En aquellos casos con sinto-
dosis altas, y en los casos excepcionales que se presenten matología valvular mantenida e independiente de la
datos de taponamiento cardíaco se requerirá pericardio- propia actividad de la enfermedad se requerirá un tra-
centesis de urgencia. tamiento cardiológico específico con diuréticos y fár-
macos vasoactivos y, en ocasiones, se podrá plantear
Miocarditis la necesidad de cirugía valvular. Finalmente, señalar
La miocarditis como manifestación clínica es infre- que los pacientes con endocarditis lúpica requerirán
cuente, aunque estudios ecocardiográficos y autópsicos profilaxis antibiótica en procedimientos que puedan
han mostrado que la frecuencia de la afectación infla- producir bacteriemias.
matoria del miocardio a nivel subclínico es bastante
más alta, pudiendo llegar al 50% de los casos. Los pa-
cientes pueden presentar taquicardia, signos de insufi- SITUACIÓN CLÍNICA: DISNEA
ciencia cardíaca y ocasionalmente fiebre. En el labora- EN UN PACIENTE CON LUPUS
torio, además de los posibles datos de actividad lúpica, ERITEMATOSO SISTÉMICO
suele observarse un aumento de la isoenzima miocárdi-
ca de la creatincinasa (CK-MB). Ante un paciente con disnea en un paciente lúpico
De cara al tratamiento es importante descartar otras hay que considerar bastantes y variadas situaciones
posibles etiologías como problemas tiroideos, cuadros (fig. 21.1). En primer lugar habrá que discriminar si
sépticos, toxicidad medicamentosa (p. ej., cardiomio- el origen es cardiológico o pulmonar y, en cada caso,
patía por cloroquina) o miocarditis de origen viral. El diferenciar si es algo relacionado con la enfermedad,
diagnóstico se basará en el contexto clínico y analítico y si es una complicación infecciosa o tóxica o si se trata
en pruebas complementarias como el estudio ecocardio- de una comorbilidad. Inicialmente y tras la evaluación
gráfico o la gammagrafía miocárdica con galio. En raras clínica del paciente, las pruebas que dispondremos se-
ocasiones puede ser necesaria una biopsia endomiocár- rán el ECG, la radiografía de tórax, la gasometría y las
dica. El tratamiento se basa en los corticoides a dosis al- pruebas analíticas. Con ello sabremos el tipo de afec-
tas (1 mg/kg de peso), con la posibilidad de utilización tación pulmonar, el grado de repercusión gasométrica
de pulsos de metilprednisolona al inicio. Como en otras y si analíticamente hay datos que sugieran actividad
situaciones, se utilizarán inmunosupresores en casos re- lúpica (anti-DNA y complemento bajo), infección (he-
fractarios. En algunos casos se ha comunicado el benefi- mograma y fórmula, PCR, procalcitonina) o afectación
cio de la utilización de plasmaféresis. cardíaca (péptido natriurético cerebral, CK-MB). En
este momento es probable que podamos diferenciar si
Endocarditis el problema es de origen cardíaco o pulmonar.
La afectación del endocardio valvular no es infrecuente En el primer caso, el siguiente paso será un estudio
en el LES, pero su incidencia real es difícil de estable- ecocardiográfico que, junto a los datos clínicos y ana-
cer porque muchas veces cursa de forma subclínica. líticos previos, nos ayudará a decidir si el problema es
Parece que existe una asociación con la presencia de relacionable o no con la enfermedad de base. Así po-
un síndrome antifosfolípido secundario. La forma más dremos encontrar afectación pericárdica, miocárdica
clásica es la denominada endocarditis de Libman-Sac- (miocarditis o miocardiopatía y disfunción ventricular
ks que produce verrugas fibroinflamatorias. También de diferente grado) o endocarditis. Cualquiera de estas
puede verse afectación valvular en forma de engrosa- situaciones pueden ser debidas al LES o a una comor-
miento difuso de los velos valvulares. La válvula más bilidad (p. ej., miocardiopatía dilatada de otro origen,
frecuentemente afectada es la mitral, seguida de la vál- valvulopatía reumática o degenerativa, endocarditis
vula aórtica. Desde el punto de vista clínico, predomina infecciosa, etc.), por lo que es posible que se requie-
la insuficiencia valvular sobre la estenosis, se pueden ran pruebas adicionales para completar el diagnóstico
producir fenómenos cardioembólicos y predispone a la (examen del líquido, serologías virales, hemocultivos,
sobreinfección valvular. etc.). Un caso especial es la detección de datos que su-
CAPÍTULO 21 TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES CARDIOPULMONARES EN EL LUPUS 129
DISNEA
Clínica + Labs
Radiografía + ECG + GSA
Cardíaco Pulmonar
Ecocardiografía TACAR/angio-TC
Sospecha HAP
Cateterismo
TRATAMIENTO ESPECÍFICO
FIGURA 21.1 Algoritmo de decisión en el estudio de un paciente con lupus eritematoso sistémico (LES) que se presenta
con disnea. Angio-TC: angiografía mediante tomografía computarizada; ECG: electrocardiograma; GSA: gasometría arterial;
HAP: hipertensión arterial pulmonar; Labs: pruebas de laboratorio; TACAR: tomografía computarizada de alta resolución; TEP:
tromboembolia pulmonar.
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN. COMENTARIOS PRONÓSTICO DEL PACIENTE CON
A LA CLASIFICACIÓN LUPUS CON MANIFESTACIONES
PATOGENIA NEUROPSIQUIÁTRICAS
CLÍNICA ASPECTOS QUE HAY QUE TENER PRESENTES
DIAGNÓSTICO BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
TRATAMIENTO
criterios ACR reconocen 19 síndromes asociados a lupus, nos de actividad inflamatoria; en un estudio de 50 ne-
algunos de ellos como cefaleas, cambios de ánimo, poli- cropsias de pacientes con lupus, el 74% tenía clínica NP,
neuropatías o déficits de atención, requieren una actitud la mitad tenía lesiones en SNC, no se encontró vasculitis
de especial prudencia antes de considerarlas secundarias activa en ningún paciente, refiriéndose infarto embóli-
a lupus y su gravedad a efectos terapéuticos. La relación co en 10 pacientes, 5 de ellos con endocarditis de Lib-
con el lupus puede ser confusa en algunos cuadros como man-Sacks, signos de valvulitis en 2 y trombos en cora-
cefalea, depresión o déficits cognitivos leves. Al evaluar un zón izquierdo en 2 pacientes. En 14 pacientes se describe
lupus NP, debemos diferenciar manifestaciones mayores o clínica de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT)
menores, primarias o secundarias y su posible relación con y 8 pacientes tenían signos de infección del SNC.
trombosis. Es fundamental el cribado de causas secunda-
rias, metabólicas, por fármacos, hipertensión o infeccio-
nes, y determinar los posibles mecanismos patogénicos CLÍNICA
involucrados para establecer un abordaje terapéutico.
Las manifestaciones NP mayores con mayor frecuen- La mayoría de las manifestaciones NP aparecen en el
cia (5-15%) son las convulsiones y los cuadros vascu- primer año de la enfermedad, en el curso de un brote
lares, en su mayoría trombosis; y los déficits cognitivos de actividad inflamatoria en otros órganos o de forma
graves, las psicosis y la polineuropatía son más infre- aislada. Los cuadros mayores más comunes son acciden-
cuentes (1-5%) y el resto son raros (< 1%). tes cerebrovasculares, psicosis y crisis comiciales; se han
descrito todos los tipos, generalizadas, parciales, comple-
jas. El caso más habitual es la aparición de crisis convul-
PATOGENIA sivas generalizadas en pacientes con brote inflamatorio
de la enfermedad. Ocasionalmente hay una historia de
Los mecanismos patogénicos incluyen daño vascular o convulsiones en pacientes que desarrollan síntomas o
neuronal mediado por anticuerpos, producción intra- cambios analíticos de lupus, que podrían ser lupus no
tecal de citocinas inflamatorias, alteración de la barrera diagnosticados. Las convulsiones pueden evolucionar a
hematoencefálica y aterosclerosis acelerada. estatus convulsivo, asociado a un pronóstico fatal en un
Los déficits focales se asocian a mecanismos de porcentaje importante de pacientes y deben considerarse
trombosis y, por tanto, a anticuerpos antifosfolípidos una manifestación grave, que requiere tratamiento agre-
(AAF), en tanto que las formas difusas se asocian a sivo del lupus junto al tratamiento sintomático.
la presencia de anticuerpos antineuronales. Si bien el Los cuadros vasculares, ya sea cerebrales o mielitis
complejo AAF (anticardiolipina [aCL], anti-β2 gluco- transversa, habitualmente se presentan en pacientes con
proteína I [β2-GPI] o anticoagulante lúpico (AL) o el SAF, con enfermedad activa o de forma aislada. El défi-
síndrome antifosfolípido (SAF) están presentes en un cit puede ser estable o reversible, en forma de ataques
porcentaje alto de lupus NP, tanto difusos como focales, isquémicos transitorios o amaurosis fugaz. La aparición
se han relacionado con crisis comiciales, déficits cogni- al inicio de la enfermedad habla de un origen primario,
tivos, alteraciones del movimiento, mielitis y, especial- en tanto que pacientes con larga enfermedad, altas dosis
mente, accidentes cerebrovasculares. Los anti-Ro y SSA acumuladas de glucocorticoides y otros factores de ries-
parecen tener una menor relación con manifestaciones go, como hipertensión, sugieren la posibilidad de origen
NP, un efecto protector difícil de explicar a la vista de arteriosclerótico.
una mayor presencia de complicaciones del SNC en pa- Es frecuente, entre los pacientes con lupus, fallos de
cientes con síndrome de Sjögren y anti-Ro positivo. En memoria reciente, incapacidad para concentrarse o “des-
general hay una mayor actividad inflamatoria del lupus pistes”; los déficits cognitivos graves son raros, todo ello
en pacientes con cuadros NP. englobado como síndrome orgánico cerebral, término
Las formas difusas, especialmente la psicosis, se aso- actualmente en desuso. La psicosis, otra manifestación
cian a la presencia de anticuerpos antineuronales, anti-P tradicionalmente relacionada con actividad inflamatoria
ribosomal y antilinfocitarios, con afinidad cruzada con lúpica, ocasionalmente puede ser la manifestación ini-
antígenos neuronales. Se ha descrito afinidad de anti- cial. Los pacientes presentan nivel disminuido de con-
cuerpos anti-ADN por el receptor NR2 de glutamato ca- ciencia, a veces acompañado de delirios o conducta in-
paz de inducir ruptura de la barrera hematoencefálica y apropiada. No debemos considerar como lupus NP los
citotoxicidad neuronal. cuadros depresivos menores, que pueden relacionarse
La presencia de vasculitis cerebral es rara, pese a que, con un diagnóstico de enfermedad crónica potencial-
generalmente, las manifestaciones NP aparecen con sig- mente grave y sin posibilidad de cura definitiva.
CAPÍTULO 22 DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA AFECTACIÓN NEUROPSIQUIÁTRICA 133
Entre las alteraciones del movimiento, la corea es la go hay una susceptibilidad individual y hemos observa-
más común y suele constituir un cuadro aislado. Los do reacciones adversas con dosis menores e incluso están
pacientes experimentan movimientos involuntarios, descritas con pautas a días alternos. Deben descartarse
irregulares, rápidos, que afectan a extremidades y que infecciones, ya sean sistémicas o directamente del SNC.
desaparecen durante el sueño. Habitualmente no en- Exceptuando los déficits cognitivos severos, que son
contramos lesiones en estudios de imagen. En pacien- infrecuentes, resulta difícil evaluar mediante tests psico-
tes jóvenes, el lupus debe considerarse como primera lógicos, especialmente si no disponemos de registros ba-
opción diagnóstica, al estar prácticamente desapareci- sales en los pacientes. El ACR sugiere una batería de test
da en nuestro medio la fiebre reumática. Suele ocurrir de 1 h de duración, que raramente se realiza en la clínica
en el seno de un brote de actividad y, ocasionalmente, habitual. El test de mini-mental state es fácil y rápido de
puede tener un único episodio, que mejora con el trata- realizar, sensible para detectar déficits notables (< 25).
miento, sin recidivas. A efectos del tratamiento se debe evaluar el grado de
La aparición de síndrome confusional agudo puede actividad inflamatoria y la posible participación de un
relacionarse con isquemia cerebral, pero obliga a descar- mecanismo de trombosis. La existencia de citopenias, es-
tar cuadros secundarios, fundamentalmente metabóli- pecialmente trombopenia, test de Coombs directo positi-
cos, infecciosos o medicamentosos. Podemos encontrar vo, disminución de cifras de complemento o alteraciones
deterioro cognitivo grave en pacientes con elevada acti- del sedimento urinario, permiten establecer el grado de
vidad inflamatoria; los cuadros cerebrovasculares repeti- actividad inflamatoria, al igual que los índices compues-
dos pueden originar demencia. tos de actividad (SLEDAI, BILAG, etc.). La presencia de
Las neuropatías craneales habitualmente afectan a los (AAF, AL, aCL o anti-B2 GPI) orientará la necesidad de
nervios oculomotores (III, IV y VI), al VIII y más rara- tratamiento antitrombótico. El tratamiento de base de
mente a V y VII. La aparición de pares más bajos obli- la enfermedad puede estar basado en inmunosupresión,
ga a descartar lesiones de puente y meningitis basales. antiagregación-anticoagulación o una combinación de
La neuritis óptica puede asociarse a AAF, pero dado el ambas estrategias, en función de los resultados descritos.
grupo de pacientes, en general mujeres jóvenes, obliga a Los estudios de líquido cefalorraquídeo son obligato-
descartar esclerosis múltiple. rios en pacientes con clínica de SNC o SNP. La principal
Las manifestaciones del SNP deben considerarse rela- utilidad es el cribado de causas secundarias; además de los
cionadas con lupus cuando hay cambios electrofisiológicos cultivos se debe incluir estudio de herpes simple y virus
y actividad inflamatoria, generalmente en forma de poli- JC. En las formas primarias podemos encontrar cambios
neuropatía y, menos común, mononeuritis; también pue- inespecíficos, alteraciones citológicas, síntesis intratecal de
den verse cuadros seudo Guillain-Barré o miastenia gravis. inmunoglobulinas, citocinas y determinados anticuerpos,
en general como parte de estudios de investigación.
Los trazados del electroencefalograma (EEG) nor-
DIAGNÓSTICO malmente son patológicos en pacientes con crisis comi-
ciales; en déficit cognitivos graves o psicosis podemos
En general, los cuadros NP mayores son muy llamativos; encontrar enlentecimiento generalizado. La sensibilidad
la aparición de convulsiones, déficits focales o alteracio- puede aumentar con privación de sueño y técnicas cuan-
nes del comportamiento crean alarma importante en el titativas de EEG.
paciente y el clínico. La actitud diagnóstica inicial es es- Los estudios de imagen son un poco decepcionantes
tablecer su relación con lupus y definir la posible lesión en cuanto a sensibilidad y especificidad. La TC tiene su
del sistema nervioso. Más difícil resulta interpretar défi- utilidad fundamental en el cribado de infartos o hemo-
cits cognitivos, cambios de carácter, depresión o psicosis. rragias, por su rapidez y disponibilidad. Es una técnica
En general, la afectación NP primaria aparece pronto poco sensible en la evaluación de formas difusas. Los pa-
en el curso del lupus, a menudo en el primer año y, a cientes de larga evolución, tratados con glucocorticoides,
veces, como primer síntoma de la enfermedad; en la eva- pueden presentar signos de atrofia cerebral, en forma de
luación de un ictus en un paciente joven, siempre debe circunvoluciones más marcadas.
tenerse en mente lupus y SAF. En pacientes con larga La resonancia magnética (RM) se considera el gold
evolución y factores de riesgo, hipertensión, tratamiento standard de las pruebas de imagen en lupus NP, aumenta
prolongado con glucocorticoides o nefropatía, podemos la sensibilidad en la detección de lesiones, especialmen-
sospechar una patogenia secundaria. El tratamiento con te en formas focales, pero también en difusas. Algunas
prednisona puede justificar cambios de comportamien- lesiones pueden observarse en pacientes asintomáticos
to, incluso psicosis, en general con dosis altas; sin embar- o con otras enfermedades. En un estudio de RM en 74
134 LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO: MANEJO DE LAS PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLÍNICAS SECCIÓN 3
pacientes con lupus NP (6 tenían SAF), casi la mitad te- con el tratamiento. Las secuencias DTI (diffuse tensor
nía una RM normal. Los autores diferencian 4 tipos de imaging) y DWI (diffusion weighted imaging) de la RM
hallazgos, con protocolos T1, T2, FLAIR. pueden permitir diferenciar lesiones agudas o crónicas.
Lesiones focales hiperintensas de la sustancia Algunas técnicas pueden aumentar la sensibilidad de la
blanca o gris. Las más comunes, 49% de los pa- RM, como la espectroscopia o estudios de difusión, que
cientes, afectan solo a la sustancia blanca y en un pueden revelar lesiones no detectadas por RM conven-
5% también a la sustancia gris. En general, no cap- cional.
tan gadolinio y probablemente reflejan vasculitis o La PET (tomografía por emisión de positrones) mide
vasculopatía. la actividad metabólica del tejido cerebral utilizando
Zonas con agregados de lesiones hiperintensas de fluoro-desoxiglucosa. Se describe un metabolismo au-
la sustancia blanca, habitualmente periventricula- mentado en la sustancia blanca en fases más precoces, y
res, se supone que son secundarias a una anoxia en fases más avanzadas se encuentran zonas de hipome-
crónica. tabolismo en el lóbulo frontal, occipital o parietal, que
Lesiones corticales difusas, en un 12% de los pacien- podrían reflejar zonas de apoptosis cerebral. Reciente-
tes, se suponen secundarias a un daño neuronal in- mente se ha descrito un aumento del metabolismo en
ducido por anticuerpos o cambios poscomiciales. la sustancia blanca, que se correlaciona con el grado de
RM normal, un 42% de todos los pacientes con actividad inflamatoria en pacientes con lupus incluso sin
clínica NP. enfermedad NP.
La SPECT (tomografía computarizada de emisión de
La RM es un método poco sensible de detección de fotón único) permite observar zonas de hipoperfusión,
lesiones en lupus NP, con escasa relación clinicolesio- sobre todo en lóbulos frontal y temporal, en pacientes
nal. En las formas difusas, las lesiones más comunes se con lupus NP, que no están presentes en población nor-
localizan en la sustancia blanca, puntiformes hiperin- mal, y pacientes con lupus sin enfermedad NP activa. Se
tensas, aisladas o agrupadas, y son muy inespecíficas; trata de una técnica sensible, con escasa correlación cli-
podemos verlas en pacientes con lupus sin manifesta- nicolesional, útil en formas difusas.
ciones NP, hipertensos, incluso población normal. En Raramente se precisa recurrir a la arteriografía, salvo
pacientes con déficits focales es posible encontrar le- en casos con sospecha de trombosis de grandes vasos o
siones en RM, coincidentes con la zona clínicamente aneurismas.
afectada, potencialmente reversibles, especialmente si En las figuras 22.1 a 22.5 se presentan varios casos
no observamos lesión en tomografía computarizada. Se que han sido observados en nuestra clínica con los ha-
puede observar mejoría o desaparición de las lesiones llazgos radiológicos.
FIGURA 22.1 Paciente 1. Mujer de 45 años que ingresa por pérdida de conciencia, hemiplejia derecha, fiebre, anemia hemolítica
y nefritis. Diagnosticada de síndrome antifosfolípido catastrófico. En la TC se aprecian múltiples infartos en diferente estadio
evolutivo. La arteriografía muestra obstrucción de la arteria cerebral media.
CAPÍTULO 22 DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA AFECTACIÓN NEUROPSIQUIÁTRICA 135
FIGURA 22.2 Paciente 2. Niña de 12 años diagnosticada FIGURA 22.3 Paciente 3. Mujer de 13 años, con lupus
de lupus y síndrome antifosfolípido. Desarrolla ictus con activo con fiebre, artritis, vasculitis, desarrolla convulsiones
hemiplejia derecha. La arteriografía muestra obstrucción de la generalizadas seguidas de hemiparesia izquierda. La resonancia
carótida interna izquierda. En la ecocardiografía se aprecia un magnética (RM) muestra lesiones en cápsula interna.
trombo sésil, adherido a válvula mitral. Tomografía computarizada normal. Recuperación clínica y RM
después de tratamiento inmunosupresor.
FIGURA 22.4 Paciente 4. Paciente de 31 años, lupus aCL+, 2 abortos previos, gestante (tercer trimestre), tratada con
heparina de bajo peso molecular. Ingresa por cefalea, vómitos, hipertensión severa. Desarrolla hemiparesia derecha y disartria.
En la resonancia magnética (RM) se aprecia infarto parietal izquierdo. La angiografía muestra disección de ambas carótidas, con
formación de seudoaneurisma sacular.
136 LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO: MANEJO DE LAS PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLÍNICAS SECCIÓN 3
FIGURA 22.5 Paciente 5. Paciente de 50 años diagnosticado de lupus. Desarrolla ceguera de ojo izquierdo por trombosis de
arteria central de la retina en el contexto de síndrome antifosfolípido e inicia anticoagulación. A los 6 meses ingresa por cefalea
intensa, bajo nivel de conciencia y hemiparesia derecha. La RMa muestra hematoma intraventricular. La angiografía revela aneurisma
paraoftálmico bilalateral.
Hanly JG, Su L, Farewell V, McCurdy G, Fougere L, Thompson K. Pros- Sanna G, Bertolaccini ML, Cuadrado MJ, Laing H, Khamashta MA,
pective study of neuropsychiatric events in systemic lupus erythe- Mathieu A, et al. Neuropsychiatric manifestations in systemic
matosus. J Rheumatol 2009; 36: 1449-59. lupus erythematosus: prevalence and association with antiphos-
Kampylafka EI, Alexopoulos H, Kosmidis ML, Panagiotakos DB, Vla- pholipid antibodies. J Rheumatol 2003; 30: 985-92.
choyiannopoulos PG, Dalakas MC, et al. Incidence and prevalen- The American College of Rheumatology. Nomenclature and case de-
ce of major central nervous system involvement in systemic lupus finitions for neuropsychiatric lupus syndromes. Arthritis Rheum
erythematosus: a 3-year prospective study of 370 patients. PLoS 1999; 42: 599-608.
ONE 2013;8:e55843.
Sección 4 SÍNDROME
ANTIFOSFOLÍPIDO
EDITOR – ÍÑIGO RÚA-FIGUEROA FERNÁNDEZ DE LARRINOA
C A P Í T U L O S
23 DIAGNÓSTICO Y MONITORIZACIÓN DEL SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE CLASIFICACIÓN
Sospecha clínica Criterios actuales
Manifestaciones trombóticas Limitaciones de los criterios de clasificación
Manifestaciones no trombóticas para el diagnóstico del síndrome
Síndrome antifosfolípido catastrófico antifosfolípido
Manifestaciones obstétricas Diagnóstico diferencial
Síndrome antifosfolípido seronegativo MONITORIZACIÓN Y SEGUIMIENTO
TEST DE LABORATORIO DIAGNÓSTICO: DEL SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO
ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS Seguimiento en consulta
Técnicas de laboratorio Embarazo
Valoración e interpretación de los resultados BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
Detección de laboratorio en pacientes sometidos
a anticoagulación
TA B L A 2 3 . 3 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
DE CLASIFICACIÓN
Diagnóstico diferencial del síndrome
antifosfolípido
Criterios actuales
Trombosis Trombofilias adquiridas De acuerdo con los criterios de Sapporo revisados (cri-
venosa Alteraciones de la coagulación (Déficit de terios de Sidney) (véase Cap. 70), un paciente se diag-
proteína C y S, déficit factor V Leiden)
nostica de forma definitiva de SAF si cumple 1 o mas
Neoplasias
de los criterios clínicos (trombosis o complicaciones
Enfermedades mieloproliferativas
Síndrome nefrótico
obstétricas) junto al menos 1 de los criterios de labora-
torio. Dentro de los criterios clínicos, la trombosis debe
Trombosis Aterosclerosis confirmarse mediante imagen y/o histología. La mor-
arterial Enfermedades embólicas: fibrilación auricular, bilidad del embarazo se define por 1 o más pérdidas
mixoma auricular; disfunción marcada del
ventrículo izquierdo, endocarditis, embolia por fetales de más de 10 semanas de gestación de un feto
colesterol, embolia paradójica morfológicamente normal o 1 o mas partos prematu-
Púrpura trombocitopénica trombótica, ros de menos de 34 semanas debidos a eclampsia, pree-
síndrome urémico hemolítico
clampsia, insuficiencia placentaria o 3 o más pérdidas
Vasculitis
embrionarias antes de las 10 semanas. Como criterios
Trombosis Trombocitopenia inducida por el embarazo de laboratorio: la presencia de algunos de los siguientes
venosa Déficit de lisis del coágulo por disfibrinogenemia AAF, con determinaciones positivas separadas al menos
y arterial o déficit del activador de plasminógeno por 12 semanas (AL en plasma detectado según la nor-
Homocisteinemia
mas de ISTH, ACA y anticuerpos anti-β2-GPI en plas-
Enfermedades mieloproliferativas
ma o suero por ELISA).
Policitemia vera, hemoglobinuria paroxística
nocturna
Macroglobulinemia de Waldeström, enfermedad Limitaciones de los criterios
de células falciformes de clasificación para el diagnóstico
Vasculitis asociadas con anticuerpos del síndrome antifosfolípido
anticitoplasma de neutrófilo
Solo el 56% de los pacientes diagnosticados de SAF según
Embolia paradójica
los criterios de Sapporo cumplirían los criterios revisa-
dos de Sidney utilizados actualmente. Con los nuevos
criterios diagnósticos se pretende homogeneizar al máxi-
menos de 12 semanas; b) el AL y los isotipos IgG de los mo a los pacientes con SAF, pero estos criterios siguen te-
ACA son los que están más asociados a las trombosis y a niendo sus limitaciones debido a que muchas manifesta-
las complicaciones obstétricas; c) los ACA con cofactor ciones clínicas asociadas al SAF no están incluidas como
β2-GPI no suelen darse en otras situaciones distintas al criterios diagnósticos También se necesitaría considerar
SAF, y d) las titulaciones altas de los autoanticuerpos otros AAF implicados en la patogenia del SAF y que per-
y la positividad de los 3 tests diagnósticos (AL, ACA y mitirían establecer el diagnóstico en los casos con mani-
anticuerpos anti-β2-GPI ) se asocian tanto a una mayor festaciones sugerentes del SAF pero con AAF negativos.
probabilidad de diagnóstico del SAF como a la apari-
ción de trombosis. Diagnóstico diferencial
Hay otras enfermedades en las que se producen trombo-
Detección de laboratorio en pacientes sis o tromboembolias sin que estén relacionados con el
sometidos a anticoagulación SAF (tabla 23.3). Además, la detección de AAF también
En los pacientes que han iniciado la anticoagulación y puede coexistir con otras situaciones distintas al SAF
requieren la confirmación de los AAF se prefiere uti- (tabla 23.4).
lizar los ACA o los anticuerpos anti-β2-GPI, ya que la El SAF con manifestaciones cerebrales puede ser difí-
anticoagulación oral, al igual que la utilización de he- cil de distinguir de otras causas con lesiones de sustancia
parina, pueden interferir con la determinación de AL. blanca, como la esclerosis múltiple o la esclerosis múlti-
En el caso de que solo fuese positivo el AL y fuera nece- ple similar a LES. La presencia de alteraciones caracte-
saria una segunda determinación, podría ser detectado rísticas en el líquido cefalorraquídeo con AAF negativos
si el cociente internacional normalizado es inferior a puede ayudar al diagnóstico de esclerosis múltiple.
3,5 o diluyendo el plasma del paciente 1:2 con plasma Hay que hacer el diagnóstico diferencial con otras
normal antes del test. enfermedades que produzcan abortos recurrentes, alte-
CAPÍTULO 23 DIAGNÓSTICO Y MONITORIZACIÓN DEL SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO 145
C O N T E N I D O
ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO PROFILAXIS PRIMARIA EN SEROPOSITIVOS
DE TROMBOSIS ASOCIADO A LA PRESENCIA CON Y SIN LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO:
DE ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS RECOMENDACIONES BASADAS EN LA EVIDENCIA
Perfil de anticuerpos, título y persistencia Profilaxis primaria en seropositivos sin lupus
Factores de riesgo cardiovascular eritematoso sistémico
Enfermedad autoinmune coexistente Profilaxis primaria en seropositivos con lupus
eritematoso sistémico
Profilaxis primaria en seropositivos en situaciones
de alto riesgo
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
cular en la práctica clínica (versión 2012). Rev Esp Cardiol 2012; vention and long-term management of thrombosis in antiphos-
65: 937.e1-66. pholipid antibody-positive patients: report of a task force at the
Ruiz-Irastorza G, Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Khamashta MA. 13th International Congress on Antiphospholipid Antibodies.
Clinical efficacy and side effects of antimalarials in systemic lupus Lupus 2011; 20: 206-18.
erythematosus: a systematic review. Ann Rheum Dis 2010; 69: 20-8. Sans S, Fitzgerald AP, Royo D, Conroy R, Graham I. Calibración de la
Ruiz-Irastorza G, Cuadrado MJ, Ruiz-Arruza I, Brey R, Crowther M, tabla SCORE de riesgo cardiovascular para España. Rev Esp Car-
Derksen R et al. Evidence-based recommendations for the pre- diol 2007; 60: 476-85.
Página deliberadamente en blanco
25 TRATAMIENTO DE LAS
MANIFESTACIONES TROMBÓTICAS
DEL SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO
M.J. CUADRADO LOZANO
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN PACIENTE REFRACTARIO
TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE Intensificación del tratamiento convencional
CONVENCIONAL Otras alternativas terapéuticas
Prevención de las recurrencias trombóticas venosas SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO CATASTRÓFICO
Prevención de las recurrencias trombóticas arteriales BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
NUEVOS ANTICOAGULANTES
eficaz en 2 estudios prospectivos, controlados y aleato- Respecto al tratamiento antiagregante combinado con
rizados. La adición de ácido acetilsalicílico no parece anticoagulantes orales, un único estudio prospectivo, in-
disminuir el riesgo de recurrencias e incrementa el ries- cluyendo solo 20 pacientes, sugiere que la combinación
go de hemorragia. de anticoagulación oral con un INR entre 2,0 y 3,0 más
Respecto a la duración de la anticoagulación, los da- bajas dosis de ácido acetilsalicílico es mejor que ácido ace-
tos actualmente disponibles sugieren que debería mante- tilsalicílico solo. Aunque el número de pacientes incluido
nerse de por vida. Los resultados de 2 estudios recientes, en este estudio es pequeño, este régimen terapéutico po-
prospectivos, que evalúan la duración de la anticoagu- dría ser otra alternativa para la prevención de recurrencias
lación oral en pacientes con trombosis venosa en la po- trombóticas arteriales.
blación general, sugieren que una anticoagulación pro- Es muy importante cuantificar el riesgo de hemo-
longada es superior a la práctica clásica de interrumpir rragia de un paciente antes de iniciar un tratamiento
la anticoagulación oral después de 6 meses del evento anticoagulante. Factores como la edad (> 75 años), los
trombótico. antecedentes de hemorragia, el uso concomitante de nu-
En los pacientes con SAF, la decisión de tratar con an- merosos fármacos, y la presencia de neoplasia incremen-
ticoagulación de por vida es la más recomendable, sobre tan considerablemente el riesgo de hemorragia. Si un
todo en pacientes con trombosis no provocada, con em- paciente tiene un riesgo de hemorragia alto y ha tenido
bolia pulmonar, con títulos altos y persistentes de AAF o una trombosis arterial con otros factores de riesgo con-
con enfermedad autoinmune asociada. comitantes y reversibles, se podrían corregir esos otros
factores de riesgo y tratar solo con antiagregación.
Prevención de las recurrencias
trombóticas arteriales
Las trombosis arteriales más frecuentes en pacientes NUEVOS ANTICOAGULANTES
con SAF son los accidentes cerebrovasculares (ACV)
y el infarto de miocardio. En la población general, las Los nuevos anticoagulantes incluyen un inhibidor di-
recomendaciones para prevenir recurrencias de ACV recto de la trombina (etexilato) e inhibidores directos
dependen de la presencia o no de patología cardíaca del factor Xa (rivaroxabán, apixabán y edoxabán). Estos
tromboembólica. Los pacientes con fibrilación auricular fármacos tienen grandes ventajas sobre los tradicionales
reciben anticoagulación oral de por vida con INR diana antagonistas de la vitamina K. Entre estas ventajas se in-
entre 2,0 y 3,0. La antiagregación es habitualmente usada cluyen el que pocos fármacos afectan a la intensidad de
después de ACV no embólicos o de accidentes isquémi- la anticoagulación y el no tener interacción con la dieta
cos transitorios a pesar de que se ha demostrado que solo o el alcohol. Más importante aún es el hecho de que, con
reduce el riesgo de recurrencias en un 13% de pacientes. una dosis fija la intensidad de la anticoagulación, es pre-
Para los pacientes con SAF y trombosis arterial se decible y no hay que determinar el INR. Hay algunas ex-
aconseja tratamiento con anticoagulación oral, mante- cepciones en las que puede ser necesario monitorizar la
niendo un INR entre 3,0 y 4,0. Se puede añadir trata- anticoagulación con estos fármacos. Las principales son:
miento antiagregante si el riesgo de recurrencia es alto y obesidad, falta de cumplimiento del tratamiento, insufi-
el de hemorragia bajo. ciencia renal o hepática, complicaciones hemorrágicas o
Una revisión sistemática publicada en 2007, que in- trombóticas y cirugía planeada o urgente. En estos casos,
cluye estudios controlados y aleatorizados más estudios la medida cuantitativa de anti-factor Xa nos informará
observacionales, concluye que los pacientes con trombo- de la actividad concreta de la medicación. Su eficacia
sis arteriales, en el contexto del SAF, tienen alto riesgo ha sido demostrada en estudios en fase III, incluyendo
de recurrencias trombóticas, incluso si reciben trata- un número muy elevado de pacientes. Sin embargo, la
miento con anticoagulación oral con INR entre 2,0 y 3,0. experiencia en la prevención de recurrencias trombó-
Sin embargo, las recurrencias fueron muy pocas en los ticas en el SAF es todavía escasa. Aunque no hay datos
pacientes tratados con una intensidad de coagulación provenientes de ningún estudio diseñado para pacientes
entre 3,0 y 4,0. Las muertes debidas a hemorragia eran con SAF, en un estudio comparando rivaroxabán fren-
significativamente menores que las debidas a recurren- te a antagonistas de la vitamina K en el tratamiento de
cias trombóticas. trombosis venosas y embolia pulmonar, la prevalencia
En un estudio prospectivo, incluyendo 1.000 pacien- de AAF fue del 11 al 16% en ambos grupos del estudio.
tes europeos con SAF, el hecho de tener una trombosis Sin embargo, no se analizó este grupo específicamente y,
arterial resultó un factor predictivo importante para te- por tanto, no tenemos datos que puedan generalizarse a
ner una recurrencia trombótica. todos los pacientes con SAF.
CAPÍTULO 25 TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES TROMBÓTICAS DEL SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO 153
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN Abortos (menos de 10 semanas de gestación)
MEDICACIÓN EMPLEADA EN EL MANEJO recurrentes en pacientes portadoras de
DE LAS COMPLICACIONES OBSTÉTRICAS anticuerpos antifosfolípidos
Ácido acetilsalicílico Antecedentes de otras complicaciones obstétricas
Heparina atribuibles a anticuerpos antifosfolípidos
Warfarina u otras cumarinas Presencia de anticuerpos anticardiolipina
Hidroxicloroquina o anticoagulante lúpico sin criterios clínicos
Inmunoglobulina intravenosa de síndrome antifosfolípido
Plasmaféresis Reproducción asistida
Glucocorticoides e inmunosupresores Posparto
Lactancia
TRATAMIENTO DE LAS MADRES EMBARAZADAS
CON SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO CONSULTA MULTIDISCIPLINAR
Síndrome antifosfolípido con anticuerpos LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO NEONATAL:
antifosfolípidos y trombosis previa DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
Síndrome antifosfolípido con anticuerpos Bloqueo cardíaco
antifosfolípidos y antecedentes de una Exantema cutáneo
o más pérdidas fetales después de la décima Afectación hepática
semana de gestación Afectación hematológica
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
TA B L A 2 6 .1
Tratamiento del embarazo con síndrome antifosfolípido
AAF Trombosis previa Complicaciones Pérdidas fetales Pérdidas embrionarias Heparina AAS
obstétricas por aPL
+ Sí No Sí Sí/no
+ Sí Sí Sí Sí
+ Sí Sí Sí
+ Sí Sí Sí
+ No Sí Sí/no Sí
+ No No Sí/no Sí
las complicaciones obstétricas y trombóticas maternas se 12 o 24 h después de este o de la anestesia epidural o am-
relacionan a continuación. niocentesis, si estaba con dosis profilácticas o terapéuticas,
respectivamente. La osteoporosis secundaria a heparina
Ácido acetilsalicílico suele remitir al suspenderla después del embarazo y se re-
A dosis baja, entre 50 y 100 mg/día, tiene efectos antipla- comienda utilizar 1 g de Ca, 800 UI de vitamina D al día y
quetarios e inhibe la producción de interleucina-3 leu- ejercicio físico durante su tiempo de administración.
cocitaria, que estimula el crecimiento trofoblástico y la La utilización de heparina junto a AAS a dosis baja redu-
expresión hormonal. En algunos estudios, su administra- ce las pérdidas fetales (riesgo relativo [RR]: 0,46), las pérdi-
ción en mujeres portadoras de AAF ha resultado eficaz en das fetales en el primer trimestre (odds ratio: 0,39) e incre-
la prevención de pérdidas fetales. Algunos autores reco- menta la tasa de nacimientos (RR: 1,3) en mujeres con SAF.
miendan suspender su administración de 7 a 10 días antes
de la fecha prevista para el parto, debido al incremento Warfarina u otras cumarinas
del sangrado en la cirugía. En los casos de antecedente de Puede utilizarse durante el embarazo como una alternati-
trombosis arteriales cerebrales o infartos miocárdicos, no va a la heparina después de completada la organogénesis,
se aconseja suspenderlo, ya que sus beneficios son mayo- esto es, no deberá emplearse entre las semanas 6 a la 12. Se
res que el pequeño riesgo de mayor sangrado en la cirugía. suspenderá en la semana 36 o 2 semanas antes de la fecha
La utilización de ácido acetilsalicílico (AAS) a dosis baja programada del parto. En pacientes con SAF y una trom-
no se asocia a cierre prematuro del ductus arteriosus o a bosis venosa previa se procurará mantener un cociente
incremento de la hemorragia posparto. internacional normalizado (INR) entre 2 y 3 y en caso de
trombosis arterial o episodios recurrentes, un INR de 3 a 4.
Heparina
La heparina de bajo peso molecular (HBPM), enoxapari- Hidroxicloroquina
na, a dosis profiláctica —20 a 40 mg/día (2.000 a 4.000 U/ A dosis de 200 a 400 mg al día, su efectividad está com-
día)— o a dosis anticoagulante —1 a 1,5 mg/kg/día (100 probada en las mujeres embarazadas con lupus erite-
a 150 U/kg/día)— o bien bemiparina o dalteparina, tiene matoso sistémico (LES) y se recomienda también en el
menor efecto sobre la trombina que la no fraccionada, por SAF, como tromboprofilaxis primaria, por su efecto an-
lo que no prolonga el tiempo de tromboplastina parcial titrombótico.
activado. La HBPM, en relación con la no fraccionada, es
más cara, pero tiene la ventaja de administrarse en una sola Inmunoglobulina intravenosa
dosis diaria y tiene menor riesgo de hemorragia, trom- Los estudios publicados acerca de la inmunoglobulina
bopenia y osteoporosis, por lo que se utiliza en la mayoría intravenosa (IGIV) recogen pocos casos y los resultados
de las series publicadas. La heparina no fraccionada (5.000 no son convincentes.
a 7.500 UI/12 h) es una alternativa a la HBPM. Se asume
que la efectividad de ambas heparinas es similar en el SAF. Plasmaféresis
Si la heparina está indicada se recomienda emplearla desde Se han publicado distintas frecuencias de aféresis, con
el primer trimestre y hasta 6 semanas después del parto. pocos casos (18 en la serie mayor) y unos resultados
Debe suspenderse 12 o 24 h antes del parto y restablecerse aceptables.
CAPÍTULO 26 TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES OBSTÉTRICAS DEL SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO 157
Bloqueo cardíaco
C U A D R O 2 6 .1 Es la afectación más severa del LN. Ocurre en el 1-2%
INDICACIONES DE SOLICITUD DE de los niños nacidos de madres con enfermedades au-
ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS toinmunes sistémicas, LES, síndrome de Sjögren o por-
Muerte fetal sin anomalías morfológicas, tadoras de dichos anticuerpos. Se diagnostica mediante
de 10 o más semanas de gestación ecocardiografía fetal. La manifestación clínica más gra-
Tres o más abortos consecutivos, antes
de la décima semana de gestación,
ve es el bloqueo cardíaco completo, que ocurre en el 2%
sin anomalías de los padres de los recién nacidos de madres portadoras de anticuer-
CIR de causa desconocida pos anti-SSA/Ro y/o anti-SSB/La. Este riesgo se multi-
Preeclampsia grave y precoz plica por 5-10 en los casos de embarazadas que hayan
Trombosis materna, relacionada con el embarazo tenido previamente hijos afectados por LN. La mortali-
CIR: crecimiento intrauterino retrasado. dad de estos niños se cifra en un 20-30%. El 67% de los
supervivientes necesitará un marcapasos antes de llegar
CAPÍTULO 26 TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES OBSTÉTRICAS DEL SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO 159
TA B L A 2 6 . 2 Exantema cutáneo
Bloqueo cardíaco fetal Consiste en lesiones anulares eritematosas o máculas,
con ligera atrofia central y márgenes más activos, que
Bloqueo cardíaco Corticoide Hidroxicloroquina
se localizan fundamentalmente en el cuero cabelludo o
Grado I Individualizar Sí en la región periorbitaria. Puede estar presente desde el
Grado II Sí Sí nacimiento, pero habitualmente se desarrolla a partir de
Grado III No Sí
la exposición solar. Normalmente es autolimitado y se
resuelve siempre a la edad de 6 a 8 meses, dado que la
vida media de los anticuerpos implicados es de 21 a 25
a adultos. El 10% de estos niños tiene o desarrollará una días. Su histopatología es similar a la del lupus cutáneo
miocardiopatía, que se puede desarrollar intraútero o subagudo.
hasta los 9 años de edad. Los bloqueos de primer grado
pueden revertir espontáneamente a ritmo sinusal, por Afectación hepática
lo que inicialmente se recomienda una vigilancia fre- Incluye elevación de enzimas hepáticos, hepatoespleno-
cuente y, en caso de persistir o agravarse, utilizar corti- megalia moderada, colestasis o hepatitis asintomáticas.
coterapia materna. Los de segundo grado pueden res- Evoluciona de forma autolimitada.
ponder al tratamiento corticoide materno, pero no así
los de tercer grado, que requerirán normalmente mar- Afectación hematológica
capasos (tabla 26.2). De la revisión de datos de registros Se manifiesta por anemia, neutropenia, trombopenia o,
de varios países se ha observado que la hidroxicloroqui- raramente, anemia aplásica. Suele remitir espontánea-
na puede reducir la tasa de recurrencia de LN cardíaco. mente.
En consecuencia, para iniciar a tiempo el tratamiento es Se han descrito casos aislados de otras afectaciones,
importante la detección precoz de la prolongación del pero su relación con el LN es incierta.
intervalo PR en el electrocardiograma, (más de 150 ms,
correspondiente a bloqueo de primer o segundo grado), BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
de regurgitación tricuspídea, de ecodensidades atriales, Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, Veenstra DL, Prabulos AM, Vandvik
secundarias estas últimas a fibroelastosis endocárdica, PO. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy and pregnancy:
disfunción ventricular y/o bloqueo nodal auriculoven- Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed:
tricular. El intervalo PR se mide mediante eco-Doppler American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical
pulsada (flujometría). En el tratamiento se utilizan cor- Practice Guidelines. Chest 2012; 141: e691S-e736S.
ticoides fluorados resistentes a las enzimas placentarias, Committee on Practice Bulletins-Obstetrics, American College of Obs-
habitualmente dexametasona 4 mg/día o bien betame- tetricians and Gynecologists. Practice Bulletin No.132: Antiphos-
tasona 3 mg/día, hasta el final del embarazo o 1 semana pholipid syndrome. Obstet Gynecol 2012; 120: 1514-21.
después de haber evolucionado a tercer grado. No se Empson M, Lassere M, Craig JC, Scott JR. Recurrent pregnancy loss
recomienda el uso preventivo de corticoides en madres with antiphospholipid antibody: a systematic review of therapeu-
portadoras de aRo/La, incluso en madres que tuvieron tic trials. Obstet Gynecol 2002;99:135-44.
previamente un feto afectado. Tampoco se recomienda Friedman DM, Kim MY, Copel JA, Davis C, Phoon CK, MPhil, et al.
el tratamiento con IGIV. En caso de que el feto presen- Utility of Cardiac Monitoring in Fetuses ar Risk for Congenital
te bloqueo cardíaco, requerirá vigilancia estrecha desde Heart Block: The PR Interval and Dexamethasone Evaluation
el nacimiento, aunque este hubiera remitido. Los niños (PRIDE) Prospective Study. Circulation 2008; 117: 485-93.
diagnosticados de LN al nacimiento, con presencia de Mak A, Cheung MW, Cheak AA, Ho RC. Combination of heparin and
anticuerpos pero sin evidencia de bloqueo cardíaco en aspirin is superior to aspirin alone in enhancing live births in pa-
el electrocardiograma, tienen muy bajo riesgo de desa- tients with recurrent pregnancy loss and positive anti-phospho-
rrollarlo más adelante. También hay que tener en cuen- lipid antibodies: a meta-analysis of randomized controlled trials
ta los posibles riesgos de estos corticoides, tales como and meta-regression. Rheumatology (Oxford) 2010; 49: 281-8.
hipertensión arterial, intolerancia a la glucosa, infec- Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et
ciones, osteopenia y cataratas para la madre y oligohi- al. International consensus statement on an update of the classi-
dramnios, CIR o lesiones del sistema nervioso central fication criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J
para los fetos. Thromb Haemost 2006; 4: 295-306.
Se han descrito otras manifestaciones cardíacas como Ucar E, Oraa G, Grande MP, Marco F, Imaz M, López Valverde M, et al.
lesiones valvulares, fallo cardíaco congestivo o miocardi- Manejo del lupus eritematoso sistémico durante el embarazo. Rev
tis, pero normalmente sin relevancia clínica. Esp Reumatol 2005; 32: 91-8.
Página deliberadamente en blanco
Sección 5 SÍNDROME
DE SJÖGREN
EDITORA – M. MERCEDES FREIRE GONZÁLEZ
C A P Í T U L O S
27 TRATAMIENTO DEL SÍNDROME SECO
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN Tratamiento de la sequedad
DIAGNÓSTICO de otras mucosas
Tratamiento sistémico
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
VALORACIÓN DE LA RESPUESTA
TRATAMIENTO
Tratamiento de la xeroftalmia BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
Tratamiento de la xerostomía
EUROPEO-AMERICANOS SICCA-ACR
Signos oculares
Europeo-americano
Schirmer/Rosa de Bengala u otro
Síntomas oculares método de evaluación de sequedad ocular Individuos con
Síntomas orales SICCA sospecha de SSp
OSS (verde lisamina/fluoresceína)
Afectación Histología Excluidos si utilizan
glándula salival: Sialoadenitis linfocítica focal gotas para glaucoma
Flujo salival no Autoanticuerpos o intervenidos en los
estimulado Europeo-americano 5 años previos de
Sialografía parotídea Anti-Ro, anti-La o ambos córnea o párpado
Gammagrafía salival SICCA
Anti-Ro y/o anti-La
o (FR y ANA
* 1/320)
FIGURA 27.1 Criterios de clasificación de síndrome de Sjögren (SS) primario Europeo-Americanos de 2002 y de SICCA-ACR de
2012. ACR: American College of Rheumatology; ANA: anticuerpos antinucleares; FR: factor reumatoide; Ig: inmunoglobulina; OSS:
ocular staining score; QCS: queratoconjuntivitis seca; SICCA: Sjögren International Collaborative Clinical Alliance Cohort; VHC: virus
de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
TA B L A 2 7. 2
Lágrimas y lubricantes oculares artificiales
Lubricante Nombre Presentación
Colir: colirio; Env: envase; Fras: frasco; monodos: monodosis; oft: oftálmico/a; Pom: pomada; Sol: solución; Unid: unidades; Unidos: unidosis.
CAPÍTULO 27 TRATAMIENTO DEL SÍNDROME SECO 167
nido con la ayuda de compresas húmedas calientes. Es te erosivas. Hay geles hidratantes que han demostrado
fundamental no olvidar que la base del tratamiento de mejorar la sintomatología de la boca seca sin favorecer
la inflamación del borde libre del párpado es la higiene la aparición de infecciones y disminuyendo el recuento
local. Para ello hay varios productos de limpieza de pár- bacteriano. En el mercado podemos encontrar lineas
pados, estériles, y de un solo uso. completas diseñadas para la xerostomía que no contie-
La conservación de la lágrima incluye medidas no in- nen detergentes, por lo que no irritan las mucosas ni
tervencionistas como el uso de gafas que cierran en lo producen descamación, tienen un pH neutro y las po-
posible el espacio alrededor del ojo, creando una cámara demos encontrar en forma de pasta, colutorio, espray,
que reduce la evaporación. Aunque las lentes de contacto comprimido para chupar, gel humectante, chicles y sus-
son un estímulo reconocido de ojo seco, en el ojo seco tituto salival.
grave pueden ser de ayuda las lentes de contacto tera- Para conseguir un aumento del flujo salival podemos
péuticas para proteger e hidratar la córnea. Las medidas emplear chicles y caramelos sin azúcar, mantener en la
intervencionistas como la oclusión temporal de los pun- boca sustancias inertes (huesos de aceituna o cereza), o
tos lagrimales con tapones de silicona, absorbibles o no, ingerir a lo largo del día alimentos que requieran una
puede considerarse en el ojo seco moderado-grave. Para masticación vigorosa, como el apio o la zanahoria, una
ello debemos seleccionar al paciente y tener en cuenta técnica que resulta eficaz en individuos que conservan
que la enfermedad palpebral es una contraindicación cierta función salival. Los alimentos que contiene áci-
porque aumenta el riesgo de infección y que estas me- dos orgánicos (ascórbico, málico o cítrico) aumentan la
didas están indicadas en los pacientes con una deficien- salivación, pero pueden contribuir a la pérdida de la in-
cia acuosa demostrable. Sus beneficios son inmediatos. tegridad del esmalte y ser irritantes para la mucosa oral.
Cuando la QCS se complica con úlceras corneales persis- La estimulación del parénquima salival puede reali-
tentes o se acompaña de un evidente defecto del parpa- zarse también con neuroelectroestimuladores, similares
deo, puede estar indicada la tarsorrafia lateral o medial a una férula de descarga, adaptada a la arcada inferior
para reducir la exposición de la hendidura palpebral que del paciente y removible; llevan un dispositivo electró-
se traducirá en una menor necesidad de lágrima. La in- nico en miniatura situado en la mucosa del cordal in-
yección de toxina botulínica en el elevador del párpado ferior para estimular el nervio lingual. El resultado es
superior provoca una ptosis de varias semanas, eficaz una estimulación de todas las GS regulado por el pro-
para la curación de defectos epiteliales que no responden pio paciente mediante un control remoto. Para utilizarlo
a otros tratamientos. es fundamental el estado dental y periodontal óptimo.
El consumo oral de ácidos grasos omega-3 se ha También hay dispositivos en miniatura adaptados a un
asociado con una disminución de la evaporación de la implante dental.
lágrima, una mejoría de los síntomas y aumento de la La prevención y tratamiento de la caries es una tarea
secreción lagrimal. primordial. La correcta higiene oral y el mantenimiento
de un pH oral adecuado (en la superficie del esmalte de
Tratamiento de la xerostomía 4,5-5,5 y en la raíz expuesta de 6,2-6,4) es imprescindible
No hay un protocolo único en el tratamiento de la boca para no favorecer la desmineralización y la caries. Para
seca, por lo que a continuación se expondrán algunos conseguir desviar el pH intraoral a un ambiente no áci-
productos y métodos de los que se dispone. El objetivo do podemos utilizar xilitol, que presenta un papel indi-
principal del paciente con boca seca es la hidratación de recto en la reducción de la población bacteriana, en la
la mucosa oral. Esta puede conseguirse bebiendo sor- inhibición de la desmineralización, en la facilitación de
bos de agua o líquidos no azucarados, como la leche, la remineralización y en la inhibición de la formación de
durante todo el dia y la noche. Los sustitutos de sali- la placa. Se recomienda el uso de chicles o caramelos con
va o saliva artificial son útiles porque facilitan las fun- xilitol 4-5 veces al día, después de las comidas, durante
ciones orales, sin embargo su efecto es muy corto, no unos 5 min. En la promoción de la remineralización se
consiguen completamente las propiedades de la saliva puede emplear flúor tópico en forma de colutorios o en-
y no son antibacterianos. Para solventar los déficits de juagues, geles, barnices y dentífricos, que favorece la re-
la saliva artificial se han desarrollado otros productos mineralización inhibiendo la desmineralización e inhibe
que contienen los componentes naturales de la saliva, la placa bacteriana.
completan el sistema inmune de la boca y reempla- El fosfato de calcio amorfo, clasificado como “ma-
zan la actividad enzimática ausente. Algunas pastas de terial inteligente”, es un sistema ideal de suministro de
dientes basadas en sistemas enzimáticos tienen el in- iones de calcio y fosfato libremente disponibles, que
conveniente de tener un pH ácido y ser potencialmen- ayuda a mantener un estado de sobresaturación con
168 SÍNDROME DE SJÖGREN SECCIÓN 5
respecto a la desmineralización del esmalte por los ata- ción solar prolongada. No olvidar la hidratación labial.
ques ácidos y aumenta la remineralización posterior; Las medidas generales en el tratamiento de la sequedad
por lo tanto puede tener la capacidad de realzar el me- nasal incluyen evitar la obstrucción, mantener limpia la
canismo natural de la reparación de los dientes. Se pue- vía nasal mediante el uso de lavados con suero fisiológi-
de encontrar en dentífricos, ionómeros de vidrio, resi- co o preparados de agua de mar, utilizar humificadores
nas fotopolimerizables, geles de blanqueamiento, saliva y emplear hidratantes y lubricantes. El retinol nasal se
artificial, pastas tópicas, enjuagues bucales y como su- puede utilizar para el alivio sintomático de la irritación
plemento alimenticio en chicles. nasal. En el tratamiento de la sequedad vaginal se reco-
La odontología mínimamente invasiva emplea ma- mienda el uso de lubricantes solubles en agua, ya que los
teriales de nuevo desarrollo, que permiten colocar em- lubricantes a base de aceites o grasas alteran el mecanis-
pastes más pequeños y conservadores para preservar la mo fisiológico de limpieza vaginal.
estructura del diente y reparar los empastes existentes
con materiales que liberan fluoruro, en vez de reempla- Tratamiento sistémico
zarlos por algo mayor que puede conducir a empastes No hay una terapia sistémica eficaz aprobada para las
cada vez mayores, fractura dental, endodoncia y final- manifestaciones glandulares del SSp. El tratamiento de
mente extracción dental. la enfermedad primaria no siempre mejora el síndrome
Ante una candidiasis oral establecida, el régimen te- seco. Hay escasa evidencia que apoye el uso de gluco-
rapéutico clásico consiste en miconazol bucal al 2% en corticoides o hidroxicloroquina en el tratamiento de la
forma de gel, en ayunas 3-4 veces al día, en contacto con disfunción glandular. El metotrexato, la D-penicilamina
la lesión 15 min y luego tragar, además de nistatina bu- y la leflunomida presentan, en estudios abiertos, resulta-
cal en forma de suspensión oral, según el caso, 3-4 veces dos insuficientes. La azatioprina y la ciclosporina-A oral
al día, en contacto con la lesión 15 min y luego ingerir, tampoco logran una mejoría significativa en el síndrome
durante 7-14 días. Si persiste o hay afectación esofágica seco. El interferón alfa consigue, en estudios aleatoriza-
se puede emplear fluconazol oral, 50-100 mg/día du- dos doble ciego frente a placebo (EAC), mejoría del flujo
rante 7-14 días. En casos graves se puede valorar anfo- salival no estimulado y de algunas escalas analógicas vi-
tericina B. Si el paciente es portador de prótesis dental suales que valoran la sequedad oral. Sin embargo, su uso
es fundamental su retirada nocturna y su limpieza con queda limitado por sus efectos adversos.
chlorhexidina al 2%. En el momento actual, ningún fármaco biológico
La pilocarpina es un agente agonista colinérgico está aprobado en el tratamiento del SSp. No obstante
muscarínico que estimula los receptores M2 y M3 de se ha estudiado el potencial efecto terapéutico de dis-
las glándulas de secreción exocrina; en dosis de 20 mg tintas moléculas. Los fármacos anti-TNF no consiguen
al día produce un alivio significativo de la xerostomía mejorar las manifestaciones exocrinas y extraglandula-
y la xeroftalmia, efecto que aparece durante la primera res en EAC. Se han publicado varios ensayos abiertos
hora y suele durar 3 h. Aumenta el flujo salival, pero y EAC sobre el uso de anti-CD20 (rituximab) en SSp.
debe haber una cierta capacidad excretora residual. Los En estudios no controlados, rituximab es efectivo en el
efectos secundarios, entre el 30 y el 64%, son una de control de manifestaciones extraglandulares, aunque
las limitaciones de su uso (sudoración, náuseas, esca- muestra una modesta mejoría en el síndrome seco. En
lofríos). Sus contraindicaciones son el asma, la enfer- un EAC reciente, rituximab consigue mejorar de forma
medad pulmonar obstructiva crónica no controlada, la significativa el flujo salival estimulado (FSE), además
uveítis activa, el glaucoma y las enfermedades cardíacas de otros parámetros como el flujo salival no estimu-
no controladas. lado (FSNE), la función de la glándula lagrimal, los
síntomas de sequedad, la fatiga, la calidad de vida y las
Tratamiento de otras mucosas manifestaciones extraglandulares. A pesar de estos pro-
Las medidas generales en el tratamiento de la xeroder- metedores resultados, un reciente estudio muestra que
mia incluyen evitar el uso de agua como hidratante local el tratamiento con rituximab no modifica la expansión
debido a su rápida evaporación, aplicar los cosméticos al clonal en la glándula parótida de pacientes con SSp. La
menos 5 o 10 min después del producto hidratante, evi- presencia de células productoras de inmunoglobulinas
tar el uso de jabón tradicional debido a que el detergente de estirpe clonal, antes y después de rituximab, sugiere
arrastra y disuelve la grasa protectora superficial, em- que estas poblaciones celulares persisten en las glándu-
plear jabón sobregraso y emolientes, sustituir la ducha las salivares de pacientes con SSP a pesar de la deple-
por el baño de aceite, evitar el uso de jabones y cremas ción de células B y pueden relacionarse con la recidiva
con perfumes que contengan alcohol, y evitar la exposi- tras el tratamiento.
CAPÍTULO 27 TRATAMIENTO DEL SÍNDROME SECO 169
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN MANIFESTACIONES PULMONARES
MANIFESTACIONES MUSCULOESQUELÉTICAS MANIFESTACIONES RENALES
MANIFESTACIONES VASCULARES MANIFESTACIONES CUTÁNEAS
MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS MANIFESTACIONES ENDOCRINOLÓGICAS
MANIFESTACIONES DIGESTIVAS, BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
HEPATOBILIARES Y PANCREÁTICAS
C U A D R O 2 8 .1
MANIFESTACIONES EXTRAGLANDULARES DEL SÍNDROME DE SJÖGREN PRIMARIO
MANIFESTACIONES MUSCULOESQUELÉTICAS MANIFESTACIONES PULMONARES
1. Artralgias 1. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
2. Artritis 2. Fibrosis pulmonar
3. Miopatía inflamatoria 3. Neumopatía intersticial no usual linfocítica
4. Rabdomiólisis hipopotasémica 4. Vasculitis pulmonar
5. Fascitis con eosinofilia 5. Atelectasias
6. Fibromialgia 6. Hipertensión pulmonar
7. Seudolinfoma endobronquial
MANIFESTACIONES VASCULARES
8. Bullas
1. Fenómeno de Raynaud
9. Amiloidosis
2. Vasculitis leucocitoclástica
3. Vasculitis tipo PAN MANIFESTACIONES RENALES
4. Endarteritis obliterante 1. Acidosis tubular
2. Nefritis intersticial
MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS
3. Glomerulonefritis
1. Sistema nervioso central
Membranosa
Déficits focales
Membranoproliferativa
– Hipostesia
– Convulsiones MANIFESTACIONES CUTÁNEAS
– Síndromes cerebelosos 1. Xerosis
Meningitis aséptica subaguda 2. Eritema anular
Mielitis transversa 3. Fotosensibilidad
Mielopatía crónica 4. Púrpura hipergammaglobulinémica
Parkinsonismo 5. Vasculitis tipo PAN
Síndrome de Brown-Sequard 6. Vasculitis urticariana
Vejiga neurógena 7. Liquen plano
Encefalopatía difusa 8. Úlceras digitales
– Deterioro cognitivo 9. Eritema multiforme
– Demencia 10. Eritema persistans
2. Sistema nervioso periférico 11. Eritema nodoso
Afectación de pares craneales 12. Nódulos subcutáneos
Ataxia sensitiva 13. Vitíligo
Neuropatía sensitiva dolorosa 14. Amiloidosis cutánea
Mononeuritis múltiple 15. Granuloma anular
Radiculoneuropatía 16. Queilitis angular
Neuropatía autonómica 17. Escleredema
Polineuropatía de fibra pequeña
MANIFESTACIONES ENDOCRINOLÓGICAS
MANIFESTACIONES DIGESTIVAS 1. Tiroiditis
1. Dismotilidad esofágica 2. Hipotiroidismo
2. Acalasia
3. Gastritis crónica atrófica LINFOPROLIFERACIÓN
4. Hepatitis crónica activa 1. Seudolinfoma
5. Cirrosis biliar primaria 2. Linfoma
6. Hiperplasia nodular regenerativa Linfoma MALT
7. Pancreatitis Linfoma de células grandes difuso
8. Celíaca Linfoma de células centrofoliculares
co, técnicas de relajación y terapia cognitivoconductual. pura, mononeuritis múltiple, neuropatía craneal múlti-
Debe evitarse el uso de antidepresivos tricíclicos, ya que ple, radiculoneuropatía, neuropatía autonómica y poli-
empeoran la xerostomía. neuropatía de fibra pequeña.
Los estudios neurofisiológicos ayudan a caracterizar
la afectación del SNP, pero no muestran alteraciones en
MANIFESTACIONES VASCULARES el caso de la polineuropatía de fibra pequeña, que puede
diagnosticarse mediante biopsia cutánea y tinción de las
Entre un 25 y un 35% de los pacientes con SSp presenta fibras nerviosas intraepidérmicas. La resonancia magné-
un fenómeno de Raynaud que, típicamente, no se acom- tica es de utilidad en caso de afectación medular o ence-
paña de ulceraciones en los dedos o alteraciones tróficas fálica, aunque en ocasiones es difícil establecer la rele-
relevantes. Ocasionalmente pueden aparecer calcifica- vancia clínica de las lesiones hiperintensas subcorticales.
ciones subcutáneas sin necesariamente estar presente El estudio del líquido cefalorraquídeo es imprescindible
una esclerosis sistémica o una dermatomiositis asociada. para descartar etiología infecciosa o diferenciar ciertos
En el SSp pueden aparecer 3 tipos de vasculitis: a) una cuadros neurológicos del SSp de la esclerosis múltiple,
vasculitis de pequeño vaso con una fase inicial de infil- aunque ocasionalmente es posible identificar bandas oli-
trado neutrofílico con leucocitoclastia, seguida de una goclonales en el SSp.
segunda fase con infiltrado linfocítico; b) una vasculitis Las manifestaciones neurológicas graves como la
necrosante de arterias musculares de mediano y peque- mononeuritis múltiple o la afectación difusa del SNC
ño calibre similar a la poliarteritis nodosa (PAN) clásica, requieren el uso de dosis altas de glucocorticoides e in-
pero sin acompañarse de la formación de microaneuris- munosupresores, como la ciclofosfamida o el micofe-
mas, y c) una endarteritis obliterante que aparece en pa- nolato. La polineuropatía sensitiva y la ataxia sensitiva
cientes con SSp de larga evolución. La triada de púrpura, suelen responder mal a los regímenes con dosis alta de
crioglobulinemia e hipocomplementemia se asocia a un glucocorticoides, mientras que el uso de inmunoglobu-
mayor riesgo de desarrollar linfoma y otras complicacio- linas intravenosas a altas dosis puede ser de utilidad. El
nes extraglandulares. dolor neuropático puede controlarse con gabapentina,
La vasculitis cutánea de pequeño vaso suele contro- pregabalina o venlafaxina, mientras que los antidepresi-
larse con dosis medias de prednisona, mientras que la vos tricíclicos deben evitarse al empeorar los síntomas de
vasculitis tipo PAN requiere dosis elevadas de predni- sequedad. En casos de afectación grave del SNC o SNP
sona y, dependiendo de la afectación de otros órganos, refractaria a la terapia convencional con dosis altas de
ciclofosfamida. glucocorticoides e inmunosupresores, puede ser de uti-
lidad el uso de rituximab, que parece ser más eficaz en
el control de las manifestaciones del SNP que del SNC.
MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS
noría de pacientes con SSp presenta cirrosis biliar, una bas funcionales respiratorias completas con difusión de
hepatitis crónica activa o una hiperplasia nodular rege- CO y una tomografía computarizada de alta resolución
nerativa. El 6% de los pacientes con SSp presenta anti- (TCAR). La TCAR es especialmente útil para decidir el
cuerpos antimitocondriales y, de estos, un tercio muestra tratamiento, ya que la presencia de imágenes en vidrio
una colangitis crónica en la biopsia hepática, compatible deslustrado sugiere que habrá respuesta a los glucocor-
con un estadio inicial de cirrosis biliar primaria. ticoides a dosis altas e inmunosupresores. La broncos-
El curso del SSp puede complicarse ocasionalmente copia, el lavado broncoalveolar y la biopsia transbron-
con episodios de pancreatitis aguda o con una pancrea- quial están indicadas ante la sospecha de una infección
titis crónica. Un 25% de los pacientes presenta valores intercurrente, de un seudolinfoma o de un linfoma. El
elevados de amilasa, aunque atribuir esta elevación al predominio linfocítico frente al neutrofílico en el lavado
páncreas y no a la afectación de las glándulas salivales broncoalveolar es un indicador de respuesta favorable a
puede ser problemático. la terapia inmunosupresora. La ecocardiografía está in-
Los pacientes con SSp presentan una incidencia de dicada en la evaluación inicial de una potencial hiperten-
celiaquía 10 veces mayor que la población general, por sión pulmonar, que se sospechará ante una difusión de
lo que se recomienda la determinación de anticuerpos CO reducida con una capacidad vital normal.
específicos de enfermedad celiaca. La fibrosis pulmonar no responde a las dosis altas de
Los estudios de manometría esofágica ayudan a carac- glucocorticoides o a los inmunosupresores. La neumo-
terizar la dismotilidad esofágica. La endoscopia digestiva nitis intersticial no usual linfocítica puede responder a
estará indicada en los pacientes con dispepsia, saciado los glucocorticoides, pudiéndose utilizar un inmuno-
fácil y molestias epigástricas persistentes. En estos pa- supresor como la ciclofosfamida o el micofenolato. El
cientes se debe descartar la presencia de gastritis crónica seudolinfoma pulmonar responde a dosis altas de glu-
atrófica grave o de un linfoma asociado a tejido linfoide cocorticoides.
de mucosas (MALT). La determinación de anticuerpos
anti-LKM, antimúsculo liso y antimitocondriales, así
como la biopsia hepática son de ayuda para caracterizar MANIFESTACIONES RENALES
la afectación hepática asociada.
Un 35% de los pacientes con SSp presenta cierto de-
terioro en la capacidad de acidificar la orina. La lesión
MANIFESTACIONES PULMONARES histológica renal típica del SSp es una nefritis tubuloin-
tersticial linfocítica que se manifiesta clínica y funcio-
El SSp puede asociarse a enfermedad pulmonar obstruc- nalmente como una acidosis tubular distal con hipos-
tiva crónica, fibrosis pulmonar, neumonitis intersticial tenuria, hipercloremia e hipopotasemia. Solo en una
no específica linfocítica, vasculitis pulmonar, atelecta- minoría de los pacientes, esta acidosis tubular produce
sias, hipertensión pulmonar, síndrome del lóbulo medio, manifestaciones clínicas, consistentes en litiasis renal,
seudolinfoma endobronquial, bullas múltiples y amiloi- nefrocalcinosis y deterioro progresivo de la función re-
dosis pulmonar. Hasta un 60% de los pacientes con SSp nal. Más raramente puede aparecer una acidosis tubu-
presenta hiperreactividad del árbol bronquial al estímu- lar proximal con síndrome de Fanconi. La tubulopatía
lo con metacolina. crónica puede, ocasionalmente, conducir a una diabe-
El desarrollo de un derrame pleural es infrecuente tes insípida nefrogénica secundaria. Una minoría de
en el SSp y su aparición debe hacer sospechar que el pacientes presenta una glomerulonefritis membranosa
síndrome de Sjögren es secundario a otra enfermedad o membranoproliferativa, habitualmente asociada a la
autoinmune sistémica como el lupus eritematoso sisté- presencia de crioglobulinemia.
mico o la artritis reumatoide. Se ha comunicado la aso- La nefritis tubulointersticial se manifiesta como una
ciación de SSp, anticuerpos antifosfolipídicos e hiper- orina matutina escasamente concentrada, con un pH al-
tensión pulmonar. calino y exceso de eliminación de fósforo y potasio. Si
Ante un paciente con SSp que desarrolla nódulos en hay un síndrome de Fanconi asociado aparecerá ami-
el parénquima pulmonar o adenopatías hiliares o me- noaciduria y glucosuria acompañante. La presencia de
diastínicas se debe descartar la evolución a seudolinfoma microhematuria, cilindruria o proteinuria significativa
o franco linfoma, si bien la afectación pulmonar por lin- sugiere daño glomerular y debería realizarse una biopsia
foma es extremadamente infrecuente. renal y descartar la presencia de crioglobulinemia.
La evaluación de la afectación pulmonar en el SSp re- La nefritis intersticial no requiere tratamiento inmu-
quiere de la realización de una radiografía de tórax, prue- nosupresor y se controla reponiendo los iones perdidos
DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES
CAPÍTULO 28 EXTRAGLANDULARES DEL SÍNDROME DE SJÖGREN 175
con el uso de potasio y bicarbonato sódico. La glomeru- otros niveles con dosis medias y altas de glucocorticoi-
lonefritis membranosa y la membranoproliferativa se des e inmunosupresores, como la ciclofosfamida o el
tratan con dosis altas de glucocorticoides y agentes in- micofenolato.
munosupresores, como micofenolato o ciclofosfamida,
siendo asimismo de utilidad la adición de un inhibidor
de la enzima de conversión de angiotensina como agente MANIFESTACIONES
antiproteinúrico. ENDOCRINOLÓGICAS
C O N T E N I D O
DEFINICIÓN DEL PROBLEMA CLÍNICO ENFOQUE CLÍNICO
Riesgo de linfoma en el síndrome de Sjögren Características a la presentación
Tipos de linfoma y localizaciones Diagnóstico, estudio de extensión del linfoma
más frecuentes y del síndrome de Sjögren
Factores de riesgo para desarrollar linfoma TRATAMIENTO
Patogenia
EVOLUCIÓN
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
El SS se relaciona con un aumento del riesgo de LNH es de 7 años. Esta observación es interesante, pues los
de células B y no de linfoma de Hodgkin o linfoma de linfomas agresivos del tipo LDCGB pueden aparecer
células T. En cuanto al riesgo por subtipo de LNH se de novo o bien como resultado de la transformación
describe un aumento de 30 veces para el grupo de lin- de un linfoma indolente (p. ej., de tipo MALT). Por
foma de la zona marginal (MALT y marginal nodal o tanto sería razonable la hipótesis de que un número
esplénico), 9 veces el linfomas difuso de células grandes considerable de LDCGB pueda ser el resultado de la
B (LDCGB) y 4 veces el linfoma folicular. En cuanto a transformación de un linfoma MALT, aunque no se
la localización anatómica, el riesgo de LNH de glándula pueda demostrar componente de célula pequeña en
parótida es 260 veces mayor y de linfoma MALT de glán- las biopsias, y de esa manera se justificaría su mayor
dula parótida de 1.000 veces mayor. El riesgo también se período de latencia.
incrementa en unas 5 veces para los LNH ganglionares.
Factores de riesgo para desarrollar linfoma
Tipos de linfoma y localizaciones La transición a LNH de células B afecta solo a una mino-
más frecuentes ría de los pacientes con SS, pero dado que se ha asociado
La proporción de pacientes con SS que desarrollan LNH con un exceso de mortalidad es crucial la identificación
de células B oscila entre un 4 y un 8% y se han descrito de factores de riesgo que permitan la identificación de
varios subtipos histológicos, siendo el más frecuente el grupos de pacientes con mayor riesgo de desarrollar un
linfoma MALT (de tejido linfoide asociado a mucosas) y LNH en la práctica clínica.
la localización más frecuente la glándula parótida. Múltiples estudios han identificado variables clíni-
En las primeras series de la bibliografía se describía cas o de laboratorio que se asocian a un mayor riesgo
que la práctica totalidad de los pacientes con SS desa- de desarrollo de LNH en SS (cuadro 29.1). También al-
rrollaba LNH indolentes (previamente denominados de gún estudio ha evaluado factores de riesgo diferenciales
bajo grado) de tipo MALT o marginal y la aparición de según el subtipo de linfoma. Así, la presencia de crio-
LDCGB (previamente denominados de grado interme- globulinemia, neutropenia, valores de C4 bajos, linfa-
dio o alto) era excepcional. En la misma línea, las lo-
calizaciones más frecuentes eran las glándulas salivares
(tejido extraganglionar) acompañadas o no de afecta-
C U A D R O 2 9 .1
ción de los ganglios cervicales de drenaje local, a veces FACTORES DE RIESGO PARA
en linfáticos distantes. DESARROLLO DE LINFOMA
Los estudios más recientes, que incluyen un mayor
Aumento tamaño glándula salival*
número de pacientes y con un mayor seguimiento o
Valores séricos de C4 bajos*
bien son de grupos cooperativos, han mostrado dife- Linfocitopenia CD4*
rencias en la frecuencia de los diferentes subtipos de Linfadenopatía*
LNH en SS con respecto a las descripciones clásicas. Crioglobulinemia mixta*
Los linfomas de tipo MALT siguen siendo el subtipo Púrpura palpable*
Valores séricos de C3 bajos
de LNH más frecuente y representan el 45-70% de los
Desaparición del FR
casos. Otros linfomas indolentes, como los foliculares Esplenomegalia
o linfomas linfoplasmacíticos, son poco frecuentes (< Úlceras vasculíticas
5%). El LDCGB es el segundo subtipo en frecuencia Elevación de β2-microglobulina
de LNH y representa aproximadamente un 18-50% de Valores bajos de IgM sérica
Hipogammaglobulinemia
los LNH en SS. Se han descrito en la bibliografía otros
Hipergammaglobulinemia
muchos subtipos de linfomas, tanto indolentes como Tratamiento inmunosupresor
agresivos (tanto de células B como de células T), pero la Neutropenia
asociación con el SS parece ser incidental. También hay Leucopenia
que tener en cuenta que el espectro de linfomas pueda Neuropatía periférica
Fiebre
variar geográficamente debido a diferencias medioam-
Anemia
bientales o bien genéticas. Duración del SS
Otro aspecto interesante es el tiempo desde el diag- Afectación importante de parótida
nóstico de SS y el desarrollo del linfoma. Los linfomas en gammagrafía
MALT/marginal se desarrollan con un intervalo medio
*Factores más frecuentemente identificados en la
de 1,5 años desde el diagnóstico de SS pero, en con- bibliografía. FR: factor reumatoide; SS: síndrome de Sjögren.
traste, el tiempo medio del desarrollo de un LDCGB
CAPÍTULO 29 SÍNDROME DE SJÖGREN Y LINFOMA 179
denopatía y esplenomegalia se han identificado como deben ser atribuidos a la actividad del linfoma o a la
predictores independientes para desarrollar un LNH propia actividad del SS. A nivel local, el agrandamiento
MALT, y la presencia de linfocitopenia para el desarro- de la glándula parótida es frecuente en SS y varía en el
llo de un LDCGB en SS. Además, varios grupos de in- tiempo, pero un aumento de tamaño significativo de las
vestigadores han propuesto índices predictivos de ries- glándulas salivales puede ser un signo clínico importan-
go de LNH, entre los que destaca el modelo del grupo te que indique el posible desarrollo de linfoma MALT
de Voulgarelis. Estos autores identifican a 2 grupos de y, si el crecimiento es muy rápido, de un LDCGB. En
pacientes con riesgo de desarrollo de LNH diferencial. algunos pacientes, la aparición o bien la progresión de
Así, los pacientes que tienen al menos una variable de manifestaciones extraglandulares de SS (p. ej., púrpura
riesgo (neutropenia, crioglobulinemia, esplenomegalia, palpable, vasculitis, etc.) debería levantar sospechas de
linfadenopatía, valores de C4 bajos) tienen 5,4 veces la presencia de un LNH.
mayor riesgo de desarrollar un LNH que los pacientes Los LNH MALT en pacientes con SS a menudo se lo-
que no tienen ninguna de ellas. calizan en una o más glándulas salivales (generalmente la
glándula parótida), pero también puede ocurrir en otros
Patogenia órganos extraganglionares (estómago, pulmón, timo, hí-
El desarrollo de un LNH en el SS es el resultado de un gado, etc.) o diseminarse en los ganglios linfáticos loca-
proceso de múltiples fases que implica la interacción de les o distantes y, en ocasiones, en otras mucosas y en la
células B y células T en los infiltrados glandulares. La médula ósea. Los LDCGB se presentan en las glándulas
producción local de autoanticuerpos (anti-SSA y an- salivales con mayor frecuencia, aunque también pueden
ti-SSB) origina la estimulación crónica en los infiltrados aparecer en otros territorios extraganglionares (pulmón,
de las glándulas salivales que resultan en la selección clo- hígado, etc.) o menos frecuentemente a nivel exclusiva-
nal y, eventualmente, en la expansión tumoral. Además mente ganglionar.
se puede producir transformación local a tumores agre-
sivos, así como la diseminación a los ganglios linfáticos Diagnóstico, estudio de extensión
locorregionales o incluso hematógena. Se ha descrito la del linfoma y del síndrome de Sjögren
triple asociación entre SS, LNH y virus de hepatitis C, La realización de una biopsia del tejido afectado es
pero por el momento no se han implicado otros virus en necesaria para la adecuada caracterización histopato-
la etiopatogenia (EBV, HHV8, etc.). lógica, a ser posible por un hematopatólogo. De esta
Los mecanismos moleculares que subyacen a los epi- manera se posibilita la realización de los imprescindi-
sodios oncogénicos en los LNH asociados a SS aún no bles estudios de morfología e inmunohistoquímica y,
se han identificado. En un reciente estudio de análisis de en muchos casos, la aplicación adicional de técnicas de
biología de sistemas (perfil de expresión de genes, pro- citogenética y de biología molecular. Este diagnóstico
teómica, etc.) se han identificado genes y vías funciona- integral es esencial para la correcta tipificación de los
les diferencialmente alteradas en la generación de LNH linfomas, como se contempla actualmente en la clasifi-
tipo MALT en SS con respecto a pacientes con SS que no cación de las neoplasias hematológicas de la Organiza-
desarrollan linfoma (sobreexpresión de los genes: GRB2, ción Mundial de la Salud.
ARHGDIB, CD40, PSMB9, ALDOA, PRDX5, PARC, En el estudio de los LNH asociados a SS se deben
PPIA). Por otra parte es importante recordar que la sim- realizar los procedimientos estándar del estudio ini-
ple detección de clonalidad de las células B mediante el cial de los linfomas, ya que aportan información de
estudio de reordenamiento de las cadenas pesadas o lige- la extensión y de factores pronóstico, pero también se
ras de las inmunoglobulinas no se puede usar como un debe evaluar la actividad del SS (cuadro 29.2). Algunos
criterio para el diagnóstico de linfoma. autores no recomiendan la realización de una biopsia
medular, pues la afectación de la médula ósea es poco
frecuente, pero dado que es un procedimiento seguro
ENFOQUE CLÍNICO y puede aportar información esencial para el posterior
manejo terapéutico, en nuestro medio sí que se reco-
Características a la presentación mienda. También es importante realizar la determina-
El intervalo mediano entre el diagnóstico de SS y la apa- ción del virus de la hepatitis C (VHC) por su asociación
rición de un linfoma es aproximadamente de 7 años. La a SS y LNH. El sistema de estadificación usado en LNH
evaluación de los pacientes con SS que pueden haber es el de Ann Arbor, con la modificación de la Confe-
desarrollado un linfoma no siempre es fácil, ya que es rencia de Costwold, aunque algunos grupos utilizan el
complicado decidir si los síntomas o signos observados sistema de Musshoff modificado.
180 SÍNDROME DE SJÖGREN SECCIÓN 5
o clorambucilo por separado. El grupo español de linfo- tivamente inferior en los pacientes con LNH agresivos
mas GELTAMO ha mostrado que la combinación de ri- (LDCGB y otros). La incorporación del rituximab y de
tuximab con fludarabina o bendamustina es muy eficaz, nuevos fármacos (lenalidomida, bortezomib, ibrutinib,
aunque el perfil de toxicidad es más favorable con esta etc.) en el manejo de estos pacientes mejorará el pronós-
última combinación (respuestas completas en MALT no tico en los próximos años.
gástrico del 100% y supervivencia libre de progresión a
2 años del 92%). BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
El tratamiento antimicrobiano es el tratamiento de Baimpa E, Dahabreh IJ, Voulgarelis M, Moutsopoulos HM. Hematolo-
elección para linfomas MALT gástricos asociados a in- gic manifestations and predictors of lymphoma development in
fección por Helicobacter pylori (tratamiento erradica- primary Sjögren syndrome: clinical and pathophysiologic aspects.
dor triple o secuencial), de anejos oculares asociados a Medicine (Baltimore) 2009; 88: 284-93.
infección por Chlamydia psittaci (doxiciclina) y de los Ekström K, Hjalgrim H, Askling J, Chang ET, Gregersen H, Porwit-Mac-
linfomas en el contexto de infección por el VHC (inter- Donald A et al. Autoimmune and chronic inflammatory disorders
ferón más ribavirina, con o sin los nuevos inhibidores de and risk of non-Hodgkin lymphoma by subtype. J Natl Cancer
proteasa). Inst 2006; 98: 51-60.
Pollard RP, Pijpe J, Bootsma H, Spijkervet FK, Kluin PM, Roodenburg
JL et al. Treatment of mucosa-associated lymphoid tissue lym-
EVOLUCIÓN phoma in Sjögren’s syndrome: a retrospective clinical study. J
Rheumatol 2011; 38: 2198-208.
En el contexto de SS está bien establecido que los linfo- Routsias JG, Goules JD, Charalampakis G, Tzima S, Papageorgiou A,
mas son la causa contribuyente de la muerte en la mi- Voulgarelis M. Malignant lymphoma in primary Sjögren’s syn-
tad de los pacientes que fallecen durante el seguimien- drome: An update on the pathogenesis and treatment. Semin Ar-
to. Incluso la supervivencia de pacientes con SS y LNH thritis Rheum 2013; 43: 178-86.
MALT es inferior a la de los pacientes con SS pero sin Salar A, Domingo-Domenech E, Estany C, Canales MA, Gallardo F,
LNH MALT. Servitje O et al. Combination therapy with rituximab and intra-
La evolución y supervivencia de los LNH asociados venous or oral fludarabine in the first-line, systemic treatment
a SS varía considerablemente en las experiencias publi- of patients with extranodal marginal zone B-cell lymphoma of
cadas, ya que los estudios varían ampliamente con res- the mucosa-associated lymphoid tissue type. Cancer 2009; 115:
pecto a los subtipos histológicos, factores pronóstico del 5210-7.
linfoma y tratamientos realizados. En LNH MALT, la Solans-Laqué R, López-Hernández A, Bosch-Gil JA, Palacios A, Cam-
supervivencia libre de progresión es aproximadamente pillo M, Vilardell-Tarres M. Risk, predictors, and clinical characte-
del 50-80% a los 3-5 años y la supervivencia global es ristics of lymphoma development in primary Sjögren’s syndrome.
del 75-95% a los 3-5 años. La supervivencia es significa- Semin Arthritis Rheum 2011; 41: 415-23.
Página deliberadamente en blanco
Sección 6 ESCLERODERMIA
EDITORA – M. MERCEDES FREIRE GONZÁLEZ
C A P Í T U L O S
30 DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DEL FENÓMENO DE RAYNAUD
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN Tratamiento farmacológico
DEFINICIÓN Otras terapias
CLASIFICACIÓN TRATAMIENTO DE LAS ÚLCERAS
DIGITALES ISQUÉMICAS
CLÍNICA
Medidas generales
Úlceras digitales
Tratamiento farmacológico
Isquemia crítica
Terapias adyuvantes
DIAGNÓSTICO
TRATAMIENTO DE LA ISQUEMIA CRÍTICA
Abordaje del paciente con
manifestaciones isquémicas TRATAMIENTOS QUIRÚRGICOS
TRATAMIENTO CONCLUSIONES
Medidas generales BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
CLASIFICACIÓN
DEFINICIÓN
El fR se clasifica en primario (cuando aparece aislado en
El fR, descrito por primera vez por Maurice Raynaud en un paciente sano) o secundario (si existe una patología
1862, consiste en fenómenos isquémicos transitorios que subyacente). La distinción entre fR primario y secun-
aparecen en zonas acras, bien espontáneamente o, gene- dario es de gran relevancia clínica (tabla 30.1). El fR se-
ralmente, desencadenados por el frío y/o el estrés emo- cundario se asocia frecuentemente a ERAS y suele tener
cional. Forma parte de los denominados acrosíndromes, un curso clínico más agresivo, con lesiones isquémicas.
186 ESCLERODERMIA SECCIÓN 6
TA B L A 3 0 . 2
Fenómeno de Raynaud secundario: diagnóstico diferencial
Inmunomediado ES, EMTC, SS primario, LES, PM-DM, síndrome de solapamiento, AR, CBP, crioglobulinemia, SAF, vasculitis
Ocupacional Factores físicos (frío, vibración, etc.);
tóxicos (cloruro de polivinilo, solventes orgánicos, etc.)
Neoplasias sólidas Síndrome carcinoide, feocromocitoma,
otras neoplasias
Fármacos/drogas Ergóticos y otros antimigrañosos, bloqueadores beta, citotóxicos, metisergida, ciclosporina, bromocriptina,
clonidina, interferón α y β, cocaína, efedrina, fenilefrina, anfetaminas, nicotina, etc.
Infecciones Hepatopatías crónicas por VHB y VHC, CMV, PVB19, VIH, Helicobacter pylori
Patologías hematológicas Paraproteinemias, policitemia, trombocitemia, síndrome hipereosinofílico, leucemias, trombofilias,
enfermedad por crioaglutininas
Enfermedad vascular obstructiva Arteriosclerosis, microembolias, tromboangeítis obliterante, microangiopatía diabética, síndromes
de desfiladero torácico (unilateral)
Miscelánea Enfermedades vasoespásticas (Prinzmetal, migraña, etc.), síndrome POEMS, síndrome del túnel carpiano,
síndrome de dolor regional complejo tipo I
AR: artritis reumatoide; CBP: cirrosis biliar primaria; CMV: citomegalovirus; EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo; ES: esclerosis sistémica;
LES: lupus eritematoso sistémico; POEMS: polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal y cambios en la piel;
PM-DM: polimiositis-dermatomiositis; PVB19: parvovirus B19; SAF: síndrome antifosfolípido; SS: síndrome de Sjögren; VHB: virus de la hepatitis B;
VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
CAPÍTULO 30 DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DEL FENÓMENO DE RAYNAUD 187
Isquemia crítica
Supone siempre una urgencia porque conduce irreme-
diablemente a la necrosis. En estos casos, el dolor do-
mina la escena clínica. Este dolor es grave, a menudo
intolerable y predomina por la noche. La aparición de
anestesia (y paresia en algunos casos) es signo inequí-
voco de irreversibilidad y de gangrena distal, bien hú-
meda (con proliferación microbiana) o seca (momifi-
cación).
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico es fundamentalmente clínico. Como es
infrecuente presenciar el fR en la clínica, se considera su-
ficiente para el diagnóstico una respuesta favorable del
paciente a las 3 preguntas clásicas: a) ¿sus dedos son es-
pecialmente sensibles al frío?; b) ¿cambian de color cuan-
FIGURA 30.1 Fenómeno de Raynaud, fase de palidez, que do se exponen al frío?, y c) ¿se vuelven blancos o azules?
afecta al cuarto dedo de la mano derecha. Ante la duda, siempre podemos solicitar fotografías. A
través de la anamnesis y la exploración física debemos
obtener información suficiente para poder cuantificar y
caracterizar los episodios, descartar factores desencade-
nantes y/o agravantes y detectar posibles patologías aso-
ciadas (tabla 30.2).
En cualquier caso, el estudio debe completarse con
una capilaroscopia y una analítica que incluya anti-
cuerpos antinucleares, considerando la posibilidad de
otras determinaciones y exploraciones según sospecha
diagnóstica. Ambas técnicas tienen un enorme valor
diagnóstico y pronóstico en la ES y son indispensables
en el diagnóstico precoz de la enfermedad. El uso de
otras técnicas (termografía, láser Doppler, etc.) y de
instrumentos específicos de medida (Raynaud’s Con-
FIGURA 30.2 Úlceras digitales isquémicas en pulpejos dition Score, etc.) debe limitarse al campo de la inves-
en un paciente con un fenómeno de Raynaud grave. tigación.
con afección cutánea difusa. Es una complicación pre- Abordaje del paciente con
coz y las formas recidivantes suelen presentar una recu- manifestaciones isquémicas
rrencia temprana. Pueden ser extremadamente doloro- Debemos cuantificar y prestar atención al aspecto de
sas y discapacitantes. Su curación suele ser lenta (entre toda lesión isquémica. En caso de isquemia extensa y/o
3 y 15 meses), frecuentemente con atrofia y resorción crítica, la exploración física debe extenderse en busca
digital. Las infecciones son frecuentes, siendo Staphylo- de oclusiones vasculares proximales. La angiografía es
coccus aureus y Pseudomonas aeruginosa los gérmenes la técnica de imagen que aporta más información en
más habituales. estos casos. Puede ser necesario un estudio de trombo-
Sin embargo, no todas las UD en pacientes con ES son filia y, si se detectan soplos cardíacos y/o fiebre elevada,
exclusivamente isquémicas. Las UD asociadas a calcino- deberían practicarse hemocultivos y un estudio ecocar-
sis subyacente, así como las localizadas en el dorso de diográfico. Si hay infección local, tomaremos muestras
articulaciones interfalángicas en pacientes con afección para cultivo. Ante la sospecha de extensión a planos
cutánea difusa grave, tienen una patogenia más comple- profundos, completaremos el estudio con otras técni-
ja, evolucionan de forma más tórpida, responden peor al cas de imagen (radiografía simple, ecografía o resonan-
tratamiento y tienden más a la cronificación. cia magnética).
188 ESCLERODERMIA SECCIÓN 6
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN DIAGNÓSTICO MUY PRECOZ
CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN DE LA ESCLEROSIS SISTÉMICA
Criterios preliminares para la clasificación “LA VENTANA DE OPORTUNIDAD”
de la esclerosis sistémica del American DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
College of Rheumatology 1980 DE LA ESCLEROSIS SISTÉMICA
Criterios de Le Roy y Medsger
CONCLUSIÓN
DIAGNÓSTICO PRECOZ
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
cho de estudiar y seguir pacientes en fases “iniciales” y como requisito indispensable la presencia de fibrosis cu-
“muy iniciales” de la enfermedad nos permitirá com- tánea. Dos de las principales formas de la enfermedad
prender mejor sus mecanismos fisiopatogénicos. Por fueron propuestas por LeRoy y Medsger en 1988: la ES
tanto sería importante diseñar un tratamiento también cutánea limitada (EScl) y la ES cutánea difusa (EScd).
para la fase presintomática, conociendo y reconocien- Estos 2 subgrupos se diferencian no solo en la extensión
do los signos y síntomas iniciales de la ES antes de que de la afectación cutánea sino también en la presentación
se establezca un daño sistémico irreversible. La identi- clínica, en la positividad de los autoanticuerpos, en la
ficación de predictores de enfermedad y el desarrollo y evolución y en el pronóstico.
validación de unos criterios que permitan realizar un
diagnóstico muy precoz de la ES constituyen uno de Esclerosis sistémica cutánea limitada
los objetivos más ambiciosos para nuestra comunidad El subgrupo de la EScl (antes conocida como síndrome
científica. Objetivos que, en un futuro cercano, debe- CREST) se caracteriza porque la afectación cutánea es
rían ofrecer un considerable avance en el manejo de los distal a codos y rodillas, también puede afectar a la cara,
pacientes con ES. mientras que en el subgrupo de la EScd, la afectación
cutánea incluye muslos, brazos y tronco, normalmente
tiene un inicio insidioso y el fR puede preceder en varios
CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN años al engrosamiento cutáneo y a otras manifestaciones
clínicas. Los pacientes tienen un elevado riesgo de desa-
A lo largo de los años se han llevado a cabo varios in- rrollar hipertensión arterial pulmonar y úlceras digitales
tentos de clasificar la ES, pero ninguno ha resultado en pulpejos, además es frecuente que presenten anticuer-
ser el más indicado para realizar un diagnóstico precoz pos anticentrómero (AAC) positivos.
de la enfermedad, puesto que fueron diseñados, sobre
todo, como criterios de “clasificación” y no como crite- Esclerosis sistémica cutánea difusa
rios “diagnósticos”. La diferencia entre “clasificación” y La EScd suele tener un inicio y una evolución de la en-
“diagnóstico” puede parecer poco relevante, pero en la fermedad más rápidos, así como un peor pronóstico,
práctica clínica es fundamental, dado que muchos pa- debido a la considerable morbilidad que otorga una
cientes con formas precoces o leves de la enfermedad, afectación cutánea extensa y a la mayor mortalidad re-
así como algunos casos de ES limitada, resultan exclui- lacionada con la afectación pulmonar, cardíaca, renal
dos de la clasificación. y gastrointestinal grave. Los pacientes con EScd tienen
más probabilidades de presentar anticuerpos antito-
Criterios preliminares para la clasificación poisomerasa I (anti SCL-70) o anti-ARN polimerasa
de la esclerosis sistémica del American III. Se ha objetivado que la afectación grave de los ór-
College of Rheumatology 1980 ganos tiene lugar durante los 3 primeros años desde el
Estos primeros criterios de clasificación, publicados por inicio de la enfermedad en el 70-80% de los pacientes
el American College of Rheumatology (ACR) en 1980, con ES que desarrollan una grave afectación renal y
son los que todavía se utilizan en la actualidad para el cutánea. El tiempo de supervivencia de estos pacientes
diagnóstico de la ES y requieren la presencia de escle- con afectación grave y precoz de los órganos internos
rodermia proximal a las articulaciones metacarpofalán- se ha visto reducido de forma considerable (5 años en
gicas o metatarsofalángicas, o la presencia de 2 de los 3 el 50%). Por este motivo debe hacerse un seguimiento
criterios menores (esclerodactilia, úlceras digitales en riguroso de los pacientes, con el propósito de controlar
pulpejos o fibrosis pulmonar). Estos criterios permiten la aparición de nuevas complicaciones mortales, como
identificar únicamente a los pacientes con enfermedad una crisis renal esclerodérmica, sobre todo durante los
establecida. De hecho, algunos pacientes (aproximada- primeros años de la enfermedad, y posteriormente rea-
mente un 10-20%) con una clínica clara de ES no cum- lizar una determinación precisa del estadio de la afecta-
plirían los criterios de clasificación del ACR y, por tanto, ción visceral y un minucioso programa de seguimien-
estarían en riesgo de no ser diagnosticados ni tratados to. Aunque la división de la ES en los subgrupos antes
como tales. mencionados es útil en la práctica clínica, no sirve para
definir ni para comprender de forma adecuada la en-
Criterios de LeRoy y Medsger fermedad en su fase inicial, dado que exige nuevamente
Con el fin de superar las limitaciones que plantean los el criterio de la afectación cutánea. Esta clasificación
criterios del ACR se han desarrollado varios criterios de ha conseguido destacar la utilidad e importancia de
clasificación en las últimas décadas, pero todos tienen incluir en el diagnóstico de la ES la capilaroscopia del
CAPÍTULO 31 DIAGNÓSTICO Y CLASIFICACIÓN DE LA ESCLEROSIS SISTÉMICA (ESCLERODERMIA) 193
pliegue ungueal (CPU), con las alteraciones micro- den darse también en otras enfermedades dentro del
vasculares (megacapilares y/o áreas avasculares) y un espectro de la esclerodermia, como la ‘‘preescleroder-
perfil de anticuerpos específico. La CPU es una técnica mia”, la enfermedad indiferenciada del tejido conjunti-
de diagnóstico por imagen para el estudio de la micro- vo (EITC) o la enfermedad mixta del tejido conjuntivo,
circulación y representa una de las herramientas más y puede no ser fácil predecir cuántos de estos pacientes
fiables y el método diagnóstico de referencia para la evolucionarán a una ES establecida. Esto comporta que
clasificación y el diagnóstico de la ES y otras enferme- el médico pueda tomar la decisión de optar por un tra-
dades relacionadas. tamiento agresivo, con el consiguiente riesgo de que el
paciente reciba tratamiento por exceso, o de esperar a
Preesclerodermia una posible evolución favorable manteniendo un trata-
Con el objetivo de mejorar la sensibilidad de los ante- miento sintomático.
riores criterios, en 1996 se acuñó el término preesclero-
dermia para identificar a los pacientes con fR asociado a
lesiones isquémicas digitales y alteraciones típicas en la DIAGNÓSTICO MUY PRECOZ
capilaroscopia o la presencia de autoanticuerpos circu- DE LA ESCLEROSIS SISTÉMICA
lantes específicos de la enfermedad.
Se considera que el fR es el principal signo inicial que
Esclerosis sistémica precoz permite identificar a los pacientes con un mayor riesgo
(esclerosis sistémica limitada) de desarrollar ES, a pesar de su falta de especificidad. En
Se dio un paso más en 2001, cuando LeRoy y Meds- un estudio prospectivo, Koenig et al describieron que los
ger propusieron criterios para un subgrupo adicional pacientes con fR que presentaban anticuerpos específi-
de ES, inicial o limitada (ESL), que complementaba la cos de ES y/o alteraciones típicas en la capilaroscopia y
clasificación previa de la ES en EScl y EScd. Los pacien- sin ninguna otra manifestación clínica, tenían 60 veces
tes con ESL presentan fR y anticuerpos selectivos espe- más probabilidades de desarrollar una ES establecida
cíficos o un patrón de capilaroscopia característico de (de acuerdo con los criterios preliminares del ACR) que
esclerodermia. Estos son criterios potenciales para un otros pacientes con fR. EUSTAR, el grupo de investiga-
diagnóstico precoz de ES, aunque todavía no se hayan ción de la esclerodermia de EULAR (European League
validado formalmente y no se utilicen de forma gene- Against Rheumatism), ha llevado a cabo un estudio mul-
ralizada. Además, no mencionaron ni qué resultados ticéntrico en 3 rondas usando el método Delphi, en el
decisivos eran necesarios para aclarar la afectación de que participaron 110 expertos en el campo de la ES para
los órganos internos en la ESL, ni cuáles eran los otros la identificación de potenciales predictores de enferme-
síntomas/signos o resultados de pruebas de laboratorio dad que ayuden al reumatólogo a realizar un diagnósti-
decisivos a tener en cuenta como criterios de exclusión co muy precoz de la ES (VEDOSS, very early diagnosis
en el diagnóstico de la ESL. of systemic sclerosis). La presencia de fR, la tumefacción
edematosa de los dedos que puede llevar asociada la fase
Esclerosis sistémica sin esclerodermia inicial de una esclerodactilia y la positividad de los anti-
A menudo se utiliza el término ES “sin esclerodermia” cuerpos antinucleares (ANA), son los 3 signos de alarma
para los pacientes con ESL sin afectación cutánea pero (”red flags”) que deberían alertar al médico de que se en-
con anomalías comunes a la ES en la CPU, anticuerpos cuentra ante una ES en fase muy inicial y de la necesidad
antinucleares específicos de la enfermedad y afectación de derivar al paciente a un especialista. Se consideró que
visceral, aunque ninguno de los registros publicados para confirmar el diagnóstico de una ES muy precoz era
hasta la fecha lo ha tenido en cuenta. necesario tener un patrón de capilaroscopia característi-
co de ES y la presencia de anticuerpos específicos (AAC
o anticuerpos antitopoisomerasa I). Al compararlos con
DIAGNÓSTICO PRECOZ los criterios de clasificación anteriores, los criterios VE-
DOSS proponen la tumefacción edematosa de los dedos
En los últimos años, conseguir un diagnóstico precoz como un signo de alarma adicional para el diagnóstico
de la ES se ha convertido en una necesidad específica en de la ES en fase muy precoz, lo que permitiría realizar
la práctica clínica. Una de las dificultades principales un cribado de la afección sistémica en fase presintomá-
para los reumatólogos es el hecho de que las caracterís- tica. Los pacientes que cumplen estos criterios han sido
ticas iniciales de la ES (fR, presencia de anticuerpos es- el objetivo del programa VEDOSS, diseñado reciente-
pecíficos y patrón capilaroscópico característico) pue- mente para diagnosticar la ES en fases muy iniciales y
194 ESCLERODERMIA SECCIÓN 6
potencialmente reversibles, y evaluar si esto puede cam- establecer un tratamiento dirigido eficaz y selectivo, ca-
biar la evolución y el pronóstico de la enfermedad. Los paz de modificar la evolución natural de la enfermedad.
resultados preliminares del estudio VEDOSS confirman
la relevancia de los signos de alarma establecidos por
EUSTAR, además destacan la importancia de la tume- DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
facción edematosa de los dedos en la identificación de DE LA ESCLEROSIS SISTÉMICA
pacientes con una predisposición a desarrollar ES muy
precoz. La tumefacción edematosa de los dedos también El engrosamiento de la piel es la principal caracterís-
se incluyó entre los criterios de clasificación de ES, re- tica patognomónica de la ES, pero es necesario distin-
visados recientemente, propuestos por una iniciativa de guirla de otras enfermedades fibróticas e inflamatorias
colaboración conjunta internacional que cuenta con el (cuadro 31.1), que se pueden presentar clínicamente de
apoyo del ACR y EULAR y que incluye otros signos pa- manera similar, pero que requieren una estrategia de
tognomónicos como las telangiectasias y las úlceras digi- tratamiento diferente. Por ejemplo, en los pacientes con
tales en pulpejos. En el caso de que un paciente cumpla ES la afectación cutánea normalmente es simétrica, está
los criterios VEDOSS será obligatorio llevar a cabo más asociada al fR, a alteraciones típicas en la capilaroscopia
pruebas para evaluar la afectación de los órganos inter- periungueal y a la presencia de ANA. De modo que, en
nos. En concreto se recomienda la realización de una los casos en los que no estén presentes estos 3 últimos
manometría esofágica, una ecocardiografía en modo B signos, es necesario buscar otras causas. Las enfermeda-
y unas pruebas funcionales respiratorias para detectar des que pueden imitar los signos de la esclerodermia son
alteraciones presintomáticas de los órganos internos la esclerodermia localizada (morfea), el escleredema, el
en pacientes con ES. Valentini et al, en un estudio con escleromixedema (también conocido como mucinosis
115 pacientes con fR secundario divididos en 3 grupos papulosa o liquen mixedematoso) y la fascitis eosin-
(ES probable, ES en fase inicial y EITC) encontraron, en ofílica. Sin embargo, el patrón y las características de la
una elevada proporción de pacientes, afectación de los afectación cutánea, una anamnesis detallada que ponga
órganos internos relacionada con ES, incluyendo afecta- de manifiesto enfermedades subyacentes, el anteceden-
ción cardíaca precoz (p. ej., inversión del cociente E’/A’ te de exposición a sustancias químicas, la realización de
en el Doppler de la válvula mitral), afectación pulmonar una biopsia cutánea (en busca de infiltración eosinofíli-
precoz, tanto intersticial como vascular (capacidad de ca, un aumento en la mucina o depósitos de amiloide),
difusión pulmonar del CO < 80% del valor predictivo) la presencia de autoanticuerpos específicos de la ES o
y afectación esofágica precoz (presión del esfínter esofá- de paraproteínas en sangre, resultan útiles a la hora de
gico inferior < 15 mmHg). Se ha confirmado reciente- realizar una aproximación diagnóstica en un paciente
mente la presencia de afectación esofágica y anorrectal que presenta engrosamiento cutáneo.
desde las fases más iniciales de la ES.
C U A D R O 31 .1
“LA VENTANA DE OPORTUNIDAD” DIFERENTES ENFERMEDADES QUE
PUEDEN SIMULAR ESCLERODERMIA
La importancia de un diagnóstico precoz de la ES está Esclerodermia localizada (morfea)
respaldada por estudios del grupo EUSTAR, que infor- (circunscrita, lineal, generalizada,
panesclerótica, formas mixtas)
man de que el período que transcurre entre el inicio del Escleredema
fR y el primer signo o síntoma diferente al fR en la ES es Escleromixedema
de 4,8 años de media en la EScl y de 1,9 años en la EScd. Fascitis eosinofílica
Este hecho pone de manifiesto que el diagnóstico, ba- Dermopatía fibrosante nefrogénica
sado hasta el momento principalmente en la afectación Genodermatosis esclerodermiforme
(p. ej., progeria, síndrome de Werner)
cutánea, se retrasa, con importantes consecuencias en la Acrodermatitis crónica atrófica
instauración de un tratamiento precoz, que condiciona Escleredema del adulto o de Buschke
la evolución y pronóstico de la enfermedad. Este interva- Escleredema asociada a la diabetes
lo de tiempo entre el inicio de los signos y síntomas y el Quiroartropatía diabética
diagnóstico definitivo de la enfermedad, principalmente Porfiria cutánea tardía
Enfermedad injerto contra huésped
basado en la fibrosis cutánea o de los órganos internos, Lesiones similares a la esclerodermia
debería verse como una ventana de oportunidad para los en neoplasia maligna
pacientes con ES, mediante la cual, el reumatólogo pueda
CAPÍTULO 31 DIAGNÓSTICO Y CLASIFICACIÓN DE LA ESCLEROSIS SISTÉMICA (ESCLERODERMIA) 195
C O N T E N I D O
DIAGNÓSTICO DE LAS MANIFESTACIONES DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
VISCERALES EN LA ESCLERODERMIA: DE LA AFECTACIÓN RENAL
MÉTODOS DE CRIBADO DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA DE LA AFECTACIÓN GASTROINTESTINAL
AFECTACIÓN INTERSTICIAL PULMONAR MANEJO PRÁCTICO DE SITUACIONES
DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO QUE REQUIEREN UNA ATENCIÓN
DE LA AFECTACIÓN MIOCÁRDICA URGENTE
DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
DE LA HIPERTENSIÓN PULMONAR
que es imprescindible realizar pruebas de función por lo que debe sospecharse en pacientes con esta com-
respiratoria de forma seriada. plicación. Aparece en pacientes con enfermedad difusa
Test de la marcha durante 6 min. La desaturación de corta evolución, es más frecuente en varones y suele
de oxígeno con el ejercicio es el marcador más sen- acompañarse de FP. Los anticuerpos más frecuentes son
sible de afectación pulmonar. En pacientes con ES, los anti-Scl70. Para su diagnóstico deben utilizarse:
a veces es difícil realizarlo debido al fenómeno de Electrocardiograma (ECG) con tira de ritmo. Las
Raynaud. Suele utilizarse en pacientes con FP o manifestaciones más precoces de fibrosis miocár-
HAP para evaluar respuesta al tratamiento. dica son las alteraciones del ritmo y los bloqueos
fasciculares. Una arritmia o bloqueo de reciente
En cuanto al tratamiento, la ciclofosfamida es el único aparición o un cambio de eje cardíaco en un pa-
fármaco que ha demostrado eficacia en la FP en la ES. El ciente con ES precoz pueden ser el primer signo de
Scleroderma Lung Study (SLS), realizado en 168 pacien- afectación miocárdica.
tes con ES de menos de 7 años de evolución y FP, observó Holter. No es imprescindible hacerlo en todos los
menor deterioro de la función pulmonar en los pacientes pacientes, pero debe hacerse si hay alteraciones del
tratados con ciclofosfamida oral (50-150 mg/día) du- ritmo en el ECG o si aparecen episodios de taqui-
rante 1 año, que en los tratados con placebo. Aunque el cardia.
estudio se realizó con ciclofosfamida oral, se ha sugeri- Ecocardiograma. Ayuda a detectar alteraciones
do la utilización de ciclofosfamida intravenosa mensual, morfológicas o funcionales de las cámaras cardía-
con efectos adversos menores. En el SLS, los pacientes cas. Conviene recordar que la afectación miocár-
recibieron 1 año de tratamiento, pero fueron evaluados dica en la ES frecuentemente compromete tanto
durante 1 año más. El estudio demostró que la mejoría al ventrículo derecho como al izquierdo. Las en-
se mantenía durante 6 meses tras la suspensión de la ci- fermedades miocárdicas más frecuentes en la po-
clofosfamida, pero los pacientes volvían a empeorar, lo blación general, como la hipertensión arterial o la
que sugiere que es necesario un tratamiento de mante- enfermedad coronaria, raramente afectan al ventrí-
nimiento. Como mantenimiento se han utilizado aza- culo derecho
tioprina y micofenolato mofetil. Para los pacientes que Resonancia magnética cardíaca. Sin duda es la
no responden a ciclofosfamida, o en los que este fármaco prueba más sensible para detectar inflamación o
está contraindicado, también puede utilizarse micofeno- fibrosis miocárdica. Sin embargo es de acceso limi-
lato mofetil o azatioprina. Otros fármacos utilizados en tado, por lo que se reserva para los pacientes con
la ES, como el metotrexato, no se han probado en la FP. El alto índice de sospecha de afectación miocárdica.
transplante autólogo de médula ósea también se ha utili-
zado en pacientes con ES y FP, aunque esta técnica debe El tratamiento de la afectación miocárdica cuenta
realizarse en centros especializados, y no está exenta de con 2 vertientes: la primera es el tratamiento sintomá-
riesgos. Algunos estudios abiertos con rituximab mues- tico, puramente cardiológico, que se debe indicar por
tran una tendencia a la mejoría de la función pulmonar un cardiólogo experto, especialista en arritmias; la se-
en pacientes con ES. El antagonista dual de la endotelina, gunda vertiente es el tratamiento de la enfermedad de
bosentán, no ha demostrado eficacia ni en FP idiopática base. Aunque no hay estudios que analicen la eficacia de
ni asociada a ES. El imatinib, un inhibidor de las tiro- ningún tratamiento en la miocardiopatía, la mayoría de
sincinasas, ha sido eficaz en modelos animales, pero no expertos utiliza inmunosupresores, como en la afecta-
ha demostrado eficacia en humanos, y tiene numerosos ción intersticial pulmonar. Se trata de una manifestación
efectos adversos. grave, que puede ocasionar lesiones irreversibles, por lo
que el tratamiento debe instaurarse cuanto antes.
DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
DE LA AFECTACIÓN MIOCÁRDICA DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
DE LA HIPERTENSIÓN PULMONAR
La afectación miocárdica ocurre en alrededor de un
15% de los pacientes. Al inicio se manifiesta clínica- La hipertensión pulmonar (HP) puede aparecer en cual-
mente como arritmia, secundaria a fibrosis miocárdica. quier paciente con ES. Puede ser primaria, como en el
Cuando la lesión avanza produce una micoardiopatía caso de la HAP, o secundaria a afectación del ventrículo
difusa, que con frecuencia afecta a ambos ventrículos. izquierdo, a FP avanzada, o más raramente a enfermedad
Se ha descrito asociación con la miopatía inflamatoria, tromboembólica asociada a anticuerpos antifosfolípidos.
200 ESCLERODERMIA SECCIÓN 6
La forma de HP más frecuente en la ES, al igual que en la enfermedad, según los escasos estudios realizados en un
población general, es la secundaria a afectación cardíaca número muy limitado de pacientes, el tratamiento con
izquierda. La HAP, que afecta al árbol vascular pulmonar, corticoides o inmunosupresores a corto plazo no ha de-
aparece en un 10% de los pacientes con ES, en general en mostrado eficacia. Sin embargo se desconoce si podría
pacientes con enfermedad limitada de larga evolución y tener algún efecto a largo plazo asociado al tratamiento
ACA. También puede aparecer en pacientes con anti-ThTo vasodilatador específico.
y, en fases precoces, asociada a anti-U1RNP. Para detectar
precozmente la HP en la ES debe realizarse:
Ecocardiograma con Doppler. Es la prueba de DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
cribado más ampliamente utilizada por todos los DE LA AFECTACIÓN RENAL
expertos en ES. Es importante reseñar que el eco-
cardiograma no es capaz de diferenciar entre los La CRE ocurre en alrededor de un 15% de los pacientes.
diferentes tipos de HP que pueden aparecer en la Suele aparecer en fases precoces de la enfermedad, duran-
ES y, por lo tanto, nunca puede utilizarse como te los primeros 3-4 años de evolución. Afecta principal-
diagnóstico de certeza para iniciar el tratamiento. mente a pacientes con enfermedad difusa, rápidamente
Cateterismo cardíaco derecho. Es la prueba defini- progresiva, en muchos casos con roces de fricción arti-
tiva para el diagnóstico de HP y, además, permite culares. Los anticuerpos más frecuentemente asociados
aclarar su origen. Además de la presión media en son los anti-ARN polimerasa III, aunque también puede
la arteria pulmonar y de las resistencias vasculares aparecer en los anti-Scl70. Más raramente puede apare-
periféricas, nos proporciona datos sobre la presión cer asociada a anti-ThTo y anti-U1RNP. Tanto la predni-
capilar pulmonar, siempre elevada en la cardiopa- sona, a dosis mayores de 10 mg/día, como la ciclosporina
tía izquierda. El cateterismo es imprescindible para pueden favorecer el desarrollo de CRE. Clínicamente se
iniciar un tratamiento, ya que no todas las HP pue- presenta como una hipertensión arterial maligna de rá-
den tratarse de la misma forma. En la HAP asocia- pida instauración, acompañada de proteinuria e insufi-
da a ES no se realiza el test vasodilatador agudo, ya ciencia renal rápidamente progresiva, anemia hemolítica
que raramente es positivo, y cuando lo es, el trata- microangiopática y trombopenia de consumo. También
miento con bloqueadores del calcio no es eficaz. puede presentar afectación neurológica e insuficiencia
Pruebas de función respiratoria. La disminución cardíaca izquierda. En ocasiones, especialmente si el pa-
de la DLCO es el marcador más sensible para HP ciente recibe tratamiento profiláctico con inhibidores de
en ES. La disminución aislada de la DLCO con FVC la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), la
conservada, especialmente si la razón FVC/DLCO crisis renal puede ser normotensiva, lo que puede retra-
es mayor de 1,8, ha demostrado predecir el desa- sar su diagnóstico. Es imprescindible su detección tem-
rrollo de HP. prana, ya que tiene una elevada morbimortalidad si no
Test de la marcha durante 6 min. Es la prueba de se trata precozmente. El diagnóstico de la CRE es clínico
desenlace que se ha utilizado y sigue utilizándose en (cuadro 32.2). Los métodos para detectarla son sencillos:
los ensayos clínicos dirigidos a la HAP, aunque como Toma periódica de la presión arterial (PA). Todos
ya se ha dicho, en la ES no es demasiado fiable. los pacientes con enfermedad cutánea difusa, rápi-
damente progresiva, de menos de 3 años de evo-
Los tratamientos vasodilatadores específicos aproba- lución, deben tomarse la PA al menos una vez a la
dos para la HAP asociada a ES son los mismos que se uti- semana, aunque estén asintomáticos.
lizan para la HAP primaria: prostanoides (prostaciclina Análisis de sangre y orina. Al menos cada 3 meses,
intravenosa o subcutánea), inhibidores de la endotelina para detectar elevación de creatinina, presencia de
(bosentán, ambrisentán, macitentán) e inhibidores de proteinuria, trombopenia o datos de hemólisis.
la fosfodiesterasa (sildenafilo, tadalafilo). La utilización Biopsia renal. No se considera imprescindible para
de estos vasodilatadores en los otros tipos de HP pue- el diagnóstico, que se hace habitualmente con datos
de conllevar riesgos, especialmente en el caso de FP, ya clínicos. La biopsia muestra esclerosis glomerular,
que pueden ocasionar desaturación rápida de oxígeno engrosamiento de las paredes capilares, trombosis
y muerte súbita. Por la dificultad que conlleva el trata- vascular, necrosis fibrinoide o las típicas lesiones
miento de estos pacientes, tanto el diagnóstico defini- vasculares en capas de cebolla. También se ha descri-
tivo, mediante cateterismo cardíaco derecho, como el to sobreexpresión de endotelina 1 en los glomérulos
tratamiento de la HAP, deben realizarse en unidades de y las paredes arteriolares, lo que sugiere la participa-
referencia especializadas. En cuanto al tratamiento de la ción de esta molécula en el desarrollo de CRE.
CAPÍTULO 32 DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA AFECTACIÓN VISCERAL EN LA ESCLERODERMIA 201
CUADRO 32.2
DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE
CRITERIOS PROPUESTOS PARA
LA AFECTACIÓN GASTROINTESTINAL
EL DIAGNÓSTICO CLÍNICO DE CRISIS
RENAL ESCLERODÉRMICA El tubo digestivo es el órgano más frecuentemente afec-
tado en la ES y puede estarlo en toda su longitud. Más
CRISIS RENAL HIPERTENSIVA de un 90% de los pacientes presenta afectación esofágica
Aumento de la presión arterial confirmada
por uno de los siguientes: y entre el 30 y el 70% tiene afectación del esfínter anal.
PAS > 140 mmHg o Menos frecuentemente se afectan el estómago, el intesti-
PAD > 90 mmHg o no delgado y el grueso.
Aumento en la PAS > 30 mmHg comparada La afectación del esófago se localiza en el tercio infe-
con la basal o rior del cuerpo esofágico y en el esfínter inferior. Ocasio-
Aumento en la PAD > 30 mmHg comparada
na disfagia baja a sólidos y reflujo gastroesofágico. Para
con la basal
Y al menos uno de los siguientes hallazgos: su diagnóstico podemos utilizar:
Aumento de la creatinina sérica > 50% sobre Estudio esofágico con bario. Puede detectar hipo-
la basal o creatinina sérica > 120% del límite tonía del esfínter esofágico inferior o disminución
normal del laboratorio del peristaltismo en el cuerpo esofágico.
Proteinuria > 2+ confirmada por una relación
Manometría esofágica. Detecta de forma precoz
proteína/creatinina en orina > límite normal
Hematuria > 2+ o > 10 hematíes por campo las alteraciones esofágicas. Sin embargo es una
(excluir menstruación) prueba no accesible en todos los centros y no es
Trombopenia ) 100.000/μl necesaria para el diagnóstico si se observan datos
Hemólisis confirmada por extensión de sangre patológicos en el estudio esofágico con bario.
periférica o aumento de reticulocitos
Encefalopatía hipertensiva
El esfínter anal es la segunda zona más frecuentemen-
CRISIS RENAL NORMOTENSIVA te afectada. En muchos pacientes es asintomática, pero
Aumento de la creatinina sérica > 50% sobre la basal
o creatinina sérica > 120% del límite normal del
puede aparecer incontinencia anal secundaria hasta en
laboratorio y, al menos, uno de los siguientes hallazgos: un 20% de los pacientes con ES, tanto difusa como li-
Proteinuria > 2+ confirmada por una relación mitada. El diagnóstico se realiza mediante manometría
proteína/creatinina en orina > del límite normal anorrectal, técnica no disponible en muchos centros.
Hematuria >2+ o > 10 hematíes por campo Fisiopatológicamente parece que la afectación se debe a
(excluir menstruación)
una atrofia del esfínter anal interno, secundaria a disfun-
Trombopenia ) 100.000/μl
Hemólisis confirmada por extensión de sangre ción neurógena, por lo que el tratamiento más eficaz es
periférica o aumento de reticulocitos la neuromodulación sacra, que también puede realizarse
Encefalopatía hipertensiva por vía transcutánea (TENS).
La afectación gástrica produce enlentecimiento del
PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica.
vaciamiento gástrico, con sensación de plenitud y regur-
gitaciones. Puede mejorar con procinéticos, como la me-
toclopramida, domperidona u octreótido subcutáneo.
El tratamiento de la CRE debe instaurarse rápidamen- Otra complicación gástrica es la ectasia vascular antral,
te, con dosis progresivas de IECA, para controlar adecua- que aparece en 5-6% de los pacientes. Clínicamente debe
damente la PA. Los antagonistas de los receptores de la an- sospecharse en caso de anemia y su diagnóstico se reali-
giotensina II son teóricamente útiles, pero la experiencia za mediante gastroscopia. Es más frecuente en pacientes
con ellos es mucho más limitada. Si la PA no se controla se con enfermedad difusa de corta evolución y anti-ARN
pueden añadir otros antihipertensivos, como bloqueado- polimerasa III, y en pacientes con enfermedad limitada
res del calcio, nitratos u otros vasodilatadores. Si aparece de larga evolución y ACA. El tratamiento es local, me-
insuficiencia renal es necesaria la diálisis, que puede ser diante coagulación con argón o láser.
temporal. Hasta el 50% de los pacientes con CRE que re- La afectación del intestino, especialmente al inicio
quieren diálisis pueden abandonarla incluso hasta 2 años de la enfermedad, puede ocasionar pérdida importante
después del inicio. Los inhibidores de la endotelina, como de peso y malabsorción, acompañadas o no de diarrea.
el bosentán, se han utilizado con éxito en algunos pacien- El tratamiento de la malnutrición secundaria debe ser
tes. Ni la plasmaféresis ni los inmunosupresores han de- multidisciplinar y, generalmente, requiere el apoyo de es-
mostrado eficacia a corto plazo en esta complicación. Sus pecialistas en nutrición. La afectación intestinal también
efectos a largo plazo son desconocidos. puede presentarse con episodios de seudoobstrucción
202 ESCLERODERMIA SECCIÓN 6
intestinal, generalmente alternando con despeños dia- dio electrofisiológico y, si es necesario, ablación o colo-
rreicos. En estos casos, siempre hay que sospechar sobre- cación de desfibriladores.
crecimiento bacteriano. El tratamiento recomendado es La ectasia vascular antral puede provocar hemorra-
un ciclo inicial de antibióticos durante 10-14 días, segui- gias digestivas graves, que requieren un tratamiento ur-
do de ciclos de 10 días al mes durante al menos 4 meses. gente. El más eficaz ha demostrado ser la electrocoagu-
Pueden intentarse los probióticos una vez suspendidos lación con argón.
los antibióticos, pero algunos pacientes requieren trata-
miento antibiótico cíclico continuo. Cuando hay seudo- BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
obstrucción en ausencia de sobrecrecimiento se utilizan Avouac J, Airò P, Meune C, Beretta L, Dieude P, Caramaschi P, et al.
diferentes laxantes, como la magnesia. Los pacientes Prevalence of pulmonary hypertension in systemic sclerosis in
pueden beneficiarse también de procinéticos, como en european caucasians and metaanalysis of 5 studies. J Rheumatol
la afectación gástrica. 2010; 37: 2290-8.
Guillevin L, Berezne A, Seror R, Teixeira L, Pourrat J, Mahr A, et al.
Scleroderma renal crisis: a retrospective multicentre study of 91
MANEJO PRÁCTICO DE patients and 427 controls. Rheumatology 2012; 51: 460-7.
SITUACIONES QUE REQUIEREN Gyger G, Baron M. Gastrointestinal manifestations of scleroderma: re-
UNA ATENCIÓN URGENTE cent progress in evaluation, pathogenesis and management. Curr
Rheumatol Rep 2012; 14: 22-9.
La CRE es una urgencia médica que requiere tratamien- Steen VD. The many faces of scleroderma. Rheum Dis Clin N Am 2008;
to inmediato con IECA a dosis elevadas. El diagnóstico 34: 1-15.
es clínico, por lo que es esencial sospecharlo siempre en Valentini G. The assessment of the patient with systemic sclerosis. Au-
pacientes con ES difusa de corta evolución. toimmunity Rev 2003; 2: 370-6.
Los pacientes con afectación miocárdica pueden Walker KM, Pope J. Treatment of systemic sclerosis complications:
presentar episodios agudos de arritmia grave, que re- what to use when first-line treatment fails. A consensus of sys-
quieren una atención cardiológica inmediata, con estu- temic sclerosis experts. Semin Arthritis Rheum 2012; 42: 42-55.
Sección 7 MIOPATÍAS
INFLAMATORIAS
EDITOR – VÍCTOR M. MARTÍNEZ-TABOADA
C A P Í T U L O S
33 MIOPATÍAS INFLAMATORIAS: PRUEBAS DIAGNÓSTICAS
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN SUBTIPOS CLÍNICOS
SOSPECHA DIAGNÓSTICA Y SIGNOS Dermatomiositis
DIFERENCIALES ENTRE LAS MIOPATÍAS Polimiositis
INFLAMATORIAS Miopatía con cuerpos de inclusión
Miopatía necrosante aguda
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS DIAGNÓSTICAS
Electromiograma DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Biopsia muscular CON DISTROFIAS MUSCULARES
Autoanticuerpos asociados a miositis BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
TA B L A 3 3 .1
Características clínicas y pruebas diagnósticas
DM PM MCI MAN Distrofia muscular
Debilidad distal – – ++ – ++
Disfagia ++ + +++ + –
BX inflamación +/++ perifascicular ++/+++ endomisial ++/+++ endomisial +/0 +/++ endomisial
BX MHC-I +++ perifascicular +++ difuso +++ difuso +/0 parcheado +/0 en fibras necróticas
anti-SRP: anti signal recognition particle; BX: biopsia muscular; DM: dermatomiositis; HMGCR: hidroximetilglutarilcoenzima A reductasa;
MAN: miopatía aguda necrosante; MCI: miopatía por cuerpos de inclusión; MHC-I: antígeno de histocompatibilidad de clase I; PM: polimiositis;
TIF1γ: transcription intermediary factor 1 gamma.
flamación muscular. En general, en el caso de las distro- e inmunohistoquímicas, para lo cual, una parte de la
fias, la clínica es de evolución más lenta. muestra debe estar congelada, no en parafina. La biop-
sia se debe hacer de un músculo clínicamente débil, que
recientemente no haya sido objeto de estudio EMG con
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS aguja. La resonancia magnética muscular, sobre todo
DIAGNÓSTICAS las secuencias STIR, puede ayudar a definir el músculo
a biopsiar en casos en los que haya dudas. La lectura
Los estudios complementarios incluyen, además de una de la biopsia muscular asegura no solo el diagnóstico
analítica general, con enzimas musculares (CK), los si- de MI sino que, además, descarta otros procesos como
guientes: a) electromiograma (EMG); b) biopsia muscu- los neurógenos, las distrofias musculares o la patología
lar, y c) autoanticuerpos específicos. metabólica.
áreas con inflamación como en áreas sin otros cambios Anticuerpos antisintetasa
patológicos. Precisamente, este hallazgo es clave para El más frecuente es el anti-Jo1 (histidil-tARN sinteta-
diferenciar una MI de una miopatia tipo distrofia mus- sa), que está presente en un 20% de pacientes con MI.
cular, donde a veces puede observarse inflamación. Por Hay 7 anticuerpos antisintetasa más: PL-7, PL12, EJ, OJ,
último, en la biopsia muscular de los pacientes con MAN KS, Ha y Zo. Estos autoanticuerpos definen el síndrome
se observan simultáneamente fibras musculares necró- antisintetasa, que se caracteriza por miositis, patología
ticas y regenerantes. La inflamación es escasa o nula y pulmonar intersticial, artritis no erosiva, fiebre y manos
formada por macrófagos. A diferencia del resto de MI, de mecánico. En niños es infrecuente, pero si ocurre es
la expresión anómala de MHC-I en la membrana de las igual al de los adultos.
fibras musculares puede tener un patrón parcheado, no
homogéneo o incluso no estar incrementada (fig. 33.2). Anticuerpos anti-SRP (anti signal recognition particle)
Se consideran específicos de miositis, ya que los pacien-
Autoanticuerpos asociados a miositis tes no presentan alteraciones cutáneas ni otras patolo-
Los anticuerpos asociados a miositis se dirigen mayori- gías del tejido conectivo. Se asocian, alrededor del 20%,
tariamente frente a componentes citoplasmáticos y nu- con la MAN rápidamente progresiva, con disfagia y CK
cleares (tARN, etc.). Su función está relacionada con la muy elevadas. Se han descrito algunos casos asociados a
síntesis y procesos postraslacionales de proteínas, la tras- cardiopatía. Los anticuerpos anti-SRP pueden ayudar al
locación y la transcripción de genes. Se asocian a fenoti- diagnóstico diferencial con una distrofia muscular, en la
pos clínicos específicos y pueden tener valor pronóstico. que estos anticuerpos son negativos.
A B C
FIGURA 33.1 Cortes transversales de músculo congelado y tinción de H&E. A) Atrofia perifascicular en paciente con
dermatomiositis. B) Infiltrado inflamatorio endomisial en paciente con polimiositis. C) Fibras necróticas en paciente con miopatía
aguda necrosante.
A B C
FIGURA 33.2 Patrón de expresión patológico de antígeno de histocompatibilidad de clase I (MHC-I) en las fibras musculares.
A) Incremento difuso en paciente con polimiositis. B) Refuerzo perifascicular en paciente con dermatomiositis. C) Expresión
anómala en las fibras necróticas en paciente con miopatía aguda necrosante.
208 MIOPATÍAS INFLAMATORIAS SECCIÓN 7
Miopatía con cuerpos de inclusión se basa, en parte, en la buena respuesta a fármacos in-
La MCI tiene algunas características diferenciales. En munosupresores de algunos pacientes. Sin embargo, la
primer lugar afecta más a varones que mujeres y la edad expresión de antígenos de histocompatiblidad de clase
de inicio es avanzada, en general, después de los 50 años. I no es frecuente y tampoco lo es la existencia de infil-
Los pacientes tienen debilidad proximal y distal en las ex- trados de linfocitos T. En cambio, la demostración de
tremidades inferiores y es muy característica la presencia depósito de complemento en la pared de los vasos y la
de debilidad en los músculos flexores de los dedos de las presencia de macrófagos sugieren un origen de la res-
manos y de las muñecas. La debilidad y la atrofia mus- puesta de tipo humoral.
culares pueden ser asimétricas. Evolucionan de manera
lenta y progresiva. La presencia de disfagia clínicamente
relevante es muy frecuente, superior al 60% de enfermos. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Los valores de CK son poco elevados o incluso norma- CON DISTROFIAS MUSCULARES
les. El diagnóstico se debe sospechar en los pacientes
diagnosticados previamente de PM, que son resistentes Las biopsias musculares de pacientes con debilidad mus-
al tratamiento inmunosupresor. La MCI puede simular cular debida a alteraciones genéticas, como las distrofias
una esclerosis lateral amiotrófica. La biopsia tiene unos musculares, pueden presentar infiltrados inflamatorios
rasos característicos descritos en el apartado de biopsia. a veces muy abundantes y de distintos tipos (células B,
linfocitos TCD4, macrófagos, etc.). Entre estas distrofias
Inmunopatogenia de la miopatía con inflamación, las más relevantes son la distrofia de
con cuerpos de inclusión Duchenne, la distrofia FEH y la distrofia de cinturas tipo
La MCI se considera inmunomediada y neurodegenera- 2 B o disferlinopatía. Esta última no tiene características
tiva. La patogenia inmune en la MCI se basa en la pre- clínicas especiales y tiene una herencia recesiva, por lo
sencia de infiltrados de linfocitos CD8+ y en la de nódu- que no es infrecuente que los pacientes se diagnostiquen
los de células plasmáticas CD138 activas que producen de forma errónea como PM y posteriormente de PM re-
y secretan inmunoglobulinas en el interior del músculo. sistentes al tratamiento. En estos casos, el diagnóstico se
Pero la existencia de vacuolas ribeteadas que contienen puede realizar sin necesidad de hacer una nueva biopsia
material de degeneración mionuclear y el depósito de muscular, midiendo los valores de expresión de disfer-
material amiloide en el citoplasma de las fibras muscu- lina en los monocitos de sangre periférica. El fenotipo
lares apoya que, además, hay un proceso degenerativo de puede ser de ayuda, por ejemplo en el caso de una dis-
la enfermedad. La detección de depósitos de la proteí- trofia FEH, pero no lo será en los pacientes con una dis-
na TDP-43 en el citoplasma es altamente específico de trofia de cinturas. Se debe sospechar el diagnóstico en los
la MCI y su presencia en la biopsia muscular apoya el pacientes que, a pesar de tener inflamación en la biopsia,
diagnóstico de la enfermedad. tienen un cuadro de evolución lentamente progresiva y
en los enfermos que no responden al tratamiento inmu-
Miopatía necrosante aguda nosupresor.
La miopatía necrosante aguda se presenta normalmente en
forma de debilidad muscular aguda, pero es importante sa- BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
ber que se describen, cada vez más, formas lentamente pro- Allenbach Y, Benveniste O. Acquired necrotizing myopathies. Curr
gresivas y, en este caso, se deben diferenciar de una distrofia Opin Neurol 2013; 26: 554-60.
muscular de cinturas. Entre un 40 y un 60% tiene disfagia Dalakas M, Hohlfeld R. Polymiositis and dermatomyositis. Lancet
y patología pulmonar. Los valores de CK son más elevados 2003; 362: 971-82.
que en los pacientes con otros tipos de MI y suelen oscilar Engel AG, Hohlfeld R, Banker BQ. The polymyositis and dermatomyosi-
entre 6.000-15.000 UI/l. Las miopatias necrosantes pueden tis syndromes. En: Engel AG, Franzini-Armstrong C, editors. Myo-
ser autoinmunes o secundarias a fármacos o agentes tóxi- logy. New York, McGraw-Hill, 1994; 1335-83.
cos. Los pacientes pueden tener autoanticuerpos anti-SRP Ernste FC, Reed AM. Idiopathic inflammatory myopathies: current
y también frente a HMGCR, sobre todo los tratados con trends in pathogenesis, clinical features, and up-to-date treatment
estatinas. La presencia de estos autoanticuerpos permite recommendations. Mayo Clin Proc 2013; 88: 83-105.
sugerir que la necrosis muscular es autoinmune. Mohassel P, Mammen AL. The spectrum of statin myopathy. Curr
Opin Rheumatol 2013; 25: 747-52.
Inmunopatogenia de la miopatía necrosante aguda Stenzel W, Goebel HH, Aronica E. Review: Immune-mediated necrotizing
No se conoce la fisiopatología de esta miopatía de for- myopathies- a heterogeneous group of diseases with specific myopa-
ma completa. La hipótesis de la patogenia autoinmune thological features. Neuropathol Appl Neurobiol 2012; 38: 632-46.
Página deliberadamente en blanco
34 MIOPATÍAS INFLAMATORIAS:
TRATAMIENTO
J.C. ROSAS GÓMEZ DE SALAZAR
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN Otras medidas
EVALUACIÓN Y SEGUIMIENTO Tratamiento de la miopatía por
cuerpos de inclusión
TRATAMIENTO
Tratamiento inicial BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
Miopatía refractaria
dera refractario cuando. a los 2 o 3 meses de iniciado, no munosupresión. Otro estudio, no mostró diferencias en
se han normalizado las enzimas musculares ni la fuerza la tomografía computarizada de alta resolución al año, al
muscular. En estos pacientes se valora tratamiento con compararlo con ciclosporina A.
rituximab (RTX), inmunoglobulinas i.v. (IGIV), micofe-
nolato mofetil, ciclosporina A o tacrolimus (cuadro 34.1). Terapia biológica
Rituximab. Series de casos y estudios abiertos seña-
Combinación de metotrexato y azatioprina lan su utilidad en la MII, incluso en pacientes con
Es el primer paso hasta la dosis máxima de ambos, en la enfermedad intersticial pulmonar. Sin embargo, el
que se consiga el control de la enfermedad, evitando la estudio RIM (Rituximab In Myositis) es hasta aho-
aparición de efectos secundarios. ra el más importante; es un estudio de 44 semanas,
aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo,
Inmunoglobulinas intravenosas en 200 pacientes con PM o DM, en edad infantil o
En estudios abiertos y en un estudio controlado, las IGIV adulta (en adultos, 2 dosis de 750 mg/m2 hasta un
se han mostrado eficaces en el tratamiento de la PM y la máximo de 1 g separadas 1 semana), donde se eva-
DM refractaria a otros tratamientos. Los efectos secun- lúa la eficacia en 2 ramas, según se inicie RTX en la
darios más frecuentes son el calor facial, las náuseas, los semana 0 (precoz) o a partir de la semana 8 (tar-
escalofríos, la sudoración, la cefalea y la hipotensión, aun- día). Aunque no había diferencias en la semana 8,
que mejoran al disminuir o detener el ritmo de la perfu- en la variable de eficacia principal, probablemente
sión. Antiinflamatorios y antihistamínicos se usan para porque se sobrestimó la rapidez de acción del RTX
las reacciones leves o moderadas. En ocasiones es preciso (ambos grupos alcanzaron la definición de mejoría
añadir corticoides por vía i.v. Las reacciones más graves de media a las 20 semanas), a las 44 semanas se ob-
(meningitis aséptica, hemólisis, reacciones anafilácticas y tuvo mejoría en el 83% de los pacientes y se redujo la
fallo renal agudo) son raras y casi circunscritas a los pa- dosis diaria de corticoides de 20,8 a 14,4 mg. Para al-
cientes con déficit de IgA. La dosis total es de 2 g/kg, bien gunos autores, RTX sería el tratamiento de elección
400 mg/kg/día, durante 5 días, o de 1 g/kg/día en 2 días. en pacientes con MII refractaria. La respuesta parece
Se administra un ciclo mensual durante 3 a 6 meses. Suele similar a la pauta utilizada en el lupus eritematoso
utilizarse en situaciones de gravedad rápidamente pro- sistémico (375 mg/m2/semana durante 4 sema-
gresiva o como terapia puente hasta que hagan efecto los nas consecutivas) o en la artritis reumatoide (2
fármacos inmunosupresores. Pueden ser de utilidad en la dosis de 1 g separadas 2 semanas).
enfermedad pulmonar intersticial y esofágica. Anti-TNF, tocilizumab. En un estudio con eta-
nercept, aleatorizado, controlado con placebo, en
Micofenolato mofetil pacientes con DM, se disminuyó la dosis de corti-
Estudios retrospectivos señalan su utilidad en el trata- coide. Infliximab no ha demostrado respuesta clí-
miento de la MII refractaria, especialmente en pacientes nica, incluso asociado a MTX. Se ha comunicado
con afectación cutánea o pulmonar. La dosis habitual es respuesta a tocilizumab en pacientes en los que ha-
de entre 1 a 1,5 g/día en 2 dosis. Los efectos secundarios bían fracasado otros tratamientos.
más frecuentes son los gastrointestinales y las citopenias.
Se ha comunicado una alta tasa de infecciones por mi- Otros fármacos
croorganismos oportunistas. La hidroxicloroquina, a dosis entre 200-400 mg/día es
efectiva en el 75% de los pacientes con afectación cutá-
Ciclosporina A, tacrolimus nea, pero no mejora la afectación muscular. La plasma-
Pueden ser útiles en el tratamiento de las MII refracta- féresis no ha mostrado datos claros de eficacia en MII.
rias. Se ha comunicado eficacia en pacientes con afec- En personas sanas, la creatina puede mejorar la fun-
tación pulmonar intersticial y en las manifestaciones ción muscular. Un estudio aleatorizado llevado a cabo
cutáneas. La ciclosporina A se administra a una dosis de en 37 pacientes muestra mejoría en pacientes con mio-
3 a 5 mg/kg/día en 2 dosis, y tacrolimus a 0,075 mg/kg/ patía inflamatoria sin efectos secundarios relevantes.
día repartido en 2 dosis.
Otras medidas
Ciclofosfamida Ejercicio
Suele reservarse para pacientes refractarios, especial- No hay estudios que indiquen que el ejercicio, adecua-
mente con enfermedad pulmonar intersticial. En un es- do a la situación del paciente, pueda ser perjudicial. Los
tudio asociado a RTX se obtuvo mayor duración de la in- objetivos del ejercicio son preservar y mejorar la función
214 MIOPATÍAS INFLAMATORIAS SECCIÓN 7
muscular, prevenir la atrofia asociada a la inactividad y sar de que se normalicen las cifras de CK, los pacientes
evitar las contracturas articulares. Estudios observacio- pueden presentar deterioro de la función muscular. Se
nales aconsejan su inicio precoz, teniendo en cuenta la recomienda el tratamiento con corticoides de forma si-
fase y repercusión de esta. El ejercicio resistido no pro- milar a la DM/PM. Si no hay respuesta en 2-3 meses se
voca aumento de la inflamación ni de las enzimas mus- añade AZA o MTX. Si tras 6-9 meses no hay mejoría se
culares. Así, el calor, los masajes y la cinesiterapia pasiva aconseja su retirada gradual. En caso de respuesta clí-
estarían indicados en los pacientes con debilidad mus- nica se continúan a la mínima dosis de mantenimiento.
cular grave, de inicio agudo. Solo cuando la fuerza es En algunos pacientes, las IGIV también han resultado
de 3/5 puede iniciarse un programa activo asistido con eficaces.
ejercicios isotónicos e isométricos, y cuando se acercan
a la normalidad (4/5) se puede iniciar un programa con BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
pesas. Se iniciará entrenamiento aeróbico al recuperar la Aggarwal R, Oddis CV. Therapeutic advances in myositis. Curr Opin
fuerza. Rheumatol 2012; 24: 635-41.
Alemo Munters L, Dastmalchi M, Andgren V. Endurance exercise im-
Fotoprotección solar y tratamiento del prurito proves health and may reduce disease activity in patients with es-
En pacientes con DM se deben usar filtros solares de alta tablished polymyositis and dermatomyositis. A multicenter ran-
protección. Para el prurito están indicados antihistamí- domized controlled trial with a 1-year open extension follow-up.
nicos, medidas tópicas e incluso de corticoides tópicos. Arthritis Care Res (Hoboken). 2013; 65: 1959-68.
Ivorra J, Quecedo-Estébanez E, Román Ivorra JA, et al. Miopatías in-
Calcinosis cutis flamatorias. En: Belmonte MA, Castellano JA, Román JA, Rosas
Se han empleado diversos métodos con escasos resulta- J, editores. Enfermedades reumáticas: actualización SVR. Madrid,
dos: hidróxido de aluminio, colchicina o diltiazem. En Editorial Ibáñez y Plaza, 2013; 239-63.
ocasiones puede requerirse tratamiento quirúrgico. Oddis CV, Reed AM, Aggarwal R, Rider LG, Ascherman DP, Levesque
MC, et al; and the RIM Study Group. Rituximab in the treat-
Disfagia ment of refractory adult and juvenile dermatomyositis and adult
Los pacientes con afectación del músculo cricofaríngeo polymyositis: a randomized, placebo-phase trial. Arthritis Rheum
pueden presentar disfagia y tienen riesgo de aspiración. 2013; 65: 314-24.
Son necesarias algunas medidas generales: elevación de Rider LG, Lachenbruch PA, Monroe JB; and IMACS Group. Damage
la cabecera de la cama, dieta blanda y uso de ranitidina o extent and predictors in adult and juvenile dermatomyositis and
de inhibidores de la bomba de protones. polymyositis as determined with the myositis damage index. Ar-
thritis Rheum 2009; 60: 3425-35.
Tratamiento de la miopatía Whortmann RL. Inflammatory diseases of muscle and other myopa-
por cuerpos de inclusión thies. En: Harris ED, Budd RC, Genovese MC, Firestein GS, Sar-
La MCI se caracteriza por ser relativamente resisten- gent JS, Sledge CB, et al, editors. Kellesy’s textbook of Rheumato-
te al tratamiento corticoide e inmunosupresor. A pe- logy. Philadelphia, Elsevier-Saunders, 2005; 1309-35.
Sección 8 CONECTIVOPATÍA
INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD
MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO
EDITOR – VÍCTOR M. MARTÍNEZ-TABOADA
C A P Í T U L O S
35 CONECTIVOPATÍA INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD
MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO
Página deliberadamente en blanco
35 CONECTIVOPATÍA
INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD
MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO
B. RODRÍGUEZ LOZANO
C O N T E N I D O
CONCEPTO DE SÍNDROMES ENFERMEDAD INDIFERENCIADA
DE SUPERPOSICIÓN Y ENFERMEDAD DEL TEJIDO CONECTIVO
INDIFERENCIADA DEL TEJIDO CONECTIVO Manifestaciones clínicas
ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO Hallazgos de autoinmunidad
Manifestaciones clínicas Evolución y pronóstico
Hallazgos de laboratorio Tratamiento
Evolución y pronóstico BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
Tratamiento
monar (HTP) y rara afectación renal o del sistema ner- pacientes de forma precoz, sobre todo mialgias y, con
vioso central (SNC). La presentación clínica suele ser menor frecuencia, debilidad muscular proximal similar
el fR, edema de manos y manifestaciones articulares, a la miositis de la PM/DM, con hallazgos histopatológi-
junto con síntomas inespecíficos como malestar gene- cos superponibles. La miositis, en general, presenta un
ral, febrícula y astenia. Otras manifestaciones iniciales curso agudo en el contexto de enfermedad activa y pue-
infrecuentes son pericarditis, vasculitis cutánea, ade- de acompañarse de fiebre, aunque también puede tener
nopatías, neuropatía del trigémino, fiebre prolongada un comienzo insidioso y curso persistente.
y síndrome sicca. A medida que la enfermedad progresa
puede presentar rasgos clínicos propios de LES, ES, AR Gastrointestinales
o PM/DM, así como evolucionar de una fase inflamato- Estas manifestaciones afectan a un 66-74% de los pa-
ria a una fase esclerótica. cientes. A menudo subclínicas, similares a las observa-
das en ES, y pueden afectar cualquier segmento del tubo
Vasculares digestivo. La hipomotilidad esofágica es el hallazgo más
El fR es la manifestación clínica más frecuente (> 80%) frecuente, inicialmente asintomática, pero que puede
y puede preceder en años a otros síntomas. Puede ser se- llegar a producir disfagia y reflujo gastroesofágico, so-
vero y llegar a producir isquemia grave. La capilaroscopia bre todo en pacientes con rasgos de ES. Las alteraciones
muestra alteraciones en más del 70% de los pacientes, con manométricas no son tan severas como en ES ni se han
un patrón “lento” de ES (asas dilatadas, megacapilares, relacionado con el compromiso cutáneo. Se han descrito
áreas avasculares y microhemorragias) en el 44% de los también pancreatitis aguda, hepatitis crónica activa, ci-
pacientes; también, hallazgos inespecíficos como tortuo- rrosis biliar primaria, hemoperitoneo, vasculitis mesen-
sidad y penachos capilares. Estudios observacionales han térica, seudodivertículos de colon, perforación colónica
mostrado asociación entre el patrón capilaroscópico de y enteropatía perdedora de proteínas.
ES y positividad de anticuerpos anticardiolipina (ACA),
anticélulas endoteliales (ACE) y HTP. La tumefacción di- Pleuropulmonares
fusa de dedos y manos se observa en el 70% de los casos. Afectan a más del 85% de los pacientes. La mayoría de
curso asintomático, detectadas por alteraciones en la capa-
Mucocutáneas cidad de difusión de CO (DLCO). Se ha descrito neumo-
Pueden observarse lesiones propias de ES como úlceras patía intersticial (EPID) hasta en el 65% de los pacientes
acras y calcinosis en los dedos, esclerodactilia, hipo o hi- en el curso de la enfermedad, aunque en ocasiones puede
perpigmentación y telangiectasias, lesiones sugestivas de precederla, con predominio histopatológico de neumonía
LES como exantema malar, lupus discoide o aftas buca- intersticial no específica (NINE). Puede evolucionar a fi-
les, o de DM, como pápulas de Gottron. Se ha descrito brosis pulmonar (26%).También puede observarse pleuri-
síndrome sicca en el 42% de los pacientes. tis con o sin derrame pleural y neumonitis por aspiración.
Pero es la HTP, expresión de enfermedad vascular pulmo-
Musculoesqueléticas nar, con una prevalencia estimada del 14-24%, la causa
Las artralgias son síntomas precoces que afectan a casi principal de muerte. Se ha sugerido el posible papel de los
todos los pacientes, generalmente de curso más severo anti-U1 snRNP y de los anticuerpos antifosfolípidos como
que en el LES, con artritis en el 60-85% de los casos y factores de riesgo. La histopatología de la vasculopatía en la
rigidez matutina. Afectan fundamentalmente a muñe- EMTC es, en general, similar a la de la ES. Un registro nor-
cas, metacarpofalángicas e interfalángicas proximales teamericano de HTP (REVEAL) mostró que los pacientes
de manos y, con menor frecuencia, a pies. Puede ser con EMTC y HTP tenían mejores parámetros hemodiná-
erosiva (30%) y con deformaciones similares a la AR, micos y ecocardiográficos del ventrículo derecho, aunque
con desarrollo de daño estructural a largo plazo, inclu- mayor prevalencia de derrame pericárdico. No obstante, la
so a 10-15 años después del inicio de la enfermedad. supervivencia a 1 año fue menor que en la HTP asociada a
Pueden aparecer pequeños nódulos peritendinosos LES, ES o AR. Se recomienda realizar anualmente cribado
localizados en codos, manos y pies hasta en un tercio rutinario de HTP para su detección precoz mediante eco-
de los pacientes. Este subgrupo de pacientes suele te- cardiograma transtorácico y monitorización de la funcio-
ner factor reumatoide (70%) y antipéptido cíclico ci- nalidad respiratoria, con DLCO, anualmente en pacientes
trulinado (APCC) (50-88%) positivos. La presencia de que presenten rasgos de esclerodermia y ante la presen-
otras manifestaciones extraarticulares como el fR y de tación de datos clínicos indicativos, así como la cuantifi-
anti-U1 snRNP positivos nos orienta en el diagnóstico. cación del fragmento N-terminal del péptido natriurético
Puede haber compromiso muscular en el 80-90% de los cerebral (NT-pro-BNP) en estos casos.
CAPÍTULO 35 CONECTIVOPATÍA INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO 219
cardíaco si precisase. Respecto a la neuropatía del V par ca, generalmente de menos de 1 año de evolución, que
se observa pobre respuesta tanto a los CE como a la car- puede evolucionar a una ERAS definida, permanecer
bamacepina, sin eficacia en controlar las parestesias. Se indiferenciada o incluso remitir. Otros términos utili-
pueden utilizar otros antiepilépticos, tipo gabapentina o zados han sido: LES “latente”, “incompleto” o “inicial”
antidepresivos tricíclicos, como amitriptilina o nortrip- y enfermedad del tejido conjuntivo “precoz”. Observa-
tilina. La pérdida auditiva neurosensorial tiene pobre ciones posteriores mostraron que más del 70% de los
respuesta al tratamiento con CE y CF. El tratamiento de pacientes permanecía años después con rasgos clinico-
las manifestaciones gastrointestinales es sintomático, si- serológicos estables. Es esta situación a la que se deno-
milar al utilizado en ES, pero, a diferencia de esta, puede mina EITC o, con el reciente término, EITC “estable”. Al
ser efectivo el uso de CE a dosis moderadas (20-30 mg no haber unos criterios diagnósticos aceptados y vali-
prednisona/día) en el manejo de la afectación esofágica dados, la prevalencia descrita oscila entre el 20 y el 52%
con mejoría en la presión del esfínter esofágico inferior y con predominio de mujeres en la tercera y cuarta déca-
cierta eficacia en las ondas peristálticas proximales. Hay das de la vida. Mosca et al han propuesto unos criterios
que tener presente que altas dosis de CE pueden desen- preliminares: a) manifestaciones clínicas sugestivas de
cadenar, aunque infrecuentemente, crisis renal esclero- ERAS, pero sin cumplir criterios de ninguna enferme-
dérmica. Ante el uso prolongado de CE se deben plan- dad definida; b) ANA positivos, y c) enfermedad de al
tear fármacos ahorradores como la hidroxicloroquina menos 3 años de duración. Los pacientes con menos
(400 mg/día) o el metotrexato (7,5-15 mg/semana). tiempo de evolución deben clasificarse como EITC
“precoz”, que engloba a muchos pacientes con formas
iniciales de ERAS definidas. Estos autores describen
ENFERMEDAD INDIFERENCIADA una prevalencia de EITC del 13%.
DEL TEJIDO CONECTIVO
Manifestaciones clínicas
Término propuesto por Leroy en 1980 para denominar Son manifestaciones variadas y en general leves e ines-
una situación clínica sugestiva de ERAS que no cum- pecíficas (cuadro 35.1). Las más frecuentes son las ar-
ple criterios de clasificación de una enfermedad clási- ticulares, fR, hematológicas y mucocutáneas. La capila-
C U A D R O 3 5 .1
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y SEROLÓGICAS DE LA ENFERMEDAD INDIFERENCIADA
DEL TEJIDO CONJUNTIVO (EITC) Y DE LA ENFERMEDAD DEL TEJIDO CONECTIVO
CON DOMINANCIA PULMONAR (% DE PACIENTES)
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
SISTÉMICAS DE LA ENFERMEDAD
MANIFESTACIONES DEL TEJIDO CONECTIVO
CLINICOSEROLÓGICAS DE EITCa % CON DOMINANCIA PULMONARb %
Artralgias 37-80 Artralgias/artritis
Fenómeno de Raynaud (leve) 33-77 Fenómeno de Raynaud > 60
Artritis no erosiva 14-86 Afectación esofágica
Leucopenia 11-41
Xeroftalmia 7-41 Síndrome sicca:
Xerostomía 12-36 – Fiebre inexplicada recurrente Poco frecuente
Fotosensibilidad 10-24 – Exantema cutáneo 18-29%
Anemia 16-23 – Rigidez matutina
Serositis 5-16
Exantema malar 6-13 Acropaquia: Rara
Aftas bucales 3-27 – Aftas orales
Trombocitopenia 2-33 – Alopecia
Enfermedad tiroidea autoinmune 7-13 – Debilidad muscular
Anti-Ro/SSA 8-30
Anti-RNP 10-30
Modificada de: Mosca M. Undifferentiated connective tissue disease (UCTD): Simplified systemic autoinmune diseases. Autoimmunity
Rev 2011; 10: 256-8. Kinder BW, et al. Idiopathic nonspecific interstitial pneumoniae: lung manifestation of undifferentiated connective
tissue disease? Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 691-7.
CAPÍTULO 35 CONECTIVOPATÍA INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO 221
TA B L A 3 5 .1
Variables clínicas, serológicas y genéticas predictivas de evolución de la enfermedad mixta
del tejido conectivo (EMTC) y de la enfermedad indiferenciada del tejido conectivo (EITC)
hacia otra conectivopatía clásica
Factores predisponentes de progresión de EMTC a otra conectivopatía clásica
Enfermedad Clínica Factor genético Factor serológico Conectivopatía
Variables clínicas y seroIógicas predictivas de evolución de EITC hacia una conectivopatía clásica
Signo o síntoma Laboratorio Enfermedad definida
roscopia puede ser inespecífica, con hallazgos aislados monar, se ha descrito EPID, sobre todo del tipo NINE, en
o combinados de capilares tortuosos, alargados o dila- pacientes con EITC “estable” y puede ser el comienzo de
tados, mostrar patrón capilaroscópico de esclerodermia la enfermedad, precediendo la tos y la disnea hasta una
(13,8-38%) o ser normal (10%), con un valor predictivo media de 3,5 años a las otras manifestaciones extrapul-
en determinar evolución a una ERAS clásica aún no de- monares. Recientemente se ha propuesto el término de
finido. La afectación mucocutánea muestra lesiones pa- enfermedad del tejido conectivo con “dominancia pul-
recidas al LE cutáneo subagudo distribuidas en muslos, monar” para describir la situación de predominio clíni-
piernas, región proximal de brazos y superior de espalda. co pulmonar con histopatología característica (acúmulo
Aunque es infrecuente la afectación del SNC, renal y pul- de colágeno perivascular difuso, acúmulos linfoides con
222 CONECTIVOPATÍA INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO SECCIÓN 8
formación de centros germinales y/o infiltrados de cé- definida ni tampoco sobre el valor predictivo de ciertos
lulas plasmáticas y compromiso pleural), escasos signos patrones de inmunofluorescencia, como el nucleolar.
extrapulmonares y ANA u otros autoanticuerpos espe-
cíficos (antisintetasas, Scl-70, antiRo o APCC) positivos, Tratamiento
sin llegar a cumplir criterios de una ERAS definida. Has- No hay estudios específicos en la EITC, de modo que
ta en una tercera parte de estos pacientes subyace una se extrapolan tratamientos utilizados en otras ERAS.
EITC y, aunque los datos son aún limitados, podría tener Dado que suelen ser manifestaciones clínicas inespe-
mejor pronóstico y respuesta al tratamiento que la fibro- cíficas y no severas, se tratan generalmente con anti-
sis pulmonar idiopática. Un estudio prospectivo realiza- inflamatorios no esteroideos, bajas dosis de CE y an-
do por Romagnoli et al mostró que hasta la mitad de los tipalúdicos de síntesis, o incluso pueden no requerir
pacientes con NINE presentaba una ERAS en su segui- tratamiento. Un estudio ratificó la importancia de su-
miento, con una prevalencia de EITC del 22%, e incluso plementar con vitamina D si hay deficiencia al mejorar
del 37% en otro estudio posterior. Los hallazgos clínicos la inmunorregulación e inhibir la evolución hacia una
sistémicos de esta entidad se muestran en el cuadro 35.1. ERAS definida.
C A P Í T U L O S
36 VASCULITIS NECROSANTES SISTÉMICAS: DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
40 VASCULITIS LEUCOCITOCLÁSTICA
41 SÍNDROMES SEUDOVASCULÍTICOS
Página deliberadamente en blanco
36 VASCULITIS NECROSANTES
SISTÉMICAS: DIAGNÓSTICO
DIFERENCIAL
F.J. NARVÁEZ GARCÍA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN CLAVES PARA DIFERENCIAR
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL LAS DISTINTAS VASCULITIS
DE LAS VASCULITIS NECROSANTES NECROSANTES SISTÉMICAS
SISTÉMICAS BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
C U A D R O 3 6 .1
firmación histológica de la presencia de vasculitis. Los
PRINCIPALES SÍNDROMES principales síndromes seudovasculíticos se encuentran
SEUDOVASCULÍTICOS resumidos en la cuadro 36.1.
La mayoría son enfermedades poco prevalentes, con
Embolias por ateroma o colesterol
Endocarditis bacteriana
la excepción del síndrome antifosfolípido, la endocardi-
Mixoma auricular tis bacteriana y los émbolos de colesterol. Por este mo-
Síndrome antifosfolípido tivo, en la mayor parte de las situaciones ante las que se
Púrpura trombótica trombocitopénica sospecha una VNS, este seguirá siendo el diagnóstico
Síndrome vascular acral paraneoplásico más probable. Sin embargo, reconocer estas enfermeda-
Acrocianosis
Ergotismo
des evita un diagnóstico erróneo, con las implicaciones
Vasospamo por cocaína terapéuticas que esto conlleva. Algunos de estos procesos
Calcifilaxis o arteriolopatía calcificante urémica son potencialmente graves y requieren un tratamien-
Infecciones: gangrena gaseosa, fascitis to específico distinto del tratamiento inmunosupresor.
necrosante, ectima gangrenoso, infección Otros son procesos benignos, en los que es importante
gonocócica diseminada, sífilis, meningococemia
aguda, enfermedad de Whipple
evitar un tratamiento agresivo innecesario que, además
Crioglobulinemia de comportar una importante morbilidad, puede em-
Necrosis cutánea por cumarínicos peorar el curso de la enfermedad.
Escorbuto El diagnóstico diferencial en el caso de la granuloma-
Amiloidosis sistémica tosis eosinofílica con poliangeítis o ECS incluye también
Neoplasias: macroglobulinemia de
Waldenström, linfomas, tricoleucemia,
otras enfermedades que cursan con eosinofilia y afección
síndromes mieloproliferativos y algunos pulmonar, como la neumonía crónica eosinofílica, el sín-
carcinomas (pulmón, gástrico y pancreático) drome hipereosinofílico, la aspergilosis broncopulmonar
Enfermedades cutáneas: perniosis, enfermedad alérgica y la enfermedad respiratoria exacerbada por áci-
de Köhlmeier-Degos o papulosis atrófica do acetilsalicílico. A su vez, en el diagnóstico diferencial
maligna, síndrome de Sweet, paniculitis,
dermatosis pigmentaria purpúrica
de la granulomatosis con poliangeítis o GW, también se
Displasia fibromuscular han considerar otras enfermedades granulomatosas que
Síndrome del martillo hipotenar pueden cursan con afección otorrinonaringológica y/o
pulmonar como la sarcoidosis, la granulomatosis linfo-
matoide y diferentes infecciones, incluyendo la tuber-
imprescindible tener en cuenta que otras enfermedades culosis, la lepra y algunas micosis profundas (histoplas-
de índole muy variada pueden ocasionar también ma- mosis, paracoccidiomicosis y blastomicosis). Igualmente
nifestaciones similares. Estos procesos, denominados se han de descartar la policondritis recidivante y otros
síndromes seudovasculíticos o seudovasculitis, pueden en procesos que pueden producir lesiones destructivas de
ciertas ocasiones simular una VNS no solo desde el pun- la línea media facial como la mucormicosis, la actino-
to de vista clínico sino también angiográfico, de ahí que micosis, la leishmaniasis mucocutánea, el rinoescleroma
sea recomendable obtener siempre que sea posible con- (producido por Klebsiella rhinoscleromatis), el granulo-
CUADRO 36.2
ENFERMEDADES DISTINTAS DE LAS VASCULITIS NECROSANTES SISTÉMICAS QUE PUEDEN
CURSAR CON PRESENCIA DE ANTICUERPOS ANTICITOPLASMA DE NEUTRÓFILO
Otras vasculitis: arteritis de células gigantes, púrpura de Schönlein-Henoch, enfermedad de Takayasu, vasculitis
crioglobulinémica idiopática
Enfermedades del tejido conjuntivo: artritis reumatoide, lupus, esclerodermia
Enfermedades gastrointestinales y hepáticas: colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, colangitis esclerosante, cirrosis
biliar primaria, hepatitis autoinmune
Infecciones: tuberculosis, lepra, infección por VIH, sífilis, endocarditis subaguda
Neoplasias: carcinomas y neoplasias hematológicas (linfoproliferativas y mieloides)
Fármacos: propiltiouracilo, metimazol, hidralacina, cocaína, minociclina, carbimazol, alopurinol, D-penicilamina,
fenitoína
Otros: eritema elevatum diutinum, sarcoidosis, fibrosis retroperitoneal, síndrome de Sweet, enfermedad de Goodpasture
TA B L A 3 6 .1
Principales aspectos clinicopatológicos distintivos de los subtipos de vasculitis necrosantes sistémicas
Poliarteritis nodosa Poliangeítis Granulomatosis con Enfermedad de
microscópica poliangeítis (Wegener) Churg-Strauss
Tamaño de los Arterias de tamaño mediano Vasos pequeños (arteriolas, capilares y vénulas). Ocasionalmente arterias de
vasos afectados y pequeño tamaño mediano y pequeño
ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo; GW: granulomatosis de Wegener; HTA: hipertensión arterial; PAM: poliangeítis microscópica;
PMN: polimorfonucleares; ECS: enfermedad de Churg-Strauss; SNC: sistema nervioso central; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C.
228 VASCULITIS SECCIÓN 9
ma de la línea media o linfoma nasal T/NK y las lesiones glomerulonefritis, y sustancialmente menor si se presen-
inducidas por consumo de cocaína (estos pacientes pue- ta en un enfermo que solo tiene una afectación de vía
den tener ANCA positivos dirigidos frente a la elastasa). aérea superior. Además, también se ha de tener en cuenta
Por último, en el caso de la PAM y de la GW, en el que los ANCA son negativos en un 40% de los pacientes
diagnóstico diferencial se deben incluir otras causas de con GW locorregional y en un 10% de los casos con en-
síndrome renopulmonar, especialmente el lupus erite- fermedad generalizada, en un 30% de los pacientes con
matoso sistémico y la enfermedad de Goodpasture, que PAM y en cerca de un 50% de los casos de ECS. Por lo
se caracteriza por la tríada de hemorragia pulmonar, tanto, la negatividad de los ANCA no permite excluir la
glomerulonefritis con insuficiencia renal progresiva y posibilidad de una VNS. Además, el estatus de los ANCA
presencia de anticuerpos antimembrana basal glomeru- puede cambiar a lo largo del tiempo y en un paciente con
lar y alveolar (Ac anti-MBG). Un 10-15% de los pacien- GW en fase inicial locorregional pueden ser negativos y
tes con enfermedad de Goodpasture tiene ANCA anti- positivizarse cuando la enfermedad se generaliza.
mieloperoxidasa (anti-MPO) positivos y puede cursar De todas formas, en un paciente con un cuadro clí-
con una vasculitis sistémica asociada, lo que modifica su nico compatible y con compromiso vital, si han sido
pronóstico y tratamiento. Es importante tener en cuenta adecuadamente descartadas otras posibilidades, la pre-
que los ANCA pueden ser positivos cuando se determi- sencia de unos ANCA positivos con patrón anti-PR3 o
nan mediante inmunofluorescencia indirecta en un gru- anti-MPO son un argumento casi definitivo a favor de
po heterogéneo de enfermedades distintas de las VNS la presencia de una VNS, lo que nos ayuda en la decisión
(cuadro 36.2), generalmente con una patrón perinuclear de iniciar un tratamiento inmunosupresor enérgico y sin
(p-ANCA). La gran mayoría de estas entidades tiene en demoras, antes de realizar una biopsia o antes de obtener
común la persistencia de un fenómeno inflamatorio cró- el resultado, si es que esta ya se ha hecho.
nico, aunque no siempre de causa autoinmune, y en ellas Los principales rasgos diferenciales clínicos, histoló-
los autoanticuerpos suelen dirigirse contra antígenos de gicos y analíticos que nos ayudan en el diagnóstico di-
los neutrófilos distintos de los 2 característicos de las ferencial de los subtipos de VNS se recogen en la tabla
vasculitis asociadas a ANCA, como son la lactoferrina, 36.1. El American College of Rheumatology (ACR) ha
la catepsina, la elastasa, la proteína incrementadora de elaborado unos criterios de clasificación de la PAN, GW
la permeabilidad y de la actividad bactericida, la lisozi- y ECS (cuadro 36.3) que recogen sus aspectos clinicopa-
ma y la azurocidina. Por eso, cuando se sospecha una tológicos más distintivos.
vasculitis asociada a ANCA, es imprescindible confirmar La PAN es relativamente fácil de diferenciar del resto
mediante técnicas de ELISA que estos van dirigidos a al- de VNS por la ausencia de afectación pulmonar y por la
guna de las 2 especificidades clásicas asociadas a ellas, la negatividad de los ANCA. El patrón de afección renal es
proteinasa 3 (PR3) o la mieloperoxidasa (MPO). también distinto, puesto que en la PAN los vasos peque-
ños (arteriolas, capilares y vénulas) se hallan preserva-
dos, a diferencia de lo que ocurre en las otras VNS. Así,
CLAVES PARA DIFERENCIAR en las vasculitis asociadas a ANCA, la afección renal es
LAS DISTINTAS VASCULITIS común en todas ellas y consiste en una glomerulonefritis
NECROSANTES SISTÉMICAS necrosante con proliferación extracapilar. En cambio, en
la PAN solo se afectan las arterias arqueadas e interlo-
El diagnóstico del subtipo de VNS se sustenta en la con- bares de los riñones condicionando estenosis (infartos
junción de datos clínicos e histológicos con el soporte renales) y microaneurismas (hematoma perirrenal por
de las exploraciones complementarias, especialmente la rotura) y no hay glomerulonefritis. Además de los sínto-
determinación de los ANCA. Como ya se ha comentado, mas generales (80%) y las artromialgias/artritis (70%),
siempre que sea posible es deseable confirmar el diag- otros datos frecuentes son: a) la neuropatía periférica
nóstico mediante biopsia de cualquier tejido afectado, (75%), habitualmente en forma de mononeuritis múl-
puesto que la única prueba definitiva de la existencia de tiple o polineuropatía sensitivomotora; b) la afección
una vasculitis es su evidencia histológica. La utilidad clí- gastrointestinal (50-60%), generalmente por isquemia
nica de unos ANCA positivos en el diagnóstico inicial mesentérica que cursa con dolor abdominal anginoso,
de una vasculitis es indiscutible pero limitada y siempre trombosis mesentérica o ulceraciones intestinales que
muy influenciada por el cuadro clínico del paciente. Por pueden dar lugar a hemorragia digestiva o perforación;
ejemplo, en la GW el valor predictivo de unos c-ANCA/ c) la afectación cardíaca (30-50%) en forma de cardio-
anti-PR3 positivos será muy alto (> 90%) en un paciente patía isquémica por vasculitis de las ramas distales de
que se presenta con sinusitis, compromiso pulmonar y las coronarias, arritmias, insuficiencia cardíaca y peri-
CAPÍTULO 36 VASCULITIS NECROSANTES SISTÉMICAS: DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 229
CUADRO 36.3
cutáneas (50-60%), que incluyen púrpura palpable, li-
CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN DE COLEGIO vedo reticularis, nódulos subcutáneos, úlceras, necrosis
AMERICANO DE REUMATOLOGIA (ACR) 1990 cutánea y compromiso isquémico agudo o subagudo de
uno o más dedos. El predominio de una lesión cutánea
POLIARTERITIS NODOSAa
u otra vendrá determinado por la localización del vaso
Pérdida de peso * 4 kg desde el comienzo
de la enfermedad no explicada por otra causa afectado. Así, cuando se afectan las vénulas poscapila-
Livedo reticularis res de la dermis observaremos púrpura palpable; si son
Dolor o inflamación testicular las arteriolas de la dermis superficial, infartos dérmicos
Mialgias, debilidad o inflamación muscular (principalmente en los dedos), y si la vasculitis afecta a
Mononeuropatia o polineuropatia
vasos más profundos del tejido celular subcutáneo de
Presión arterial diastólica > 90 mmHg de
aparición reciente tamaño pequeño o mediano pueden aparecer lesiones
Elevación de urea o de la creatinina sérica nodulares, úlceras y necrosis cutánea.
(> 1,5 mg/dl) Para su diagnóstico histológico se aconseja la biopsia
Presencia del antígeno de superficie o de de piel, nervio sural o músculo (gastronecmio). De las
anticuerpos frente al VHB
diferentes lesiones cutáneas que provoca la PAN, los nó-
Arteriografía demostrativa (microaneurismas o
trombosis) dulos son las lesiones en las que con mayor probabilidad
Presencia de infiltración por polimorfonucleares puede diagnosticarse la enfermedad. Deben biopsiarse
en la biopsia de arterias de mediano o pequeño en su centro, con la profundidad suficiente para obtener
tamaño una muestra de grasa subcutánea, siendo necesario rea-
GRANULOMATOSIS CON POLIANGEÍTIS lizar una biopsia en cuña. Es importante tener en cuen-
(GRANULOMATOSIS DE WEGENER)b ta que las biopsias cutáneas en sacabocados (punch) no
Inflamación nasal u oral: úlceras orales suelen ser útiles para confirmar el diagnóstico, puesto
dolorosas o no o secreción nasal purulenta o que pocas veces profundizan tanto como para alcanzar a
hemorrágica
Alteraciones en la radiografía de tórax: nódulos, los vasos afectados situados en la dermis profunda o en la
cavitación o infiltrados no migratorios ni fugaces grasa subcutánea. Si se biopsia una úlcera, el mejor sitio
Sedimento urinario con microhematuria no es el centro sino el borde. Las lesiones de la isquemia
(> 5 hematíes/campo) o cilindros hemáticos digital rara vez se biopsian, debido a que sus resultados
Presencia de inflamación granulomatosa en la son pobres y a los posibles problemas de cicatrización de
biopsia: inflamación granulomatosa dentro de la
pared de una arteria o en la región perivascular la herida. Dado el carácter segmentario de la lesión, una
o extravascular de una arteria o arteriola biopsia negativa no excluye el diagnóstico y en ocasio-
nes es necesaria su repetición. Si no es imprescindible,
VASCULITIS GRANULOMATOSA ALÉRGICA
las biopsias de órganos profundos, como el riñón, deben
O ENFERMEDAD DE CHURG-STRAUSSc
Historia de asma intrínseca evitarse por el elevado riesgo de hemorragia por rotura
Eosinofilia en sangre periférica superior al 10% de un aneurisma o de desarrollo de una fístula arterio-
del recuento leucocitario venosa. Antes de realizarla suele ser de gran ayuda diag-
Neuropatía periférica (polineuropatía o nóstica una angiografía selectiva del tronco celíaco y de
mononeuritis múltiple)
las arterias renales al poner de manifiesto estenosis, irre-
Infliltrados pulmonares migratorios
Afectación de senos paranasales gularidades de la luz, trombosis y, en particular, microa-
Presencia de infiltración eosinofílica neurismas característicos (pero no patognomónicos) de
extravascular en la biopsia la enfermedad, presentes hasta en el 70% de los casos.
aLa presencia de 3 o más criterios proporciona una
Dentro de las vasculitis asociadas a ANCA, la ECS
sensibilidad del 82,25% y una especificidad del 86,6% para suele ser también fácil de identificar por la historia pre-
el diagnóstico de la poliarteritis nudosa. bLa presencia de via de asma que precede en años a la aparición de las
2 o más criterios tiene una especificidad del 92% y una
manifestaciones sistémicas y por la presencia de una
sensibilidad del 88,2%. cLa presencia de 4 o más criterios
tiene una especificidad del 99,7% y una sensibilidad del 85%. acusada eosinofilia periférica durante la fase aguda de
VHB: virus de la hepatitis B. la enfermedad. Estos pacientes suelen tener también
antecedentes de atopia, alergia estacional, rinitis alér-
gica, sinusitis o poliposis nasal. De hecho, la presencia
carditis; d) la afección genital con orquitis (10-20%) u de asma, eosinofilia, infiltrados pulmonares y datos de
orquiepididimitis por isquemia testicular; e) las manifes- afección multisistémica en un paciente con anteceden-
taciones oftalmológicas (5-10%) pudiendo aparecer epi tes de atopia, sugiere el diagnóstico de esta vasculitis. A
o escleritis y vasculitis retiniana, y f) las manifestaciones diferencia de la GW, en los pulmones cursa con infil-
230 VASCULITIS SECCIÓN 9
trados migratorios o fugaces y nódulos que no se cavi- en la PAM (20-30%) que en la GW (8%). Los pacientes
tan siendo muy infrecuente la hemorragia alveolar; no con GW presentan con mayor frecuencia infiltrados pul-
produce lesiones destructivas de vías respiratorias altas monares difusos no migratorios y nódulos bien delimi-
y los ANCA generalmente presentan una especificidad tados, múltiples, bilaterales y de predominio en campos
p-ANCA/anti-MPO, siendo positivos en un 50-60% de medios e inferiores, que se cavitan en una tercera parte de
los casos. Otro dato relativamente frecuente y sugestivo los casos. En la GW también es mucho más frecuente el
de ECS es la afección cardíaca en forma de miocardio- compromiso ocular (60%), bien por efecto directo de la
patía restrictiva (20%). La afectación gastrointestinal vasculitis o por inflamación granulomatosa retroorbita-
por vasculitis mesentérica o por infiltración eosinofíli- ria, condicionando proptosis y ceguera por compresión
ca de las paredes del tubo digestivo es mucho más fre- del nervio óptico. Por último, en las biopsias de la GW es
cuente (60%) que en la GW o la PAM. En cambio, la posible evidenciar la presencia de granulomas. Para se-
incidencia de la nefropatía es mucho menor (30%) y leccionar la muestra biópsica más idónea conviene tener
esta suele ser de menor gravedad. en cuenta que este patrón histológico típico no siempre
La GW se caracteriza por la tríada de afección otorrri- se encuentra en cualquier tejido afectado. La biopsia pul-
nolaringológica, pulmonar y renal. También puede haber monar abierta es, con mucho, la más rentable (90% de
neuropatía periférica y compromiso ocular, del sistema positividades), mientras que la rentabilidad diagnóstica
nervioso central, sistema digestivo, piel y articulaciones. de la biopsia transbronquial o de las vías respiratorias
Aunque suele ser una enfermedad multisistémica, tam- altas es muy inferior. En la biopsia renal es raro observar
bién se han descrito formas limitadas de GW que afec- granulomas, siendo la lesión renal de la PAM idéntica a
tan exclusivamente a las vías respiratorias superiores. La la de la GW.
PAM se caracteriza clínicamente por la afección renal y la
hemorragia alveolar pulmonar, aunque también puede BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
cursar con otros datos de afección multisistémica, siendo Abril A. Churg-Strauss syndrome: an update. Curr Rheumatol Rep
los más frecuentes la neuropatía periférica y la vasculitis 2011; 13: 489-95.
digestiva y cutánea. La distinción entre GW y PAM pue- Berden A, Göçeroglu A, Jayne D, Luqmani R, Rasmussen N, Bruijn JA,
de resultar sumamente difícil; de hecho, en ocasiones no et al. Diagnosis and management of ANCA associated vasculitis.
se consigue sentar un diagnóstico definitivo y solo con BMJ 2012; 16: 344.
el paso del tiempo es posible determinar con exactitud Colmegna I, Maldonado-Cocco JA. Polyarteritis nodosa revisited. Curr
la enfermedad que presenta el paciente. Incluso así, hay Rheumatol Rep 2005; 7: 288-96.
datos distintivos que nos ayudan en el diagnóstico dife- Chung SA, Seo P. Microscopic polyangiitis. Rheum Dis Clin North Am
rencial. La GW se asocia con c-ANCA/anti-PR3 mientras 2010; 36: 545-58.
que la PAM se asocia con p-ANCA/anti-MPO. El com- Jayne D. The diagnosis of vasculitis. Best Pract Res Clin Rheumatol
promiso de vías respiratorias superiores es mucho más 2009; 23: 445-53.
frecuente (90%) y grave en la GW que en la PAM (35%); Schilder AM. Wegener’s granulomatosis vasculitis and granuloma. Au-
por el contrario, la hemorragia pulmonar es más común toimmun Rev 2010; 9: 483-7.
37 TRATAMIENTO DE LAS
VASCULITIS NECROSANTES
J.A. GÓMEZ PUERTA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN Tratamiento del síndrome de Churg-Strauss
EVALUACIÓN DE LA ACTIVIDAD Tratamiento de la poliarteritis nodosa
EN LAS VASCULITIS ASOCIADAS SITUACIONES ESPECIALES
A ANTICUERPOS ANTICITOPLASMA Afectación de vías aéreas superiores
DE NEUTRÓFILO localizada en la granulomatosis
Evaluación de la actividad en la granulomatosis con poliangeítis
con poliangeítis y la poliangeítis Afectación renal grave y hemorragia alveolar
microscópica Tratamiento de vasculitis necrosantes
Evaluación de la actividad en el síndrome refractarias
de Churg-Strauss y la poliarteritis nodosa BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
TRATAMIENTO DE LAS
VASCULITIS NECROSANTES
Tratamiento de la granulomatosis con poliangeítis
y la poliangeítis microscópica
Con respecto a las dosis de GC, aún hay controversia PAM. El RTX se utiliza con un esquema i.v. de dosis
sobre la utilización o no de bolos de metilprednisolona. semanales de 375 mg/m2 durante 4 semanas más GC
Se recomiendan dosis de entre 7 y 15 mg/kg, con dosis (metilprednisolona 1.000 mg i.v.) seguido de GC ora-
máximas entre 500 a 1.000 mg/día durante 3 días, es- les, con reducción progresiva de dosis (similar al esque-
pecialmente en pacientes con enfermedad grave. Con ma de la CFM) (tabla 37.3). Dos ensayos aleatorizados
respecto a las dosis de GC orales se recomiendan esque- demostraron que la terapia con RTX era tan efectiva
mas de 1 mg/kg/día (máximo de 60 a 80 mg/día), con un como la CFM como terapia de inducción en pacientes
esquema de reducción de dosis tal como se muestra en con GPA y PAM. Por lo tanto, el RTX es una alternativa
las tablas 37.2 y 37.3. Se recomienda utilizar tratamiento importante en pacientes con enfermedad grave con in-
profiláctico para Pneumocystis jirovecii con trimetropi- tolerancia a la CFM o en pacientes que no deseen tomar
ma/sulfametoxazol (TMP/SMX) por vía oral a dosis de CFM debido a sus efectos adversos (infertilidad, alope-
160 mg/800 mg 3 veces por semana, en pacientes que re- cia y riesgo de neoplasia, entre otros).
quieren dosis sostenidas de GC > 20 mg/día (prednisona El metotrexato (MTX) es una alternativa eficaz
o equivalentes). También es importante recordar que los como terapia de inducción en los pacientes con una
pacientes con dosis altas y sostenidas de GC requieren enfermedad leve a moderada, con creatinina < 2,0 mg/
tratamiento preventivo de osteoporosis con bisfosfona- dl y sin signos de enfermedad renal rápidamente pro-
tos y suplementos de calcio. gresiva. En este tipo de pacientes, el tratamiento con
Tanto la Food and Drug Administration como la Eu- MTX a dosis entre 20-25 mg/semana por vía oral ha
ropean Medicines Agency han aprobado recientemente demostrado ser igual de efectivo que la CFM como
el uso de la terapia combinada con rituximab (RTX) terapia de inducción. La duración del tratamiento de
+ GC para el tratamiento de inducción de la GPA y la mantenimiento de las GPA y PAM suele ser de entre 12
TABLA 37.2
Esquema de inducción de remisión con ciclofosfamida
y mantenimiento con azatioprina oral en forma continuada
Pacientes entre 18 y 70 años Pacientes > 70 años
Tiempo del Prednisona CFM AZA Tiempo del Prednisona CFM AZA
inicio de la (mg/kg/día) (mg/kg/día) (mg/kg/día) inicio de la (mg/kg/día) (mg/kg/día) (mg/kg/día)
terapia terapia
0 1 2,0 0 0 0,75 1.5 0
1 semana 0,75 2,0 0 1 semana 0,5 1,5 0
2 semanas 0,5 2,0 0 2 semanas 0,4 1,5 0
4 semanas 0,4 2,0 0 4 semanas 0,2 1,5 0
6 semanas 0,33 2,0 0 6 semanas 15 mg/día 1,5 0
8 semanas 0,28 2,0 0 8 semanas 12 mg/día 1,0 0
10 semanas 0,25 2,0 0 10 semanas 12 mg/día 1,0 0
3 meses 15 mg/día 2,0 0 3 meses 10 mg/día 1,0 0
4 meses 12,5 mg/día 1,5 0 4 meses 10 mg/día 1,0 0
5 meses 10 mg/día 0 2,0 5 meses 7,5 mg/día 0 1,5
6 meses 10 mg/día 0 2,0 6 meses 7,5 mg/día 0 1,5
12 meses 7,5 mg/día 0 2,0 12 meses 5 mg/día 0 1,5
15 meses 5 mg/día 0 2,0 15 meses 5 mg/día 0 1,5
18 meses 2,5 mg/día 0 1,5 18 meses 5 mg/día 0 1
21 meses 0 0 1,5 21 meses 5 mg/día 0 1
24 meses 0 0 1,0 24 meses 0 0 0,5
30 meses 0 0 0 30 meses 0 0 0
TA B L A 3 7. 3
Protocolo propuesto para la inducción de remisión con bolos de ciclofosfamida (CFM)
en pacientes entre 18 a 60 años de edad*
Tiempo iniciode la terapia Prednisona (mg/kg/día) Número de bolos de CFM CFM (mg/kg/día) AZA (mg/kg/día)
0 1 1 15 mg/kg i.v. 0
1 semana 0,75 0 0 0
2 semanas 0,5 2 15 mg/kg i.v. 0
4 semanas 0,4 3 15 mg/kg i.v. 0
7 semanas 0,33 4 15 mg/kg i.v. u oral 0
10 semanas 0,25 5 15 mg/kg i.v. u oral 0
13 semanas 15 mg/día 6 15 mg/kg i.v. u oral 0
16 semanas 12,5 mg/día 7 15 mg/kg i.v. u oral 0
19 semanas 12,5 mg/día 8 15 mg/kg i.v. u oral 0
22 semanas 10 mg/día 9 15 mg/kg i.v. u oral 0
26 semanas 10 mg/día 10 15 mg/kg i.v. u oral 0
28 semanas 10 mg/día 0 0 2,0
9 meses 7,5 mg/día 0 0 2,0
12 meses 5 mg/día 0 0 1,5
15 meses 2,5 mg/día 0 0 1,5
18 meses 0 0 0 1,5
24 meses 0 0 0 1,0
30 meses 0 0 0 0
*En el estudio CYCLOPS (Ann Intern Med 2009; 150: 670-80), en los pacientes entre 60-70 años se utilizaron dosis ajustadas de ciclofosfamida
con reducciones de 2,5 mg/kg por bolos y en > 70 años reducciones de 5 mg/kg por bolos. Para los pacientes con concentraciones de creatinina
entre 3,4-5,7 mg/dl se recomienda reducir 2,5 mg/kg por bolos. AZA: azatioprina; i.v.: intravenosos.
a 18 meses. Para los pacientes con mayor riesgo de re- meses. En la figura 37.1 se propone un algoritmo de
caída (p. ej., anti-PR3 positivos) se recomiendan esque- tratamiento para las GPA y las PAM.
mas de 24 meses. Para la terapia de mantenimiento se
recomienda la azatioprina (AZA), con dosis iniciales de Tratamiento del síndrome de Churg-Strauss
2 mg/kg/día y posterior reducción progresiva de dosis Los GC sistémicos son la piedra angular en el trata-
(tabla 37.3). Una alternativa de eficacia similar para la miento del SCS. Para los pacientes con evidencia de
terapia de mantenimiento es el MTX a dosis de 0,3 mg/ vasculitis sistémica se recomiendan dosis de GC de en-
kg/semana, con aumentos progresivos de 2,5 mg/kg/ tre 0,5-1,5 mg/kg/día. Se recomiendan dosis altas para
semana hasta dosis máximas de 25 mg/semana, con es- los pacientes con enfermedad grave (riesgo de insufi-
pecial precaución en pacientes con IRC. La leflunomi- ciencia respiratoria, afectación cardíaca, glomerulone-
da (10-20 mg/día) es un alternativa para los pacientes fritis y neuropatías). Para aquellos con afectación mul-
con intolerancia o efectos adversos al MTX. Un estudio tiorgánica se recomiendan bolos de metilprednisolona
reciente que comparó la eficacia del micofenolato de (1 g/día por 3 días) seguidos de un esquema de reduc-
mofetilo (MMF) frente a AZA como terapia de mante- ción de dosis similar al propuesto en la GPA y PAM.
nimiento mostró tasas más elevadas de recaídas en los Se recomienda terapia combinada de CFM + GC en
pacientes tratados con MMF. Con respecto a la terapia pacientes con FFS de 2 o en aquellos con FFS de 1, pero
de mantenimiento con RTX, datos recientes demues- con afectación cardíaca o afectación del SNC. Para los
tran que los esquemas que utilizan retratamiento fijo pacientes con FFS de 0 es suficiente el tratamiento con
de RTX reducen las recaídas a menos del 10% al año. GC en monoterapia. La terapia de mantenimiento en
Cabe destacar que el tratamiento con GC en la fase de el SCS debe continuarse al menos durante 12-18 me-
mantenimiento debe mantenerse, al menos, durante 24 ses. Habitualmente se utiliza la AZA a dosis similares
CAPÍTULO 37 TRATAMIENTO DE LAS VASCULITIS NECROSANTES 235
Respuesta Respuesta Sí No
Sí No Sí No
RP + CFM i.v. + GC CFM o RTX + GC
Respuesta
Sí No
CFM + GC CFM + GC
Si CFM Si RTX
previamente previamente
Respuesta Respuesta
Sí No
Ig i.v. o MMF
o anti-TNF
(adalimumab
o Infliximab)
FIGURA 37.1 Algoritmo de tratamiento de las granulomatosis con poliangeítis (GPA) y la poliangeítis microscópica (PAM).
aLas manifestaciones de órganos no vitales incluyen la afectación cutánea, del sistema nervioso periférico, los síntomas
constitucionales y los musculosqueléticos. bLas manifestaciones de órganos vitales incluyen la afectación renal, la pulmonar,
la ocular grave, la cardíaca, la del sistema nervioso central y la gastrointestinal. cLos pacientes tratados con rituximab en la terapia
de inducción pueden recibir terapia de mantenimiento con azatioprina o con dosis semestrales de rituximab de 500 mg.
AZA: azatioprina; CFM: ciclofosfamida; GC: glucocorticoides; Ig i.v.: inmunoglobulinas intravenosas; MMF: micofenolato mofetil;
RP: recambios plasmáticos; RTX: rituximab.
que para las GPA/PAM, teniendo especial cuidado de ve se puede realizar la terapia de mantenimiento con
ajustar las dosis en pacientes con IRC. La AZA debe MTX con dosis orales crecientes hasta dosis máximas
iniciarse unas 2 semanas después de terminar el trata- de 20-25 mg/semana. De igual manera se puede usar
miento con CFM controlando las cifras de leucocitos. leflunomida como alternativa en pacientes con toxici-
En pacientes con FFS de 1 y enfermedad menos gra- dad o intolerancia al MTX.
236 VASCULITIS SECCIÓN 9
Tratamiento de la poliarteritis nodosa Para los pacientes con afectación subglótica de ini-
Cerca de la mitad de los pacientes con PAN leves (sín- cio (especialmente las estenosis) se recomienda trata-
tomas constitucionales, artralgias, anemia y función miento intralesional localizado con metilprednisolona
renal normal) pueden tratarse con GC en monoterapia y dilataciones mecánicas. También se han utilizado im-
(1 mg/kg/día, dosis máxima de 60-80 mg/día). Poste- plantes de silicona o resección con láser en casos refrac-
riormente se debe seguir un esquema de reducción de tarios. Algunos pacientes con cuadros graves pueden
dosis de GC (5-10 mg/semana) hasta una dosis de 20 requerir tratamiento con CFM y GC sistémicos. Los
mg/día. Posteriormente, reducciones de dosis de 1 mg/ corticoides inhalados pueden ayudar a reducir la dosis
semana hasta completar aproximadamente 9 meses de de GC sistémicos.
tratamiento. Para los pacientes con PAN moderadas o
graves (p. ej., insuficiencia renal, isquemia mesentérica, Afectación renal grave y hemorragia alveolar
mononeuritis múltiple) se recomienda terapia combi- Los pacientes con afectación renal grave, aquellos con la
nada con CFM oral (1,5-2 mg/kg/día) + GC, con reduc- presencia concomitante de anticuerpos antimembrana
ción progresiva de dosis a 2,5-5 mg/semana hasta dosis basal glomerular y aquellos con hemorragia alveolar de-
de 20 mg/día y, posteriormente, reducción similar a las ben recibir tratamiento con sesiones de recambio plas-
formas leves. En algunos casos con afectación cutánea mático, además de la terapia convencional con CFM y
refractaria a GC puede ser útil el tratamiento con MTX GC i.v. La terapia con recambios plasmáticos en pacien-
(20-25 mg/semana). tes con IRC avanzada (creatinina > 5,7 mg/dl) demostró
Para los pacientes con manifestaciones que amena- reducir la progresión hacia IRC terminal, pero la reduc-
cen la vida o con una mononeuritis múltiple se sugieren ción de las tasas de mortalidad fueron similares a las que
bolos de metilprednisolona (15 mg/kg/día) durante 3 alcanza el tratamiento convencional con CFM (tasas de
días. Para pacientes con intolerancia a la CFM oral se re- alrededor del 25%).
comiendan bolos mensuales de CFM (600-750 mg/m2)
durante un máximo de 9-12 meses. En pacientes con Tratamiento de vasculitis
IRC se deben utilizar dosis < 500 mg/m2. Para aquellos necrosantes refractarias
que requieran terapia inicial con CFM se recomienda Según el consenso del grupo EUVAS, se define como
continuar con una terapia de mantenimiento con AZA enfermedad refractaria si cumple una de las siguientes
(2 mg/kg) durante 6-9 meses adicionales, similar a como características: a) persistencia de la actividad de la en-
se hace en las vasculitis asociadas a ANCA. Los pacientes fermedad o su aumento tras 4 semanas de tratamiento
con PAN asociada a virus de la hepatitis B deben recibir con CFM y GC; b) falta de respuesta, definida como solo
dosis altas de GC, seguidas de terapia combinada con re- un 50% de reducción de los índices de actividad de la
cambios plasmáticos (4 sesiones cada semana por 3 se- enfermedad y/o falta de respuesta de al menos 1 dominio
manas) y terapia antiviral (lamivudina 100 mg/día), con tras 4-6 semanas de tratamiento, y c) enfermedad cróni-
el fin de prevenir el desarrollo de hepatitis crónica y de ca persistente, definida como la presencia de al menos
reducir la mortalidad. Se puede considerar la PAN como 1 de los 3 mayores dominios del BVAS, tras 8 semanas
una enfermedad monofásica que tiende a no recurrir de tratamiento. En los estudios aleatorizados de RTX, el
una vez se induce la remisión. No obstante, las recaídas tratamiento con RTX fue superior a la terapia estándar
son mas frecuentes en la PAN asociada a hepatitis B. con CFM para el tratamiento de la enfermedad refracta-
ria y adicionalmente fue eficaz como ahorrador de GC.
Es importante destacar que la duración a la respuesta al
SITUACIONES ESPECIALES RTX es variable en cada paciente y que las manifesta-
ciones granulomatosas tienen peores tasas de respuesta.
Afectación de vías aéreas superiores Otras alternativas para los pacientes con enfermedad re-
localizada en la granulomatosis fractaria son las inmunoglobulinas i.v., con dosis men-
con poliangeítis suales de 400 mg/kg/día durante 5 días, especialmente
Para los pacientes con afectación únicamente de las en pacientes con infecciones recurrentes, el MMF a dosis
vías aéreas superiores se recomienda el tratamiento con de 2,0-3,0 g/día y los anticuerpos monoclonales frente al
MTX + GC. Adicionalmente se recomienda tratamiento TNF-α (adalimumab o infliximab) a dosis similares a las
durante la fase de inducción y mantenimiento con dosis utilizadas en la artritis reumatoide. Están en marcha es-
profilácticas de TMP/SMX, con el fin de prevenir la neu- tudios con otras terapias biológicas, como el abatacept o
monía por P. jirovecii y, adicionalmente, la posibilidad el alemtuzumab en la GPA y el mepolizumab en el SCC,
de reducir el riesgo de recaídas. con resultados prometedores.
CAPÍTULO 37 TRATAMIENTO DE LAS VASCULITIS NECROSANTES 237
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Gómez-Puerta JA, Quintana LF, Stone JH, Ramos-Casals M, Bosch X.
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Página deliberadamente en blanco
38 VASCULITIS DE VASO GRANDE.
ARTERITIS DE CÉLULAS GIGANTES
V.M. MARTÍNEZ-TABOADA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN TRATAMIENTO DE LAS VASCULITIS
DIAGNÓSTICO DE LAS VASCULITIS DE VASO GRANDE
DE VASO GRANDE Arteritis de células gigantes
Arteritis de células gigantes Arteritis de Takayasu
Arteritis de Takayasu BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
TA B L A 3 8 .1
Semiología de las vasculitis de vaso grande (VVG). Diferencias y similitudes
entre la arteritis de células gigantes (ACG) y la arteritis de Takayasu (ATk)
ACG ATk
Ratio mujer/varón 3/2 7/1
Edad de inicio > 50 años < 40 años
Ancestro Europeo Asiático
Manifestaciones comunes
Extravasculares Fiebre. Astenia, anorexia, pérdida de peso
Vasculares Alteraciones visuales
Fenómeno de Raynaud. Carotidinia. Claudicación intermitente
Soplos vasculares. Asimetría de pulsos y presión arterial
Insuficiencia aórtica. Rotura/disección aneurisma. ACVA. Cardiopatía isquémica
Manifestaciones diferenciales
Extravasculares Eritema nodoso
Articulares Polimialgia reumática. Edema distal con fóvea. Artritis
Vasculares Manifestaciones craneales típicas: cefalea, claudicación mandibular,
alteraciones arteria temporal, hiperestesia cuero cabelludo HTA (renovascular)
Síncope, mareo
Insuficiencia cardíaca
Angina intestinal
Respuesta al tratamiento con corticoides Excelente Excelente
Evolución Autolimitada/crónica Crónica
Necesidad de cirugía Rara Frecuente
HTA: hipertensión arterial.
Biopsia de arteria temporal criterios de clasificación, pero en ningún caso deben sus-
El diagnóstico de ACG se basa en la demostración de las tituir a la realización de biopsia de AT para el diagnósti-
lesiones vasculíticas características en la biopsia de arte- co. El diagnóstico diferencial con otras vasculitis, como la
ria temporal (AT). La biopsia debe realizarse siempre que poliarteritis nodosa o la granulomatosis con poliangeítis
sea posible, pero no debe suponer un retraso en el trata- (Wegener), suele ser sencillo y se fundamentará en la di-
miento del paciente si la sospecha de la enfermedad es ferencia de los órganos afectados, marcadores serológicos
alta. El tratamiento con dosis altas de corticoides no tiene (anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo) y la distinta
por qué afectar al resultado de la biopsia si esta se realiza histopatología.
en un tiempo razonable (< 2 semanas). Se debe realizar
la biopsia de un segmento amplio de la AT (3-5 cm) y ele- Estudios de imagen
gir la que sea más anormal a la exploración. Si la biopsia Durante los últimos años, diversas técnicas de imagen se
es negativa y se mantiene un alto índice de sospecha se han estudiado, no solo para el diagnóstico sino para la
puede realizar biopsia de la AT contralateral, aunque esta monitorización de la actividad y del desarrollo de posi-
práctica no está recomendada de forma rutinaria (nivel bles complicaciones en pacientes con ACG. Tras los estu-
de evidencia 3, fuerza de la recomendación C). No hay un dios iniciales de Schmidt et al sobre la utilidad de la eco-
criterio generalmente aceptado acerca de cuándo reali- grafía Doppler (eco-Doppler) en pacientes con sospecha
zar biopsia de AT en pacientes con polimialgia reumáti- de ACG, la amplia disponibilidad de esta técnica junto
ca. Recientemente se ha demostrado que en los pacien- con su perfeccionamiento ha hecho que se convierta en
tes con síntomas polimiálgicos clásicos de edad menos una exploración rutinaria en muchos centros. Las anor-
avanzada (menores de 70 años) y sin síntomas craneales malidades ecográficas descritas fueron alteraciones en el
sugestivos de ACG, las posibilidades de presentar una ar- flujo arterial, estenosis, oclusiones y un halo hipoecoico
teritis son tan bajas que en ellos no es necesario realizar rodeando la luz del vaso. La aparición del signo del halo
la biopsia de AT. Los criterios de clasificación propuestos se considera muy específico de ACG. Además, la eco-Do-
por el ACR (véase Cap. 70), como su nombre indica, son ppler puede ser de utilidad para guiar la biopsia de AT, e
CAPÍTULO 38 VASCULITIS DE VASO GRANDE. ARTERITIS DE CÉLULAS GIGANTES 241
Fenotipo ACG
Alta sospecha ACG
extracraneal
Estudios de imagen:
Eco-Doppler
Tratamiento empírico RM/TC
PET
FIGURA 38.1 Algoritmo diagnóstico en un paciente con sospecha de arteritis de células gigantes (ACG). Si la biopsia de arteria
temporal (BAT) inicial no muestra signos histológicos de ACG y la sospecha continúa siendo alta puede ser que nos encontremos
ante un falso negativo de la BAT. En este caso tenemos varias opciones. La primera realizar una BAT contralateral (no está
recomendada de forma rutinaria), que puede ser de utilidad en casos seleccionados. La rentabilidad diagnóstica con esta segunda
BAT aumenta un 5%. En pacientes con ACG en los que predomina la afectación extracraneal, la rentabilidad de la BAT es baja y,
en estos pacientes, son de especial utilidad las técnicas de imagen de los vasos extracraneales. Por último, y si la sospecha clínica
es alta aunque la BAT sea negativa, puede hacerse una prueba terapéutica con corticoides. En caso de respuesta adecuada y de
ausencia de otra enfermedad concomitante durante la evolución puede realizarse también un diagnóstico de ACG. PCR: proteína C
reactiva; PET: tomografía por emisión de positrones; RM: resonancia magnética; TC: tomografía computarizada; VSG: velocidad de
sedimentación globular.
incluso la realización de eco-Doppler seriada podría ser nando su utilidad, y no debe sustituir a la confirmación
de utilidad para valorar la respuesta al tratamiento. La histológica. La RM permite valorar adecuadamente la
afectación de las ramas proximales de la aorta también anatomía vascular y los cambios inflamatorios que se
se ha estudiado mediante eco-Doppler arterial. Un sub- observan en la pared del vaso. Además, con una única
grupo de pacientes con ACG, cercano al 30%, presenta exploración y de forma no invasiva, se pueden evaluar
afectación ecográfica de arterias extracraneales. Estos todas las arterias craneales superficiales y los cambios in-
pacientes son preferentemente mujeres con una edad in- flamatorios que ocurren en la pared vascular, y sirve de
ferior a la media, que se tarda más en diagnosticar por referencia para localizar el segmento vascular afectado y
presentar raramente cefalea, claudicación mandibular así poder biopsiar la zona con mayor rentabilidad diag-
o clínica ocular. Así, la realización rutinaria de eco-Do- nóstica. La combinación de la angio-RM con la RM de
ppler de arterias extracraneales en pacientes con clínica alta resolución permite evaluar de forma simultánea tan-
sugestiva de vasculitis, aunque no presenten manifesta- to los vasos craneales como los extracraneales. Su prin-
ciones intracraneales, es de utilidad para diagnosticar un cipal utilidad es descartar la afectación de grandes vasos
número significativo de ACG que pueden pasar desaper- en forma de aortitis, disección aórtica o aneurismas, y
cibidas. Comparada con la resonancia magnética (RM) su papel para el seguimiento y monitorización terapéu-
de 3-teslas (3T), la sensibilidad, especificidad y valor tica de estos pacientes es controvertido por el escaso nú-
predictivo positivo de la eco-Doppler es discretamente mero de estudios. La visualización por tomografía por
inferior, pero aporta la ventaja de la rapidez, accesibili- emisión de positrones (PET) de la captación elevada de
dad y menor coste. Aunque la eco-Doppler arterial si- 18fluorodesoxiglucosa (FDG) presente en vasos inflama-
gue posicionándose como una técnica útil, no invasiva y dos puede ser útil en el diagnóstico de las VVG. En VVG,
barata, tanto para la evaluación de la afectación craneal una de las principales limitaciones de la PET es su escasa
como de la extracraneal, algunos autores siguen cuestio- capacidad para valorar las arterias cercanas al cerebro y
242 VASCULITIS SECCIÓN 9
los riñones, pues la captación de FDG elevada en estos mas se intercalan con segmentos vasculares inalterados.
órganos hace imposible la visualización de las arterias La principal limitación de la angiografía es su nula ca-
temporales y renales. La FDG-PET es un método sensi- pacidad para detectar alteraciones de la pared vascular
ble para el diagnóstico de ACG, pero poco válido para el que aparecen en fases más precoces. Además, al tratarse
seguimiento y respuesta al tratamiento. En pacientes con de una técnica invasiva, con un riesgo no despreciable
ACG, la arteriografía puede mostrar estenosis u oclusio- de complicaciones isquémicas que precisa una elevada
nes en la arteria subclavia, axilar o en ramas proximales exposición a radiaciones y contrastes ionizados, la apa-
de la aorta, las arterias de miembros inferiores están me- rición de nuevos métodos no invasivos ha limitado su
nos frecuentemente afectadas. Sin embargo, debido a la uso. En la actualidad, en los casos en los que hayan datos
disponibilidad de otras técnicas de imagen menos inva- de isquemia y se consideré la posibilidad de angioplastia
sivas su uso es muy limitado. y/o colocación de stents, la arteriografía es la técnica de
elección. En los demás casos, se deben considerar inicial-
Arteritis de Takayasu mente otras técnicas menos invasivas. La eco-Doppler es
El diagnóstico de ATk debe considerarse en cualquier mu- más sensible que la angiografía en las fases iniciales de la
jer joven que se presente con clínica demostrativa de clau- ATk debido a su capacidad para detectar engrosamiento
dicación en extremidades, alteraciones visuales, síncope o de la pared arterial antes de que aparezcan los cambios
angina, especialmente en el contexto de hipertensión ar- típicos de estenosis y/o dilatación arterial. La angio-RM
terial (HTA), soplos arteriales o pérdida de pulsos. En las permite evaluar las deformidades y/o el grosor en la pa-
primeras fases, alrededor de la mitad de los casos presenta red arterial, definir la presencia de trombos murales y
anemia moderada con caracteres de proceso inflamatorio aneurismas, así como apreciar la lesión valvular y la ex-
crónico. También puede aparecer trombocitosis y una ele- tensión de la circulación colateral. Estas 2 técnicas han
vación moderada de la VSG. La VSG tiene una utilidad mostrado que pueden ser de utilidad en el seguimiento
limitada, ya que hasta un tercio de los casos con enferme- y evaluación de la respuesta al tratamiento. La TC puede
dad activa va a tener una VSG normal y, por otra parte, un valorar cambios patológicos en la aorta y grandes vasos.
porcentaje significativo de los pacientes en remisión va a Comparada con la angiografía, la angio-TC nos permi-
continuar con la VSG elevada. Basándose en las caracte- te evaluar, además, los cambios típicos que ocurren en
rísticas clínicas y radiológicas, el ACR ha propuesto unos la luz vascular y el adelgazamiento de la pared del vaso
criterios de clasificación que se exponen en el Capítulo 70. que aparece en la fase preestenótica de la ATK. En fases
La ATk debe diferenciarse de las infecciones (sobre todo tardías, con angio-TC se puede visualizar la presencia
la tuberculosis, la sífilis y los aneurismas micóticos) y las de calcificaciones vasculares extensas, estenosis, oclu-
enfermedades congénitas (Marfan, Ehlers-Danlos) que, siones o aneurismas. Su escasa capacidad para mostrar
a menudo, producen aneurismas y no estenosis. Otros vasos de pequeño calibre, su menor resolución frente a la
síndromes que pueden confundirse (Cogan, sarcoidosis, eco-Doppler junto a la necesidad de someter al paciente
Behçet, ACG, o Kawasaki) presentan una serie de carac- a una radiación excesiva, han limitado el uso de la TC y
terísticas distintivas que permiten una fácil diferenciación la angio-TC frente a otras pruebas de imagen. El uso de
de la ATk. El diagnóstico puede ser especialmente difícil FDG-PET en pacientes con ATk muestra también resul-
en determinados casos de displasia fibromuscular. tados discordantes. En el momento actual, el diagnóstico
de VVG no puede basarse únicamente en los datos de
Estudios de imagen la PET, aunque puede considerarse una técnica comple-
Como no hay una prueba diagnóstica definitiva para mentaria de utilidad en casos seleccionados.
su diagnóstico, en los pacientes con sospecha de ATk se
recomienda una cuidadosa valoración clínica y de ima-
gen en un servicio con experiencia en el manejo de este TRATAMIENTO DE LAS
tipo de procesos (nivel de evidencia 3, fuerza de la reco- VASCULITIS DE VASO GRANDE
mendación C). La angiografía digital es la técnica “gold
standard” para el diagnóstico de la ATK. El hallazgo más Siempre que el régimen de tratamiento inicial esté ba-
común, en fases tempranas de la enfermedad, es el estre- sado en corticoides a dosis altas, estén asociados o no
chamiento de la luz vascular en zonas cercanas a la salida a inmunosupresores o a terapia biológica, tomaremos
de las principales ramas de la aorta, lo cual suele prece- una serie de medidas adicionales en todos los pacientes.
der a la aparición de estenosis, oclusiones o aneurismas. Además de la prevención de la osteoporosis, se debe-
Una de las características típicas de la ATk es la presencia rán adoptar las medidas de prevención de infecciones
de lesiones parcheadas, donde las estenosis y los aneuris- recomendadas para pacientes con enfermedades infla-
CAPÍTULO 38 VASCULITIS DE VASO GRANDE. ARTERITIS DE CÉLULAS GIGANTES 243
matorias crónicas (cribado de tuberculosis, vacunación, EULAR recomienda considerar el uso de agentes inmu-
profilaxis de infección por Pneumocystis). nosupresores como terapia coadyuvante (nivel de eviden-
cia 1A, fuerza de la recomendación B). En este caso po-
Arteritis de células gigantes drían añadirse fármacos como azatioprina, leflunomida
Tratamiento inicial con glucocorticoides o ciclofosfamida, entre otros. Ninguno de ellos se ha utili-
En pacientes con alta sospecha de ACG, especialmente zado en grupos amplios de pacientes ni en estudios pros-
si hay manifestaciones isquémicas, se recomienda iniciar pectivos, por lo que la experiencia es más bien anecdótica.
de forma inmediata tratamiento con dosis altas de corti- Hasta el momento, el único fármaco que ha demostrado
coides para inducir la remisión de la enfermedad (nivel cierta efectividad ha sido el metotrexato. En un metaaná-
de evidencia 3, fuerza de la recomendación C). La ACG lisis de 3 ensayos clínicos con metotrexato (con una dosis
responde muy bien al tratamiento con corticoides, admi- de 10-15 mg/semana) se ha demostrado un cierto efecto
nistrados inicialmente en dosis única diaria o en 3 dosis beneficioso sobre la reducción del número de recidivas y
al día. No debe utilizarse terapia a días alternos. Gene- de la dosis acumulada de corticoides. En un número limi-
ralmente, 45 mg diarios de prednisona o equivalente son tado de pacientes con ACG refractaria, la terapia con eta-
suficientes en la mayoría de los pacientes. Si bien es cierto nercept ha demostrado su posible utilidad como agente
que la amaurosis se puede prevenir con un tratamiento ahorrador de corticoides. A la espera de la realización de
esteroideo correcto, una vez que la pérdida de visión se los ensayos clínicos adecuados, otros agentes biológicos,
ha instaurado, las posibilidades de mejoría clínicamente como los agentes anti-IL6 (tocilizumab) y anti-IL1 o el
significativa son escasas. El factor fundamental en la res- bloqueo de la coestimulación (abatacept), pueden repre-
puesta terapéutica es la precocidad del tratamiento, que sentar una opción en este grupo de pacientes.
debe iniciarse dentro de las primeras 24 h para dispo-
ner de alguna posibilidad de recuperación. Aunque no Prevención y tratamiento de complicaciones
se ha demostrado de forma concluyente, el tratamiento Aunque hay datos contradictorios, la supervivencia global
con bolos de metilprednisolona (0,5-1 g/día intraveno- de la ACG a largo plazo parece similar a la de la población
sos durante 3 días consecutivos) puede ser de utilidad de la misma edad. Sin embargo, la mortalidad debida a
en pacientes con manifestaciones isquémicas si se usa de las complicaciones vasculares es más frecuente en la ACG.
forma precoz. Por otra parte, y aunque los datos tam- Debido a que los pacientes con ACG presentan un riesgo
poco han sido confirmados posteriormente, en pacientes elevado de desarrollar complicaciones cardiovasculares,
con ACG sin manifestaciones isquémicas graves, el tra- las recomendaciones EULAR sugieren añadir dosis bajas
tamiento inicial con bolos de metilprednisolona, podría de aspirina a todos los pacientes (nivel de evidencia 3, fuer-
asociarse con una menor necesidad de corticoides a largo za de la recomendación C). Sin embargo, esta recomenda-
plazo y una mayor tasa de remisión. La ACG es un proce- ción está basada en algunos estudios retrospectivos sin un
so autolimitado y la mayor parte de los enfermos precisa diseño adecuado. Parece razonable asociar aspirina en los
tratamiento durante 1 a 2 años, aunque en algunos casos pacientes en los que esté indicado por la presencia de fac-
es necesario prolongarlo durante más tiempo. A pesar tores de riesgo vascular concomitante y en aquellos en los
de que no hay una pauta de descenso de los corticoides que han ocurrido episodios isquémicos. Debido a la ele-
universalmente aceptada, el objetivo es llegar a una dosis vada incidencia de aneurismas aórticos (especialmente en
de prednisona de 10-15 mg/día a los 3 meses de iniciar aorta torácica), algunos autores recomiendan la realiza-
el tratamiento y, posteriormente, disminuir más lenta- ción de TC toracoabdominal o bien ecografía abdominal y
mente (a razón de 1 mg de prednisona al mes) hasta la ecocardiografía y radiografía de torax, de forma periódica.
suspensión completa.
Arteritis de Takayasu
Tratamiento en pacientes con enfermedad refractaria El tratamiento inicial recomendado consiste en predniso-
La incidencia de recidivas varía de unas series a otras na a dosis de 1 mg/kg/día (45-60 mg/día). Con este trata-
(pudiendo llegar hasta el 70%), pero en raras ocasiones miento se consigue la remisión en aproximadamente un
se acompaña de manifestaciones isquémicas graves. En 60% de los pacientes. Para los pacientes que no pueden
un porcentaje no despreciable de pacientes no es posible ser controlados con esteroides, o que precisan una dosis
disminuir la dosis de prednisona a un rango con escaso excesivamente alta, se recomienda asociar metotrexato
riesgo de iatrogenia. Además, algunos de estos pacientes (15-20 mg/semana) o bien azatioprina (2 mg/kg/día)
presenta comorbilidades previas (p. ej., diabetes mellitus (nivel de evidencia 3, fuerza de la recomendación C). Con
u osteoporosis grave) que limitan el uso de corticoides esta pauta se ha conseguido el control de la enfermedad
durante períodos prolongados. El grupo de expertos de hasta en un 80% de los pacientes. Otros inmunosupre-
244 VASCULITIS SECCIÓN 9
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN ENFOQUE DIAGNÓSTICO
ASPECTOS CLÍNICOS TRATAMIENTO
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
Uno de los errores diagnósticos más frecuentes en la La VASNC representa siempre un gran desafío médico
VASNC es el sobrediagnóstico realizado por los estudios y, en general, el diagnóstico puede estar infra o sobreva-
de imagen en ausencia de confirmación histopatológi- lorado. Es habitual un retraso en el diagnóstico provo-
ca. La falta de biopsia o una biopsia insuficiente (escasa cado por la falta de sospecha clínica, la inespecificidad
cantidad o toma superficial) son errores importantes, ya de las manifestaciones y la progresión insidiosa de la
que impiden detectar otras enfermedades y conllevan el enfermedad, todo esto asociado a la falta de métodos de
uso prolongado de inmunosupresión empírica con su diagnósticos sensibles y específicos. Es frecuente que el
correspondiente morbilidad asociada. diagnóstico aparezca en un estudio post mortem o por
Un diagnóstico efectivo de VASNC se sustenta en el una biopsia que se realiza en la búsqueda de otro diag-
uso combinado de imágenes angiográficas, el estudio del nóstico (p. ej., tumor).
liquido cefalorraquídeo (LCR) y la biopsia del SNC, a la Los pilares para un correcto diagnóstico de la enfer-
vez que en excluir otras condiciones como vasculopatías medad comprenden el laboratorio, incluyendo el estu-
no inflamatorias, infecciones, enfermedades inflamato- dio del LCR, los estudios de imagen y la histopatología,
rias sistémicas y neoplasias (cuadro 39.1). además de la exclusión de otras enfermedades que mi-
Un diagnóstico diferencial a tener en consideración metizan a la VASNC.
con VASNC es el síndrome de vasoespasmo cerebral re- El laboratorio de rutina es habitualmente normal.
versible (SVCR). Su importancia se basa en las diferen- Raramente, algunos pacientes pueden presentar una
cias que ambas entidades tienen, tanto en el pronóstico respuesta inflamatoria sistémica (anemia, leucocitosis
como en el tratamiento (tabla 39.1). o aumento de los reactantes de fase aguda). La presen-
C U A D R O 3 9 .1
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA VASCULITIS AISLADA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
VASCULOPATÍAS NO INFLAMATORIAS SÍNDROMES DESMIELINIZANTES
SVCR Esclerosis múltiple
Aterosclerosis Encefalomielitis aguda diseminada
Neurofibromatosis Neurosarcoidosis
Displasia fibromuscular
Arteriopatía cerebral autosómica dominante (CADASIL) VASCULITIS DEL SNC
Encefalopatía mitocondrial (MELAS) Vasculitis de grandes vasos (p. ej., arteritis células
Síndrome Susac gigantes, arteritis de Takayasu)
Enfermedad de Moya-Moya Vasculitis de medianos vasos (p. ej., poliarteritis
Enfermedad de Fabry nudosa, enfermedad de Kawasaki)
Estados de hipercoagulabilidad Vasculitis de pequeños vasos
(p. ej., síndrome antifosfolípido) – Vasculitis asociadas a ANCA (p. ej., poliangeítis
Mixoma auricular granulomatosa, PAM, Churg-Strauss)
Radiaciones – Depósitos de inmunocomplejos (p. ej., púrpura
Sustancias tóxicas Schönlein-Henoch, crioglobulinemia)
– Otras enfermedades reumáticas
INFECCIONES (p. ej., LES, síndrome Sjögren, ED,
Virus: VIH, herpes zóster, virus JC, VHB y VHC, VEB, síndrome de Behçet)
citomegalovirus, parvovirus B19
Bacterias: Haemophilus influenzae, Micobacterium ENFERMEDADES MALIGNAS
tuberculosis, neumococo, Treponema pallidum, Borrelia Linfoma primario del SNC
burgdorferi, Bartonella, Tropheryma whipplei, Legionella Angioendotelioma maligno
Parásitos: Plasmodium malariae, cistercosis Granulomatosis linfomatoidea
Hongos: Aspergillus, histoplasmas, mucormicosis, Meningitis carcinomatosa
coccidioimicosis Gliomatosis cerebral
Endocarditis bacteriana subaguda embolizante Síndromes paraneoplásicos
ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo; ED: esclerodermia; LES: lupus eritematoso sistémico; PAM: poliangeítis microscópica;
SNC: sistema nervioso central; SVCR: síndrome de vasoconstricción cerebral reversible; VEB: virus de Epstein-Barr; VHB: virus de la
hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
CAPÍTULO 39 VASCULITIS AISLADA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL 247
TA B L A 3 9 .1
Comparación entre vasculitis aislada del sistema nervioso central (VASNC)
y el síndrome de vasoconstricción cerebral reversible (SVCR)
Características VASNC SVCR
cia de leucocitosis y neutrofilia debe hacer sospechar La angio-RM es útil en las vasculitis de grandes vasos,
una posible infección. El LCR es anormal en la gran pero su sensibilidad está limitada en el compromiso de
mayoría de los pacientes. Los hallazgos más frecuentes vasos pequeños. Lo mismo ocurre con la TC angiográfi-
son: linfocitosis, hiperproteinorraquia, aumento de IgG ca. En general, la RM es más sensible para el estudio de
y presencia de bandas oligoclonales de inmunoglobu- las lesiones isquémicas en tanto que la TC lo es para la
linas. Si bien estos hallazgos son inespecíficos, el ma- hemorragia cerebral.
yor valor del LCR radica en que permite excluir otros El estudio combinado de RM y LCR incrementa la
diagnósticos, particularmente infecciones e infiltrados sensibilidad del diagnóstico. Además, la presencia de
neoplásicos de las meninges. ambos estudios normales posee un alto valor predicti-
Los métodos de imagen son de gran importancia vo negativo, excluyendo prácticamente el diagnóstico de
en el diagnóstico de VASNC. Sin embargo, su utili- VASNC.
dad está limitada, ya sea por la falta de detección de La angiografía convencional tiene un rango muy am-
lesiones (falsos negativos) y/o por inespecificidad de plio de sensibilidad (50-90%) y especificidad (20-60%)
las imágenes. Los estudios más utilizados son la reso- para detectar lesiones de VASNC. Varios estudios han
nancia magnética (RM), la angio-RM y la angiografía demostrado que pacientes con vasculitis del SNC diag-
convencional. La tomografía computarizada (TC) de nosticados por biopsia pueden presentar una angiogra-
emisión monofotónica y de positrones aumentan la fía normal. Por otro lado, las lesiones angiográficas son
sensibilidad, pero no la especificidad, por lo tanto no poco específicas ya que no son patognomónicas de una
están indicadas. vasculitis del SNC, pudiendo estar presentes en una gran
La RM es el método de elección en pacientes con variedad de vasculopatías no inflamatorias.
sospecha de una VASNC. Su sensibilidad es muy alta Si bien la angiografía convencional puede ser útil
(90-100%), aunque inespecífica. Las lesiones observa- para orientar el diagnóstico, lo es principalmente para
das son habitualmente múltiples y bilaterales, tanto del dirigir el sitio de la biopsia. A diferencia de la angio-RM,
parénquima como de las meninges, con áreas hiperin- la angiografía convencional es capaz de detectar anor-
tensas, lesiones isquémicas e infartos y lesiones hemo- malidades de los pequeños vasos que incluyen segmen-
rrágicas. Otros patrones habituales incluyen cambios tos de la pared vascular con zonas de estrechamiento de
difusos en los pequeños vasos, típicos de la desmieli- la luz y ectasia, alternando con trayectos vasculares nor-
nización isquémica. Patrones menos frecuentes son las males. Otras alteraciones detectables por la angiografía
lesiones confluentes en la sustancia blanca, difíciles de incluyen: aneurismas, circulación colateral, oclusiones
diferenciar de la esclerosis múltiple. y masas avasculares. La angiografía no está exenta de
248 VASCULITIS SECCIÓN 9
riesgos, sin embargo, dada la gravedad de la VASNC y La evidencia actual demuestra que el uso de corticoi-
las dificultades en establecer su diagnóstico, el riesgo/ des y ciclofosfamida puede controlar la enfermedad en la
beneficio es aceptable y, por tanto, se recomienda como mayoría de los casos. Algunos pacientes responden bien
procedimiento diagnóstico. solo al tratamiento con corticoides, por lo que la terapia
El examen histopatológico de las lesiones del SNC combinada agresiva debería estar reservada para pacien-
se considera el estándar de oro para el diagnóstico de tes con enfermedad neurológica grave y progresiva.
VASNC. Sin embargo, su sensibilidad está limitada al Una vez realizado el diagnóstico de VASNC y que se
50-75% de los casos debido a la distribución focal y seg- hayan excluido otras enfermedades, especialmente infec-
mentaria de las lesiones. Para maximizar la sensibilidad ciones, se debe comenzar el tratamiento con el objetivo
diagnóstica se recomienda que las biopsias se realicen de inducir la remisión de la enfermedad. En esta etapa,
en áreas anormales orientadas por estudios de imagen. los corticoides pueden ser usados en forma de prednisona
En ausencia de áreas patológicas, el lóbulo temporal no oral (1 mg/kg/día) o en pulsos de metilprednisolona (1 g/
dominante o el lóbulo frontal deben ser considerados día/3 días) seguidos por prednisona oral por un tiempo
como sitios de elección. Se recomienda realizar la biop- igual o inferior a 6 meses, con disminución de la dosis de
sia a cielo abierto, con una escisión en cuña de 1 cm3, forma lenta en los siguientes 12 meses. La ciclofosfamida
que incluya sustancia gris y blanca. Es importante in- puede usarse también por vía oral (2,5 mg/k/día) o en
cluir leptomeninge, ya que la VASNC tiene predilección forma de pulsos (1 g/m2/mes/4-6 meses). Los pulsos de
por los vasos de las membranas, aumentando de esta ciclofosfamida son equivalentes en eficacia a la vía oral,
forma la sensibilidad del método. Más allá del diagnós- pero menos tóxicos. Habitualmente, la ciclofosfamida y
tico de certeza, la biopsia se debe realizar para excluir los corticoides se usan como tratamientos asociados.
otros diagnósticos diferenciales (cuadro 39.1). El mantenimiento de la remisión de la enfermedad,
Las lesiones histológicas de VASNC muestran infil- por analogía a otras vasculitis sistémicas, puede lograrse
trado inflamatorio mononuclear transmural de los vasos con inmunosupresores más seguros como la azatioprina,
de la leptomeninge y/o del parénquima. Habitualmente el metotrexato o el mofetil micofenolato. El tratamiento
hay heterogeneidad temporal de las lesiones superpo- inmunosupresor se debe mantener por el término de 2-3
niéndose lesiones nuevas y antiguas. Entre los patrones años, recordando que en el 25% de los pacientes puede
histológicos, la forma granulomatosa es la más frecuente. reactivarse durante su evolución. Una respuesta favora-
Otros patrones incluyen: necrosis aguda, infiltrado pura- ble al tratamiento se observa en el 80% de los pacientes,
mente linfocitario y formas mixtas. No se ha observado independientemente del patrón histológico encontrado.
asociación entre los diferentes patrones con la gravedad Otros fármacos van apareciendo en el espectro del
de la enfermedad ni con la respuesta al tratamiento. La tratamiento de la VASNC por su efectividad demostrada
presencia de sustancia amiloide β-A4 puede observarse en otras vasculitis. Como es el caso del rituximab (anti-
en algunos casos. cuerpo anti-CD20), que demostró ser efectivo en la in-
Para mejorar la habilidad del diagnóstico, los pa- ducción de remisión de las vasculitis severas asociadas a
cientes con VASNC deben ser evaluados por un equipo anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo y en el trata-
multidisciplinario, que incluya, al menos, a un experto miento del compromiso del SNC en pacientes con lupus
en el manejo de vasculitis y uso de inmunosupresores, a eritematoso sistémico. Sin embargo, cabe recordar que
un neurólogo con conocimiento profundo de las enfer- no se ha demostrado su utilidad en el tratamiento de la
medades cerebrovasculares, a un neurorradiólogo con VASNC. También hay evidencias de que los inhibidores
criterio amplio de las limitaciones de los procedimien- del factor de necrosis tumoral alfa pueden ser efectivos
tos, a un neurocirujano experto en realizar la biopsia en pacientes refractarios al tratamiento clásico con cor-
y a un neuropatólogo con amplio conocimiento de las ticoides y ciclofosfamida. No hay evidencias sobre el uso
vasculitis. de inmunoglobulina intravenosa y de recambio plasmá-
tico en el tratamiento de la VASNC. Estrategias terapéu-
ticas de futuro deberán incluir el bloqueo de otras cito-
TRATAMIENTO cinas patogénicas, moléculas de adhesión y de las señales
de coactivación linfocitaria.
No hay ensayos clínicos controlados para el tratamiento Finalmente es importante recordar que los pacientes
de la VASNC. Las recomendaciones están basadas por sometidos a tratamientos con altas dosis de corticoides
tanto en estudios retrospectivos, pequeñas series de ca- deben recibir tratamiento profiláctico con calcio, vita-
sos, ensayos realizados en otras vasculitis y en las opi- mina D y fármacos inhibidores de la reabsorción ósea.
niones de expertos. Por otro lado es indispensable realizar una evaluación
CAPÍTULO 39 VASCULITIS AISLADA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL 249
individual y epidemiológica de potenciales infecciones Kraemer M, Berlit P. Primary central nervous system vasculitis: clinical
oportunistas, con la consiguiente profilaxis. La respues- experiences with 21 new European cases. Rheumatol Int 2011; 31:
ta al tratamiento debe ser monitorizada con evaluacio- 463-72.
nes médicas periódicas y exámenes seriados con RM Miller DV, Salvarani C, Hunder GG, Brown RD, Parisi JE, Christianson
cada 4 meses. TJ, et al. Biopsy findings in primary angiitis of the central nervous
system. Am J Surg Pathol 2009; 33: 35-43.
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Néel A, Auffray-Calvier E, Guillon B, Fontenoy AM, Loussouarn D,
Calabrese LH, Dodick DW, Schwedt TJ, Singhal AB. Narrative review: Pagnoux C, et al. Challenging the diagnosis of primary angiitis of
reversible cerebral vasoconstriction syndromes. Ann Intern Med the central nervous system: a single-center retrospective study. J
2007; 146: 34-44. Rheumatol 2012; 39: 1026-34.
Calabrese LH, Mallek JA. Primary angiitis of the central nervous sys- Salvarani C, Brown RD Jr, Calamia KT, Christianson TJ, Weigand SD,
tem. Report of 8 new cases, review of the literature, and proposal Miller DV, et al. Primary central nervous system vasculitis: analy-
for diagnostic criteria. Medicine (Baltimore) 1988; 67: 20-39. sis of 101 patients. Ann Neurol 2007; 62: 442-51.
Página deliberadamente en blanco
40 VASCULITIS
LEUCOCITOCLÁSTICA
R. BLANCO ALONSO T. PINA MURCIA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN Vasculitis urticariforme hipocomplementémica
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Vasculitis por crioglobulinas
Vasculitis secundarias a infecciones
ENFOQUE DIAGNÓSTICO INICIAL.
Vasculitis secundarias a neoplasias
ALGORITMO DIAGNÓSTICO
Angeítis leucocitoclástica cutánea TRATAMIENTO
Vasculitis IgA BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
VASCULITIS CUTÁNEA
Vasculitis
Púrpura de Enfermedad
necrosante
Schönlein- del tejido
asociada
Henoch conectivo
a ANCA
FIGURA 40.2 Esquema diagnóstico sugerido para el estudio de una vasculitis cutánea. aCL: anticuerpos anticardiolipina;
ALC: angeítis leucocitoclástica cutánea; ANA: anticuerpos antinucleares; ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo; CMV:
citomegalovirus; FR: factor reumatoide; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. Modificada de Pina T, Blanco R, González-Gay
MA. Cutaneous vasculitis: a rheumatologist perspective. Curr Allergy Asthma Rep 2013; 13: 545-54.
CAPÍTULO 40 VASCULITIS LEUCOCITOCLÁSTICA 253
TA B L A 4 0 .1 TA B L A 4 0 . 3
Criterios de clasificación del American Criterios de diferenciación entre la vasculitis
College of Rheumatology (ACR) por hipersensibilidad (VH) y la púrpura
de las vasculitis de hipersensibilidad (VH) de Schönlein-Henoch (PSH)
Edad > 16 años Inicio de los primeros síntomas Púrpura palpable Lesiones purpúricas sobreelevadas
después de los 16 años sin trombocitopenia
como algo obligatorio para la definición de PSH; sin em- resaltando así la importancia que este grupo concede a
bargo, para los criterios del ACR este dato no se incluyó la presencia de IgA en esta entidad. Por otro lado, la ALC
finalmente. Asimismo, Chapel Hill prefirió el término de aparece situada bajo el epígrafe de vasculitis de órgano
ALC en vez de VH. Recientemente, en la actualización único. En este Capítulo hemos mantenido el apartado de
del Consenso Internacional de Chapel Hill (Chapel Hill, ALC, porque dentro de las vasculitis de órgano único sería
2012) se han propuesto unas nuevas definiciones, con una el más numeroso. En la práctica clínica, tras una biopsia
tendencia a la supresión de algunos epónimos empleados cutánea que confirme el diagnóstico de la VVP, se clasifi-
clásicamente. La PSH se incluye ahora dentro del grupo cará al paciente de un síndrome vasculítico concreto se-
genérico de la vasculitis IgA junto con la nefropatía IgA, gún el sistema que utilicemos.
una reacción de Arthus, con depósito de inmunocomple- digestivo evidente para detectar una posible afectación
jos circulantes en la pared vascular, activación del comple- subclínica. La ecografía se muestra muy útil en la detec-
mento y quimiotaxis de neutrófilos. Dentro de los agentes ción de complicaciones como la invaginación o la perfo-
precipitantes más frecuentes se encuentran las infecciones ración intestinal. La afectación articular más frecuente es
de vías aéreas superiores y los fármacos, principalmente los la presencia de artralgias o bien un patrón de oligoartritis
antibióticos (fundamentalmente, betalactámicos) y los an- de predominio en extremidades inferiores. Por su parte,
tiinflamatorios no esteroideos (AINE), aunque cualquier la nefropatía puede variar desde una simple microhema-
fármaco puede desencadenarla. Se caracteriza por lesiones turia hasta un síndrome nefrítico, nefrótico o una insu-
cutáneas (100%) simétricas, siendo la púrpura palpable el ficiencia renal. La eco-Doppler es de gran utilidad para
hallazgo clínico más común. Otras veces, las lesiones serán diferenciar la orquitis asociada a PSH de la torsión testi-
en forma de eritema, urticaria, úlceras, nódulos, vesículas cular. Rara vez puede haber otras manifestaciones como
o pústulas. Se localizan en zonas declives como las extre- afectación subclínica pulmonar o una pancreatitis. Los
midades inferiores, la espalda y los glúteos. Puede haber adultos suelen tener una mayor afectación visceral, fun-
varios brotes, pero lo habitual es que solo haya un episodio damentalmente renal y gastrointestinal; no obstante, la
con lesiones que duran alrededor de 1 semana y, general- evolución clínica suele ser buena independientemente
mente, no más de 1 mes. La hiperpigmentación cutánea de la edad. A veces, en los adultos, la PSH puede con-
puede ser una secuela. Hasta en la mitad de los casos pue- fundirse con la poliangeítis microscópica; las siguientes
de haber síntomas y signos articulares como artralgias o características nos ayudarán a diferenciar ambas entida-
artritis no erosiva ni deformante. Ocasionalmente puede des: a) la afectación pulmonar es excepcional en la PSH
acompañarse de malestar general, fiebre, anorexia o mial- y frecuente en la poliangeítis microscópica; b) los ANCA,
gias. La analítica de rutina y la elevación de los reactantes normalmente son negativos en la PSH y positivos en la
de fase aguda son inespecíficas. Los anticuerpos antinu- poliangeítis microscópica (50-80%), y c) la nefropatía en
cleares (ANA), el factor reumatoide (FR) y las crioglobuli- la PSH suele ser una glomerulonefritis (GMN) mesan-
nas son habitualmente negativos o positivos a títulos bajos. gial poliinmune con depósitos inmunes, especialmente
Los ANCA son negativos. Tras la realización de la biopsia IgA; sin embargo, en la poliangeítis microscópica es una
cutánea, los criterios de Michel et al resultan muy útiles GMN segmentaria y focal pauciinmune. Si bien se con-
para diferenciar una ALC de la PSH. sidera que la IgA sérica está elevada, lo cierto es que esto
solo ocurre en un pequeño porcentaje de pacientes. Al
Vasculitis IgA igual que sucede en la ALC, el FR, las crioglobulinas, los
En este grupo se incluye la PSH y la nefropatía IgA. Esta ANA y los ANCA suelen ser negativos o positivos a tí-
última se considera una vasculitis IgA con afectación ex- tulos bajos. Los valores de C3 y C4 suelen ser normales.
clusivamente renal. Nos centraremos especialmente en la El depósito de IgA en la inmunofluorescencia cutánea es
PSH. Esta representa la vasculitis más frecuente en edad un hallazgo poco sensible e inespecífico. La biopsia re-
pediátrica y se caracteriza por la tríada de púrpura, afec- nal puede mostrar varias formas histológicas, y la lesión
tación articular y dolor abdominal. Aunque se trata de más típica es la proliferación mesangial, tanto en la PSH
una vasculitis típicamente infantil, casi un tercio de los como en la nefropatía IgA.
pacientes supera la edad de 20 años. La etiología es des-
conocida. Se considera que los agentes precipitantes son Vasculitis urticariforme
similares a los de la ALC. Lo habitual es que una infección hipocomplementémica
de vías respiratorias altas, sobre todo por estreptococo Así es como denomina la nueva clasificación de Chapel
betahemolítico del grupo A, preceda al cuadro en unos Hill del 2012 al síndrome descrito en 1973 por McDu-
días o semanas. El antecedente de exposición a fármacos ffie et al, y que consiste en lesiones cutáneas urticari-
también es frecuente. Las manifestaciones cutáneas están formes de más de 24 h de duración acompañado de
presentes en todos los pacientes y son similares a las de hipocomplementemia y de anticuerpos IgG anti-C1q.
la ALC. La siguiente manifestación clínica en frecuencia La etiología es desconocida y se presenta unas veces
es el dolor abdominal (50-75%) debido a afectación vas- aislada y otras asociada a lupus, enfermedad del suero,
culítica del tubo digestivo. Es un dolor abdominal difuso síndrome de Sjögren, vasculitis necrosante sistémica,
cólico o anginoso, en ocasiones periumbilical, pudiéndo- infecciones (virus hepatitis B [VHB], mononucleosis,
se acompañar de náuseas, vómitos, diarrea, rectorragia coxsackie, enfermedad de Lyme), gammapatía mono-
y melenas. Puede simular un abdomen agudo. Un 30% clonal IgM (síndrome de Schnitzler), crioglobuline-
presenta sangrado intestinal. Es conveniente realizar un mias, neoplasias, enfermedad inflamatoria intestinal,
test de sangre oculta en heces en pacientes sin sangrado Guillain-Barrè, síndrome de Muckle-Wells y exposi-
CAPÍTULO 40 VASCULITIS LEUCOCITOCLÁSTICA 255
ción solar y al frío, fármacos e incluso ejercicio. La pa- renal. La presencia de crioglobulinas es el dato clínico
togenia se cree mediada por inmunocomplejos. A pesar característico. Para el diagnóstico de crioglobulinemia se
de que el nombre actual del síndrome aparece con la exige un criocrito > 1%. El FR positivo y el descenso del
denominación de hipocomplementémica, lo cierto es C4 son hallazgos típicos. La histopatología más frecuen-
que la vasculitis urticariforme también puede ser nor- te de la biopsia renal es la GMN membranoproliferativa
mocomplementémica. La VUH, a diferencia de la nor- con depósitos intraluminales de trombos PAS positivo y
mocomplementémica, se caracteriza por la presencia por depósito de IgM, IgG y C3 en la inmunofluorescen-
de anticuerpos anticélula endotelial y anti-C1q y por cia. Debe sospecharse una crioglobulinemia mixta ante
un cuadro clínico más sistémico. Clínicamente, la VUH un paciente con vasculitis cutánea, hipocomplemente-
comprende desde solo lesiones cutáneas hasta una en- mia y alteración de las pruebas de función hepática.
fermedad sistémica grave. Cursa con quemazón y dolor
y puede acompañarse de angioedema en cara, manos, Vasculitis secundarias a infecciones
artralgias o artritis, dolor abdominal, nefropatía, etc. Cualquier agente infeccioso puede dar lugar a una vascu-
En la analítica puede haber FR positivo y en la VUH hay litis, bien por invasión directa de la pared vascular, como
descenso del CH50, C3 y/o C4. Si los ANA son positivos es el caso de las rickettsias, o bien por precipitar una serie
es preciso descartar un lupus. También es importante de mecanismos fisiopatológicos, como la formación de
ante una VUH descartar una neoplasia. inmunocomplejos circulantes que, cuando se depositan
en el endotelio, desencadenan una respuesta inmuno-
Vasculitis por crioglobulinas lógica y daño tisular, la activación directa del comple-
Se caracteriza por la presencia de crioglobulinas, que son mento y la formación de autoanticuerpos. Entre los virus
inmunoglobulinas que precipitan con el frío y se disuel- más frecuentemente implicados se encuentran el VHB, el
ven con el calor. Se distinguen 3 grupos de crioglobuline- VHC, el citomegalovirus (CMV), el parvovirus B19 y el
mias según la clonalidad y el tipo de inmunoglobulina: virus de la inmunodeficiencia humana. El CMV produce
tipo I (monoclonal), tipo II (monoclonal y policlonal) y vasculitis por invasión endotelial y provoca ulceraciones
tipo III (policlonal). La tipo I está integrada por un solo intestinales, meningoencefalitis, neumonitis y lesiones
tipo de inmunoglobulina (IgG o IgM), supone el 10-15% cutáneas ulceradas. Estas suelen ser sinónimo de mal
de los casos de crioglobulinemia y se asocia habitualmen- pronóstico, ya que indican una infección diseminada.
te a procesos linfoproliferativos de células B. A los tipos También se han descrito cuadros de VVP en vacunacio-
II y III también se las denomina “mixtas” porque están nes frente al virus de la influenza, VHB y rubéola.
integradas por IgG e IgM. Las crioglobulinemias mixtas
se asocian con procesos infecciosos (60-90% de los ca- Vasculitis secundarias a neoplasias
sos con infección por virus hepatitis C [VHC]), autoin- En general, menos del 5% de los casos de vasculitis cu-
munes (principalmente síndrome de Sjögren y lupus) y tánea está asociado a una neoplasia. Dentro de las neo-
neoplásicos, y en un 10% de casos es idiopática (crio- plasias, los trastornos hematológicos son los que con
globulinemia mixta esencial). El porcentaje de pacientes diferencia más se asocian. Los datos demostrativos son
con crioglobulinas circulantes que desarrolla síntomas es las citopenias y la presencia de células inmaduras en el
variable, entre un 2 y un 50%. Las manifestaciones más frotis periférico.
frecuentes en el inicio clínico son las cutáneas, siendo los Una vez conocidos los principales rasgos diferencia-
episodios intermitentes de púrpura palpable en extremi- les de cada una de las vasculitis cutáneas, el siguiente
dades inferiores la manifestación cutánea más habitual algoritmo diagnóstico que se muestra en la figura 40.2
(50-80%). La púrpura palpable es más frecuente en los resulta muy útil.
pacientes con un criocrito > 5%, complemento C4 bajo
con C3 normal y presencia de FR. En consonancia con
ello, la púrpura es más frecuente en la tipo II, que presen- TRATAMIENTO
ta habitualmente un criocrito más elevado y consumo de
complemento, en comparación con la tipo III. El 70% Junto con el reposo, los AINE y los corticoides son los
presenta artralgias y, en menor medida, artritis. También fármacos esenciales en el tratamiento de una vasculitis
puede haber linfadenopatías y hepatoesplenomegalia. La leucocitoclástica. Veamos individualmente el tratamien-
clínica neurológica más frecuente es la neuropatía peri- to de cada una de las vasculitis cutáneas expuestas en este
férica sensitivomotora o una mononeuritis múltiple. A Capítulo:
veces también ictus, convulsiones y coma. La nefropatía ALC. La clínica, en la mayoría de las ocasiones, re-
abarca desde la microhematuria hasta una insuficiencia mitirá espontáneamente con el reposo y medidas
256 VASCULITIS SECCIÓN 9
posturales. En caso de existir afectación articular frecuentes las recidivas al descenderlos. Igualmente
puede ser necesario el uso de AINE. Lógicamente, se utilizan antihistamínicos, AINE, colchicina, sul-
cuando se sospecha de un agente desencadenante, fonas, antipalúdicos, pentoxifilina, danazol y aza-
el primer paso será su retirada. Los corticoides pue- tioprina. La plasmaféresis resulta muy útil en casos
den emplearse cuando la afectación cutánea es muy refractarios. El pronóstico en las formas primarias
extensa o si hay tendencia a la cronicidad. Otros es generalmente benigno, pero si hay una enferme-
fármacos que pueden emplearse son la azatioprina, dad subyacente depende de ésta.
los antihistamínicos, la colchicina, las sulfonas, la Vasculitis por crioglobulinas. El tratamiento esen-
nicotinamida, la pentoxifilina, el danazol y los an- cial de la crioglobulinemia por VHC es el interfe-
ticoagulantes a dosis bajas. En casos excepcionales rón-α combinado con rivabirina. Los corticoides y
también se utiliza la plasmaféresis. citotóxicos, asociados o no a plasmaféresis, se utili-
Vasculitis IgA (PSH). Las lesiones cutáneas se tra- zan inicialmente en las complicaciones vasculíticas
tan igual que en la ALC. La afectación articular se graves como la nefropatía grave, la alteración neu-
trata con corticoides a dosis bajas. En cuanto a la rológica progresiva, otras manifestaciones sistémi-
afectación digestiva, esta precisa de dieta absoluta cas y la afectación cutánea extensa. El rituximab es
temporal y de corticoides, que prevendrán com- un fármaco eficaz y seguro en la vasculitis crioglo-
plicaciones, como la hemorragia o la invaginación bulinémica asociada o no al VHC. El pronóstico
intestinal, a la vez que acelerarán la recuperación. depende de la afección renal.
La pauta habitual es prednisona (0,5-1 mg/kg/día).
En casos graves, esta pauta irá precedida de pul- BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
sos de metilprednisolona intravenosa (i.v.) (125- Blanco R, Martínez-Taboada VM, Rodríguez-Valverde V, García-Fuen-
1.000 mg/día durante 3 días). En el tratamiento tes M. Cutaneous vasculitis in children and adults. Associated di-
de la nefropatía se emplean corticoides orales o seases and etiologic factors in 303 patients. Medicine (Baltimore)
i.v., ciclofosfamida, anticoagulación, ciclosporina, 1998; 77: 403-18.
azatioprina o micofenolato. También la plasmafé- Blanco R, Martínez-Taboada VM, Rodríguez-Valverde V, García-Fuen-
resis resulta beneficiosa. Si hay nefropatía grave se tes M, González-Gay MA. Henoch-Schönlein purpura in adul-
emplean corticoides a dosis altas, solos o asocia- thood and in childhood: two different expressions of the same
dos a citotóxicos. Las inmunoglobulinas son una síndrome. Arthritis Rheum 1997; 40: 859-64.
alternativa. Los factores de riesgo para desarrollar Blanco R. Vasculitis cutáneas. En: Cañete JD, Gómez-Reino JJ, Gon-
nefropatía son las melenas y/o las lesiones cutáneas zález-Gay MA, Herrero-Beaumont G, Morillas L, Pablos JL, et al,
persistentes (más de 2 meses). La gravedad del cua- editores. Manual SER de las Enfermedades Reumáticas, 5.ª ed.
dro clínico renal inicial determina el pronóstico. Se Buenos Aires, Madrid, Médica Panamericana, 2008; 305-14.
recomienda una biopsia renal en presencia de pro- Calvo-Río V, Loricera J, Martín L, Ortiz-Sanjuán F, Álvarez L, Gon-
teinuria marcada, sedimento urinario persistente- zález-Vela MC. Henoch-Schönlein purpura nephritis and IgA
mente activo y hematuria prolongada marcada. La nephropathy: a comparative clinical study. Clin Exp Rheumatol
presencia de semilunas y esclerosis es un factor de 2013; 31 Suppl 75: 45-51.
mal pronóstico. Menos de un 1% de los pacientes Loricera J, Calvo-Río V, Ortiz-Sanjuán F, González-López MA, Fernán-
con PSH precisará diálisis. En líneas generales, en la dez-Llaca H, Rueda-Gotor J, et al. The spectrum of paraneoplastic
mayoría de los pacientes tiene un curso benigno y cutaneous vasculitis in a defined population. Incidence and clini-
no precisa tratamiento. cal features. Medicine (Baltimore) 2013 (en prensa).
VUH. Es difícil de tratar. Los corticoides resultan Pina T, Blanco R, González-Gay MA. Cutaneous Vasculitis: a rheuma-
muy eficaces, aunque requieren dosis altas, siendo tologist perspective. Curr Allergy Asthma Rep 2013: 13: 545-54.
41 SÍNDROMES
SEUDOVASCULÍTICOS
L.J. JARA QUEZADA M.P. CRUZ DOMÍNGUEZ
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos
CLASIFICACIÓN Calcifilaxis
ESCENARIOS CLÍNICOS Y DIAGNÓSTICO DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
DEL SÍNDROME SEUDOVASCULÍTICO CONCLUSIONES
Aterosclerosis BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
TA B L A 41 .1 Aterosclerosis
Clasificación de los síndromes seudovasculíticos Es una enfermedad frecuente, causada por trastornos
en el metabolismo de los lípidos, con respuesta inflama-
Mecanismo Cambios clínicos Ejemplo toria e inmunológica que afecta a arterias grandes y de
patogénico
mediano calibre, principalmente con formación de pla-
Enfermedad Aterosclerosis Amiloidosis renal cas ateromatosas que causan estenosis de las arterias y
de la pared de Enfermedad de Buerger conducen a oclusión arterial por ruptura de placa y en-
los vasos fermedad tromboembólica, con isquemia tisular y alte-
Amiloidosis
Escorbuto raciones cutáneas que semejan cuadros de vasculitis. Se
Enfermedad de han descrito trombos en la pared de la aorta y en el arco
Moya-Moya aórtico que simulan poliarteritis nodosa.
El síndrome de embolización por colesterol se refie-
Infecciones Sífilis Colitis re a la embolización del contenido de una placa de ate-
Borreliosis seudomembranosa
rosclerosis (cristales de colesterol) desde una arteria de
Tuberculosis miliar gran calibre a una arteria mediana o de pequeño cali-
Hepatitis viral crónica bre, causando daño tisular por oclusión mecánica y por
Meningoencefalitis respuesta inflamatoria. Este síndrome demostrado por
Sepsis microémbolos ocurre progresivamente, lo cual contrasta
con la tromboembolia arterial, que se presenta súbita-
Trastornos Síndrome de anticuerpos Coagulación
de la intravascular
mente con uno o más émbolos grandes que causan is-
antifosfolípidos
coagulación o diseminada quemia de los órganos diana.
Púrpura
embolización trombocitopénica El síndrome de embolización por colesterol tiene una
trombótica variedad de presentaciones clínicas. Los microémbolos
Síndrome urémico de colesterol que se originan en la aorta descendente y
hemolítico aorta abdominal pueden conducir a insuficiencia re-
Coagulación intravascular nal, isquemia intestinal, isquemia muscular y cutánea.
diseminada En la piel, las manifestaciones más importantes son el
Trastornos de la livedo reticularis y el síndrome del dedo azul (blue toe
coagulación asociados syndrome). Los émbolos de colesterol que se originan en
al uso de heparina o
la aorta ascendente pueden conducir a daño neuroló-
warfarina
gico difuso debido a pequeños infartos cerebrales. Una
Endocarditis infecciosa
característica importante del síndrome de embolización
Mixoma atrial
por colesterol es la presencia de síntomas constituciona-
Embolia de colesterol
les como fiebre y malestar general. Las manifestaciones
Endocarditis trombótica
no bacteriana
más graves de este síndrome de embolización por coles-
Uso de narcóticos
terol son las siguientes: amaurosis fugaz, que puede con-
intravenosos ducir a la ceguera permanente, infarto del miocardio,
infarto intestinal, neuropatía periférica e insuficiencia
Asociados Fenilpropanolaminas Calcifilaxis renal progresiva.
a fármacos Anfetaminas Pueden encontrarse, asimismo, anormalidades de la-
o trastornos
hormonales
Cocaína boratorio como hipereosinofilia y velocidad de sedimen-
Feocromocitoma tación acelerada, trombocitopenia, hipocomplemente-
Calcifilaxis mia, FR, ANA, ANCA, con negatividad para proteinasa-3
y mieloperoxidasa, imitando una vasculitis primaria. Por
Miscelánea Neoplasias Tumor cromófobo lo tanto, la aterosclerosis es la principal causa de seudo-
Síndrome de células renales
vasculitis y el primer diagnóstico diferencial con respec-
hipereosinofílico
to a las vasculitis.
Linfoma intravascular
Síndrome de
Síndrome de anticuerpos antifosfolípido
hiperviscosidad
Este síndrome se caracteriza por la presencia de trombo-
Enfermedades del tejido
conectivo sis arterial y venosa, trombocitopenia y pérdidas fetales
recurrentes en presencia de ANA, que incluyen: anti-
CAPÍTULO 41 SÍNDROMES SEUDOVASCULÍTICOS 259
cuerpos anticardiolipina, anticuerpos anti-β2-glucopro- trastornos en la circulación vascular por procesos pa-
teína I y/o anticoagulante lúpico. Además de estas mani- togénicos que dieron lugar a estenosis, oclusión, trom-
festaciones, el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos boembolia, vasoespasmo, infección o inflamación en
tiene un amplio espectro de manifestaciones sistémicas ausencia de cambios vasculíticos en la pared del vaso.
que pueden simular vasculitis, como son los siguientes: Sin embargo, usualmente, la vasculitis se presenta con
episodios vasculares cerebrales, livedo reticularis, úlce- daño en múltiples órganos, progresivo en un paciente
ras varicosas y cuadros clínicos secundarios a embolias severamente enfermo, síntomas que se pueden explicar
periféricas secundarias a endocarditis de Libman-Sacks. por el daño inmune inflamatorio de la pared de vasos
Adicionalmente, el síndrome de anticuerpos antifosfolí- sanguíneos. Por tanto, la clasificación actual de las vascu-
pidos catastrófico se caracteriza además por microangio- litis primarias se basa en el tamaño de los vasos afectados
patía trombótica, que puede causar fallo multiorgánico así como en las características histopatológicas. Debido
y simular vasculitis. a que se desconocen los factores precipitantes o perpe-
tuantes, no hay una prueba específica para demostrar
Calcifilaxis una enfermedad concreta.
Con el nombre de calcifilaxis se reconoce a una arterio- Teniendo en cuenta esta clasificación, el diagnóstico
lopatía que se caracteriza histológicamente por calcifica- diferencial de los síndromes seudovasculíticos se basará
ciones de pequeñas y medianas arterias, que cursan con en el cuadro clínico, los datos de laboratorio y los hallaz-
isquemia o necrosis de la grasa subcutánea. En algunas gos de imagen, pero, teniendo en cuenta que estos datos
biopsias puede encontrarse microtrombos, paniculitis pueden ser compartidos por las vasculitis primarias, se-
septal y fibrosis intravascular. cundarias y por las seudovasculitis, el diagnóstico final se
La calcifilaxis se ha documentado en pacientes de alcanzará con los hallazgos histológicos.
la segunda hasta la novena décadas de la vida. Clínica- Las vasculitis asociadas a ANCA comprenden la gra-
mente, los pacientes presentan lesiones cutáneas como nulomatosis con poliangeítis o de Wegener, poliangeítis
nódulos indurados, escaras necróticas, ulceraciones cu- microscópica y granulomatosis eosinofílica con polian-
táneas, gangrena húmeda y livedo reticularis. Estas le- geítis (o síndrome de Churg-Strauss). Los ANCA tam-
siones se localizan con frecuencia en las extremidades bién pueden encontrarse en muchas vasculitis secun-
inferiores y en genitales, y con menor frecuencia en las darias y en seudovasculitis, pero usualmente carecen de
extremidades superiores. especificidad o tienen especificidad distinta de la protei-
La calcifilaxis tiene diferentes etiologías: enfermedad nasa-3 o de la mieloperoxidasa. El diagnóstico diferen-
renal terminal, trasplante renal, hiperparatiroidismo cial más importante de estas vasculitis es el síndrome de
primario, cáncer, enfermedad hepática por alcoholismo, embolización por colesterol, el cual puede causar síndro-
enfermedades del tejido conjuntivo, diabetes, enferme- mes seudovasculíticos por su afectación multiorgánica.
dad de Crohn, síndrome POEMS (polyneurophaty, or- Para el diagnóstico del síndrome de embolización por
gan enlargement, endocrine dysfuntion, M protein and colesterol se requieren de los siguientes elementos:
skin alterations), deficiencia de vitamina D y osteomala- Demostración de una placa de aterosclerosis en
cia en tratamiento con nadroparina cálcica. Su patogé- una arteria de gran calibre, como la carótida inter-
nesis no es clara, ya que no presentan anormalidades en na, las arterias ilíacas o la aorta.
la concentración de calcio y/o fósforo, excepto en pa- Evidencia de ruptura de la placa (espontánea, trau-
cientes urémicos. mática o iatrogénica).
El uso de esteroides es un importante factor de riesgo Demostración de embolización de restos de la pla-
en la mayoría de pacientes. En algunos casos se ha obser- ca que contienen cristales de colesterol, plaquetas,
vado asociación entre calcifiIaxis y deficiencias de proteí- fibrina y restos calcificados.
na C o S, uso de warfarina, albúmina y/o transfusiones Localización del émbolo en arterias de pequeño y
sanguíneas. Una complicación frecuente es la septicemia, mediano calibre, con un diámetro de 100 a 200 μm,
la cual se acompaña de una mortalidad del 50%. con manifestaciones de oclusión mecánica.
Respuesta inflamatoria a cuerpo extraño (respues-
ta a émbolo de colesterol).
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Daño orgánico final causado por un efecto combi-
nado de obstrucción mecánica e inflamación.
Los diagnósticos diferenciales de la seudovasculitis se
enfocan a descartar un proceso de vasculitis sistémica Las vasculitis de medianos y grandes vasos se dis-
verdadera, ya que la seudovasculitis se caracteriza por tinguen por el tamaño de los vasos afectados. Por
260 VASCULITIS SECCIÓN 9
ejemplo, en la arteritis de Takayasu los diagnósticos Los síndromes seudovasculíticos pueden dar mani-
diferenciales más importantes son la aterosclerosis, la festaciones clínicas, de laboratorio e imagen, seme-
displasia fibromuscular, la sarcoidosis y la trombosis. jantes a vasculitis.
La enfermedad de Buerger, también conocida como La imagen histológica es definitiva para llegar a un
tromboangeítis obliterante, es difícil de clasificar, ya diagnóstico correcto.
que puede catalogarse como vasculitis secundaria o El tratamiento de los síndromes seudovasculíticos
seudovasculitis. Es una arteritis de vasos arteriales de dependerá de su etiología.
pequeño y mediano calibre y de venas pequeñas, con
flebitis migratoria superficial y trombosis venosa dife- BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
rente a la aterosclerosis. Asherson RA, Pierangeli S, Cervera R. Microangiopathic antiphospho-
Por lo tanto, una cuidadosa historia clínica y examen lipid-associated syndromes revisited new concepts relating to an-
físico, apoyados en exámenes de laboratorio y estudios tiphospholipid antibodies and syndromes. Ann Rheum Dis 2007;
de imagen, nos ayudarán a diferenciar las vasculitis de 66: 429-32.
las seudovasculitis. Sin embargo, la imagen histológica Coppiello RA, Espinoza LR, Adelman H, Aguilar J, Vasey FB, Germain
es la que nos permitirá llegar al diagnóstico correcto de BF. Cholesterol embolism: a pseudovasculitic syndrome. Semin
seudovasculitis causada por diferentes entidades como Arthritis Rheum 1989; 18: 240-6.
amiloidosis, colitis seudomembranosa, coagulación in- Helmy AF, Husaini MH. The dilemma of seudovasculitis and aortic
travascular diseminada, calcifilaxis arterial y carcinoma mural thrombi: can trans-oesophageal echocardiogram solve the
renal. problem early? Rheumatology (Oxford) 2003; 42: 494-5.
Konttinen YT, Rotar Z, Pettersson T, Nordström DC, Bacon P, Petersen
J. Roadmap to vasculitis. Acta Reumatol Port 2006; 31: 15-36.
CONCLUSIONES Kronzon I, Saric M. Cholesterol embolization syndrome. Circulation
2010; 122 : 631-41.
Los síndromes seudovasculíticos no son raros y Nigwekar SU, Wolf M, Sterns RH, Hix JK. Calciphylaxis from nonu-
siempre hay que sospechar su presencia cuando remic causes: a systematic review. Clin J Am Soc Nephrol 2008;
atendemos a un paciente con vasculitis. 3: 1139-43.
Sección 10 OTRAS ENFERMEDADES
REUMÁTICAS SISTÉMICAS
EDITOR – SANTIAGO MUÑOZ FERNÁNDEZ
C A P Í T U L O S
42 ENFERMEDAD DE BEHÇET
44 POLICONDRITIS RECIDIVANTE
46 SÍNDROMES AUTOINFLAMATORIOS
47 SARCOIDOSIS
Página deliberadamente en blanco
42 ENFERMEDAD
DE BEHÇET
J. GRAÑA GIL
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN ESTUDIOS DE LABORATORIO
EPIDEMIOLOGÍA METROLOGÍA: ACTIVIDAD
ETIOPATOGENIA DE LA ENFERMEDAD
Genética: predisposición poligénica DIAGNÓSTICO
Antígenos DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Inmunidad innata
TRATAMIENTO
Inmunidad adquirida
Recomendaciones generales
Hipercoagulabilidad
Tratamiento específico (incluidas
Histología
las recomendaciones EULAR)
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
PRONÓSTICO
Síntomas agrupados (clústeres)
Enfermedad de Behçet y embarazo BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
TA B L A 4 2 .1
Claves de las manifestaciones clínicas de la enfermedad de Behçet (EB)
Manifestación Clave
Aftas orales Similares a las aftas orales comunes en apariencia, localización y malestar/dolor; más frecuentes y habitualmente
(85-100%) múltiples; pueden dejar cicatriz, recidivantes (al menos 3 veces en 12 meses)
Úlceras genitales Frecuentemente escrotales o vulvares, dolorosas, recidivantes y generalmente dejan cicatriz (signo característico de
(75%) EB). La secreción uretral y las lesiones del glande son raras
Piel Lesiones acneiformes, seudofoliculíticas o paulopustulosas; o nódulos acneiformes (85%), similares al acné común
(75%) en aspecto e histología, pero presentes también en localizaciones poco habituales (extremidades), suelen estar
colonizadas por Staphylococcus aureus o Prevotella sp., clúster cutáneo articular; lesiones seudoeritema nodoso (50%) que
dejan pigmentación; tromboflebitis superficial (25%); ausencia de psoriasis (no excluyente). Algunos autores incluyen
solo lesiones con histología vasculítica
Patergia: test positivo (aparición de pústula o eritema) a las 24-48 h tras inserción oblicua de una aguja calibre 20G o
menor en condiciones estériles (sensibilidad 50%, especificidad > 95%)
Ojos Panuveítis (70-80%) con hipopion (20%) y vasculitis retiniana, generalmente bilateral, aparecen en los 2 primeros años
(25-75%) de enfermedad; inflamación aislada de cámara anterior, conjuntivitis, escleritis y síndrome seco infrecuentes. Más
frecuente y más grave en varones, especialmente jóvenes, con asociación frecuente con HLA B51 y asociación negativa
con manifestaciones gastrointestinales. Ceguera incluso con tratamiento (20%)
Articulaciones Monoartritis (50%) o bien oligoartritis/poliartritis de relativamente pocas articulaciones; puede ser simétrica; rodillas
(50%) las más afectadas; intermitente y resuelta en 2-4 semanas (habitual) o crónica y continua (raro); no afecta sacroilíacas
ni columna; deformidades y erosiones raras, líquido articular habitualmente inflamatorio con buen coágulo de
mucina. El clúster acné/artritis/entesitis y la descripción de pacientes en series de EB que cumplen criterios ASAS para
espondiloartropatías obligan a ser cuidadosos al clasificar a estos pacientes
Enfermedad Más frecuentes en varones. El 60-80% son trombosis venosas profundas de extremidades inferiores. Hay afectación de
arteriovenosa grandes vasos en el 30% de los pacientes. La inflamación arterial se produce entre el 1,5 y el 7,5%. La lesión típica es el
periférica aneurisma, sobre todo en aorta abdominal. Suele asociarse a síntomas constitucionales, pérdida de peso y fiebre. La
(40%) afectación subclínica de las grandes venas periféricas es infrecuente, generalmente afecta grandes segmentos con áreas
libres sin embolización; arteritis con seudoaneurismas o, menos frecuentemente, oclusiones. Los microaneurismas tipo
panarteritis son infrecuentes
Afectación Grave. En varones jóvenes asociada a trombosis de venas de extremidades o cava. Hemoptisis asociada con
vascular pulmonar aneurismas pulmonares arteriales; oclusión de arteria pulmonar; pleuritis infrecuente
(rara) La TEP es infrecuente por la fuerte adherencia de los trombos al endotelio alterado. La trombosis suele ser
inflamatoria local a nivel pulmonar y precisa tratamiento inmunosupresor y no anticoagulante
Enfermedad cardíaca Predomina en varones que suelen tener enfermedad vascular periférica arterial o venosa. Pericarditis, lesiones
(rara) valvulares y lesión coronaria; trombos intracardíacos raros
Afectación Con frecuencia tras 5 años de enfermedad, casi nunca como forma de presentación. Más frecuente en varones. Dos
neurológica formas de presentación: parenquimatosa (80%) y vascular.
(5%) Parenquimatosa. Síndrome agudo del tronco cerebral con signos piramidales y de pares craneales; RM encefálica típica
con lesiones con captación de contraste desde los ganglios basales al tronco cerebral, la secuencia SWI (susceptibilidad
paramagnética) mejora las secuencias estándar. Menos frecuente mielitis con paraplejia e incontinencia y alteración
sensorial distal. Infrecuentes: convulsiones, seudoesclerosis múltiple, neuritis óptica y neuropatía periférica.
No parenquimatosa (vásculo-Behçet). Trombosis del seno dural con hipertensión intracraneal, cefalea y papiledema.
Clúster venoso: trombosis venosa superficial, trombosis venosa profunda y trombosis del seno dural. Mejor pronóstico
que la parenquimatosa
Afectación Más prevalentes en pacientes del Lejano Oriente. La presencia de aftas orales y genitales y úlceras intestinales
gastrointestinal redondeadas, focales y aisladas sugieren EB, mientras que la presencia de lesiones perianales, fístulas y estenosis,
(30%) granulomas en la histología y ulceraciones difusas y segmentarias favorecen el diagnóstico de enfermedad de Crohn.
Dolor abdominal grave; lesiones ulcerativas a cualquier nivel, pero sobre todo, a nivel ileocecal; diarrea, rectorragia,
perforación. Los síntomas leves gastrointestinales no deben asociarse con EB
Otras De forma infrecuente puede aparecer enfermedad renal (generalmente nefropatía IgA); amiloidosis AA con síndrome
manifestaciones nefrótico; epididimitis (10-20%); miositis; síndrome mielodisplásico asociado a síndrome de Sweet; policondritis
recidivante (el síndrome MAGIC, al contrario que la EB, no se asocia a cicatrices genitales); alteraciones auditivas y
vestibulares relativamente frecuentes y relacionadas con vasculitis
ASAS: Assessment of SpondyloArthritis International Society; MAGIC: mouth and genital ulcers with inflamed cartilage; RM: resonancia magnética;
TEP: tromboembolia pulmonar.
266 OTRAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS SISTÉMICAS SECCIÓN 10
pina, antineutrófilo y anticitrulinas. Algunos pacientes son un desafío diagnóstico. Las espondiloartropatías, in-
con afectación gastrointestinal pueden mostrar anti- cluyendo la enfermedad intestinal inflamatoria, pueden
cuerpos anti-Saccharomyces cerevisiae. Testar el HLA B51 ser difíciles de diferenciar.
puede ser útil en pacientes con manifestaciones demos- En 2008, el Equipo Internacional para la Revisión de
trativas de EB que no cumplan criterios, como pacientes los Criterios Internacionales para la EB (ITR-ICBD) revi-
con uveítis o varones jóvenes con un aneurisma arterial só los criterios y propuso diagnosticar de EB a los pacien-
o trombosis venosa que no tienen aftas orales. tes que reúnan 4 puntos: aftas orales (2 puntos); lesiones
cutáneas —seudofoliculitis, aftosis cutánea— (1 punto);
lesiones vasculares —flebitis, trombosis de grandes venas,
METROLOGÍA: ACTIVIDAD aneurismas, trombosis arterial— (1 punto); test de pater-
DE LA ENFERMEDAD gia positivo (1 punto); aftosis genital (2 puntos), y lesio-
nes oculares (2 puntos). Y recomiendan el uso de algorit-
Se han desarrollado varios sistemas de metrología en la mos diagnósticos basados en estos criterios (la figura 42.1
EB. El BSAS (Behçet syndrome activity score) puede faci- muestra uno de ellos). Los criterios de O’Duffy-Goldstein
litar la asistencia clínica rutinaria. exigen la presencia de aftas orales más 2 de las siguientes:
aftas genitales, sinovitis, uveítis posterior, vasculitis cu-
tánea pustular y meningoencefalitis. Los casos con aftas
DIAGNÓSTICO orales más 1 se consideran casos incompletos. Algunos
expertos recomiendan la confirmación histológica de
Debe hacerse en función de las manifestaciones clínicas, las lesiones cutáneas y el uso conjunto de los criterios de
ya que no hay ningún signo ni test de laboratorio patog- O’Duffy y el Grupo Internacional (ISGBD) para excluir
nomónico. pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria.
Hay diversos sistemas de criterios, pero los más utili-
zados como ayuda diagnóstica son los criterios de clasi-
ficación publicados en 1990 por el Grupo Internacional DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
de Estudio de la EB (ISGBD) (aftas orales más 2 de las
siguientes: úlceras genitales, lesiones cutáneas, lesiones Varía con las características clínicas de cada paciente
oculares o patergia. Los pacientes con aftas orales y otra (tabla 42.2). Ante las aftas orales debe excluirse: herpes
manifestación suelen considerarse casos “incompletos” y simple, enfermedad intestinal inflamatoria o lupus eri-
Enfermedad No enfermedad
de Behçet de Behçet
FIGURA 42.1 Criterios revisados del Equipo Internacional de Revisión de los Criterios Internacionales para la Enfermedad de
Behçet (ITR-ICBD). Algoritmo.
CAPÍTULO 42 ENFERMEDAD DE BEHÇET 267
tratar las manifestaciones neurológicas parenquimato- cer de forma progresiva. La enfermedad es generalmente
sas salvo que resulte imprescindible para el tratamiento más grave en jóvenes y varones. Las manifestaciones
de la inflamación ocular. neurológicas o vasculares pueden retrasar su aparición
Para la trombosis del seno dural se recomienda el uso hasta 5-10 años después del diagnóstico.
de corticoides. Las principales causas de muerte son la rotura de
aneurismas pulmonares o periféricos, la afectación neu-
Manifestaciones gastrointestinales rológica y la gastrointestinal. La tasa de mortalidad de
Tampoco hay evidencia terapéutica. Se utiliza de forma la EB desciende a lo largo del curso de la enfermedad,
empírica el 5-aminosalicílico y, con menor frecuencia, la probablemente por autolimitación de su actividad y au-
sulfasalacina y la AZA. Si las manifestaciones gastroin- sencia de aterosclerosis acelerada. No se ha demostrado
testinales aparecen en pacientes jóvenes, con reactantes mayor incidencia de cánceres en la EB.
inflamatorios elevados y alta puntuación en los índices
de actividad, presentan peor respuesta y un mayor índice BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
de recaídas. Pacientes con síntomas graves o persistencia Behçet’s disease and other autoinflammatory conditions. No. 12. Clin
de úlceras grandes de al menos 6 meses pueden recibir Exp Rheumatol 2012;30 Suppl 72.
talidomida, infliximab o adalimumab. International Team for the Revision of the International Criteria for
Behçet’s Disease (ITR-ICBD), Davatchi F, Assaad-Khalil S, Ca-
lamia KT, Crook JE, Sadeghi-Abdollahi B, Schirmer M et al.
PRONÓSTICO The International Criteria for Behçet’s Disease (ICBD): a colla-
borative study of 27 countries on the sensitivity and specificity of
Hasta un 60% de los pacientes no desarrolla manifesta- the new criteria. J Eur Acad Dermatol Venereol 2014; 28: 338-47.
ciones graves de la enfermedad y esta disminuye su in- doi:10.1111/jdv.12107. [Epub 2013 Feb 26].
tensidad después de los 40 años de edad hasta desapare- Yazici Y, Yazici H. Behçet’s Syndrome. NuevaYork, Springer, 2010.
Página deliberadamente en blanco
43 ENFERMEDAD DE STILL
DEL ADULTO
E. RIERA ALONSO A. OLIVÉ MARQUÉS
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO
EPIDEMIOLOGÍA DIFERENCIAL
ASPECTOS ETIOPATOGÉNICOS EVOLUCIÓN
Y FISIOPATOLÓGICOS CON SITUACIONES DE DIFÍCIL MANEJO
RELEVANCIA TERAPÉUTICA Gestación
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Coxitis
Fiebre Síndrome hematofagocítico
Artritis TRATAMIENTO
Exantema BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
Otras manifestaciones frecuentes
Manifestaciones infrecuentes
Laboratorio
TA B L A 4 3 .1
Frecuencia (%) de manifestaciones clínicas en la presentación
de la enfermedad de Still del adulto en series recientes
Baxevanos Chen Laskari Riera Kong Franchini Zeng Lee
Laboratorio EVOLUCIÓN
Las pruebas de laboratorio características de ESA no
son patognomónicas, pero su presencia, junto con las Se describen 3 patrones evolutivos: monofásico, intermi-
manifestaciones clínicas, debería ayudar a establecer el tente y crónico. El porcentaje de distribución es similar.
diagnóstico clínico. Son factores pronósticos de cara a una evolución crónica
Los hallazgos del laboratorio son un reflejo de la la poliartritis al inicio, la afectación de hombros y cade-
inflamación sistémica y de la cascada de citocinas. La ras y el tratamiento con glucocorticoides a los 2 años del
velocidad de sedimentación globular y la proteína C diagnóstico. Un 90% de los pacientes a los 10 años está
reactiva están invariablemente altas. Típicamente se en clase funcional I.
acompañan de leucocitosis (> 10.000/μl) con neu-
trofilia (> 80%), anemia normocítica normocrómica
y trombocitosis. Se puede encontrar alteración de las SITUACIONES CLÍNICAS
enzimas hepáticas (aspartato aminotransferasa, alani- DE DIFÍCIL MANEJO
na aminotransferasa y gamma glutamiltranspeptidasa)
en hasta un 75% de los pacientes; es más frecuente en Gestación
pacientes con hepatomegalia y puede presentar un pa- Se describen pacientes que durante y tras la gestación de-
trón de citólisis, colestasis o mixto. También se encuen- sarrollan una ESA. Cuando una paciente con ESA queda
tra una marcada elevación de la ferritina en hasta un gestante se aconseja mantener el tratamiento con ácido
70% de los pacientes. Valores superiores a 5 veces los acetilsalicílico (AAS) y glucocorticoides. Asimismo, en el
límites altos de normalidad (40-20 ng/ml) sugieren la caso de estar en tratamiento con anakinra puede mante-
presencia de la enfermedad, con una sensibilidad del nerse. No se aconseja la lactancia con este fármaco.
80% y especificidad del 46%. Dicha elevación se corre-
laciona con la actividad de la enfermedad y se ha suge- Coxitis
rido como un marcador serológico para monitorizar la Es una complicación grave de esta enfermedad. Al estar
respuesta al tratamiento. en tratamiento con glucocorticoides deben descartarse
La negatividad de los anticuerpos antinucleares y del la necrosis aséptica y las fracturas. El dolor es inten-
factor reumatoide es uno de los criterios menores de so e inflamatorio, puede ser unilateral o bilateral y es
Yamaguchi para el diagnóstico de ESA. A pesar de ello, de progresión rápida y destructiva. El diagnóstico se
se pueden encontrar a títulos bajos en menos del 10% realiza con la resonancia magnética. El paciente puede
de los pacientes. precisar ingreso, tracción mecánica e infiltración de la
cadera. Puede plantearse el inicio o cambio a un trata-
miento biológico.
DIAGNÓSTICO Y
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Síndrome hematofagocítico
Un 10-15% de los síndromes hematofagocíticos son cau-
El diagnóstico de la ESA es por exclusión. Hay una se- sados por la ESA. El solapamiento clínico es considera-
rie de síntomas y signos clínicos claves como la fiebre ble. Debe considerarse en el caso de que una paciente
en agujas, la odinofagia, el exantema evanescente, la con ESA presente citopenias y se acompañe de hiperfe-
artritis, la leucocitosis neutrofílica y la hiperferritine- rritinemia, hipertrigliceridemia e hipofibrogenemia. El
mia. Para el diagnóstico se utilizan los criterios de Ya- tratamiento se basa en bolos de glucocorticoides, inmu-
maguchi (véase Cap. 70), que tienen una sensibilidad y noglobulinas intravenosas, fármacos biológicos e inhibi-
especificidad del 96 y 92%, respectivamente. En el diag- dores de la calcineurina.
nóstico diferencial deben considerarse las infecciones
(sistémicas y locales: abscesos), las neoplasias sólidas,
el linfoma, los síndromes autoinflamatorios (síntomas TRATAMIENTO
intermitentes de años de evolución), el síndrome de
Schnitzler, las vasculitis, el síndrome de hipersensibili- El tratamiento se basa en la gravedad de la afectación or-
dad a fármacos (síndrome DRESS [drug reaction with gánica y de la extensión de la enfermedad. No hay guías
eosinophilia and systemic symptons syndrome]) y la ar- de tratamiento y solo un trabajo aleatorizado, con ana-
tritis reactiva postestreptocócica. Por último cabe des- kinra. El grado de evidencia es 2C (fig. 43.1).
tacar que, a menudo y en el adulto, la ESA es una causa Los antiflamatorios no esteroideos (AINE) se usan
frecuente de fiebre de origen desconocido. con frecuencia en primer lugar. Un 20% de pacien-
CAPÍTULO 43 ENFERMEDAD DE STILL DEL ADULTO 275
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN Manifestaciones cardiovasculares
EPIDEMIOLOGÍA Manifestaciones neurológicas
Manifestaciones renales
ETIOPATOGENIA
DIAGNÓSTICO
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Laboratorio
Manifestaciones auriculares
Anatomía patológica
Manifestaciones respiratorias
Imagen
Manifestaciones oculares
Manifestaciones osteoarticulares DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Manifestaciones mucocutáneas TRATAMIENTO
Manifestaciones hematológicas BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
C U A D R O 4 4 .1 TA B L A 4 4 .1
ENFERMEDADES ASOCIADAS A LA Prevalencia de las manifestaciones clínicas
POLICONDRITIS RECIDIVANTE en la policondritis recidivante
Vasculitis sistémicas Órgano o sistema %
Lupus eritematoso sistémico
Síndrome de Sjögren Oreja-oído 89
Síndromes de solapamiento del tejido conectivo Aparato locomotor 81
Artritis reumatoide Nariz 72
Espondiloartritis
Ojos 65
Síndromes dismielopoyéticos
Enfermedad de Hodgkin Laringe-tráquea-pulmón 56
Diabetes mellitus Piel-mucosas 17
Psoriasis
Cardiovascular 9
lina-I y antiproteínas oligoméricas de la matriz cartila- curso. También se puede observar estenosis del conduc-
ginosa. En la orina de los pacientes se detecta un frag- to auditivo externo, condritis de la trompa de Eustaquio
mento del colágeno tipo II denominado neoepítopo del y otitis serosa media, que puede conducir a sordera de
colágeno tipo II, útil como biomarcador de seguimiento conducción. La vasculitis de la arteria auditiva interna
de la destrucción del colágeno. puede causar sordera neurosensorial, con o sin disfun-
Parece que la inmunidad celular podría perpetuar ción vestibular.
la inflamación del cartílago. Linfocitos T CD4+, células
plasmáticas, inmunoglobulinas y complemento se han Manifestaciones respiratorias
aislado de lesiones de cartílago inflamado. También se La condritis nasal puede presentarse hasta en un 70% de
han detectado citocinas de activación de los macrófagos los pacientes a lo largo del desarrollo. Cursa como hin-
(IL-8 y TNF-α). chazón, sensación de calor y eritema, y afecta a la por-
El HLA DR4 está aumentado, pero no se han iden-
tificado subtipos predominantes. Sin embargo, hay un
descenso del HLA-DR6.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Manifestaciones auriculares
La condritis auricular es el síntoma más característico
de presentación de la PR. Consiste en dolor, hinchazón
y enrojecimiento de la oreja (fig. 44.1), de inicio agudo
o subagudo que respeta al lóbulo. El cuadro es típica-
mente bilateral, aunque se puede iniciar como unilate-
ral. Los episodios recurrentes llevan a la destrucción del
cartílago que adopta una apariencia fofa y sin forma, FIGURA 44.1 Inflamación de la oreja en paciente con
denominada “en coliflor”. Prácticamente todos los pa- policondritis recidivante. Imagen cedida por el Dr. Javier Calvo
cientes desarrollarán esta manifestación a lo largo del Catalá, Hospital General Universitario de Valencia.
CAPÍTULO 44 POLICONDRITIS RECIDIVANTE 279
ción distal cartilaginosa del septum nasal. Los pacientes primarias y hasta en un 90% en las formas asociadas a
experimentan sensación de ocupación de dicha zona. síndromes mielodisplásicos. Las aftas orales son la ma-
Los episodios recurrentes conducen a la deformidad de nifestación mucocutánea más frecuente. El síndrome
la nariz en silla de montar. Más de la mitad de los pacien- MAGIC es un solapamiento entre Behçet y PR. Otras
tes presentarán condritis del cartílago laringotraqueal, manifestaciones son el eritema nodoso, la púrpura, la
dando lugar a disnea, tos o ronquera. La evolución dará livedo reticularis, la urticaria, el angioedema, el erite-
lugar a complicaciones ventilatorias como estenosis sub- ma multiforme y la paniculitis. La presencia de estas
glótica, bronquial y colapso traqueal y bronquial. Tengan manifestaciones obliga a despistar una mielodisplasia
o no síntomas respiratorios habrá que hacer estudios subyacente.
espirométricos con curvas de flujo-volumen. Si hay al-
teraciones, entonces será necesario realizar estudios de Manifestaciones hematológicas
imagen con tomografía computarizada (TC) torácica. La La PR se debería considerar como una manifestación
broncoscopia no se recomienda dado que puede provo- paraneoplásica de los síndromes mielodisplásicos. Ha-
car descompensación ventilatoria. bitualmente, los pacientes suelen ser varones de edades
entre 60 y 70 años.
Manifestaciones oculares
El ojo se afecta en alrededor de un 65% de los pacien- Manifestaciones cardiovasculares
tes. La manifestación más frecuente es la epiescleritis o Aparecen en enfermos de PR de larga evolución e incluso
la escleritis. También se puede ver queratoconjuntivitis en los que reciben y siguen recibiendo tratamientos inmu-
seca, queratitis, perforación corneal, iritis, neuritis ópti- nosupresores. La regurgitación aórtica es la complicación
ca, seudotumor orbital, edema palpebral o parálisis de la más frecuente (hasta un 10%); la regurgitación mitral es
musculatura extraocular. mucho menos frecuente (2%) y predomina en varones.
Esta afectación valvular es el resultado de la degradación
Manifestaciones osteoarticulares del colágeno por un fenómeno inflamatorio crónico. Se
Artralgias y artritis se presentan hasta en el 80% de los han descrito aortitis, aneurismas de la aorta torácica y
pacientes. Se trata de una artritis seronegativa asimétrica abdominal, de la raíz aórtica, necrosis de la medida de la
y migratoria que, a menudo, afecta a las esternoclavicu- aorta, isquemia cardíaca, pericarditis y tromboflebitis. Las
lares, costocondrales y esternomanubriales, con brotes trombosis arteriales han sido descritas en el contexto de
intermitentes. El líquido sinovial suele ser no inflama- PR asociada a síndrome antifosfolípido.
torio y, aunque se puede observar pinzamiento articular
por destrucción del cartílago articular y osteopenia yux- Manifestaciones neurológicas
taarticular, no se observan erosiones. Son raras y cuando ocurren suele tratarse de neuritis
óptica, parálisis del sexto par craneal, parálisis facial y
Manifestaciones mucocutáneas disfunción audiovestibular. En resonancia magnética
Se pueden encontrar en la mitad de los pacientes. La (RM) con gadolinio se describe la presencia de vasculitis
piel se puede afectar hasta en un 30% de las formas cerebral activa.
280 OTRAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS SISTÉMICAS SECCIÓN 10
DIAGNÓSTICO
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Está basado en la combinación de hallazgos clínicos. Los
hallazgos de laboratorio y de imagen apoyan el diagnós- El diagnóstico diferencial se debe realizar con trauma-
tico clínico y la biopsia del cartílago puede confirmarlo. tismos o infecciones de la oreja, sobre todo las formas
Aunque hay varios criterios diagnósticos, los más usa- unilaterales de PR, las cuales se pueden confundir con
dos son los de McAdam de 1976 (cuadro 44.2) con una infecciones por Pseudomonas aeruginosa.
reciente modificación que requiere 3 o mas criterios y También debemos diferenciarla de la granulomatosis
uno de los siguientes: a) respuesta clínica a antiinflama- con poliangeítis, la lepra o la sífilis congénita, ya que to-
torios como los corticoides o la dapsona, o b) confirma- das ellas pueden cursar con colapso de puente nasal.
ción histológica del cartílago cuando la enfermedad está La diferenciaremos de las artritis reactivas, la artritis
inactiva (fig. 44.2). reumatoide y de la sarcoidosis.
Laboratorio
Anemia, leucocitosis, trombocitosis o eosinofilia. Au- TRATAMIENTO
mento de reactantes de fase aguda. En las formas de PR
secundarias se describen anticuerpos antinucleares, anti- Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se deben
cuerpos anticitoplasma de neutrófilo, factor reumatoide usar en caso de artralgias o artritis suaves.
y antifosfolípidos. La enfermedad ocular la trataremos con AINE y cor-
ticoides tópicos.
Anatomía patológica La condritis se tratará con colchicina 1 mg/día.
En la biopsia de cartílago se puede observar: pérdida de Los corticoides orales (10-20 mg de prednisona) los
la basofilia del cartílago, degeneración de condrocitos, usaremos para el tratamiento de condritis auricular o
infiltrados perivasculares de polimorfonucleares y mo- nasal o para la artritis periférica que no responda a los
nonucleares, e infiltrados pericondrales de linfocitos T tratamientos citados anteriormente.
CD4+ y de células plasmáticas. Finalmente se observa La dapsona, de 50-200 mg/día, se usará en formas re-
tejido fibroso que sustituye al cartílago. sistentes de condritis auricular o nasal, pero tiene impor-
tantes efectos secundarios.
Altas dosis de corticoides (1mg/kg peso y día oral o
bolos intravenosos [i.v.] de 1 g durante 3 días) están in-
CUADRO 4 4.2 dicados en escleritis, condritis laringotraqueal, compro-
CRITERIOS DE McADAM PARA miso de vía aérea, aortitis o afectación del VIII par cra-
POLICONDRITIS RECIDIVANTE
neal. Para reducir las dosis de corticoides se han usado
Condritis auricular bilateral metotrexato y azatioprina.
Poliartritis seronegativa no erosiva La enfermedad pulmonar grave, renal o cardíaca será
Condritis nasal
Inflamación ocular (conjuntivitis, queratitis,
tratada con ciclofosfamida oral o en pulsos i.v., junto con
escleritis/epiescleritis, uveítis) altas dosis de corticoides.
Condritis del tracto respiratorio (cartílagos La ciclosporina A se puede usar ante el fallo de los
laríngeos y/o traqueales) anteriores.
Disfunción cloclear y/o vestibular (pérdida de La experiencia actual con terapias biológicas es muy
audición neurosensorial, tinnitus y/o vértigo)
Diagnóstico: cuando se cumplen al menos
limitada y su eficacia real y sus indicaciones se deben
3 criterios definir. Se han comunicado resultados positivos con an-
ti-TNF-α, rituximab, anakinra, tocilizumab y abatacept.
CAPÍTULO 44 POLICONDRITIS RECIDIVANTE 281
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN MANIFESTACIONES CLÍNICAS
NOMENCLATURA RECOMENDADA. DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO
EPIDEMIOLOGÍA DIFERENCIAL
ANATOMÍA PATOLÓGICA TRATAMIENTO
ASPECTOS ETIOPATOGÉNICOS BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
Y FISIOPATOLÓGICOS
C U A D R O 4 5 .1
NOMENCLATURA RECOMENDADA.
PROCESOS ASOCIADOS A ENFERMEDAD EPIDEMIOLOGÍA
RELACIONADA CON IgG4
La enfermedad relacionada con IgG4 tiene múltiples si-
PROCESOS FRECUENTEMENTE ASOCIADOS
A ENFERMEDAD RELACIONADA CON IGG4 nónimos en la bibliografía, entre los que se encuentran:
Seudotumor orbitario enfermedad sistémica relacionada con IgG4, enferme-
Enfermedad de Mikulicz dad esclerosante relacionada con IgG4, fibrosclerosis
Fibrosis eosinofílica angiocéntrica multifocal, síndrome sistémico relacionado con IgG4 y
Tumor de Küttner
Fibrosis idiopática cervical
muchos otros.
Tiroiditis de Riedel Los investigadores japoneses alcanzaron un consenso
Seudotumor pulmonar inflamatorio en 2010 para referirse a este proceso como “enfermedad
Pancreatitis autoinmune relacionada con IgG4”, y es esta la denominación recono-
Colangitis esclerosante cida en la actualidad. Cuando la afectación se identifica
Seudotumor renal inflamatorio
Aortitis crónica esclerosante
en una localización determinada (p. ej., páncreas o glán-
Aortitis inflamatoria abdominal dulas salivales) se identifica con el sufijo de “relacionado
Fibrosis retroperitoneal con IgG4” (p. ej., pancreatitis relacionada con IgG4 o sia-
loadenitis relacionada con IgG4).
PROCESOS OCASIONALMENTE ASOCIADOS
A ENFERMEDAD RELACIONADA CON IGG4 La información acerca de la epidemiología de la ER-
Paquimeningitis hipertrófica idiopática IgG4 es escasa y confusa, dada la indefinición de esta
Hipofisitis entidad hasta épocas recientes. En Japón se ha comu-
Neumonitis intersticial. Fibrosis pulmonar nicado una incidencia de 0,28 a 1,08 casos por 100.000
Mastitis esclerosante habitantes. Los varones se afectan con mayor frecuencia
Pericarditis constrictiva
Tumor gastrointestinal nodular fibrosante que las mujeres (2,6-5,1:1). La edad media de inicio sue-
Mesenteritis esclerosante le ser avanzada (de 58 a 69 años de edad). Con frecuen-
Nefritis tubulointersticial cia (del 6 al 40% de los casos) se constata historia de
Nefropatía membranosa asma, eccemas o atopia.
Seudolinfoma cutáneo
Cistitis intersticial
ANATOMÍA PATOLÓGICA
Actualmente se acepta que: a) prácticamente cual- El rasgo morfológico clave para la definición de la ER-IgG4
quier órgano o tejido puede verse afectado por este es la marcada infiltración linfoplasmocitaria que evolucio-
proceso inflamatorio, si bien para el diagnóstico es útil na produciendo una fibrosis característica (radial o estori-
considerar la implicación de los órganos “clásicos”, y b) forme). Este patrón de fibrosis se encuentra no solo en la
un paciente puede presentar lesión en una sola o en va- ER-IgG4, sino que se ha descrito también en el histiocito-
rias localizaciones a la vez, o bien tener una afectación ma fibroso o en neurofibromas, entre otros procesos.
en distintas localizaciones de forma secuencial a lo largo Asimismo, en la ER-IgG4 se encuentra con frecuencia
del tiempo. una flebitis obliterativa y un grado variable de infiltrado
La FRP se define como presencia de tejido escleró- eosinofílico. En las glándulas de secreción exocrina, este
tico en el retroperitoneo periaórtico o ilíaco. Puede ser infiltrado tiene un predominio periductal. Para diferen-
idiopática (enfermedad de Ormond) o, más frecuente- ciar este proceso de otros tumores inflamatorios, es im-
mente, secundaria a causas como fármacos (p. ej., anal- portante señalar que los neutrófilos suelen ser escasos y
gésicos, bloqueadores beta), infección (p. ej., tuberculo- también son infrecuentes los granulomas.
sis) o procesos malignos. Más de la mitad de los casos El infiltrado inflamatorio está compuesto por una
de FRP idiopática forman parte del espectro clínico de mezcla de linfocitos T (fundamentalmente CD8+) y B.
la ER-IgG4. No hay clonalidad en los distintos tipos celulares.
Aunque hay algunas diferencias histopatológicas en- Estas lesiones inflamatorias se organizan formando
tre las 2 formas descritas de FRP idiopática, hay autores masas que infiltran los tejidos. En la evolución hay una
que entienden que son fases del mismo proceso. En cual- mezcla de inflamación linfoplasmocitaria y fibrosis cre-
quier caso, y dado que el cuadro clínico, el diagnóstico ciente.
y el tratamiento son los mismos, se analizarán de forma Para el adecuado diagnóstico anatomopatológico de
conjunta dentro de la ER-IgG4 la ER-IgG4 se requiere la confirmación inmunohistoquí-
CAPÍTULO 45 ENFERMEDAD RELACIONADA CON IgG4 (ER-IgG4) Y FIBROSIS RETROPERITONEAL 285
mica de la presencia de células plasmáticas productoras vantes son las ocasionadas por el efecto masa del seudo-
de IgG4 (según distintos autores en una concentración tumor inflamatorio.
de más de 30-50 células IgG4 positivas por HPF —campo La pancreatitis esclerosante relacionada con IgG4 se
de alta resolución—). Sin embargo, dado que hay otros encuentra en el 2-11% de los casos de pancreatitis cróni-
muchos procesos en los que a nivel tisular se encuentran ca. Los pacientes se presentan con una masa pancreática
estas células, se requiere un análisis semicuantitativo, de y/o ictericia obstructiva indolora. Por su parte, la afecta-
modo que una relación entre células plasmáticas IgG4 y ción del tracto biliar (colangitis esclerosante relacionada
células plasmáticas totales (medidas en zonas de máxima con IgG4) se encuentra en el 50-90% de los pacientes
infiltración celular) superior al 50% es altamente proba- con pancreatitis relacionada con IgG4, que clínicamente
toria del diagnóstico. suele comenzar con ictericia obstructiva o fiebre.
En las glándulas salivales, la que con mayor frecuencia
se afecta es la submandibular, que previamente se ha des-
ASPECTOS ETIOPATOGÉNICOS crito como sialoadenitis crónica esclerosante o tumor de
Y FISIOPATOLÓGICOS Küttner. Adicionalmente pueden afectarse otras glándu-
las como las parótidas. Las manifestaciones clínicas son
Son múltiples los mecanismos inmunomediados que las debidas a la aparición de masas induradas uni o bila-
pueden contribuir al proceso fibroinflamatorio de la terales, que con frecuencia se confunden con un tumor
ER-IgG4. maligno. Casi todos los casos de sialoadenitis crónica
En lo que respecta a la etiología se ha implicado tanto esclerosante corresponden a ER-IgG4. La enfermedad de
a factores de riesgo genéticos como a infecciones bac- Mikulicz se define como una inflamación bilateral, simé-
terianas (p. ej., Helicobacter pylori), sin que haya datos trica e indolora de las glándulas lagrimales, parótidas y
concluyentes. submandibulares. La ER-IgG4 es una de las causas más
Se piensa que la respuesta fisiológica IgG4 puede frecuentes de enfermedad de Mikulicz. Durante muchos
ser inducida por la exposición prolongada o repetida años se ha incluido como un subtipo de la enfermedad
a determinados antígenos y, al igual que la producción de Sjögren, pero actualmente está claro que son procesos
de IgE, está controlada primitivamente por células T diferentes. La anatomía patológica y la escasa sequedad
helper 2 (Th2). Las interleucinas 4 y 23 incrementan la de mucosas, junto con la negatividad de anticuerpos an-
producción de IgG4 e IgE, mientras que las interleuci- ti-Ro y anti-La en la enfermedad de Mikulicz, son rele-
nas 10, 12 y 21 desplazan el balance entre IgGE e IgG4 vantes para el diagnóstico diferencial.
hacia esta última. A nivel ocular, la ER-IgG4 afecta a las glándulas la-
La IgG4 es una inmunoglobulina única, tanto por su crimales y a los tejidos blandos circundantes. Habitual-
estructura como por su función. Constituye menos del mente se presenta como inflamación indolora uni o bila-
5% del total de IgG en personas sanas y es la subclase de teral de curso crónico (seudotumor orbitario), con o sin
IgG menos abundante. A diferencia de otras subclases de afectación de la agudeza visual o síntomas de “ojo seco”.
IgG (IgG1, IgG2, IgG3), la concentración de IgG4 es muy El diagnóstico diferencial de este proceso incluye, entre
variable entre personas sanas (de 1 a 140 mg/dl), pero es otros, el linfoma y el seudotumor inflamatorio de otros
generalmente estable a lo largo del tiempo en un mismo orígenes.
individuo. En la glándula tiroidea se han incluido, dentro del es-
La IgG4 no activa la vía clásica del complemento de pectro de la ER-IgG4, tanto casos de tiroiditis de Hashi-
forma efectiva, por lo que clásicamente se ha considerado moto como de tiroiditis de Riedel.
que tiene un papel escaso en la activación inmunológica. La afectación de ganglios linfáticos es muy frecuente.
Otra característica de la IgG4 es la inestabilidad de los Puede ser multifocal. Con mayor frecuencia se afectan
puentes disulfuro que unen 2 cadenas pesadas para for- los ganglios mediastínicos, abdominales y axilares. Las
mar una molécula de inmunoglobulina. En algunas cir- adenopatías pueden ser el síntoma o signo de presen-
cunstancias, la IgG4 tiene actividad de factor reumatoide. tación o aparecer en procesos establecidos. El diagnós-
tico diferencial hay que hacerlo sobre todo con linfo-
mas, metástasis tumorales o enfermedad de Castleman
MANIFESTACIONES CLÍNICAS multicéntrica. Con este fin hay que considerar que en
la ER-IgG4, las adenopatías habitualmente no son de
Los pacientes con ER-IgG4 a veces comienzan con sín- gran tamaño (menos de 2 cm) y no suelen asociarse
tomas constitucionales como malestar general, fiebre o con sudoración nocturna. Los valores séricos de LDH
pérdida de peso. Las manifestaciones clínicas más rele- son normales y habitualmente está elevada la IgG4. A
286 OTRAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS SISTÉMICAS SECCIÓN 10
células plasmáticas IgG4 (más de 30/HPF) y/o una Como ahorradores de corticosteroides se han em-
ratio de células IgG4/IgG de más del 40%; c) fibro- pleado azatioprina, metotrexato o micofenolato sódico.
sis radial (estoriforme), y d) flebitis obliterativa. En pacientes con enfermedad recurrente o refractaria, el
rituximab a dosis de 1.000 mg separados 15 días ha de-
El diagnóstico de ER-IgG4 se establece si en un pa- mostrado eficacia.
ciente con sospecha clínica se cumple alguno de estos Para el control de la evolución se recurre, además de a
datos en la siguiente asociación: 1 + 2, 1 + 3 (a, b), 2 + 3 la evolución clínica, al valor sérico de IgG4 y a las técni-
(a, b) o 3 (a, b, c, d). cas de imagen pertinentes.
Recientemente se ha señalado la utilidad de la tomo-
grafía por emisión de positrones/tomografía computari- BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
zada para identificar afectación inflamatoria en pacientes Kamisawa T, Funata N, Hayashi Y, Eishi Y, Koike M, Tsuruta K, et al. A
con ER-IgG4. Puede ser de interés diagnóstico orientativo new clinicopathological entity of IgG4-related autoinmune disea-
si se encuentran afectaciones “clásicas”, para seleccionar se. J Gastroenterol 2003; 38: 982-4.
sitios de biopsia accesibles o para el seguimiento. Khoroshahi A, Carruthers MN, Stone JH, Shinagare S, Sainani N, Has-
serjian RP, et al. Rethinking Ormond’s disease. Medicine 2013; 92:
82-91.
TRATAMIENTO Masaki Y, Dong L, Kurose N, Kitigawa K, Morikawa Y, Yamamoto M,
et al. Proposal for a new clinical entity, IgG4-positive multiorgan
La ER-IgG4 responde bien al tratamiento con glucocor- lymphoproliferative syndrome: analysis of 64 cases of IgG4-rela-
ticoides e inmunosupresores. Esta respuesta es peor en ted disorders. Ann Rheum Dis 2009; 68: 1310-5.
casos con fibrosis extensa y es frecuente la recurrencia Shimizu Y, Yamamoto M, Naishiro Y, Sudoh G, Ishigami K, Yajima H, et
tras la suspensión del tratamiento esteroideo. al. Necessity of early intervention for IgG4-related disease-delayed
Se emplea prednisona en dosis de 10-30 mg/día para treatment induces fibrosis progression. Rheumatology 2013; 52:
la mayoría de los pacientes, siendo de 40-60 mg si hay 679-83.
complicaciones graves como pancreatitis, nefritis inters- Stone JH, Zen Y, Deshpande V. IgG4-related disease. N Engl J Med
ticial, neumonitis intersticial o hidronefrosis por FRP. 2012; 366: 539-51.
Estas dosis se mantienen 2-4 semanas y se reducen has- Stone JH, Khosroshahi A, Deshpande V, Chan JK, Heathcote JG, Aal-
ta unas dosis de 2,5-5 mg/día, que se mantienen hasta 3 berse R, et al. Recommendations for the nomenclature of IgG4-re-
años. Raras veces son precisos pulsos de metilpredniso- lated disease and its individual organ system manifestations. Ar-
lona (500 mg/semana × 3 semanas). thritis Rheum 2012; 64: 3061-7.
Página deliberadamente en blanco
46 SÍNDROMES
AUTOINFLAMATORIOS
J.I. ARÓSTEGUI GOROSPE
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN Artritis granulomatosas periódicas
EPIDEMIOLOGÍA (síndrome de Blau/sarcoidosis
de inicio precoz)
ASPECTOS ETIOPATOGÉNICOS
Síndrome de artritis piogénica estéril,
Y FISIOPATOLÓGICOS CON
pioderma gangrenoso y acné
RELEVANCIA TERAPÉUTICA
Deficiencia del antagonista del receptor
Eje inflamasoma-caspasa 1-interleucina 1β
de interleucina 1
Vía de la interleucina-36
Deficiencia del antagonista del receptor
Vía NF-κB
de interleucina 36
Vía del inmunoproteosoma
Síndrome CANDLE
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO
Síndromes hereditarios de fiebre periódica
DIFERENCIAL
Síndromes periódicos asociados
a criopirina TRATAMIENTO
EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
TA B L A 4 6 .1
Clasificación de las enfermedades autoinflamatorias
Enfermedades autoinflamatorias hereditarias
Enfermedad Acrónimo Gen OMIM
Síndrome artritis piogénica estéril, pioderma gangrenoso y acné PAPA PSTPIP1 (CD2BP1) 604416
CANDLE: chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature; CINCA: chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome;
NOMID; neonatal-onset multisystem inflammatory disease; OMIM: online mendelian inherintance in man.
rias (caspasa 1, caspasa 5), proteínas acopladoras (ASC, Síndromes debidos a una producción incrementa-
cardinal) y miembros de la familia de receptores de tipo da de estimulantes del inflamasoma (síndrome pe-
nod (criopirina, NALP1, etc.). Una vez ensamblado, el riódico asociado al receptor I del factor de necrosis
inflamasoma genera la forma activa de caspasa 1, que a tumoral —TNF— [TRAPS]) o a una disminución
su vez generará la forma activa de las IL proinflamato- de reguladores negativos (deficiencias de mevalo-
rias IL-1β, IL-18 e IL-33 (fig. 46.1A). Este proceso está nato cinasa).
estrechamente regulado por diferentes compuestos que
actúan a modo de reguladores negativos. Los distintos Todas estas enfermedades presentan muy buenas res-
síndromes autoinflamatorios hereditarios debidos a una puestas al tratamiento con agentes bloqueadores de IL-1
mala regulación de este eje se pueden agrupar en: (anakinra, canakinumab, rilonacept), que se consideran
Síndromes debidos a mutaciones en proteínas los fármacos biológicos de primera elección para ellas.
constitutivas del inflamasoma (inflamasomopa- Finalmente debemos señalar la existencia de un sín-
tías intrínsecas): síndromes periódicos asociados a drome autoinflamatorio hereditario denominado defi-
criopirina (CAPS). ciencia del antagonista del receptor de IL-1 (DIRA), muy
Síndromes debidos a mutaciones en proteínas re- sensible al tratamiento con anakinra y estrechamente
guladoras del inflamasoma: FMF y síndrome de relacionado con la IL-1, pero a un nivel diferente del eje
artritis piogénica estéril, pioderma gangrenoso y inflamasoma-caspasa 1. Este síndrome DIRA se produce
acné (PAPA). por mutaciones del gen IL1RN que provocan la deficien-
A β
IL-1β B
IL-1α
IL1Ra
IL-1β
Espacio extracelular
LIGANDO Ligandos
ANTAGONISTA agonistas
Citoplasma
Pro-IL-1β
ILL 1β IL-1β
L 1β
Caspasa 1
IL-1RI IL-1RAcP
Procaspasa 1
Cardinal
ASC
Criopirina Citoplasma
TIR
TIR
Inflasoma
IL-36α
C IL36Ra IL-36β D
IL-36γ
LIGANDO Ligandos
ANTAGONISTA agonistas
α α
β β
β β2 β5 β β2i β5i
IL-36R AcP α β1 α β1i
Citoplasma
Proteosoma Inmunoproteosoma
FIGURA 46.1 A) Estructura del inflamasoma y esquema del procesamiento de la procitocina pro-IL-1β. B) Esquema del receptor
de la IL-1 y de sus ligandos agonistas (IL-1α e IL-1β) y de su ligando antagonista (IL-1Ra). C) Esquema del receptor de la IL-36 y de
sus ligandos agonistas (IL-36α, IL-36β e IL-36γ) y de su ligando antagonista (IL-36Ra). D) Esquema de la estructura del core central
del proteosoma y del inmunoproteosoma.
292 OTRAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS SISTÉMICAS SECCIÓN 10
TA B L A 4 6 . 2
Principales manifestaciones clínicas de los síndromes hereditarios de fiebre
periódica y de los síndromes periódicos asociados a criopirina
FMF TRAPS HIDS CAPS
Comienzo Antes 20 años Variable Durante primer Edad neonatal Antes de Nacimiento
(80%) Inferior a año (70%) los 5 años
10 años
Duración 1-3 días Más de 7 días 3-7 días Persistente 3-7 días 12-24 h
episodios
Fiebre Sí Sí Sí Sí Sí Febrícula
Amiloidosis AA Poco frecuente 2-25%, Muy poco Poco frecuente Frecuente Poco frecuente
Variable según dependiente frecuente (25-35%)
mutación y etnia de mutación
CAPS: cryopyrin-associated periodic syndromes; CINCA: chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome; FCAS: familial cold autoinflammatory syndrome;
FMF: fiebre mediterránea familiar; HIDS: síndrome de hiper-IgD y fiebre periódicas; MWS: Muckle-Wells syndrome; NOMID: neonatal-onset multisystem
inflammatory disease; TNF: factor de necrosis tumoral; TRAPS: TNF receptor-associated periodic síndrome.
294 OTRAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS SISTÉMICAS SECCIÓN 10
bitualmente acompañada de fiebre y exantema cutáneo. tema cutáneo maculopapular eritematoso o violáceo,
Por estas características clínicas es bastante frecuente que fiebre, eritema y edema periorbital y periorificial, lipo-
muchos de estos pacientes reciban un primer diagnósti- distrofia progresiva, hepatoesplenomegalia, artritis, fallo
co erróneo de artritis idiopática juvenil de inicio sistémi- de medro y una marcada anemia de proceso crónico.
co. Conforme la enfermedad progresa pueden aparecer
nuevas manifestaciones, las más frecuentes son las ocu-
lares (uveítis anterior, coroiditis multifocal, etc.). DIAGNÓSTICO Y
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Síndrome de artritis piogénica estéril,
pioderma gangrenoso y acné En la actualidad no existen pruebas bioquímicas o fun-
El PAPA es una enfermedad dominante debida a muta- cionales que permitan obtener el diagnóstico definitivo
ciones del gen PSTPIP1. Comienza en la infancia y sus de estos síndromes autoinflamatorios hereditarios, reca-
manifestaciones suelen aparecer de manera secuencial. yendo éste en los estudios genéticos. La única excepción
En una primera fase aparece una monoartritis recurrente la constituye el síndrome HIDS, cuyo diagnóstico defini-
de grandes articulaciones, con un liquido sinovial de as- tivo se puede obtener tanto genética como bioquímica-
pecto purulento, pero estéril. Posteriormente se presen- mente mediante la detección de una excreción urinaria
tan las manifestaciones cutáneas de tipo pioderma gan- elevada de ácido mevalónico durante los episodios in-
grenoso, hidrosadenitis y, en la pubertad, aparece un acné flamatorios, asociado a la demostración de una reduc-
quístico, grave y generalizado, de mal control médico. ción de la actividad funcional de la enzima mevalonato
cinasa. Se han propuesto ciertos criterios clínicos, no
Deficiencia del antagonista consensuados internacionalmente, para algunas de estas
del receptor de interleucina 1 enfermedades (FMF, TRAPS, HIDS).
La DIRA es una enfermedad de herencia recesiva, conse- Hay numerosas enfermedades que se deben tener en
cuencia de mutaciones bialélicas del gen IL1RN que pro- cuenta en el diagnóstico diferencial de estas enfermeda-
vocan la deficiencia total de la proteína IL1Ra. Comienza des, destacando: a) las enfermedades infecciosas y neo-
en la primera infancia como un exantema pustular ge- plásicas que pueden cursar en forma de fiebre recurrente;
neralizado y una intensa reacción de fase aguda. Confor- b) las enfermedades autoinmunes sistémicas, que pueden
me progresa aparecen nuevas manifestaciones: lesiones presentar mucha sintomatología que se solapa con los
osteolíticas multifocales, ensanchamiento de clavículas y síndromes hereditarios de fiebre periódica; c) la artritis
costillas, periostitis estéril, artropatía de la rodilla, hepa- idiopática juvenil, especialmente en su forma de inicio sis-
tosplenomegalia y vasculitis. témico, que presenta sintomatología muy parecida a la de
los síndromes CAPS y de las artritis granulomatosas pe-
Deficiencia del antagonista diátricas; d) el síndrome de Marshall o síndrome PFAPA,
del receptor de interleucina 36 con manifestaciones clínicas muy similares al síndrome
La deficiencia del antagonista del receptor de IL-36 es HIDS; e) la enfermedad de Still del adulto, con manifes-
una enfermedad autosómica recesiva debida a mutacio- taciones similares a las de los síndromes CAPS; f) la enfer-
nes del gen IL36RN que dan lugar a la deficiencia com- medad de Whipple, y g) la psoriasis pustular generalizada.
pleta de la proteína IL36Ra. Habitualmente se inicia en
edad pediátrica como episodios recurrentes de psoriasis
pustular generalizada, en ocasiones eritrodérmica, que TRATAMIENTO
pueden afectar a cualquier parte de la superficie corporal
y que pueden requerir hospitalización. Estas manifesta- Durante muchos años, los pacientes han recibido múlti-
ciones cutáneas van acompañadas de manifestaciones ples fármacos antiinflamatorios y antibióticos, habitual-
sistémicas como fiebre, malestar general y alteraciones mente con una eficacia nula o limitada en el control de
hematológicas y bioquímicas. los síntomas y para evitar la recurrencia de los episodios
agudos. En los años setenta se demostró la utilidad de la
Síndrome CANDLE colchicina diaria (0,5-1 mg/día por vía oral) para la pre-
Se trata de una enfermedad de reciente descripción, con- vención de la recurrencia de los episodios inflamatorios
secuencia de mutaciones en genes codificantes para su- de la FMF y, unos años más tarde, se demostró su utilidad
bunidades del inmunoproteosoma. Tiene una herencia en la prevención del desarrollo de amiloidosis secundaria
autosómica recesiva, un inicio en la primera infancia y en esta enfermedad. Por todo ello, la colchicina oral cons-
entre sus principales manifestaciones destacan un exan- tituye el tratamiento de primera línea para la FMF.
CAPÍTULO 46 SÍNDROMES AUTOINFLAMATORIOS 295
Pero la colchicina resulta ineficaz en el resto de épocas, por motivos no muy bien conocidos, como ocu-
síndromes autoinflamatorios hereditarios, cuyo trata- rre por ejemplo en algunos pacientes adultos afectados
miento estaba fundamentalmente constituido por fár- del síndrome HIDS. Sin embargo, lo habitual es que la
macos antiinflamatorios no esteroideos y corticoides, enfermedad esté presente de manera más o menos conti-
habitualmente durante períodos prolongados y a do- nua, con la posibilidad añadida de aparición de compli-
sis elevadas, con el consiguiente riesgo iatrogénico. La caciones tardías, que condicionarán en gran medida la
identificación de la implicación del receptor I del TNF calidad y la expectativa de vida de estos pacientes. Entre
en el síndrome TRAPS hizo posible el empleo, con éxi- estas complicaciones tardías debemos destacar:
to, de los fármacos bloqueadores de TNF, especialmente Amiloidosis sistémica de tipo AA (amiloidosis se-
etanercept (0,4 mg/kg subcutáneos [s.c.] 2 veces por se- cundaria). Se debe al depósito tisular de un frag-
mana en niños; 25 mg s.c. 2 veces por semana en adul- mento de escisión de la proteína sérica del amiloi-
tos) y, posteriormente, en otros síndromes como el sín- de (SAA1). Es una amiloidosis sistémica que puede
drome HIDS, los síndromes CAPS y el síndrome PAPA. afectar a múltiples órganos y tejidos. La forma clíni-
La demostración de una producción constitutiva ex- ca de presentación más habitual es la de un deterioro
cesiva de IL-1β en los síndromes CAPS permitió la ad- progresivo de la función renal, que puede conllevar
ministración del bloqueador de IL-1 anakinra (1 mg/ su pérdida total y la necesidad de instaurar diálisis
kg/día en niños; 100 mg/día en adultos) en dichos sín- y/o transplante renal. El principal factor de riesgo
dromes, con una eficacia espectacular en el control de para el desarrollo de esta complicación son unos
la enfermedad y un buen perfil de seguridad. Estudios valores séricos de la proteína SAA1 elevados o muy
posteriores con este fármaco y con otros bloqueadores elevados durante períodos muy prolongados.
de IL-1 (canakinumab, rilonacept) permiten afirmar en Sordera neurosensorial bilateral y progresiva. Es
la actualidad que los fármacos bloqueadores de IL-1 se una complicación frecuente (35-60%) de las for-
deben considerar los fármacos de elección para el trata- mas más graves de síndromes CAPS (síndromes
miento de los síndromes CAPS. de Muckle-Wells y CINCA-NOMID), de causa
Asimismo, las buenas respuestas observadas a los fár- desconocida. Suele empezar en la segunda-tercera
macos bloqueadores de IL-1 (anakinra y canakinumab) décadas de la vida y, en ausencia de tratamiento,
en otros síndromes autoinflamatorios hereditarios (sín- tiene un curso progresivo. Se han descrito mejorías
drome HIDS, síndrome TRAPS, FMF resistente a colchi- notables, en ocasiones hasta la normalización, tras
cina, síndrome PAPA) y no hereditarios (artritis idiopá- la administración precoz de bloqueadores de IL-1.
tica juvenil de inicio sistémico, gota, seudogota, diabetes Afectación ocular grave. La uveítis es una de las
mellitus tipo 2), bien en la forma de ensayos clínicos manifestaciones oculares más frecuentes de los
bien en la forma de casos aislados, permiten vislumbrar síndromes autoinflamatorios hereditarios, espe-
a estos fármacos como los más adecuados para el tra- cialmente frecuente en las artritis granulomatosas
tamiento de enfermedades de base autoinflamatoria y, pediátricas. En estos pacientes, las uveítis son de
muy especialmente, para las mediadas por el eje infla- intensidad moderada o grave, de difícil control y
masoma-caspasa 1-IL-1β. no es infrecuente que provoquen pérdidas totales o
No obstante, la eficacia clínica limitada de anakinra parciales de la visión.
y los efectos beneficiosos de corticoides (0,5-1.0 mg/kg/ Desarrollo de artritis erosivas, deformidades y
día en edad pediátrica) y bloqueadores de TNF en las contracturas articulares y atrofias musculares.
artritis granulomatosas pediátricas permiten sugerir es- Artropatías deformantes en rodillas y tobillos. Son
tos últimos tratamientos como los de elección en aque- muy características del síndrome CINCA-NOMID
llas enfermedades autoinflamatorias mediadas por la vía y del síndrome DIRA y, a diferencia de las anterio-
NF-κB. res complicaciones, pueden estar ya presentes en la
edad pediátrica.
Liu Y, Ramot Y, Torrelo A, Paller AS, Si N, Babay S, et al. Mutations Masters SL, Simon A, Aksentijevich I, Kastner DL. Horror autoinflam-
in proteosome subunit type 8 cause chronic atypical neutro- maticus: The molecular pathophysiology of autoinflammatory
philic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature disease. Annu Rev Immunol 2009; 27: 621-68.
with evidence of genetic and phenotypic heterogeneity. Arthritis Rose CD, Wouters CH, Meiorin S, Doyle TM, Davey MP, Rosenbaum
Rheum 2012; 64: 895-907. JT, et al. Pediatric Granulomatous Arthritis: An International re-
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Interleukin-36 receptor antagonist deficiency and generalized
pustular psoriasis. N Engl J Med 2011; 365: 620-8.
47 SARCOIDOSIS
J.F. GARCÍA LLORENTE
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN Manifestaciones cardíacas
EPIDEMIOLOGÍA Manifestaciones neurológicas
Manifestaciones cutáneas
ASPECTOS ETIOPATOGÉNICOS
Otras manifestaciones
Y FISIOPATÓLOGICOS CON
RELEVANCIA TERAPÉUTICA DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO
Factores genéticos DIFERENCIAL
Microorganismos TRATAMIENTO
Factores ambientales Tratamiento corticoideo
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Agentes antisarcoideos adicionales/
Manifestaciones pulmonares ahorradores de corticoides
Manifestaciones oculares BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
ANTÍGENOS
GRANULOMA
Curación Fibrosis
pacientes y en el estudio ACCESSS americano se ha dado hace crónica o progresa a fibrosis provocando un daño
un riesgo relativo de 4,7. La asociación más documenta- tisular permanente.
da es del HLA-DRB1 y, sobre todo, de algunos de sus ale-
los con diferentes fenotipos de sarcoidosis. Hay relación Manifestaciones pulmonares
con diferentes antígenos HLA de clase II, probablemen- Es el órgano más afectado, 90-95% de los casos, por lo
te por el hecho de que algunos alelos del HLA son más que todos los pacientes afectados de sarcoidosis debieran
eficientes en presentar diferentes antígenos y, por tanto, ser estudiados con una radiografía pulmonar y un test
en influir en la respuesta inmune y la subsiguiente in- de función pulmonar. Los síntomas más frecuentes son
flamación. También hay relación con genes encargados disnea, tos, dolor y opresión torácica. Las radiografías
de la activación de las células T o implicados en la de- están alteradas en más del 90% de los casos y se puede
fensa microbiana y polimorfismos del gen de la enzima apreciar: adenopatía hiliar bilateral, adenopatías medias-
de conversión de la angiotensina (ECA), que altera su tínicas e infiltrados parenquimatosos, principalmente
producción (no su estructura). Parece que la activación en los lóbulos superiores. En el 85% de los pacientes, a
inmunitaria es local. los 2 años las lesiones se han estabilizado, mejorado o
incluso desaparecido. Más de la mitad de los pacientes
Microorganismos son asintomáticos al principio y tienen linfadenopatía
Se han involucrado muchos como patógenos, pero no se bilateral en la radiografía. Los tests de función pulmo-
considera una enfermedad infecciosa sino una respuesta nar son anormales en el 20% de los pacientes del estadio
inmune exagerada de un sujeto con una susceptibilidad I radiológico y en el 40-70% de los estadios más avan-
genética frente a patrones moleculares asociados a pató- zados. También puede causar hipertensión pulmonar y
genos o comensales inocuos. Están reconocidos las mi- obstrucción de las vías aéreas por granulomas o por la
cobacterias, Mycoplasma, Chlamidia, Borrelia burgdor- propia fibrosis que distorsionan las vías aéreas.
feri, Propionibacterium acnés y virus (herpes, coxackie,
citomegalovirus, retrovirus y Epstein-Barr). Manifestaciones oculares
Es obligatoria la revisión oftalmológica, aunque no haya
Factores ambientales síntomas (un tercio de las uveítis anteriores). Aparecen
Insecticidas, sílice, talco, berilio. El tabaco se ha asociado en el 10-50% de los enfermos europeos y americanos,
negativamente con la sarcoidosis. y en el 50 al 90% de los japoneses. La presentación más
habitual es la uveítis anterior, dos tercios de los casos.
La uveítis crónica puede dar complicaciones secundarias
MANIFESTACIONES CLÍNICAS como el glaucoma, la queratopatía en banda y las catara-
tas. Puede ser difícil distinguir entre las complicaciones
Principalmente afecta a los pulmones, piel y ganglios de la sarcoidosis y las que producen la terapia corticos-
linfáticos. En un 10-30% de los casos, la enfermedad se teroide. La uveítis posterior está asociada a mayor riesgo
CAPÍTULO 47 SARCOIDOSIS 299
de enfermedad del sistema nervioso central. La uveítis comunes están la forma papular, en placas y el eritema
secundaria a sarcoidosis puede presentarse con cualquier nodoso. La forma papular se puede acompañar de una
patrón de afectación, sin que pueda decirse que haya uno forma aguda de sarcoidosis con linfadenopatía hiliar,
característico de esta enfermedad. La neuritis óptica se uveítis aguda y aumento de los ganglios linfáticos, que
presenta con pérdida parcial o total de la visión y es una generalmente desaparece en los 2 primeros años. Suele
emergencia que requiere tratamiento inmediato para aparecer en la cara, generalmente alrededor de los pár-
evitar una ceguera permanente. pados y de los pliegues nasolabiales. El pronóstico es be-
nigno y generalmente las lesiones desaparecen sin dejar
Manifestaciones cardíacas cicatriz. La forma de placas generalmente se desarrolla
Clínicamente se observan solo en el 5% de los pacien- en la espalda, nalgas, cara y superficies extensoras de las
tes, pero en autopsia este porcentaje se eleva hasta el extremidades. Se asocia con enfermedad crónica y se ha
27%. Puede dar alteraciones en la conducción (desde reportado una persistencia de hasta el 93% de los casos
alteraciones electrocardiográficas asintomáticas hasta a los 2 años. Puede curar con cicatrices permanentes y
arritmias fatales), pericarditis y fallo cardíaco. La mo- pérdida del pelo. El eritema nodoso es la lesión no espe-
nitorización con Holter parece ser más sensible que el cífica más común que se desarrolla hasta en el 25% de los
electrocardiograma para su detección. Es responsable del casos de sarcoidosis. Está asociado con una enfermedad
13 al 25% de las muertes relacionadas con la sarcoido- transitoria, que no suele requerir tratamiento. La tríada
sis en Estados Unidos y del 58 al 85% en Japón. Debería de eritema nodoso, poliartritis aguda y adenopatía hiliar
considerarse el diagnóstico de sarcoidosis en cualquier bilateral, con o sin infiltrados parenquimatosos, se co-
joven con alteraciones de la conducción y fallo cardía- noce con el nombre de síndrome de Löfgren. Se trata de
co sin causa conocida. En un estudio, hasta el 19% de una forma de sarcoidosis autolimitada que se resuelve en
pacientes de los menores de 55 años y con marcapasos el 80% de los casos antes de los 2 años.
por bloqueo auriculoventricular inexplicado tenía sar- El lupus pernio consiste en una induración violá-
coidosis, comprobada en la biopsia cardíaca. No se reco- cea y telangiectásica, crónica, que afecta predominan-
mienda la biopsia cardíaca por su baja rentabilidad y sí temente a la nariz y los pómulos. Las lesiones pueden
el uso de métodos menos invasivos como el estudio con confluir en placas y afectar al tracto respiratorio supe-
galio, la resonancia magnética (RM) con gadolinio o la rior causando ulceración nasal, obstrucción y perfora-
tomografía por emisión de positrones. Para monitorizar ción del septo.
la sarcoidosis cardíaca basta con determinar la fracción
de eyección de la función cardíaca y realizar un Holter. Otras manifestaciones
Se pueden detectar granulomas en el 50-60% de las
Manifestaciones neurológicas biopsias hepáticas, pero solo el 35% tiene alterados los
Tiene predilección por la base del cerebro. La afectación tests de función hepática y presentan síntomas del 5 al
del sistema nervioso ocurre en el 5 al 15% de los pacien- 15%. Solo se tratan los casos sintomáticos. Las altera-
tes y, generalmente, en los 2 primeros años desde el ini- ciones importantes de la funcionalidad hepática son
cio de la enfermedad. La presentación más frecuente es raras y convendría descartar otras causas. La afectación
la neuropatía craneal, sobre todo del séptimo par, que esplénica ocurre en el 10-50% de los casos y no suele
produce parálisis facial en su distribución motora infe- necesitar tratamiento. Las lesiones de vías respiratorias
rior (parálisis de Bell). También puede ocasionar masas altas suelen pasar desapercibidas. Suelen afectar a los se-
en el sistema nervioso central, alteraciones neuroendo- nos nasales ocasionando congestión nasal y epistaxis. La
crinas, encefalopatía, convulsiones, síntomas cognitivos artritis aguda se suele asociar al eritema nodoso y afecta
y de comportamiento y sarcoidosis espinal. La RM, con al 40% de los pacientes. Puede preceder a la sarcoido-
o sin gadolinio, es el método preferente de diagnóstico, sis en meses y los tobillos son los más frecuentemente
aunque los hallazgos no son específicos y se deben corre- afectados, seguidos por las rodillas. Su curso es benigno
lacionar con los datos clínicos. El análisis del líquido ce- y generalmente se resuelve entre 3 a 6 meses, y se con-
falorraquídeo demuestra pleocitosis linfocítica y descen- vierte en crónica en menos del 0,2% de los pacientes.
so de la glucosa con elevado número de proteínas, pero Las lesiones óseas suelen ser asintomáticas y menos del
tiene una sensibilidad y especificidad muy bajas. 12% de los pacientes tiene enfermedad muscular clínica
(rentabilidad de la biopsia del 50-80%). La alteración
Manifestaciones cutáneas del metabolismo del calcio es común y la prevalencia de
Presentes en el 20% de los pacientes, es la forma de pre- la hipercalciuria (del 40 al 62%) es mucho mayor que la
sentación en un tercio de los casos. Dentro de las más presencia de hipercalcemia (del 5 al 10%). Es más co-
300 OTRAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS SISTÉMICAS SECCIÓN 10
mún en la raza blanca y se debe al aumento de la pro- de la normalidad, es altamente demostrativo de sarcoido-
ducción de 1-25 OH vitamina D debido a la conversión sis. Los valores están influenciados por polimorfismos del
de la 25 OH-vitamina D en los macrófagos activados, gen de la ECA y la corrección de los valores en función de
por lo que se pueden encontrar valores bajos de esta úl- estos polimorfismos se ha postulado como de valor diag-
tima en la sarcoidosis debido a la conversión a su forma nóstico y pronóstico. Dado que se produce por las células
activa. El tratamiento de estos pacientes con vitamina epitelioides de los granulomas, se ha pensado que pudiera
D puede llevar a la nefrolitiasis o fallo renal. La linfa- correlacionarse con la extensión de los granulomas, pero
denopatía periférica aparece en el 10% de los pacientes dichos valores no han demostrado valor predictivo para el
y puede acompañarse también de linfopenia, anemia y pronóstico o la necesidad de tratamiento.
pancitopenia hasta en el 30% de los pacientes. El sín-
drome de Heerfordt o fiebre uveoparotídea (poco fre-
cuente, pero muy típico) se manifiesta con uveítis, cre- TRATAMIENTO (tablas 47.1 y 47.2)
cimiento parotídeo, parálisis facial y fiebre. El síndrome
de Mikulicz se caracteriza por el aumento bilateral de La sarcoidosis asintomática no se debería tratar, dado
los parótidas y sublinguales así como de las glándulas que el riesgo del tratamiento supera los beneficios. Se
submandibulares y lacrimales. corre el riesgo de que la inflamación progrese, pero nor-
malmente se necesitan meses de enfermedad activa y
suele dar síntomas. Excepciones son la sarcoidosis ocular
DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO y las alteraciones del metabolismo del calcio.
DIFERENCIAL (fig. 47.2)
Tratamiento corticoide
El diagnóstico de sarcoidosis está firmemente afianzado Es el tratamiento de elección.
por la presencia de granulomas no caseificantes en la his-
tología, pero la sola presencia de inflamación granuloma- Sarcoidosis pulmonar
tosa es insuficiente para su diagnóstico, y son necesarios Se trata en caso de tener síntomas (considerar los tests
además hallazgos clínicos o radiográficos para excluir de función pulmonar). Una radiografía alterada no de-
otras enfermedades granulomatosas. Se debe descartar bería ser causa de inicio del tratamiento, aunque se debe
tuberculosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, lepra, realizar para excluir otros procesos cardiopulmonares
leishmaniasis y sífilis, y otras causas no infecciosas como que puedan dar síntomas parecidos. Se usan dosis de
la intoxicación con berilio, zirconio y pigmentos de los ta- 20 a 40 mg de prednisona durante 1-3 meses y para el
tuajes. La ECA está elevada en suero en el 60% de los pa- mantenimiento se reduce a 5-10 mg/día durante al me-
cientes, y si el aumento es mayor del 50% del límite mayor nos 1 año (recomendación empírica y basada en que las
CLÍNICA CARACTERÍSTICA:
Eritema nodoso
Adenopatías hiliares
Infiltrados pulmonares
Uveítis
FIGURA 47.2 Algoritmo diagnóstico
en pacientes con sospecha de Búsqueda de AP compatible:
Cuadro clínico característico
sarcoidosis. granuloma no caseificante
SARCOIDOSIS
PRUEBAS
COMPLEMENTARIAS
Valorar otras ECA
posibilidades Gammagrafía con galio
TC tórax
RMN
CAPÍTULO 47 SARCOIDOSIS 301
TA B L A 4 7.1 TA B L A 4 7. 2
Fármacos para el tratamiento de la sarcoidosis Dosis de los diferentes fármacos para
el tratamiento de la sarcoidosis
Órgano/Clínica Tratamiento de elección
Fármaco Dosis
Pulmón CDE
Corticoides 20-40 mg/día de prednisona
Uveítis anterior Colirio-CDE, ciclopéjicos o su equivalente
Uveítis posterior CDE Pulsos de metilprednisolona de 0,5-1 g
en 3-5 días, seguidos de corticoides orales
Neuritis óptica CDE, pulsos CDE i.v.
Metotrexato 7,5-30 mg/semanales
Eritema nodoso AINE
Azatioprina 50-200 mg/día
Lesiones dérmicas localizadas CDE-intralesionales,
CDE-tópicos Leflunomida 10-20 mg/día
C A P Í T U L O S
48 CORTICOIDES
49 ANTIPALÚDICOS
50 INMUNOSUPRESORES
51 TERAPIA BIOLÓGICA
52 INMUNOGLOBULINAS
53 PLASMAFÉRESIS
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN Cardiovasculares
MECANISMO DE ACCIÓN Metabólicos y endocrinos
Y FARMACOCINÉTICA Oftalmológicos
Absorción y metabolismo Gastrointestinales
Mecanismo de acción Neuropsiquiátricos
Infecciosos
INDICACIONES
Dermatológicos
Como antiinflamatorio
Sobre el embarazo
En inmunosupresión
CORTICOSTEROIDES LOCALES
POSOLOGÍA E INDICACIONES
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
EFECTOS ADVERSOS
Óseos
Musculares
la síntesis de proteínas, enzimas que regulan el ciclo ce- Esta enzima convierte a los fosfolípidos de membrana
lular en un amplio abanico de acciones metabólicas, así en ácido araquidónico, con la consecuente producción
como funciones relacionadas con todos los aspectos de intracelular de prostaglandina, leucotrienos y radicales
la inflamación. La diversidad de funciones del receptor libres. Los corticoides inducen la MAPF, que da lugar a la
y los valores relativos del receptor alfa o beta influyen inactivación de la familia de las MAPK y también modu-
en la sensibilidad celular al fármaco. La señalización la la transcripción de la COX-2.
intracelular activada por los corticoides está disminui- En una acción independiente de la vía génica, los cor-
da con altos valores del receptor B, la activación de las ticoides activan el óxido nítrico endotelial. A bajas con-
proteincinasas activadas por mitógenos (MAPK) o con centraciones, los corticoides inhiben enzimas responsa-
los anticuerpos frente a la lipocortina 1. Las acciones bles de la síntesis de colagenasa, elastasa y la activación
celulares de los corticoides se producen a través de la del plasminógeno. Tienen efecto directo en las funciones
inhibición del NF-κB. A dosis altas (100 mg/día), los y número de los linfocitos T, aumentan el número de los
glucocorticoides saturan los receptores y aparece un polimorfonucleares circulantes y aumentan su adhesión
efecto no ligado a los genes. a las células endoteliales.
Absorción y metabolismo
Su absorción por vía oral es rápida y su efecto biológico INDICACIONES
máximo se observa entre las 2 y las 8 h. Se unen en un
alto grado a las proteínas plasmáticas y en el caso de la Utilizamos los corticosteroides buscando 2 tipos de efec-
hidrocortisona llegan al 95%. Los corticoides sintéticos tos, el antiinflamatorio y el inmunosupresor.
se unen menos que el cortisol endógeno a su proteína
transportadora. En el caso de la prednisolona, su unión Como antiinflamatorio
a la transcortina es del 60%, la de la prenisona del 5% Los utilizamos en artritis a dosis bajas en administra-
y la de la metilprednisona, dexametasona, betametasona ción única por la mañana en multitud de procesos que
o triamcinolona del 1%. Su vida media oscila, según el cursan con inflamación articular. En las artropatías in-
preparado, entre 1 y 4 h. La vida media de la prednisolo- flamatorias se usan en espera del efecto de los fárma-
na es de unas 3 h y su aclaramiento aumenta en su admi- cos antirreumáticos modificadores de la enfermedad y
nistración intravenosa. Este varía según el momento del suelen mantenerse de forma intermitente según la si-
día de su administración, es menor durante la mañana tuación clínica del paciente. La realidad nos muestra lo
y se incrementa por la tarde. Así, las administraciones frecuente, generalizado y necesario que es su uso, dado
tempranas por la mañana complementan las variacio- que tenemos muchos pacientes tratados con enferme-
nes normales de la secreción endógena de la cortisona y dades mínima y moderadamente activas. Para muchos
aumentan el bloqueo de las citocinas proinflamatorias, profesionales han sustituido total o parcialmente a los
como la interleucina (IL) 6. Por otra parte, las adminis- antiinflamatorios no esteroideos (AINE) en el control
traciones en dosis única matutina alteran menos el eje de los síntomas residuales de una enfermedad bien o
hipotálamo-hipofisario-suprarrenal. moderadamente controlada.
La prednisona se metaboliza rápidamente en el hí- En las artritis agudas no infecciosas los utilizamos en
gado, por el citocromo P450, a prednisolona. Con una infiltraciones intraarticulares y también en infiltraciones
eliminación 13 veces más lenta que la prednisona, su de entesis y en otras patologías de partes blandas. La se-
eliminación es hepática y se produce en la mayoría de lección del preparado suele ser la prednisona o la metil-
preparados entre 1 y 3 h. La eliminación está retardada prednisona en administración oral, y la parametasona o
en enfermedades hepáticas y renales y la inducción en- la triamcinolona en las infiltraciones.
zimática por otros fármacos puede alterarla con efectos
clínicamente relevantes. En inmunosupresión
Los utilizamos solos o en combinación con otros fárma-
Mecanismo de acción cos buscando la supresión rápida de la actividad de una
A pesar de no ser claramente conocido a través de qué enfermedad autoinmune. Solemos utilizar la vía oral en
mecanismo ejercen su función, los corticoides dan lugar dosis de hasta 1 mg/kg de prednisona o metilprednisolo-
a una disminución de la síntesis de citocinas proinfla- na. Reservamos la vía intravenosa para las dosis más altas
matorias (IL-1, IL-2, receptor de IL-2, interferón- , IL-6, y cuando buscamos mucha rapidez de efecto, siempre en
TNF). Actúan dando lugar a un aumento de la secreción bolos de hasta 1 g. En situaciones críticas se pueden ad-
de lipocortina, que a su vez inhibe a la fosfolipasa A2. ministrar cada 6 u 8 h.
CAPÍTULO 48 GLUCOCORTICOIDES 307
POSOLOGÍA E INDICACIONES TA B L A 4 8 .1
Equivalencias de glucocorticoides
El miedo a los corticosteroides ha ido disminuyendo en
paralelo a su mejor conocimiento y a la constatación de los Glucocorticoide Dosis Actividad Vida
equivalente mineral- media
efectos adversos de los AINE. Es decir, utilizamos más los (mg) corticoide (h)
corticoides y los analgésicos y menos los distintos AINE,
Acción corta
especialmente los más potentes. Como principio general
Hidrocortisona 20 Media 8-12
debemos recordar siempre: usar la mínima dosis efec-
tiva, el mínimo tiempo posible, si es posible asociados a Acción intermedia
un agente que permita disminuir su dosis, en dosis única Deflazacort 6,5 Nula 12-36
matutina, a días alternos si la patología lo permite y, en ad- Prednisona 5 Baja 12-36
ministración crónica, asociados a fármacos que prevengan Metilprednisolona 4 Nula 12-36
la pérdida de masa ósea, con gastroprotección si se asocian Triamcinolona 4 Nula 24-48
a AINE y siempre en pacientes informados de sus efectos
Acción prolongada
adversos potenciales. En la tabla 48.1 se presentan las dosis
Parametasona 2 Nula 36-54
equivalentes de los diferentes glucocorticoides disponibles.
Dexametasona 0,75 Nula 36-72
Betametasona 0,6 Nula 36-72
EFECTOS ADVERSOS
TA B L A 4 8 . 2
Corticoides para uso en infiltración
Principio activo Nombre comercial ml/vial Dosis/ml Potencia Vida media
Las dosis únicas altas no se asocian a supresión del gazamiento cutáneo y equimosis es común y molesta al
eje. Se produce una significativa ganancia de peso por paciente al empeorar su aspecto. La cara de luna llena,
la concurrencia del aumento de apetito ligado al efecto característica del hábito cushingoide, es común en trata-
de la hiperinsulinemia sobre la leptina y a la mejoría mientos prolongados, como también lo es el retardo en
del estado general asociado al control de la enfermedad la curación de heridas.
de base.
Sobre el embarazo
Oftalmológicos Su uso se asocia a retardo fetal y bajo peso. Tanto la pred-
Las cataratas subcapsulares se presentan a dosis bajas y nisona como la prednisolona pueden usarse durante la
sea cuál sea la vía de administración, incluso con cor- lactancia, ya que su paso a la leche materna es inferior
ticoides inhalados. Aunque el desarrollo de glaucoma al 10% de la producción suprarrenal del recién nacido.
franco no es habitual, se pueden observar aumentos de
la presión intraocular y esta debe monitorizarse en pa-
cientes en tratamiento por glaucoma. CORTICOSTEROIDES LOCALES
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
Boumpass DT, Chrousos GP, Wilder RL, Cupps TR, Balow JE. Gluco- Jacobs JWGM, Bijlsma JWJ. Glucocorticoid therapy. En: Kelley’s Teex-
corticoid therapy for immune-mediated diseases. Basic and clin- book of Rhumatology. Philadelpia, Elsevier and Saunders, 2005;
nical correlates. Ann Intern Med 1993: 119: 1198-208. 57: 859-76.
Bultink IE, Baden M, Lems WF. Glucocorticoid-induced osteoporosis: Swartz SL, Dluhy RG. Corticosteroids: clinical pharmacology and the-
an update on current pharmacotherapy and future directions. Ex- rapeutic use. Drugs 1978; 16: 238-55.
pert Opin Pharmacother 2013; 14: 185-97.
Página deliberadamente en blanco
49 ANTIPALÚDICOS
G. RUIZ IRASTORZA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN TOXICIDAD
FARMACOCINÉTICA Y EMBARAZO Y LACTANCIA
MECANISMOS DE ACCIÓN RECOMENDACIONES DE USO
EFECTOS CLÍNICOS Lupus eritematoso sistémico
Lupus eritematoso sistémico Otras indicaciones
Otras enfermedades
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
cos, sin olvidar su importante espectro antimicrobia- efecto sinérgico con el metotrexato. La HCQ inhibe la
no, que se extiende, más allá de Plasmodium, a bacterias 1-hidroxilación de la 25-OH vitamina D a nivel macro-
(Salmonella typhi y Staphylococcus aureus, entre otras), fágico, por lo que es de gran utilidad en el tratamiento
micobacterias y virus, como el virus de la inmunodefi- de la hipercalcemia secundaria a sarcoidosis. Por últi-
ciencia humana. mo, estudios recientes sugieren un efecto protector de la
HCQ sobre la aparición de bloqueo cardíaco congénito
en hijos nacidos de mujeres portadoras de anti-Ro con
EFECTOS CLÍNICOS un hijo afectado previo.
TA B L A 4 9 . 2
Nombres comerciales y dosis habituales de los diferentes antipalúdicos utilizados
para el tratamiento de las enfermedades autoinmunes
Fármaco Nombre comercial Dosis habitual
plicación más seria es la aplasia medular, muy infre- na, dada su capacidad de prevenir brotes que pueden
cuente y que habitualmente viene precedida de lesiones conllevar un mal pronóstico, tanto materno como fe-
cutáneas tipo liquen plano. Otros efectos adversos más tal. La indicación será aún más marcada en casos con
leves son el prurito, la cefalea, la alopecia, la miopatía y manifestaciones cutáneas y articulares y en pacientes
la coloración de piel y mucosas, oscura (CQ y HCQ) o con anticuerpos antifosfolípidos. Queda por estable-
amarilla (mepacrina). Todos estos síntomas suelen ser cer la dosis óptima a largo plazo, que, considerando su
reversibles con la disminución de la dosis del fármaco acumulación en diversos órganos, podría ser incluso
implicado. inferior a los 200 mg/día; empíricamente usamos do-
sis de 100 mg/día o incluso inferiores en algunas pa-
cientes en remisión prolongada o con efectos adversos
EMBARAZO Y LACTANCIA como cefalea o prurito. La determinación de los valo-
res sanguíneos de HCQ, que en este momento no está
HCQ y CQ tienen un excelente perfil de seguridad en el disponible en la mayoría de los centros, nos puede ser
embarazo y la lactancia. Sin embargo, no hay datos que de gran ayuda para el ajuste de dosis, así como para
aseguren la inocuidad de la mepacrina en estos períodos, monitorizar el cumplimiento terapéutico, dada su pro-
por lo que debe evitarse. longada vida media.
La vigilancia de la toxicidad ocular, muy infrecuente
a dosis habituales de 200-400 mg/día, consistirá en una
RECOMENDACIONES DE USO (tabla 49.2) exploración oftalmológica basal, que se repetirá, en ge-
neral, cada 1 o 2 años, sobre todo a partir de dosis acu-
Lupus eritematoso sistémico muladas de 1.000 g. Está por definir el papel de técnicas
El uso de antipalúdicos se considera indicado en cual- más sensibles como la tomografía de coherencia óptica
quier paciente con LES. Por su perfil de seguridad, la (OCT) o la campimetría automatizada 10-2.
HCQ es el fármaco de elección. La CQ se suele reco-
mendar en situaciones puntuales en las que se necesite Otras indicaciones
algo más de potencia, pero siempre durante un tiempo La HCQ puede ser de utilidad para el tratamiento de la
limitado debido a su mayor riesgo de maculopatía. La artritis, la astenia y la sequedad oral y ocular en pacientes
mepacrina tiene 2 claras indicaciones: a) como alterna- con síndrome de Sjögren. También se puede indicar en
tiva, en pacientes con toxicidad ocular por HCQ o CQ, individuos portadores de ANA con síntomas articulares
y b) en tratamiento combinado con HCQ para aumen- o generales. En este momento se está ofertando el trata-
tar su potencia, sobre todo en manifestaciones cutáneas miento con HCQ a mujeres asintomáticas portadoras de
y articulares. anti-Ro una vez que se han quedado embarazadas, dado
Dados los efectos favorables a largo plazo y la fre- el posible efecto protector frente al desarrollo de bloqueo
cuente aparición de brotes al suspenderse el tratamien- cardíaco congénito.
to con HCQ, este debe ser indefinido, manteniéndose
incluso en casos de remisión prolongada o actividad BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
grave, aunque se asocien medicamentos más poten- Wallace DJ, Gudsoorkar VS, Weisman MH, Venuturupalli SR. New
tes. Asimismo, no debe retirarse durante el embarazo insights into mechanisms of therapeutic effects of antimalarial
y el puerperio, incluso si se produce lactancia mater- agents in SLE. Nat Rev Rheumatol 2012; 8: 522-33.
MANEJO PRÁCTICO DE LOS TRATAMIENTOS EN LAS
314 ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 11
Ruiz-Irastorza G, Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Khamashta MA. Izmirly PM, Costedoat-Chalumeau N, Pisoni CN, Khamashta MA,
Clinical efficacy and side effects of antimalarials in systemic lu- Kim MY, Saxena A, et al. Maternal use of hydroxychloroquine
pus erythematosus: a systematic review. Ann Rheum Dis 2010; is associated with a reduced risk of recurrent anti-SSA/Ro-anti-
69:20-8. body-associated cardiac manifestations of neonatal lupus. Circu-
Sperber K, Hom C, Chao CP, Shapiro D, Ash J. Systematic review of lation 2012; 126: 76-82.
hydroxychloroquine use in pregnant patients with autoimmune Marmor MF, Kellner U, Lai TYY, Lyons JS, Mieler WF. Revised recom-
diseases. Pediatric Rheumatol 2009; 7: 9. mendations on screening for chloroquine and hydroxychloroqui-
ne retinopathy. Ophthalmology 2011; 118: 415-22.
50 INMUNOSUPRESORES
T. COBO IBÁÑEZ
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN AGENTES ALQUILANTES
ANTIMETABOLITOS Ciclofosfamida
Metotrexato Clorambucilo
Leflunomida ANTICALCINEURÍNICOS
Azatioprina (CICLOSPORINA A Y TACROLIMUS)
Micofenolato mofetilo BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
TA B L A 5 0 .1
Resumen de los inmunosupresores utilizados en enfermedades reumáticas autoinmunes
Fármaco Descripción Principal mecanismo de acción Posología Uso
Metotrexato Análogo Inhibe el metabolismo de los folatos v.o., i.v., Ficha técnica: AR, AIJ, APs, Pso
de folato reduciendo la síntesis de purinas s.c., i.m. Fuera de ficha técnica: LES, DM-PM,
e incrementando la de adenosina SjS, ES, uveítis, vasculitis, policondritis,
sarcoidosis
Leflunomida Derivado Inhibe la dihidro-orato deshidrogenasa v.o. Ficha técnica: AR, APs
isoxazólico con depleción de pirimidina intracelular Fuera de ficha técnica: LES, DM, ES,
y reducción de la síntesis de ARN ANCA vasculitis, sarcoidosis, AIJ
Azatioprina Análogo de Inhibe la síntesis de purinas y la reparación v.o. Ficha técnica: LES, DM-PM, AR, AHA,
las purinas del ADN. Reduce el número de linfocitos B PTI, poliarteritis nodosa
y T, la producción de inmunoglobulinas Fuera de ficha técnica: otras vasculitis,
y la secreción IL-2 SjS, Behçet, sarcoidosis, APs, Pso, Are
Micofenolato Agente antibiótico Inhibe la síntesis de ADN y ARN v.o. Fuera de ficha técnica: LES (renal y
mofetilo derivado del en los linfocitos extrarrenal), vasculitis, DM-PM, SjS,
Penicillium Linfopenia de células B y T EPI precoz asociada a enfermedades
stoloniferum reumáticas, AR, ES
Inhibe la producción de citocinas
Ciclofosfamida Agente sintético Se une al ADN y altera su replicación v.o., i.v. Fuera de ficha técnica: AR, LES,
alquilante y la transcripción del ADN vasculitis, DM-PM, ES, Behçet,
Linfopenia de células B y T SjS, uveítis idiopática, amiloidosis,
sarcoidosis
Inhibe la síntesis de inmunoglobulinas
Clorambucilo Agente sintético Se une al ADN y altera su replicación v.o. Fuera de ficha técnica: LES, vasculitis,
alquilante y la transcripción del ADN EPI precoz asociada a enfermedades
Linfopenia de células B y T reumáticas (DM-PM, ES, AR, LES),
Behçet
Inhibe la síntesis de inmunoglobulinas
Ciclosporina A Metabolito Inhibe la calcineurina v.o., i.v., Ficha técnica: AR, uveítis endógena
de un hongo Inhibe la síntesis y transcripción de IL-2 oftálmica Fuera de ficha técnica: Behçet, LES,
(Tolypocladium DM-PM, ES, vasculitis, APs, AIJ,
Inhibe la activación de linfocitos T
inflatum) espondiloartritis, queratocojuntivitis
seca del SjS
Tacrolimus Macrólido sintetizado Inhibe la calcineurina v.o., i.v., Fuera de ficha técnica: LES (renal,
de un hongo Inhibe la síntesis y trascripción de IL-2 tópica cutáneo), DM-PM (pulmonar, cutáneo),
(Streptomyces AR, ES, uveítis
Inhibe la activación de linfocitos T
tsukubaensis)
AHA: anemia hemolítica autoinmune; AIJ: artritis idiopática juvenil; APs: artritis psoriásica; AR: artritis reumatoide; Are: artritis reactiva;
DM: dermatomiositis; EPI: enfermedad pulmonar intersticial; ES: esclerosis sistémica; i.m.: intramuscular; i.v.: intravenoso; IL-2: interleucina
2; LES: lupus eritematoso sistémico; PM: polimiositis; Pso: psoriasis; PTI: púrpura tombocitopénica idiopática; s.c.: subcutáneo; SjS: síndrome
de Sjögren; v.o.: vía oral.
semana. En niños se usan dosis de 5 a 20 mg/m2/semana, cuencia náuseas, cefalea, artromialgias, fiebre y fatiga. En
alcanzando como máximo 30 mg/semana (tabla 50.1). el 2-8% de los pacientes se ha detectado neumonitis, por
lo general durante el primer año, independientemente
Efectos adversos y su prevención de la dosis y con un riesgo incrementado si presentan
La mucositis orointestinal, las citopenias y la macroci- enfermedad pulmonar previa. Otros efectos graves son
tosis son efectos adversos frecuentes, dependientes de la la hepatotoxicidad y la insuficiencia renal por precipita-
dosis, y relacionados con el antagonismo de ácido fólico. ción tubular. En ocasiones se han hallado linfomas que
Se pueden reducir con 5-10 mg de ácido fólico a las 24- responden tras la interrupción del tratamiento. La moni-
48 h del metotrexato. También pueden aparecer con fre- torización del fármaco es obligada (tabla 50.2).
CAPÍTULO 50 INMUNOSUPRESORES 317
Interacciones medicamentosas con relevancia clínica ejemplo si hay hepatotoxicidad o en previsión de emba-
Los fármacos que interfieren con el metabolismo del razo, se realiza lavado con colestiramina 8 g/8 h o carbón
ácido fólico, como trimetropin, isoniacida, retinoides o activado 50 g/6 h, ambos durante 11 días. Se confirma su
probenecid, aumentan el riesgo de efectos secundarios. efectividad cuando los valores plasmáticos de A771726
tras el lavado y a los 14 días son < 0,02 mg/l.
Embarazo, lactancia y otras situaciones especiales
Se contraindica en embarazo y lactancia, por su efecto te- Interacciones medicamentosas con relevancia clínica
ratogénico y excreción en leche materna (tabla 50.3). En La administración reciente o el uso concomitante de
ambos sexos se deben utilizar métodos anticonceptivos fármacos hepatotóxicos o hematotóxicos, como el meto-
eficaces hasta 3 meses después de la suspensión. Su do- trexato, puede suponer un incremento de los efectos ad-
sificación debe disminuirse al 50% con aclaramiento de versos por toxicidad aditiva o sinérgica. En estos casos, el
creatinina (Ccr) de 20-50 ml/min y evitar si < 20 ml/min. inicio de leflunomida debe considerarse en función del
En insuficiencia hepática hay que disminuir la dosis. balance beneficio/riesgo. A su vez se recomienda proce-
dimiento de lavado al sustituir la leflunomida por otros
Leflunomida fármacos hepatotóxicos o hematotóxicos como el meto-
Farmacocinética y mecanismos de acción trexato. La rifampicina puede aumentar los valores plas-
La leflunomida es un derivado isoxazólico que se con- máticos de A771726. Si se recibe colestiramina o carbón
vierte en el metabolito activo A771726 en la pared de in- activado se reducirá su absorción. Aumenta los valores
testino delgado, hígado y plasma. Se absorbe el 82-95% plasmáticos de fármacos como la fenitoína, tolbutamina
de la dosis. El pico de concentración plasmática varía y warfarina, ya que son metabolizados por CYP2C9. Las
entre 1-24 h. El A771726 se une a la albúmina y su elimi- vacunas vivas no están recomendadas.
nación es lenta. Puede persistir en el suero hasta 2 años
debido a su extensa circulación enterohepática. Se secre- Embarazo, lactancia y otras situaciones especiales
ta por la bilis y finalmente se elimina por orina y heces. Está contraindicada en el embarazo y la lactancia (ta-
El A771726 impide la proliferación de los linfocitos bla 50.3). Las mujeres en edad fértil deben usar método
activados por la inhibición reversible de la dihidro-oro- anticonceptivo eficaz. Si se desea embarazo hay que sus-
tato deshidrogenasa, una enzima implicada en la síntesis penderlo, realizar lavado e intentar la concepción 3 me-
de pirimidina. Esto origina depleción de pirimidina in- ses después. Aunque la posible toxicidad fetal mediada
tracelular y reducción en la síntesis de ARN (tabla 50.1). por el varón no está confirmada, se recomienda que este
tome también medidas anticonceptivas. También está
Indicaciones y posología contraindicada en insuficiencia renal moderada o gra-
En la ficha técnica tiene las indicaciones de AR (segun- ve, insuficiencia hepática o hepatopatías crónicas, into-
da línea) y artritis psoriásica. También se ha utilizado en lerancia hereditaria a galactosa, deficiencia de lactasa y
la artritis crónica grave del LES resistente a antipalúdi- malabsorción de glucosa-galactosa.
cos y metotrexato, en AIJ, sarcoidosis, dermatomiositis
refractaria, esclerodermia y vasculitis ANCA asociadas. Azatioprina
En la ficha técnica se recomienda iniciar con una dosis Farmacocinética y mecanismos de acción
de ataque de 100 mg v.o. durante 3 días. No obstante Profármaco que se absorbe en el intestino y se convierte
se podría obviar, dada su mala tolerancia y que el efec- en sus metabolitos activos 6-mercaptopurina (6-MP)
to terapéutico comienza a las 4-6 semanas. La dosis de y 6 tioguanina nucleótido (6-TGN) por enzimas hepá-
mantenimiento es de 10-20 mg al día. No hay dosis reco- ticas como la tiopurina metiltransferasa (TPMT). Los
mendadas en niños por la escasa experiencia (tabla 50.1). efectos no se correlacionan con sus niveles plasmáticos
sino con los tisulares. Los nucleótidos que se forman en
Efectos adversos y su prevención su metabolismo no atraviesan las membranas celulares
La erupción cutánea, la alopecia, la diarrea, la hipertran- y, por lo tanto, no circulan por los fluidos del organis-
saminasemia, la aftosis oral o la leucopenia son efectos mo. LA 6-MP se elimina en forma del metabolito inac-
adversos frecuentes. Dado que se han identificado casos tivo ácido tioúrico por la orina.
de enfermedad pulmonar intersticial, la prudencia sugiere La 6-MP bloquea la síntesis de purinas y la repara-
que se debe evitar en pacientes con enfermedad pulmonar ción del ADN. Se inhibe la proliferación celular de lin-
basal. También se ha documentado neuropatía periférica, focitos y células hematopoyéticas y se reduce la produc-
hipertensión arterial y pérdida de peso (tabla 50.2). Cuan- ción de inmunoglobulinas y secreción de interleucina 2
do es necesaria la eliminación acelerada del fármaco, por (tabla 50.1).
MANEJO PRÁCTICO DE LOS TRATAMIENTOS EN LAS
318 ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 11
TA B L A 5 0 . 2
Monitorización de inmunosupresores en enfermedades reumáticas autoinmunes
Fármaco Efectos adversos Control basal Controles periódicos Recomendaciones especiales
Metotrexato Náuseas, dolor abdominal, Hemograma, Hemograma y bioquímica Evitar bebidas alcohólicas
estomatitis, aftas orales, bioquímica hepatorrenal cada Contraindicado en
exantemas, neurotoxicidad, hepatorrenal, 2-4 semanas mientras alcoholismo, hepatitis
hepatotoxicidad, toxicidad albúmina se ajusta la dosis, y cirrosis, IR grave,
pulmonar, mielosupresión, Radiografía de tórax posteriormente cada discrasia sanguínea e
nódulos reumáticos, < 1 año 4-12 semanas inmunodeficiencias
neoplasias, infecciones Reducir dosis si elevación
Confirmar
contracepción eficaz de transaminasas > 2
veces lo normal, si persiste
la elevación valorar
biopsia. Suspensión si
hipertransaminasemia grave
Vigilar síntomas pulmonares
Leflunomida Diarrea, náuseas, dolor Hemograma, Enzimas hepáticas cada Evitar bebidas alcohólicas
abdominal, infecciones bioquímica general 2-4 semanas los primeros Control de PA,
respiratorias altas o hepatorrenal 3-6 meses, posteriormente fundamentalmente si hay
bronquitis, hipertensión leve, PA cada 8 semanas. Si se elevan HTA de base
cefalea, lesiones cutáneas las transaminasas > 2 veces
Radiografía de tórax Contraindicado en
lo normal disminuir la dosis.
de < 1año inmunodeficiencias,
Si persiste la elevación de
Confirmar citopenias e infecciones
transaminasas suspenderla,
contracepción eficaz graves, en IH, y en IR
realizar ecografía y valoración moderada–severa.
Preguntar si por digestivo
intolerancia Vigilar síntomas pulmonares
a lactosa,
malabsorción
glucosa-galactosa
Azatioprina Alteraciones hematológicas, Hemograma Hemograma cada 1-2 semanas Interacción con alopurinol.
náuseas, diarrea, y bioquímica mientras se ajusta dosis, Reducir la dosis a un cuarto
hepatotoxidad, infecciones, hepatorrenal posteriormente cada Reducir dosis en IR
artralgias, mialgias 1-3 meses. Perfil hepático
Contraindicado en cáncer
cada 1,5-2 meses
conocido
ECG. electrocardiograma; HTA: hipertensión arterial; IH: insuficiencia hepática; IRC: insuficiencia renal crónica; PA: presión arterial.
Indicaciones y posología
Indicado en la ficha técnica en pacientes refractarios a día; 26,1-40 U/l, dosis de 3 mg/kg/día. Si no disponemos
esteroides, como ahorrador de estos, o si están contrain- de TPMT se puede ajustar la dosis con el volumen corpus-
dicados, en el LES, miositis inflamatorias idiopáticas, AR cular medio (VCM) que está correlacionado con la con-
(tercera línea), anemia hemolítica autoinmune, púrpura centración intraeritrocitaria de 6-TGN. El VCM aumenta
trombocitopénica idiopática, poliarteritis nodosa, hepati- en 3-8 fl y 6-8 fl respecto al basal a los 3 y 6 meses, si no
tis autoinmune, pénfigo vulgar y pioderma gangrenoso. es así, se aconseja incrementar 0,5 mg/kg/día, y si supera
Además se ha utilizado en la enfermedad de Behçet, sín- estas cifras reducir la misma cantidad. En niños, la dosis
drome de Sjögren, otras vasculitis, sarcoidosis, psoriasis, no debe superar 2,5 mg/kg/día. La administración i.v. se
artritis psoriásica y artritis reactiva (tabla 50.1). Se admi- utiliza en la prevención de trasplantes.
nistra por v.o. de 2 a 2,5 mg/kg en dosis única o repartida
con las comidas. La determinación de TMTP orienta so- Efectos adversos y su prevención
bre la dosis efectiva para cada paciente: > 5 U/l, no admi- La mielosupresión, la hepatotoxicidad, las náuseas y
nistrar; 5,1-13,7 U/l, dosis de 0,5 mg/kg/día; 13,8-18 U/l, los vómitos son los efectos adversos más frecuentes. La
dosis de 1,5 mg/kg /día; 18,1-26 U/l, dosis de 2,5 mg/kg/ mielotoxicidad se presenta con mayor frecuencia en per-
CAPÍTULO 50 INMUNOSUPRESORES 319
Clorambucilo Similiar a ciclofosfamida Similar a ciclofosfamida Similar a ciclofosfamida Similar a ciclofosfamida, pero
pero sin toxicidad vesical no origina toxicidad vesical
Tacrolimus Nefrotoxicidad, hipertensión, Hemograma, PA, perfil hepatorrenal, glucosa, Similar a ciclosporina y
molestias gastrointestinales, bioquímica, perfil y electrólitos (K y Mg) cada además:
hepatotoxicidad, cefalea, hepatorrenal, 2 semanas durante Minimizar exposición a luz
confusión, temblor, electrólitos, orina 3 meses, posteriormente solar y rayos UV
alteración visual, acúfenos, elemental y PA cada 1-2 meses. ECG,
Efecto sobre capacidad
citopenias, taquicardia, concentraciones del fármaco
de conducción (visual y
disnea
neurológico)
sonas con déficit de TPMT. Otros efectos adversos son ticoagulacion de la warfarina. Están contraindicadas las
mialgias, artralgias, pancreatitis, nefrotoxicidad, exante- vacunas vivas, y reduce la eficacia de las inactivadas.
ma, infecciones y neoplasias. La mejor forma de preven-
ción es el ajuste adecuado de la dosis; en la tabla 50.2 se Embarazo, lactancia y otras situaciones especiales
expone la monitorización a realizar. Es un fármaco seguro durante el embarazo, aunque perte-
nece a la clase D de la Food and Drug Administration. No
Interacciones medicamentosas con relevancia clínica se recomienda durante la lactancia (tabla 50.3). Usar con
Se deben evitar los inhibidores de la xantina oxidasa, precaución en insuficiencia renal y hepática. En ancianos
como alopurinol o febuxostat, que incrementan su toxi- se puede precisar ajuste de dosis por insuficiencia renal.
cidad. Aumenta el riego de pancreatitis si se asocia a la-
mivudina, de citopenias con inhibidores de la enzima de Micofenolato mofetilo
conversión de la angiotensina, y de su toxicidad general Farmacocinética y mecanismos de acción
con aminosalicilatos, como la salazopirina. Incrementa Es un profármaco que se absorbe rápidamente y se hi-
la hepatotoxicidad de doxorubicina y disminuye la an- droliza a su metabolito activo, el acido micofenólico
MANEJO PRÁCTICO DE LOS TRATAMIENTOS EN LAS
320 ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 11
(AMF). El AMF se encuentra casi exclusivamente en el fármaco. Ambos sexos deben utilizar un método anti-
plasma, tiene circulación enterohepática, es glucurocon- conceptivo seguro hasta 6 semanas después de la suspen-
jugado como metabolito inactivo y se elimina por vía sión. Se debe evitar lactancia (tabla 50.3). En ancianos
biliar y orina. La vida media es de 11,6 h. ajustar la dosis a la función renal; si hay insuficiencia
Inhibe la producción de monofosfato de guanosina, renal con filtrado < 25 ml/min/1,73 m2 se deben evitar
una purina requerida para la síntesis de ADN y ARN, por dosis > 2 g/día. No se precisa ajustar la dosis si hay insu-
lo que inhibe selectivamente la proliferación de linfoci- ficiencia hepática.
tos T y B, la producción de sus citocinas y la de los ma-
crófagos y células dendríticas (tabla 50.1).
AGENTES ALQUILANTES
Indicaciones y posología
Indicado en la ficha técnica para el rechazo agudo de Sustituyen 1 átomo de hidrógeno por un radical alquíli-
trasplante renal, cardíaco y hepático. Fuera de ficha téc- co, formando puentes de unión entre 2 cadenas de ADN
nica ha demostrado ser tan eficaz como la ciclofosfami- y bloqueando así su replicación.
da en el tratamiento de inducción de la nefritis lúpica
(clases III ± V, IV ± V y V) y en el mantenimiento de la Ciclofosfamida
remisión. También se ha utilizado para la AR, miositis Farmacocinética y mecanismos de acción
inflamatorias, LES extrarrenal, neumonitis intersticial Es un agente sintético que precisa ser activado en el
asociada a enfermedades reumáticas como la escleroder- hígado. Las enzimas citocromo P450 la trasforman en
mia, el síndrome de Sjögren y las vasculitis ANCA (ta- los metabolitos activos acroleína y fosforamina. Estos
bla 50.1). Se administra por v.o. en ayunas comenzando se unen a proteínas plasmáticas y son distribuidos por
por 500 mg/12 h y se incrementa la dosis según eficacia todos los tejidos. También atraviesan la placenta y se de-
y control hemático hasta un máximo de 3 g/día. En for- tectan en la leche materna. La vida media es de 6,5 h y
ma de micofenolato sódico, 720 mg equivalen a 1 g de la eliminación de los metabolitos activos o inactivos se
micofenolato. En niños de 2-18 años se ha empleado la realiza por la orina a las 48 h. Actúa en la fase S del ciclo
dosis entre 750 mg-1 g/12 h según superficie corporal. celular, forma puentes inter e intracatenarios en la doble
La administración i.v. solo se utiliza en la prevención de hélice del ADN. Provoca interferencias en la transcrip-
rechazo de trasplantes. ción del ARN y la replicación del ADN, por lo que se
altera la función celular y se genera apoptosis. Produce
Efectos adversos y su prevención linfopenia de células T y B e inhibe la síntesis de inmu-
Los efectos adversos más frecuentes son relativamente noglobulinas (tabla 50.1).
leves y dependientes de la dosis e incluyen citopenias,
diarrea, dolor abdominal y náuseas. También se ha des- Indicaciones y posología
crito hepatotoxicidad, incremento del riego de infec- Se utiliza para el tratamiento de linfomas, leucemias,
ciones y desarrollo de neoplasias hematológicas y cutá- mielomas y algunos tumores sólidos. Las indicaciones
neas. La monitorización recomendada está incluida en en enfermedades reumáticas están fuera de ficha técni-
la tabla 50.2. ca (tabla 50.1). Por su toxicidad se reserva para mani-
festaciones graves refractarias o procesos que ponen en
Interacciones medicamentosas con relevancia clínica riesgo la vida del paciente. Esto ocurre en la afectación
La eficacia disminuye con colestiramina y fármacos que neurológica y renal del LES, las vasculitis sistémicas, la
interfieren con la circulación enterohepática. La absor- neumonitis intersticial de enfermedades reumáticas o las
ción disminuye con antiácidos que contienen hidróxido manifestaciones graves de la AR. También se usa en la
de magnesio y aluminio. Aumenta las concentraciones enfermedad de Behçet, en los episodios trombóticos gra-
plasmáticas con aciclovir y ganciclovir. Puede disminuir ves, la afectación del sistema nervioso central y la uveítis
la eficacia de los anticonceptivos orales. Se debería evitar posterior refractaria. Se puede administrar v.o. o i.v. La
la administración de vacunas vivas. dosis oral es de 1-3 mg/kg en una o varias tomas. La dosis
i.v. habitual en adultos y niños es de bolos intermitentes
Embarazo, lactancia y otras situaciones especiales de 0,750 g/m2, que se modifica, al igual que la oral, según
Está contraindicado en el embarazo debido al aumento el nadir de leucocitos a las 2 semanas (si < 3.000, reducir
de las pérdidas del primer trimestre y a estar asociado a a 0,5 g/m2; si > 5.000, subir a 1 g/m2). También se ha
malformaciones congénitas. Se ha descrito teratogenici- utilizado en dosis totales de 0,5 g, dependiendo de la pa-
dad en mujeres embarazadas con maridos expuestos al tología a tratar (véanse los capítulos específicos).
CAPÍTULO 50 INMUNOSUPRESORES 321
TA B L A 5 0 . 3
Uso de inmunosupresores en el embarazo y lactancia en enfermedades reumáticas autoinmunes
Fármaco Clasificación Teratogenicidad Efectos adversos Lactancia Recomendaciones
FDA* fetales/neonatales
Leflunomida X No demostrada Riesgo de graves efectos adversos No Lavado con colestiramina y esperar
en humanos Embriotóxico 3 ciclos mestruales previos a concepción
*Clasificación de la FDA (Food and Drug Administration) sobre teratogenicidad o no de los fármacos. A: estudios adecuados y bien controlados
no han logrado demostrar riesgo para el feto en el primer trimestre del embarazo y no hay pruebas de riesgo en trimestres posteriores. B: indica
una de las siguientes posibilidades: a) en estudios con animales no ha existido manifestación teratógena, pero no se ha confirmado en humanos;
b) en estudios con animales se ha detectado un cierto potencial teratógeno, pero no se ha podido confirmar en humanos. C: indica una de las
siguientes posibilidades: a) en estudios con animales se ha detectado efecto teratógeno, pero aún no se ha ensayado en humanos; b) aún no se
han efectuado estudios (ni en animales ni en humanos). D: se han efectuado estudios que demuestran efectos teratógenos sobre el feto humano,
pero en ocasiones el beneficio obtenido con el empleo de estos medicamentos puede superar el riesgo esperado (uso en situaciones límite de
posible muerte materna). X: medicamentos que han demostrado, indudablemente, poseer efectos teratogénicos manifiestos y cuyos riesgos
superan con creces el posible beneficio a obtener. CIR: crecimiento intraútero retardado; CMV: citomegalovirus; DI: datos insuficientes; PA:
presión arterial.
El tacrolimus se administra por v.o., i.v. y tópica. In- Interacciones medicamentosas con relevancia clínica
dicado en la ficha técnica para prevención y tratamiento La administración concomitante con fármacos que inte-
del rechazo de aloinjerto hepático, renal o cardíaco, y en ractúan con el sistema citocromo P450 puede afectar a su
la dermatitis atópica. Se ha mostrado utilidad en LES metabolismo. Fármacos que incrementan sus valores en
(afectación renal y cutánea) y en miopatías inflamato- sangre son diltiacem, nicardipino, verapamilo, fluconazol,
rias idiopáticas (afectación pulmonar y cutánea), tam- ketoconazol, macrólidos, bromocriptina, omeprazol, dap-
bién se ha utilizado en AR, esclerosis sistémica, uveítis y sona, metilprednisolona y el zumo de pomelo. Fármacos
hepatitis autoinmune. La administración v.o. es de 0,05- que disminuyen sus concentraciones son rifampicina, fe-
0,15 mg/kg/día y la tópica 2 aplicaciones al día en una nitoína, carbamacepina y, en exclusiva, bosentán para la
concentración del 0,03 al 0,1% en adultos y al 0,03% en ciclosporina. Ambos incrementan su nefrotoxicidad con
niños (tabla 50.1). la anfotericina B y los AINE. El tacrolimus eleva el valor
sanguíneo de la fenitoína y la ciclosporina el de la digoxina
Efectos adversos y su prevención y la colchicina. Se deben evitar las vacunas vivas.
Puede originar nefrotoxicidad e hipertensión arterial
dependiente de la dosis, que es la mayor limitación para Embarazo, lactancia y otras situaciones especiales
su utilización. La reversibilidad depende del descenso de Los anticalcineurínicos pueden mantenerse en el embara-
la dosis o la suspensión. En especial en la insuficiencia zo a la dosis menor efectiva. No está probada la seguridad
renal es posible si se origina con dosis ) 5 mg/kg/día, si durante la lactancia, por lo que deben evitarse (tabla 50.3).
el incremento de creatinina sérica es < 50% y si no hay Los pacientes ancianos precisan ajuste de la dosis con ci-
factores como edad avanzada, diabetes, hipertensión o closporina. En la insuficiencia renal también precisa ajus-
nefropatía. Incrementos > 30% en la creatinina impli- te según el Ccr y los niveles sanguíneos del fármaco. Para
can reducir la dosis un 25-50%. Si al mes no hay mejoría ambos, si hay insuficiencia hepática grave, se debe reducir
se suspenderá y podrá reanudarse si la creatinina vuelve la dosis. Evitar el exceso de exposición ultravioleta.
a cifras en el 10% del valor previo al tratamiento. Ade-
más puede producir hepatotoxicidad, hipertricosis, hi- BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
perplasia gingival, molestias gastrointestinales, temblor, Gordon PA, Winer JB, Hoogendijk JE, Choy EH. Immunosuppressant
hiperpotasemia, hipomagnesemia e hipeuricemia, que and immunomodulatory treatment for dermatomyositis and
suelen ser reversibles al disminuir la dosis. No se ha de- polymyositis. Cochrane Database Syst Rev 2012; 8: CD003643.
mostrado un aumento de tumores en AR, aunque se han Henderson L, Masson P, Craig JC, Flanc RS, Roberts MA, Strippoli GF,
publicado casos de linfomas reversibles al suspenderla. et al. Treatment for lupus nephritis. Cochrane Database Syst Rev
Se recomienda realizar monitorización (tabla 50.2). 2012; 12: CD002922.
Casi todos los efectos adversos con tacrolimus son Miller AV, Ranatunga SK. Immunotherapies in Rheumatologic disor-
similares a los de la ciclosporina. No se produce hi- ders. Med Clin N Am 2012; 96: 475-96.
perplasia gingival ni hirsutismo. Con tacrolimus i.v. se Ostensen M, Förger F. How safe are anti-rheumatic drugs during preg-
ha descrito la aparición de efectos neurológicos como nancy. Curr Opin Pharmacol 2013; 13: 470-5.
convulsiones, encefalopatía y focalidad neurológica, re- Pego-Reigosa JM, Cobo-Ibáñez T, Calvo-Alén J, Loza-Santamaría
versibles tras cambio a la v.o. y descenso de la dosis o E, Rahman A, Muñoz-Fernández S, et al. Efficacy and safety of
suspensión. Miocardiopatía hipertrófica en niños, alte- non-biologic immunusuppresants in the treatment of non-renal
raciones del electrocardiograma, citopenias, alteraciones systemic lupus erythematosus: A systematic review. Arthritis Care
oculares, acúfenos, disnea. Se han notificado linfomas Res 2013; 65: 1775-85.
con regresión tras suspensión y cáncer escamoso de piel. Van Roon EN, Van den Bemt PM, Jansen TL, Houtman NM, Van de
Sin embargo, muchos de estos efectos adversos no se Laar MA, Brouwers JR. An evidence-based assessment of the clini-
identifican a las dosis utilizadas para las enfermedades cal significance of drug-drug interactions between disease-modif-
reumáticas autoinmunes, aunque se recomienda realizar ying antirheumatic drugs and non-antirheumatic drugs according
monitorización (tabla 50.2). to rheumatologists and pharmacists. Clin Ther 2009; 31: 1737-46.
Página deliberadamente en blanco
51 TERAPIA BIOLÓGICA
A. FERNÁNDEZ-NEBRO
C O N T E N I D O
DEFINICIÓN, NOMENCLATURA Y CLASIFICACIÓN BLOQUEO DE LA COESTIMULACIÓN
DE LAS TERAPIAS BIOLÓGICAS DE CÉLULAS T: ABATACEPT
TERAPIA ANTILINFOCITO B: RITUXIMAB Mecanismos de acción
Farmacocinética y mecanismos de acción Indicaciones y posología
Indicaciones y posología Efectos adversos y su prevención
Efectos adversos y su prevención OTRAS TERAPIAS BIOLÓGICAS
Situaciones especiales y gestión del riesgo Bloqueo del factor de necrosis tumoral α
TERAPIAS ANTI-BLyS: BELIMUMAB Bloqueo de la interleucina 6: tocilizumab
Agentes anti-BLyS disponibles y en desarrollo Bloqueo de la interleucina 1
Farmacocinética y mecanismos de acción BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
Indicaciones y posología
Efectos adversos y su prevención
TA B L A 51 .1
Nomenclatura de las terapias biológicas
Prefijo Raíz Sufijo Tipo de molécula Origen Ejemplo
TA B L A 51 . 2
Clasificación de las terapias biológicas
Diana terapéutica Fármaco Indicación oficial
Antagonistas del TNF-α Etanercept Artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil, espondilitis anquilosante,
artritis psoriásica, psoriasis en placas, psoriasis pediátrica
Antagonistas del TNF-α Infliximab Artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica,
psoriasis, enfermedad de Crohn del adulto y pediátrica, colitis ulcerosa
del adulto y pediátrica
Antagonistas del TNF-α Adalimumab Artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil poliarticular, espondilitis
anquilosante, espondiloartritis axial sin evidencia radiográfica de
espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, psoriasis, enfermedad
de Crohn del adulto y pediátrica, colitis ulcerosa
Antagonistas del TNF-α Golimumab Artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante
y colitis ulcerosa
Antagonistas del TNF-α Certolizumab pegol Artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, espondiloartropatía axial
sin evidencia radiográfica de espondilitis anquilosante, artritis psoriásica
Agonistas del receptor de la IL-1 Canakinumab Síndromes periódicos asociados a la criopirina, artritis idiopática
juvenil sistémica, gota artrítica
Terapias anti-linfocitos B
Depleción de linfocitos B Rituximab Linfoma no hodgkiniano, leucemia linfática crónica, artritis reumatoide,
granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica
Antagonista del receptor de la IL-6 Tocilizumab Artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil sistémica, artritis idiopática
juvenil poliarticular
IL: interleucina; LES: lupus eritematoso sistémico; TNF: factor de necrosis tumoral.
CAPÍTULO 51 TERAPIA BIOLÓGICA 327
TA B L A 51 . 3
Terapias biológicas en desarrollo (fase III) en enfermedades sistémicas
Tipo molécula/mecanismo Fármaco Indicación en investigación
AM quimérico anti-CD20 Rituximab LES, nefritis lúpica, mantenimiento de las vasculitis ANCA
asociadas, esclerosis sistémicas
*Todos los ensayos están interrumpidos indefinidamente. AM: anticuerpo monoclonal; ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo;
IL: interleucina; LES: lupus eritematoso sistémico; TNF: factor de necrosis tumoral; VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular.
pero sus efectos farmacodinámicos perduran 6 meses o La Sociedad Española de Reumatología (SER) ha
más. El grado de depleción linfocitaria alcanzada tras un publicado recientemente un consenso sobre la utiliza-
curso de rituximab parece influir en la efectividad, parti- ción de las TB en el LES que incluye a rituximab. En
cularmente en el lupus eritematoso sistémico (LES). este consenso se reconoce que podría ser efectivo en
el tratamiento de la nefritis lúpica refractaria a inmu-
Indicaciones y posología nosupresores habituales, especialmente ciclofosfamida
Rituximab ha sido aprobado en Estados Unidos y Europa y micofenolato (nivel de evidencia [NE] 2b; grado de
como alternativa a la ciclofosfamida para el tratamiento recomendación [GR] B; grado de acuerdo [GA] 93%).
de inducción de las vasculitis con anticuerpos anticito- El consenso también recoge su posible efectividad en
plasma de neutrófilos (VANCA) gracias a las evidencias la artritis (NE 4, GR C, GA 93%), las formas difusas de
acumuladas, sobre todo en los ensayos clínicos RAVE y neurolupus, déficits cognitivos, psicosis o crisis comi-
RITUXVAS. Según estos datos, un solo curso de ritu- ciales (NE 4, GR C, GA 93%) y en citopenias lúpicas
ximab (4 perfusiones semanales de 375 mg/m2) en un refractarias a glucocorticoides, hidroxicloroquina y, al
paciente con VANCA grave puede ser tan efectivo como menos, un inmunosupresor (NE 4, GR C, GA 93%). En
el tratamiento convencional (ciclofosfamida seguida por cualquier caso, el consenso SER enfatiza que rituximab
azatioprina) para inducir y mantener la remisión 18 me- debería reservarse para casos con actividad moderada o
ses. Actualmente está en estudio su posible uso en la fase grave y respuesta insuficiente o resistente al tratamien-
de mantenimiento de este tipo de vasculitis. to estándar que actualmente podría incluir belimumab
Rituximab se emplea también fuera de indicación en (v. más adelante). En este perfil de pacientes, los estu-
el LES refractario, gracias a los estudios observacionales dios observacionales encuentran una respuesta clínica
y frente a los resultados poco alentadores que se obtuvie- en el 38-100%, dependiendo de los criterios utilizados
ron en los ensayos clínicos LUNAR y EXPLORER. Los en su definición. El estudio multicéntrico español LE-
resultados de estos ensayos han sido metodológicamente SIMAB encontró una respuesta parcial o completa en el
muy criticados. 77,6% de los casos.
MANEJO PRÁCTICO DE LOS TRATAMIENTOS EN LAS
328 ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 11
Asimismo, el consenso menciona que rituximab po- da. Para mejorar la seguridad del tratamiento se reco-
dría ser más eficaz combinado con el inmunosupresor mienda seguir las recomendaciones SER sobre gestión
que previamente se mostró insuficiente (NE 4, GR C, GA del riesgo. Debe evitarse especialmente en pacientes
86%), pero alerta sobre la posibilidad de que la combi- con infección por el virus de la hepatitis B (VHB) sin
nación con ciclofosfamida podría aumentar el riesgo de profilaxis o hipogammaglobulinemia. Aunque no se ha
infección en algunos pacientes (NE 5, GR D, GA 93%). demostrado teratogenicidad, no se recomienda en em-
La dosis más empleada es la de 2 dosis de 1 g sepa- barazo o lactancia.
radas entre sí por 15 días, seguida en frecuencia por 4
dosis semanales consecutivas de 375 mg/m2/semana. La
elección de una u otra pauta no parece influir en la efec- TERAPIAS ANTI-BLyS: BELIMUMAB
tividad, pero la segunda podría asociarse con un mayor
riesgo de infecciones graves. No es recomendable repetir Agentes anti-BLyS disponibles y en desarrollo
los cursos de forma sistemática, aunque podrían repetir- El B lymphocyte stimulator (BLyS), también llamado
se a demanda. Los pacientes que responden al tratamien- B-cell activating factor (BAFF), y el proliferation-inducing
to suelen requerir reperfusiones cada 2 años, aunque al- ligand (APRIL) son citocinas que prolongan la supervi-
gunos obtienen remisiones muy duraderas. vencia y estimulan la proliferación de células B cuando se
Otra enfermedad en la cual rituximab presenta al- unen a sus receptores específicos.
gunos resultados esperanzadores y que actualmente se En la actualidad hay 2 estrategias para bloquear BLyS
están probando en ensayos clínicos es el síndrome de y APRIL: a) belimumab, que previenen la interacción de
Sjögren primario (SSp). Según los datos disponibles has- BLyS con sus 3 receptores, y b) atacicept, una proteína de
ta ahora de 2 pequeños ensayos clínicos (menos de 30 fusión del receptor TACI, todavía en desarrollo, que blo-
pacientes), su principal utilidad podría estar en el tra- quea tanto BLyS como APRIL. Hay un tercer anti-BLyS
tamiento de las manifestaciones extraglandulares (po- en desarrollo, tabalumab, un monoclonal similar a beli-
lineuropatía, púrpura trombótica trombocitopénica y, mumab. A diferencia de este último, tabalumab bloquea
sobre todo, linfomas extraglandulares), aunque tal vez tanto el Blys soluble como el unido a membrana.
pueda preservar la salivación de pacientes con función
glandular residual. Estos 2 ensayos clínicos no encon- Farmacocinética y mecanismos de acción
traron beneficio en los desenlaces primarios, pero sí en BLyS/BAFF es necesario para asegurar la supervivencia,
alguno de los secundarios. En conclusión, son necesarios maduración y activación de las células B, así como para
ensayos clínicos controlados más grandes para establecer estimular su evolución a células plasmáticas y producir
la eficacia de rituximab en el SSp. inmunoglobulinas. BLyS/BAFF y APRIL están aumenta-
Finalmente, solo mencionar que hay algunas expe- dos en pacientes con LES activo, en el líquido sinovial de
riencias esperanzadoras en el tratamiento de la esclerosis la artritis reumatoide (AR) y en las glándulas salivares de
sistémica, particularmente sobre los cambios cutáneos y los pacientes con SSp.
la enfermedad pulmonar intersticial resistente a trata- BLyS/BAFF se une a 3 receptores (TACI, BCMA y BA-
miento convencional. FF-R/BR3) mientras que APRIL solo a 2 de ellos (TACI y
BCMA). Estos receptores se expresan en diferentes mo-
Efectos adversos y su prevención mentos madurativos de las células B, por lo que ambos
Los efectos adversos más comunes son las reacciones de fármacos pueden afectar a diferentes subtipos celulares.
perfusión e hipersensibilidad (RHS), que suelen presen- Algunos de estos subtipos son altamente dependientes
tarse durante la perfusión o en las siguientes horas. En de BLyS/BAFF para poder sobrevivir y madurar, pero
contadas ocasiones puede producirse una RHS similar entre ellos no se incluyen las células B activadas maduras
a la enfermedad del suero que podría confundirse con diferenciadas en plasmoblastos o en células B memoria.
algunas de las manifestaciones de la ERAS que se está La persistencia de estas últimas ayuda a conservar la in-
tratando. El uso preperfusional de antihistamínicos, pa- munidad vacunal previa, pero supone un posible freno a
racetamol y glucocorticoides puede mitigar las reaccio- su eficacia, ya que a partir de ellas se podrían recuperar
nes perfusionales. los clones de células productoras de autoanticuerpos.
Al inhibir la unión de BLyS al receptor BR-3 se pro-
Situaciones especiales y gestión del riesgo mueve la apoptosis y se previene la diferenciación y ma-
Las infecciones graves parecen ser más frecuentes en los duración de las células B. Por este motivo, belimumab
pacientes con antecedentes previos de infección y en los produce una depleción de células B activadas y naïve,
que requieren dosis altas de esteroides y/o ciclofosfami- pero no de células B memoria.
CAPÍTULO 51 TERAPIA BIOLÓGICA 329
Los estudios farmacocinéticos con belimumab no en- vidad de anti-ADN, complementos bajos o tratamiento
contraron que hubiera necesidad de ajustes de dosis por con esteroides. En estos pacientes tiende a normalizarse
motivos de edad, sexo, raza, actividad de la enfermedad o los valores de anticuerpos (incluyendo anti-ADN, an-
características basales (hepatopatía, función renal, etc.). ti-Sm, anticardiolipinas y antirribosomal P) y a aumen-
Solo se encontró que la asociación de proteinuria muy tar los del complemento, C3 y C4.
intensa con formación de tercer espacio podría ser re- El tratamiento debería suspenderse a los 6 meses si no
levante en el ajuste de dosis. También se debe tener pre- se ha obtenido una respuesta clínica. Sin embargo, no se
caución en la insuficiencia renal muy grave, porque estos sabe, por el momento, cuánto tiempo debería mantener-
pacientes no formaron parte de los ensayos. se una vez alcanzada la respuesta clínica. Tampoco hay
experiencia con la optimización de dosis para aumentar
Indicaciones y posología la respuesta o disminuir el riesgo de efectos adversos.
Belimumab está indicado oficialmente en el tratamiento
adyuvante de pacientes con LES activo, con anticuerpos Efectos adversos y su prevención
positivos a pesar de tratamiento estándar. No está indi- Los efectos adversos más comunes son reacciones de
cado por el momento en la nefritis lúpica activa grave, perfusión, RHS e infecciones, pero su frecuencia podría
el neurolupus grave, ni en lupus infantil, porque no hay disminuir a largo plazo. Solo el 1% de las reacciones son
disponibles ensayos específicos sobre estos subtipos. No graves y el riesgo es mayor en las 2 primeras perfusiones,
obstante, un análisis agrupado de los pacientes con ne- pero siempre pueden producirse. Las reacciones perfu-
fritis activa que entraron en los ensayos BLISS (debemos sionales y las RHS agudas pueden presentarse en las pri-
recordar que se excluyeron los pacientes con nefritis ac- meras 24 h tras la perfusión, pero, en ocasiones, pueden
tiva grave) sugiere que belimumab podría ofrecer algún producirse reacciones demoradas (no agudas) hasta 5-10
beneficio en la nefritis. días después de la administración, lo cual debe advertirse
Se administra a dosis de 10 mg/kg en perfusión in- a los pacientes. Es aconsejable una vigilancia de varias
travenosa (i.v.) de 1 h los días 0, 14 y 28, y después cada horas tras la perfusión, especialmente en las primeras.
4 semanas. Como las reacciones graves son más comunes en pacien-
En los pacientes con LES seropositivo (ANA [an- tes con reacciones previas a múltiples fármacos, en ellos
ticuerpos anticitoplasma de neutrófilo] * 1:80 o an- se debe extremar las precauciones. Aunque se recomien-
ti-ADN * 30 UI/ml) que recibían tratamiento estándar, da premedicar (antihistamínicos con o sin paracetamol),
las tasas de respuestas SLE responder index en la semana no está demostrada su eficacia.
52 fueron más altas con belimumab que con placebo en La tasa de infecciones graves en los ensayos fue del
los ensayos BLISS-52 y BLISS-76 (en ambos estudios 5,3%, similar a la que se observó con placebo. No pa-
combinados, la respuesta sucedió en el 50,6% de los rece que belimumab altere la inmunidad frente a téta-
asignados a belimumab 10 mg/kg frente al 38,6% de los nos, neumococo e influenza en pacientes previamente
asignados a placebo). El beneficio se observó entre las vacunados.
semanas 16 a 24 y persistió hasta la 52. En el BLISS-76 No es aconsejable belimumab en el embarazo o lac-
no se mantuvo la diferencia con placebo en la semana tancia. Se recomienda seguir la gestión del riesgo del
76 (el 39 frente al 32%). Belimumab también resultó consenso SER para reducir complicaciones. No hay da-
generalmente más eficaz que placebo en los desenlaces tos de seguridad en pacientes con infecciones del virus
secundarios, aunque los resultados fueron siempre me- de la inmunodeficiencia humana, VHB o VHC, hipo-
jores en BLISS-52 que en BLISS-76. gammaglobulinemia, ni trasplantados.
El perfil de los pacientes candidatos al tratamiento
con belimumab, típicamente tiene una actividad clínica
significativa a pesar del tratamiento estándar o presen- BLOQUEO DE LA COESTIMULACIÓN
ta efectos indeseables o inaceptables con los corticoides. DE CÉLULAS T: ABATACEPT
Considerando los ensayos en los que se ha basado la
aprobación oficial de belimumab, se entiende por trata- Mecanismos de acción
miento estándar la combinación de antipalúdicos, corti- Abatacept es una proteína de fusión formada por el do-
coides y un inmunosupresor (micofenolato, azatioprina minio extracelular del CTLA-4 humano y una fracción
o metotrexato). Fc de IgG humana, por lo que inhibe selectivamente la
Conviene enfatizar que, al igual que ocurre con ritu- coestimulación de células T. Abatacept se administra por
ximab, belimumab produce mayor beneficio en los pa- vía i.v. y recientemente ha salido una formulación para
cientes con más alta actividad de la enfermedad, positi- administración subcutánea (s.c.).
MANEJO PRÁCTICO DE LOS TRATAMIENTOS EN LAS
330 ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 11
el tratamiento de las uveítis inflamatorias no infecciosas, Gómez Reino J, Loza E, Andreu JL, Balsa A, Batlle E, Canete JD, et al.
incluyendo la enfermedad de Behçet. Consensus statement of the Spanish Society of Rheumatology on
risk management of biologic therapy in rheumatic patients. Reu-
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA matol Clin 2011; 7: 284-98.
Calvo-Alen J, Silva-Fernández L, Ucar-Angulo E, Pego-Reigosa JM, Hahn BH. Belimumab for systemic lupus erythematosus. N Eng J Med
Olive A, Martínez-Fernández C, et al. SER Consensus statement 2013; 368: 1528-35.
on the use of biologic therapy for systemic lupus erythematosus. Silva-Fernández L, Loza E, Martínez-Taboada VM, Blanco R,
Reumatol Clin 2013; 9: 281-96. Rúa-Figueroa I, Pego-Reigosa JM et al; from the Systemic Au-
Fernández-Nebro A, Marenco de la Fuente JL, Carreno L, Galindo Iz- toimmune Diseases Study Group of the Spanish Society for
quierdo M, Tomero E, Rúa-Figueroa I, et al. Multicenter longitu- Rheumatology (EAS-SER). Biological therapy for systemic
dinal study of B-lymphocyte depletion in refractory systemic lu- vasculitis: A systematic review. Semin Arthritis Rheum 2014;
pus erythematosus: the LESIMAB study. Lupus 2012; 21: 1063-76. 43: 542-57.
Página deliberadamente en blanco
52 INMUNOGLOBULINAS
B.E. HERNÁNDEZ CRUZ
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN DOSIS Y ADMINISTRACIÓN
INDICACIONES REACCIONES ADVERSAS Y TOXICIDAD
FARMACOCINÉTICA Y CONTRAINDICACIONES
MECANISMOS DE ACCIÓN LIMITACIONES
EFICACIA BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
INTRODUCCIÓN INDICACIONES
Las inmunoglobulinas intravenosas (IgIV) se emplean La indicación principal de las IgIV es el tratamiento
con éxito en el tratamiento de diversos estados de hipo sustitutivo en estados de inmunodeficiencia primaria o
o agammaglobulinemia desde hace más de 60 años. En secundaria, asociados a infecciones recurrentes. Tras la
enfermedades autoinmunes sistémicas hay informes de publicación de un caso de púrpura trombocitopénica
su eficacia desde 1981. Con el tiempo, sus indicacio- idiopática tratado con éxito se emplean como inmuno-
nes se han precisado y las preparaciones de uso comer- moduladores en diversas enfermedades autoinmunes e
cial han sido mejoradas. Estas difieren ligeramente en inflamatorias sistémicas, que tienen en común ser gra-
cuanto a la concentración de IgG, siendo la IgG1 la más ves (ponen en peligro la vida del paciente o afectan a
abundante en su forma monomérica (90%). La IgG di- un órgano diana importante o de modo irreversible) y
mérica es menor al 10%. Algunos preparados contie- ser refractarias a corticosteroides y tratamiento inmu-
nen pequeñas cantidades de IgA o IgM. En su fabrica- nosupresor. Deben emplearse cuando la terapia están-
ción se han eliminado los factores de coagulación y los dar ha fracasado y/o en pacientes que no toleran o tie-
agregados de elevado peso molecular y se emplean dife- nen una contraindicación para dicha terapia (infección
rentes pasos de inactivación viral, lo que ha disminuido aguda grave concomitante, ancianos, hipersensibilidad
su toxicidad. Todas contienen bajas cantidades de NaCl a corticoides). Excepcionalmente, las IGIV son un tra-
y diferentes tipos de azúcar en el excipiente (sacarosa, tamiento de primera línea. No obstante, la lista de indi-
maltosa y glucosa). En España están aprobadas y co- caciones en las que la literatura médica avala su uso ha
mercializadas: Flebogamma® (Instituto Grifols), Gam- ido en aumento y según la Food and Drug Administra-
magard s/D® (Baxter), Kiovig® (Baxter), Octagamocta® tion (FDA) estas indicaciones representan más del 75%
(Octapharma) y Privigen® (Behring). Las fichas técni- de las prescripciones, destacando infecciones intercu-
cas actualizadas pueden consultarse en la página web rrentes graves en huéspedes inmunocomprometidos.
de la European Medicines Agency (EMEA) http://www. La tabla 52.1 resume las indicaciones autorizadas por
ema.europa.eu/ema/ y en la de la Agencia Española del la FDA, la EMEA y la AEMPS, más indicaciones fuera
Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS), http:// de ficha técnica en las que hay evidencia del beneficio
www.aemps.gob.es/. de su empleo.
MANEJO PRÁCTICO DE LOS TRATAMIENTOS EN LAS
334 ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 11
TA B L A 5 2 .1
Indicaciones para el empleo de inmunoglobulinas intravenosas
Autorización FDA EMEA Agencia Española
del Medicamento
Indicaciones fuera de ficha técnica avaladas por la literatura médica con ensayos clínicos
Autoinmunes
Púrpura trombocitopénica idiopática refractaria si: 3 3 3
– Hemorragia activa o riesgo elevado de hemorragia
– Intervenciones quirúrgicas
Enfermedad de Kawasaki 3 3 3
Guillain-Barre con fallo a otros tratamientos 3 3 3
Autoinmunes
Anemia hemolítica autoinmune refractaria 3 3
Dermatomiositis/polimiositis grave, refractaria a terapia estándar 3 3 3
Neurológicas
Miastenia gravis 3 3 3
Neuropatía multifocal motora 3 3 3
Polirradiculopatía desmielinizante inflamatoria crónica 3 3
Esclerosis múltiple primaria refractaria y recidivante 3 3
Síndrome de Guillain Barré en progresión 3
Síndrome miasteniforme (Eaton Lambert) 3 3
Hematológicas
Anemia grave asociada a infección por parvovirus B-19 3 3
Neutropenia autoinmune 3
Trombocitopenia asociada a VIH 3
Mieloma múltiple con enfermedad estable e infecciones recurrentes 3 3
Trombocitopenia refractaria 3
Infecciosas
Infección por CMV o neumonía intersticial en pacientes con trasplante 3 3
Infección pediátrica por VIH 3
Sepsis neonatal 3 3
FARMACOCINÉTICA Y C U A D R O 5 2 .1
MECANISMOS DE ACCIÓN MECANISMO DE ACCIÓN DEL
TRATAMIENTO CON IgG
Las IgIV son fármacos inmunomoduladores. El meca-
ACCIÓN FARMACOLÓGICA DE LAS IGIV
nismo de acción exacto por el que producen su efec-
Dependientes de fragmento Fab
to inmunomodulador se desconoce y va mas allá del Neutralización y/o supresión de autoanticuerpos
reemplazo de los títulos de anticuerpos que generan. Neutralización y/o supresión de citoquinas
Su acción farmacológica es pleiotrópica, depende del proinflamatorias (TNF-α, IL-6)
fragmento Fab y del fragmento Fc (cuadro 52.1) e Neutralización de componentes de
incluye la modulación, tanto de la inmunidad innata complemento activados
como de la inmunidad adquirida, dado que es el frag- Restauración de la trama
de idiotipo-antiidiotipo
mento Fab el responsable de enlazar estos 2 tipos de Bloqueo de la unión de células efectoras
respuesta. Además, después de su empleo se ha descrito a diferentes moléculas de adhesión
una mejoría del estado de resistencia a corticoides que Bloqueo de diferentes receptores de superficie
a menudo acompaña a estas enfermedades. Ya que no de células del sistema Inmune
son fármacos inmunosupresores pueden emplearse en Maduración y modulación
el caso de pacientes con infecciones intercurrentes. El de células dendríticas
efecto inmunomodulador y la respuesta que se observa Dependientes del fragmento Fc
en enfermedades cuya patogenia se basa en un exceso Bloqueo del receptor neonatal de Fc
de producción de anticuerpos se conoce como la “pa- Bloqueo de la activación del receptor
gamma de Fc
radoja” de las IgIV.
Regulación a la alza del factor inhibidor
del receptor gamma de Fc
Facilitación de propiedades antiinflamatorias
EFICACIA de inmunoglobulinas glucosiladas
TA B L A 5 2 . 2
Dosis de las inmunoglobulinas intravenosas (IgIV)
Autorización Dosis Frecuencia
Inmunodeficiencia secundaria
Leucemia linfoide crónica con enfermedad estable 200-400 mg/kg Mensual
– Infecciones bacterianas recurrentes
– Déficit de anticuerpos específicos
– Valor de IgG < 600 mg/dl
– Trasplante de médula ósea alogénico 500 mg/kg Semanal, 12 semanas
– Infecciones recurrentes
– Enfermedad de injerto frente a huésped
Guillain Barre con fallo a otros tratamientos, 400 mg/kg o 1 g/kg Cada 24 h, 5 días
progresión, en las primeras 2 semanas Cada 24 h, dosis única
Lupus eritematoso sistémico 400 mg/kg o 0,8 a 2 g/kg Cada día, 5 días
Vasculitis sistémica o repartidos en 5 días,
Síndrome de antifosfolípido catastrófico o refractario a terapia estándar cada 4 semanas,
4-6 ciclos
Uveítis refractaria
Síndromes ampulosos
La mayoría de episodios cardiovasculares son de tipo mienda tras, al menos, 3 meses de la última dosis
tromboembólico arterial o venoso y se dan en pacientes de IgIV. Pueden darse resultados falsos positivos
con enfermedades autoinmunes, sobre todo dermato- en el test de Coombs y resultados de serología
miositis, habitualmente aparecen dentro de las primeras IgG falsos positivos en los 20-30 días posteriores
24 h y tras la primera perfusión. Se han descrito infarto a la perfusión.
del miocardio, tromboembolia pulmonar, ictus y trom-
bosis venosa profunda. Los factores de riesgo para su
aparición son antecedente de patología cardiovascular, LIMITACIONES
trombofilia y estados de hiperviscosidad (policitemia,
paraproteinemias). La principal limitación del tratamiento son los costes
Se han descrito casos aislados de insuficiencia res- (un vial de 10 g de IgG cuesta aproximadamente 480
piratoria y meningitis aséptica que se presentan en las €) y el abastecimiento del fármaco, ya que para pre-
48 a 72 h posteriores a la administración. Hay informes parar un lote se requiere plasma de 10.000 a 20.000
antiguos de síndrome de lisis tumoral que se han atri- donantes. Otros problemas menores son la falta de
buido a la presencia de agregados de IgGs de elevado ensayos clínicos aleatorizados y controlados frente a
peso molecular; esta complicación ha desaparecido con terapia estándar, que incluyan más de un preparado
la purificación de los fármacos actuales. comercial y con pautas de tratamiento homogéneas.
Existe la posibilidad teórica, al tratarse de derivados Además, la naturaleza crónica de las enfermedades
de sangre obtenidos de plasma de múltiples donantes, de que se tratan con IgIV y la respuesta transitoria al tra-
transmisión de virus. El fármaco es seguro y la posibili- tamiento hacen necesaria su administración repetida.
dad de transmisión de virus encapsulados y de hepatitis Los beneficios más importantes son la excelente efica-
B o C y no encapsulados de hepatitis A es prácticamente cia y la seguridad del fármaco, sobre todo en pacientes
nula. No obstante existe la posibilidad de transmisión de en quienes las infecciones graves son una limitación
parvovirus B19 y diversos priones, como el causante de para la administración de tratamientos inmunosupre-
la leucoencefalopatía multifocal progresiva. sores más agresivos o en quienes estos han fallado. Pese
Las reacciones adversas se minimizan siguiendo al empleo de diversos y eficaces tratamientos biológi-
cuidadosamente las indicaciones de preparación y ad- cos, las IgIV son el tratamiento de elección en estados
ministración, sobre todo las relacionadas con concen- de inmunodeficiencia primaria y algunos de inmuno-
tración y velocidad de perfusión. Dado que contienen deficiencia secundaria, en la enfermedad de Kawasaki
cantidades bajas de NaCl y glucosa, su administración y en la neuropatía focal motora. La lista de enferme-
en algunos pacientes debe realizarse con precaución dades en donde se recomienda su empleo continúa en
(aquellos con insuficiencia cardíaca y diabetes). No aumento.
se recomienda su empleo en pacientes con enferme- Se encuentran en desarrollo formulaciones gluco-
dad renal crónica en estadios 4 y 5 (aclaramiento de siladas, IgG recombinantes o de donadores con diver-
creatinina < 15 ml/min/1,73 m2). Debe emplearse con sas especificidades antigénicas y pegiladas, que tienen
precaución en el embarazo y la lactancia, ya que las como objetivo mejorar la eficacia, la seguridad y/o dis-
IgG atraviesan la barrera placentaria y se excretan en minuir los costes del tratamiento. Destacan las IgG-glu-
la leche materna. cosiladas a las que se atribuye mayor potencia, las IgG
pegiladas y las IgG específicas frente a diversos idioti-
pos (IgG específica natural policlonal anti-ADNds an-
CONTRAINDICACIONES tiidiotipo [IVIG-ID], anti-β2-glucoproteína, dirigidas
frente a anti-FAS, anti-RGD y anti-MPO), que han de-
Pacientes con hipersensibilidad conocida a las in- mostrado su utilidad en modelos experimentales de la
munoglobulinas. enfermedad en ratas, pero con escasa evidencia de su
Enfermedad renal crónica estadio 5 sin tratamien- empleo en humanos.
to sustitutivo.
Vacunación: durante el tratamiento con IgIV no BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
se recomienda la inmunización con vacunas de Gelfand E. Intravenous immune globulin in autoimmune and inflam-
virus vivos atenuados (sarampión, rubéola, vari- matory diseases. New Engl J Med 2012; 367: 2015-25.
cela, paperas), dado que se disminuye la capaci- Imbach P, Barandun S, D’Apuzzo V, Baumgartner C, Hirt A, Moreli
dad de formación de anticuerpos y, por ende, la A, et al. High-dose intravenous gammaglobulin for idiopathic
eficacia de la vacunación. La vacunación se reco- thrombocytopenic purpura in childhood. Lancet 1981; 1: 1228-31.
MANEJO PRÁCTICO DE LOS TRATAMIENTOS EN LAS
338 ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 11
Saadoun D, Bodaghi B, Bienvenu B, Wechsler B, Sene D,Trad S, Abad Vaitla P, McDermon E. The role of high-dose intravenous immunoglo-
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does IgG modulate the immune system. Nature Reviews 2013; 13; Immunol 2012; 42: 247-55.
176-189.
53 PLASMAFÉRESIS
V. BARRIO LUCÍA
C O N T E N I D O
CONCEPTO Y MECANISMO DE ACCIÓN Esclerosis sistémica (esclerodermia)
TÉCNICA Fibrosis sistémica nefrogénica
Lupus eritematoso sistémico
ACCESO VENOSO
Púrpura de Schönlein-Henoch
LÍQUIDOS DE REPOSICIÓN Síndrome antifosfolípido catastrófico
ESQUEMA DE AFÉRESIS Vasculitis asociada a anticuerpos
MONITORIZACIÓN DE LABORATORIO anticitoplasma de neutrófilo
positivo con glomerulonefritis
COMPLICACIONES rápidamente progresiva
INDICACIONES DE AFÉRESIS TERAPÉUTICA CONCLUSIONES
BASADAS EN LA EVIDENCIA EN
ENFERMEDADES REUMÁTICAS SISTÉMICAS BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
Crioglobulinemia mixta tipo II
Dermatomiositis/polimiositis
citrato ácido en dextrosa en los de centrifugación. En cualquier caso, la AFT se debe siempre considerar adyu-
este último caso hay que vigilar los síntomas y signos de vante al tratamiento concomitante con quimioterapia o
hipocalcemia que se puede prevenir reduciendo el flujo inmunosupresión (IS).
de sangre del circuito o añadiendo gluconato cálcico al En torno al 75% de la IgM es intravascular, por lo que se
10% al líquido de reposición. requieren solo 1 o 2 procedimientos de AFT para conseguir
una rápida reducción de los valores de IgM. Sin embargo,
solo el 45% de la IgG es intravascular y a las 48 h de un
ACCESO VENOSO procedimiento de AFT, los valores de IgG plasmática se si-
túan en torno al 40% de los valores previos a la AFT, por
Para una técnica correcta de AFT se necesita la canali- lo que se precisa repetir la técnica y asociar IS para reducir
zación de 2 venas periféricas en los procedimientos por de forma significativa los valores de IgG. Asumiendo una
centrifugación o, en caso de filtración, la canalización tasa despreciable de producción de nuevas Ig y una tasa de
con catéter de doble luz de una vena central, con con- equilibrio entre los compartimientos extra e intravascular
trol radiológico en caso de subclavia y/o yugular, para del orden del 1 al 2% por hora, se requerirán 5 sesiones
confirmar la correcta localización de la punta del catéter de AFT a lo largo de 7 a 10 días para eliminar el 90% de la
y evitar arritmias por disminución del Ca iónico, si se carga inicial de Ig. Evidentemente será preciso realizar más
utiliza citrato como anticoagulante y se perfunde en la procedimientos si la producción de nuevas Ig no estuviera
proximidad del nodo sinoauricular. suprimida. Por tanto, en términos generales se recomienda
la realización de 3 a 5 sesiones de AFT en intervalos de 48 a
72 h y con un recambio de 1 a 1,5 VP. Sin embargo hay ex-
LÍQUIDOS DE REPOSICIÓN cepciones a estas pautas generales. Por ejemplo, en la PTT
o en el SHU se recomiendan sesiones diarias de AFT hasta
El líquido extraído durante la AFT se debe reponer para la normalización del recuento plaquetario al menos más
evitar depleción de volumen extracelular. Se utilizan solu- de 48 h y en el síndrome de Guillain-Barré puede ser ne-
ciones de albúmina, suero salino al 0,9%, combinaciones cesario realizar 1 o 2 sesiones semanales tras los recambios
de albúmina y salino o plasma fresco congelado (PFC), iniciales hasta alcanzar mejoría clínica sintomática.
aunque este último solo se recomienda en casos de mi-
croangiopatías trombóticas como púrpura trombótica
trombocitopénica (PTT) o síndrome hemolítico urémico MONITORIZACIÓN DE LABORATORIO
(SHU). Las soluciones de reposición con albúmina tienen
un riesgo muy bajo de transmisión viral o de reacciones Se debe realizar en función del objetivo de tratamiento
anafilácticas, aunque resultan en una pérdida neta de in- planteado y del número de procedimientos planificados.
munoglobulinas (Ig) y de factores de coagulación plasmá- En las AFT se debe monitorizar, en cualquier caso, el
ticos, con la potencial complicación de una coagulopatía hemograma, el estudio de coagulación y los electrólitos
postaféresis por depleción de factores. Sin embargo, la re- séricos. Para las citaféresis, el recuento celular seriado de-
posición con PFC repone las proteínas plasmáticas, por lo terminará el grado de respuesta al tratamiento.
que no hay depleción de Ig ni de factores de coagulación,
aunque aumenta el riesgo de transmisión de agentes in-
fecciosos, la incidencia de urticaria y, menos frecuente- COMPLICACIONES
mente, de reacciones anafilácticas graves.
La AFT es una modalidad terapéutica en general bien
tolerada y con una baja tasa de complicaciones graves,
ESQUEMA DE AFÉRESIS entre el 0,025 y el 0,2%, relacionadas con la técnica, el
acceso venoso, la anticoagulación o los líquidos de re-
El esquema de aféresis se debe ajustar en función de las posición. Las principales complicaciones descritas son:
características de la sustancia plasmática que se quiera Hipotensión arterial por disminución del volumen
eliminar y de los objetivos que se deseen alcanzar, ya sean intravascular, por reacciones vagales, por arritmias
clínicos, como de reducción de valores por debajo de o por lesión en la microcirculación pulmonar aso-
cierto umbral. En las patologías mediadas por mecanis- ciada a transfusión de PFC o en el seno de reaccio-
mos inmunológicos dependientes de paraproteínas o en nes anafilácticas.
el síndrome de hiperviscosidad por IgM, se deben tener Disnea por edema pulmonar por sobrecarga de vo-
en cuenta las transferencias compartimentales de Ig. En lumen o no cardiogénico por embolia pulmonar,
CAPÍTULO 53 PLASMAFÉRESIS 341
TA B L A 5 3 .1
Categorías para indicación de aféresis terapéutica (ASFA 2013)
Categorías Descripción
I Trastornos en los que la aféresis terapéutica se acepta como primera opción de tratamiento, bien de forma aislada, bien en
asociación con otros tipos de tratamiento (p. ej., recambio plasmático en el síndrome de Guillain-Barré como tratamiento de
primera línea de forma aislada, o recambio plasmático en la miastenia gravis como tratamiento de primera línea asociado a
inmunosupresión e inhibición de colinesterasa)
II Trastornos en los que la aféresis terapéutica se acepta como segunda opción de tratamiento de forma aislada, o en
asociación con otros tipos de tratamiento (p. ej., recambio plasmático de forma aislada como segunda línea de tratamiento
en encefalomielitis aguda diseminada tras fracaso de corticoides i.v. a dosis altas, o fotoféresis extracorpórea añadida a
corticoides en enfermedad crónica de injerto frente a huésped refractaria)
III Papel de la terapia con aféresis no claramente establecido, por lo que la decisión sobre su utilización debe individualizarse
(p. ej., fotoféresis extracorpórea en la fibrosis sistémica nefrogénica o recambio plasmático en sepsis y fallo multiorgánico)
IV Enfermedades en las que hay evidencia publicada que demuestra o sugiere que el tratamiento con aféresis es inefectivo o
incluso dañino, por lo que se sugiere la aprobación por un comité de ética si se plantea su utilización en estas circunstancias
TA B L A 5 3 . 2
Indicaciones de aféresis terapéutica (AFT) de enfermedades reumáticas sistémicas
con recomendación GRADE y grado ASFA (American Society for Apheresis)
Incidencia Número de Condición Procedimiento Recomendación Grado
pacientes/ECC GRADE ASFA
SAFC AFT 2C II
Muy infrecuente (282 en Registro SAFC) 100 a 300/0
ANCA: anticuerpos anticitoplasma de netrófilo; ECC: ensayo clínico controlado; GN: glomerulonefritis; GNRP: glomerulonefritis rápidamente
progresiva; LES: lupus eritematoso sistémico; SAFC: síndrome antifosfolípido catastrófico; VHC: virus de la hepatitis C.
dación GRADE en función de la calidad de la evidencia y citotóxicos. Sin embargo, un reciente ensayo clínico
disponible. Por concisión y limitación de espacio, no controlado (ECC) muestra una mejor respuesta clínica
se incluye la bibliografía que soporta cada indicación, al tratamiento con rituximab que al tratamiento IS (glu-
aunque está disponible y revisada de forma exhaustiva cocorticoides, azatioprina/ciclofosfamida) o AFT. En la
en la publicación de las guías ASFA. En la tabla 53.2 se AFT se recomienda el recambio de 1 a 1,5 VP cada 1 a
resume de forma esquemática la indicación, procedi- 3 días y de 3 a 8 procedimientos en función de la res-
miento, grado de recomendación y categoría ASFA para puesta clínica, asociado a tratamiento IS para reducir la
cada proceso revisado. producción de Ig. No se debe utilizar el criocrito para
monitorizar la respuesta, ya que no es un marcador de
Crioglobulinemia mixta tipo II actividad de la enfermedad.
La AFT aclara crioglobulinas de forma eficiente y se ha
utilizado en las formas moderadas/graves con afecta- Dermatomiositis/polimiositis
ción renal (glomerulonefritis membranoproliferativa), En la dermatomiosistis se encuentran habitualmente
polineuropatía, artralgias y/o púrpura cutánea necro- autoanticuerpos (anticuerpos antinucleares [ANA], an-
sante, asociado a tratamiento IS con corticosteroides ti-Ro, anti-La, antirribonucleoproteína) y se considera
CAPÍTULO 53 PLASMAFÉRESIS 343
una vasculitis por depósito de inmunocomplejos con dad. Solo se dispone de casos clínicos o de series de
autoanticuerpos que activan el complemento, incluyen- casos que describen el efecto de la AFT en afectación
do el complejo C5b-9 de ataque de membrana; mientras renal grave (glomerulonefritis rápidamente progresiva
que en la polimiositis, el daño muscular parece mediado [GNRP] con proliferación extracapilar), gastrointesti-
por células T CD81 citotóxicas que responden a un an- nal grave (sangrado, íleo) o del SNC (crisis comiciales,
tígeno de las fibras musculares. Dos ECC no muestran coma) con mejoría sintomática en la mayoría de los
beneficio clínico del tratamiento con AFT o leucocitafé- casos.
resis en pacientes con dermatomiositis y/o polimiositis,
por lo que no se aconseja su utilización. Síndrome antifosfolípido catastrófico
No se conoce el mecanismo por el cual la AFT puede ser
Esclerosis sistémica (esclerodermia) eficaz en el síndrome antifosfolípido catastrófico, aun-
La fisiopatología actual de la esclerodermia no apoya la que se especula que el aclaramiento de anticuerpos an-
utilización de AFT, ya que no existe un factor circulante tifosfolípidos, citocinas, TNF-α o complemento pudiera
relevante en la patogenia de la enfermedad. Sin embargo tener importancia. Además, la utilización de PFC en la
hay 2 ECC publicados que evalúan el efecto de la AFT mayoría de los casos reportados justificaría el argumento
en la esclerodermia, con mejoría parcial de marcadores de la repleción de factores anticoagulantes naturales (an-
serológicos, aunque sin respuesta clínica. La respuesta al titrombina, proteínas C y S). En cualquier caso, solo se
tratamiento con fotoaféresis extracorpórea (FFE), que dispone de casos clínicos o series de casos que muestran
consiste en la exposición in vitro de leucocitos extraídos un efecto beneficioso del tratamiento con AFT diaria du-
de la sangre del paciente por citáferesis a luz ultravioleta rante un mínimo de 3 a 5 días, con duración en función
A con reperfusión posterior, se ha evaluado en 2 ECC y de repuesta clínica y sin parámetros de laboratorio útiles
un ensayo cruzado con resultados no concluyentes, aun- para monitorizar la respuesta.
que en alguno se evidencia mejoría parcial de la fibrosis
cutánea y la rigidez articular. Vasculitis asociada a anticuerpos
anticitoplasma de neutrófilo
Fibrosis sistémica nefrogénica positivo con glomerulonefritis
Por la similitud clínica con la esclerodermia, también rápidamente progresiva
se ha utilizado la AFT y la FFE en la fibrosis sistémica La justificación del tratamiento con AFT en las vasculi-
nefrogénica. En la bibliografía, solo están disponibles tis ANCA (positivo) con GNRP viene dada porque los
series de casos con ambas técnicas que muestran mejo- ANCA tienen un peso molecular alto, un bajo volumen
ría parcial del engrosamiento cutáneo, de movilidad ar- de distribución, una vida media larga y marcan un com-
ticular, de deambulación, del dolor y de las parestesias, ponente humoral probablemente patogénico. Seis ECC
una mejoría clínica atribuida al descenso en los valores han evaluado el efecto de la AFT en esta entidad y han
de TGFβ-1. mostrado un efecto claramente beneficioso de la AFT en
los pacientes con fallo renal avanzado dependientes de
Lupus eritematoso sistémico diálisis o con hemorragia alveolar difusa en la presenta-
Hay muchos casos clínicos y series de casos publicados ción, pero sin mejoría en supervivencia renal o global en
y un estudio no controlado que muestran que la AFT formas más leves.
es eficaz en pacientes con LES graves asociados a PTT,
hemorragia alveolar difusa, hiperviscosidad, crioglubu-
linemia o vasculitis del sistema nervioso central (SNC), CONCLUSIONES
por lo que se acepta la indicación de la técnica con la ca-
tegoría II de ASFA, a pesar de una pobre calidad de la evi- Se puede afirmar que el tratamiento con AFT solo está
dencia disponible en LES grave refractario, siempre en claramente indicado y documentado con evidencia de
asociación con tratamiento IS. Sin embargo, varios ECC alta calidad para procesos reumatológicos sistémicos en
no han mostrado beneficio del tratamiento con AFT en vasculitis tipo crioglobulinemia mixta y vasculitis ANCA
nefritis lúpica grave tipo IV de la OMS. positivo asociada a GNRP con fallo renal avanzado depen-
diente de diálisis o hemorragia pulmonar, aunque siempre
Púrpura de Schönlein-Henoch asociado a tratamiento IS. En el resto de los procesos revi-
La justificación del tratamiento con AFT en esta vas- sados, la evidencia disponible es débil y las indicaciones se
culitis es el aclaramiento de inmunocomplejos de IgA limitan a casos graves refractarios, con una utilización de
o de autoanticuerpos IgG patogénicos en la enferme- las técnicas de AFT cuanto menos discutible.
MANEJO PRÁCTICO DE LOS TRATAMIENTOS EN LAS
344 ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 11
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Mokrzycki MH, Kaplan AA. Therapeutic plasma exchange: complica-
Guyatt G, Gutterman D, Baumann MH, Addrizzo-Harris D, Hylek EM, tions and management. Am J Kidney Dis 1994; 23: 817-27.
Phillips B, et al. Grading strength of recommendations and qua- Schwartz J, Winters JL, Padmanabhan A, Balogun RA, Delaney M, Li-
lity of evidence in clinical guidelines: report from an american nenberger ML et al. Guidelines on the use of therapeutic aphere-
college of chest physicians task force. Chest 2006; 129: 174-81. sis in clinical practice-evidence-based approach from the Writing
Kaplan AA. A simple and accurate method for prescribing plasma ex- Committee of the American Society for Apheresis: the sixth spe-
change. ASAIO Trans 1990; 36: M597-9. cial issue. J Clin Apher 2013; 28: 145-284.
54 OTRAS TERAPIAS EN
LAS ENFERMEDADES
REUMÁTICAS AUTOINMUNES
E. MARTÍN MOLA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN TALIDOMIDA
DANAZOL TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA
DAPSONA BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
INTRODUCCIÓN DANAZOL
La talidomida también se ha probado en pacientes plantados, la mejoría duradera del mRSS se observó en
con LES, lupus discoide, síndrome de Sjögren y sarcoi- dos tercios de los pacientes.
dosis. Los casos tratados han sido escasos y las conclusio- Otro estudio posterior de seguimiento en Francia y
nes que se pueden extraer son prácticamente nulas. No Alemania, con 26 pacientes, demostró de nuevo una me-
obstante, en el campo de la dermatología se ha utilizado joría sostenida del mRSS y, lo que es más importante,
en los casos rebeldes de prurigo y aftosis recurrente, con una estabilización de la función de distintos órganos,
resultados más o menos aceptables. como el corazón, el pulmón y el riñón. La supervivencia
Uno de los efectos secundarios más rebeldes es la neu- fue estimada en una mediana del 96,2 y el 84,89% a los 5
ropatía periférica, que en bastantes casos es irreversible. y 7 años, respectivamente. En este estudio, el 63% de los
En resumen, en el momento actual no existe un hueco pacientes tenía afectación pulmonar grave cuando fue-
para este fármaco, salvo en algunos procesos dermato- ron incluidos, que fue definida por una diffusing capacity
lógicos como el prurigo y en casos seleccionados en la of lung for carbon monoxide (DLCO) menor del 70% y
aftosis rebelde recurrente. una media de presión en la arteria pulmonar superior a
40 mmHg por ecocardiografía. Durante el seguimiento,
los pacientes no experimentaron cambios en la DLCO,
TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA aunque tampoco mejoraron. El efecto más llamativo del
trasplante se observó en la mejoría del estado funcional,
Una solución relativamente reciente, pero que puede ser evaluado por el WHO, lo que se atribuyó fundamental-
eficaz, es la realización de trasplante. Dentro de este cam- mente a la mejoría experimentada en la piel.
po hay que distinguir el autólogo (realizado con las pro- Más recientemente, un estudio alemán en 26 pacien-
pias células del paciente —células madre o stem cells—, tes con ES demostró también una mejoría de la piel, aun-
tras recibir el paciente una inmunosupresión con citostá- que el cambio en la DLCO fue mínimo; pero la media de
ticos) y el alogénico (con células de donantes inmunoló- la capacidad vital inspiratoria mejoró significativamente:
gicamente similares, para lo cual se recurre a familiares, 66% a los 6 meses y 76,1% a los 12 meses. No obstante,
pero también a personas ajenas familiarmente al pacien- de este estudio se excluyeron del trasplante los pacientes
te, pero inmunológicamente similares). En el campo de con hipertensión pulmonar grave (> 50 mmHg) y con
las enfermedades autoinmunes, el trasplante autólogo ha una DLCO < 40%.
sido el que se ha utilizado con más frecuencia. Por otro Finalmente, un estudio retrospectivo publicado re-
lado, dentro de las enfermedades autoinmunes la escle- cientemente en Lancet con pacientes estadounidenses y
rosis sistémica (ES) es donde más tratamientos de este brasileños, en el que los pacientes fueron seguidos du-
tipo han sido llevados a cabo. rante 5 años, demostró nuevamente una ausencia de
El trasplante autólogo de células de Stem (TACS) está mejoría de la capacidad pulmonar total y de la DLCO
fundamentado en la ablación del sistema inmunorreac- en los pacientes con afectación previa grave pero, sin
tivo con dosis elevadas de quimioterapia y una regenera- embargo, sí se vio una mejoría clara de estos patrones
ción posterior del sistema inmune. El autor recomienda en los pacientes con un ecocardiograma basal normal.
una excelente revisión realizada al respecto por Naraghi Por tanto, como los autores mencionan, la posibilidad de
y Van Laar. una buena evolución requiere una evaluación cuidadosa
En 1993 se estableció el consenso para llevar a cabo pretrasplante mediante ecocardiografía y, en general, un
trasplantes en pacientes con procesos autoinmunes. estudio completo de la situación basal cardiaca.
Se estipuló que el trasplante solo podía llevarse a cabo Con respecto a la DM/PM, recientemente ha sido pu-
en pacientes en los que la terapia convencional había blicado un estudio en 10 pacientes a los que se les realizó
fracasado, pero que a la vez existían posibilidades de un trasplante alogénico de células mesenquimales stem.
reversibilidad, si no total sí al menos parcial como para Se observaron mejorías en los patrones enzimáticos, en
permitir al paciente tener en el futuro una calidad de el aumento de la fuerza muscular así como en la enfer-
vida aceptable. medad pulmonar intersticial, en los pacientes afectados.
Los resultados obtenidos tras diversos trasplantes en En los pacientes que recayeron, el segundo trasplante
estudios clínicos fase I/II en pacientes con ES, demos- también tuvo efectos beneficiosos. Aunque la biblio-
traron que el TACS era viable en pacientes cuidadosa- grafía acerca de esta patología es muy escasa, es lógico
mente seleccionados. Estos estudios demostraron una pensar que el beneficio del trasplante tendrá muchas
reducción significativa en el modified Rodnan skin score más posibilidades de éxito si las condiciones basales de
(mRSS). Debido a ello, la inclusión de pacientes fue re- los órganos vitales son estables y la función no está muy
definida y en un análisis posterior con 57 pacientes tras- deteriorada.
MANEJO PRÁCTICO DE LOS TRATAMIENTOS EN LAS
348 ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 11
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Naraghi K, Van Laar JM. Update on stem cell transplantation for systemic
Burt RK, Oliveira MC, Shah SJ, Moraes DA, Simoes B, Gheorghiade sclerosis: Recent trial results. Curr Rheumatol Rep 2013: 236: 1-6.
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after non-myeloablative haemopoietic stem-cell transplantation mine and the tetraciclynes. En: Hochberg MC, Silman A, Smolen
with unselected autologous peripheral blood for patients with J, Weinblatt ME and Weisman MH, editors. Rheumatology. Phila-
systemic sclerosis: a retrospective analysis. Lancet 2013: 381: delphia, MHMosby, Elsevier, 2011; 539-49.
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Letchumanan P, Thumboo J. Danazol in the treatment of systemic lu- allogenic mesenchymal stem cell transplantation in patients with
pus erythematosus: A qualitative systematic review. Simin Arthri- drug-resistant polymiositis and dermatomyiositis. Ann Rheum
tis Rheum 2011; 40: 298-306. Dis 2011; 70: 1285-8.
Sección 12 MANEJO DE LA
COMORBILIDAD EN LAS
ENFERMEDADES REUMÁTICAS
AUTOINMUNES SISTÉMICAS
EDITOR – EDUARDO ÚCAR ANGULO
C A P Í T U L O S
55 RIESGO CARDIOVASCULAR Y PREVENCIÓN
DE EVENTOS EN PACIENTES CON ENFERMEDADES
REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN VALORACIÓN DEL RIESGO: FACTORES
EPIDEMIOLOGÍA DE RIESGO GENERALES Y ESPECÍFICOS
Mortalidad de origen cardiovascular Y SU PERIODICIDAD. NIVEL DE EVIDENCIA
Morbilidad cardiovascular Factores de riesgo cardiovascular generales
Enfermedad cardiovascular subclínica Factores de riesgo cardiovascular específicos
PATOGENIA EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS
Factores de riesgo cardiovascular clásicos PREVENCIÓN DE EVENTOS CARDIOVASCULARES
Proceso inflamatorio Control de factores de riesgo cardiovascular clásicos
Factores genéticos Fármacos antirreumáticos modificadores
Otros factores asociados con la presencia de la enfermedad que disminuyen
de enfermedad cardiovascular el riesgo cardiovascular
Tratamientos que potencialmente incrementan
el riesgo cardiovascular
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
baquismo) óptimos en cada caso. Sin embargo, el RCV ción de aterosclerosis subclínica (alteración estructural,
en estas enfermedades tiende a ser infravalorado por que puede objetivarse ecográficamente estudiando el
los instrumentos que utilizamos para su medición en la grosor íntima-media de la arteria [cIMT] y la presencia
población general (SCORE, Framinghan). Estos índices de placas de ateroma en la arteria carótida). En las enfer-
no tienen en cuenta la presencia de la enfermedad sub- medades reumáticas inflamatorias existe una mayor pre-
yacente, por lo que son necesarios otros instrumentos valencia de ambos indicadores de aterosclerosis subclí-
para una mejor valoración del riesgo. Un aspecto funda- nica en comparación con la población general. Además,
mental para disminuir el RCV de estos pacientes, además estos pacientes presentan una alteración de la función
del control de los factores de RCV (FRCV) clásicos, es el endotelial que, en el caso de la AR, se puede observar in-
control de la actividad de la enfermedad de base. cluso en pacientes jóvenes con AR de reciente comienzo.
EPIDEMIOLOGÍA PATOGENIA
MUJERES VARONES
Edad
No fumadoras Fumadoras No fumadores Fumadores
(años)
180 4 5 6 6 7 9 9 11 12 14 8 9 10 12 14 15 17 20 23 26
160 3 3 4 4 5 6 6 7 8 10 9 6 7 8 10 10 12 14 16 19
65
140 2 2 2 3 3 4 4 5 6 7 4 4 5 6 7 7 8 9 11 13
120 1 1 2 2 2 3 3 3 4 4 2 3 3 4 5 5 5 6 8 9
180 3 3 3 4 4 5 5 6 7 8 5 6 7 8 9 10 11 13 15 18
160 2 2 2 2 3 3 4 4 5 5 3 4 5 5 6 7 8 9 11 13
Presión arterial sistólica (mmHg)
60
140 1 1 1 2 2 2 2 3 3 4 2 3 3 4 4 5 5 6 7 9
120 1 1 1 1 1 1 2 2 2 3 2 2 2 3 3 3 4 4 5 6
180 1 1 2 2 2 3 3 3 4 4 3 4 4 5 6 6 7 8 10 12
160 1 1 1 1 1 2 2 2 3 3 2 2 3 3 4 4 5 6 7 8
55
140 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 1 2 2 2 3 3 3 4 5 6
120 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 3 3 4
180 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 3 3 4 4 4 5 6 7
160 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 3 3 4 5
50
140 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 3 3
120 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2
180 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 2 2
160 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1
40
140 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1
120 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1
4 5 6 7 8 4 5 6 7 8 4 5 6 7 8 4 5 6 7 8
| | | |
150 200 250 300
Colesterol total (mmol/l) mg/dl
SCORE
Bajo riesgo: SCORE < 1%
* 15% 10-14% 5-9% 3-4% 2% 1% < 1% Riesgo moderado: * 1 y <5%
Alto riesgo: * 5 y > 10%
Riesgo a 10 años de ECV mortal en poblaciones con bajo riesgo de ECV Muy alto riesgo: * 10%
directamente de muy alto riesgo CV, sin necesidad de var los sujetos con enfermedad CV subclínica demos-
calcular el SCORE correspondiente. Sin embargo, este trada por diferentes técnicas como ecografía carotídea,
índice puede infraestimar el riesgo real en determina- ecocardiografía de estrés o coronariografía se conside-
das situaciones, como en el caso de la diabetes mellitus ran de muy alto RCV.
(DM), enfermedad renal crónica (ERC) o en individuos
asintomáticos con aterosclerosis subclínica. Por ello, la Factores de riesgo cardiovascular específicos
Guía europea 2012 otorga una posición de RCV especí- Sin embargo, el uso de estos índices subestima el RCV
fico para estos casos (tabla 55.1). Como se puede obser- en las enfermedades reumáticas inflamatorias, al no
RIESGO CARDIOVASCULAR Y PREVENCIÓN DE EVENTOS EN
CAPÍTULO 55 PACIENTES CON ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS 355
ARTRITIS REUMATOIDE
Cálculo del riesgo CV SCORE modificado
FIGURA 55.2 Algoritmo de estratificación del riesgo CV mediante eco carotídeo en la AR.
Tomado de González-Gay MA, González-Juanatey C, Llorca J. Carotid ultrasound im the cardiovascular risk stratification of patients
with rheumatoid arthritis: When and to whom? Ann Rheum Dis. 2012; 71: 796-8.
356 MANEJO DE LA COMORBILIDAD EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 12
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN Profilaxis de la reactivación de la infección
EPIDEMIOLOGÍA por virus de la hepatitis B, virus de la
hepatitis C y virus de la inmunodeficiencia
QUIMIOPROFILAXIS
humana
Profilaxis de infección por Mycobacterium tuberculosis
Profilaxis de infección por Pneumocystis jirovecii VACUNACIÓN
Profilaxis de endocarditis en el lupus eritematoso CONSEJOS AL VIAJERO CON ENFERMEDADES
sistémico REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS
Profilaxis de infecciones en la cirugía A ÁREAS TROPICALES
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
lulares y oportunistas. Las localizaciones más frecuen- sis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, infecciones por
tes de la infección son el tracto respiratorio, la piel y las citomegalovirus, Pneumocystis jirovecii y criptococo).
osteomusculares. En el último informe del registro de acontecimientos
Se ha descrito que, además, el 5% de los pacientes con adversos con terapias biológicas llamado BIOBADASER,
lupus eritematoso sistémico (LES) presenta una situa- se ha descrito que el 35,5% se deben a infecciones, y estas
ción de hipoesplenia funcional que se relaciona con una son responsables del 33,6% de acontecimientos adversos
mayor susceptibilidad a presentar infecciones por bacte- graves y del 31,6% de las muertes producidas por dichos
rias encapsuladas, como neumococos o meningococos, acontecimientos, especialmente la neumonía (4,6%) y la
y patógenos intracelulares, como Mycobacterium tuber- sepsis (3,7%). Recientemente se ha comparado la tasa de
culosis, virus herpes, Pneumocystis jirovecii, o por otros infecciones en ERAS con relación a la artritis reumatoide,
patógenos como Nocardia. Los datos que pueden hacer- y se ha encontrado una frecuencia significativamente ma-
nos sospechar que el paciente presenta una hipoesplenia yor en el grupo de las primeras (IRR: 1,98). Las infeccio-
funcional son: infecciones de repetición, trombocitosis nes se producían especialmente en el primer año y en los
y/o leucocitosis, presencia de cuerpos de Howell-Jolly en estudios multivariables se encontró una relación significa-
el frotis de sangre periférica (inclusiones basófilas intra- tiva con la presencia de enfermedad pulmonar obstructiva
celulares dentro de los eritrocitos que son restos nuclea- crónica (IRR: 3,53), existencia de enfermedad pulmonar
res no aclarados en el bazo) y una hipocaptación gam- intersticial (IRR: 2,88), uso de corticosteroides (IRR: 1,74)
magráfica esplénica con tecnecio99m. y la presencia de ciertas comorbilidades como insuficien-
La tasa de casos de tuberculosis (TBC) es variable y cia renal (IRR: 1,87) e hipertensión arterial (IRR: 1,65).
depende de cada país, pero en las ERAS su frecuencia En pacientes con infección por virus de hepatitis B
puede llegar a ser 4 veces superior a la esperada en la (VHB) tratados con anti-TNF se han descrito casos de
población general, por lo que es recomendable investi- reactivación de la infección que incluso han originado
gar la presencia de TBC latente o activa en todo paciente insuficiencia hepática mortal en pacientes que antes no
con una ERAS, especialmente si va a ser sometido a un presentaban anomalías en la función hepática. Sin em-
tratamiento inmunosupresor. En la mayoría de los ca- bargo, no se ha descrito que dichos tratamientos provo-
sos, la TBC aparece en los primeros meses de iniciado el quen insuficiencia hepática o aumento de la carga viral
tratamiento, lo cual indica reactivación de una infección en la infección por el virus de la hepatitis C (VHC).
latente, y tiende a presentarse con un patrón atípico (ex-
trapulmonar o TBC diseminada).
Los tratamientos juegan, así mismo, un papel im- QUIMIOPROFILAXIS
portante, de tal manera que dosis altas de corticoste-
roides, ciclofosfamida y tratamientos biológicos son Profilaxis de infección por
los tratamientos que más se asocian a la aparición de Mycobacterium tuberculosis
infecciones por oportunistas y por patógenos intrace- En la figura 56.1 se representa un esquema de cómo de-
lulares (listeriosis, salmonelosis, candidiasis, aspergilo- tectar una infección activa o latente por TBC que debería
Verdadero negativo
Booster < 5 mm Comenzar tratamiento
inmunosupresor
Mantoux < 5 mm
HISTORIA DE
TUBERCULOSIS
+ Negativa Booster * 5 mm
RADIOGRAFÍA
DE TÓRAX
Mantoux * 5 mm
FIGURA 56.1 Algoritmo para la detección de la tuberculosis latente en pacientes con enfermedades reumáticas autoinmunes
sistémicas.
PREVENCIÓN DE LAS COMPLICACIONES INFECCIOSAS
CAPÍTULO 56 EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS 361
aplicarse a los pacientes con ERAS, independientemente previa, la enfermedad del paciente, el tratamiento usa-
del uso de inmunosupresores, aunque con mayor énfa- do y el valor de linfocitos totales y/o de linfocitos CD4.
sis si van a recibir alguno de estos tratamientos. No está Siempre que el paciente pueda tener inmunodepresión
claramente establecido cuándo repetir las pruebas para y haya padecido una pneumocystosis previa deberá re-
su detección en caso de que sean negativas, pero este cri- cibir profilaxis secundaria mientras dure la situación de
bado debería ser periódico. La prueba de Quantiferón® inmunodepresión.
puede ser una alternativa al uso de la prueba de Mantoux En un paciente con una ERAS se debe considerar la
(derivado proteico purificado de la tuberculina, PPD). profilaxis primaria de la pneumocystosis en las siguien-
Si se detecta una infección activa se debe tratar al tes situaciones: diagnóstico de granulomatosis de Wege-
paciente convenientemente. Si se detecta una infección ner, tratamiento con ciclofosfamida, linfocitos CD4 infe-
latente se debe comprobar si esta era conocida y si fue riores a 250/μl y/o valores de linfocitos totales inferiores
tratada adecuadamente. Si fue así, no será necesario a 600/μl y tratamiento con corticoides a una dosis mayor
ningún tipo de profilaxis, aunque sí es necesario un se- de 20 mg de prednisona al día o su equivalente duran-
guimiento exhaustivo de estos pacientes, descartando en te un mínimo de 4 semanas. De todos estos factores, los
todo momento la posibilidad de una reactivación de la que probablemente son más influyentes en la aparición
infección. Es importante destacar que la PPD debe con- de una infección por Pneumocystis son los 3 primeros.
siderarse positiva en pacientes con ERAS si la indura- Para la profilaxis se emplea el trimetoprim-sulfame-
ción mide 5 mm o más. toxazol a dosis de 160 mg/800 mg 3 días por semana. Hay
que tener en cuenta que los pacientes con LES presentan
Profilaxis primaria hasta en un 30% alergia a sulfamidas. La alternativa es la
La quimioprofilaxis primaria con isoniacida a dosis de pentamidina inhalada.
5 mg/kg/día (hasta un máximo de 300 mg) se aplicará a
los sujetos en contacto con un paciente bacilífero y con Profilaxis de endocarditis en
PPD negativo. A los 3 meses se debe repetir la prueba el lupus eritematoso sistémico
de Mantoux y, si sigue dando negativo, la quimioprofi- La prevalencia de la endocarditis de Libman-Sacks en
laxis puede interrumpirse. Si, por el contrario, da positi- autopsias de pacientes con LES es de alrededor del 50%.
vo, se realizarán las pruebas encaminadas a diagnosticar Este hallazgo se puede apreciar en sujetos vivos median-
una tuberculosis activa y, si se descarta, la profilaxis se te ecocardiografía. Generalmente cursa de forma asin-
prolongará durante al menos 6 meses. En los pacientes tomática y en muchos casos la auscultación cardíaca es
con ERAS es recomendable mantenerla 9 meses. El tra- normal. Sin embargo, su presencia puede ser un condi-
tamiento con isoniacida debe ser complementado con cionante de riesgo de endocarditis bacteriana en situa-
suplementos de vitamina B6. En pacientes que no tole- ciones de bacteriemia. Aunque esta decisión es contro-
ren la isoniacida se puede usar rifampicina 10 mg/kg/día vertida, en los enfermos con LES se pueden recomendar
(máximo, 600 mg diarios) 6 meses. las mismas normas preventivas de endocarditis bacteria-
na ante determinadas maniobras médicas invasivas que
Profilaxis secundaria se dan a los pacientes con valvulopatías.
Las indicaciones generales de profilaxis secundaria son:
Contacto íntimo a cualquier edad con un paciente Profilaxis de infecciones en la cirugía
bacilífero y positivo a la prueba de Mantoux. En los pacientes con ERAS que vayan a ser sometidos a
Edad menor de 35 años y positivo a Mantoux. cirugía mayor electiva se aconseja seguir las mismas nor-
Viraje de negativo a positivo de la prueba de Man- mas de profilaxis antiinfecciosa que se siguen en la pobla-
toux a cualquier edad. ción general. Los datos acerca del posible incremento de
Mantoux positivo a cualquier edad con tratamien- infecciones por los tratamientos inmunosupresores no
tos o enfermedades que puedan condicionar inmu- son concluyentes. Por lo tanto, la decisión de suspender
nodepresión, como las ERAS. el tratamiento previo a la cirugía debe ser individualiza-
da, valorando el balance entre el riesgo de reactivación
Profilaxis de infección de la ERAS y el riesgo de aparición de una infección. Si
por Pneumocystis jirovecii el paciente está con un tratamiento biológico se acon-
La decisión de aplicar una profilaxis frente a Pneumo- seja, en general, suspenderlo temporalmente durante
cystis jirovecii en pacientes reumatológicos no infectados un tiempo variable anterior a la cirugía, y depende de
por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no su vida media reinstaurarlo cuando haya cicatrizado la
está bien definida y depende de la existencia de infección herida quirúrgica, después de unos 10 a 14 días.
362 MANEJO DE LA COMORBILIDAD EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 12
TA B L A 5 6 .1
Vacunas recomendadas en pacientes con enfermedades reumáticas autoinmunes sistémicas (ERAS)
Vacuna Pauta de vacunación Comentarios y nivel de recomendación
Difteria y tétanos 3 dosis en meses 0, 1 y 12. Vacunación recomendada en todos los adultos,
Dosis de recuerdo cada 10 años independientemente de la enfermedad
Neumococo Cada 3 a 5 años si se usa la vacuna Altamente recomendada en pacientes con ERAS
polisacárida 23-valente
Única dosis con la vacuna 13-valente
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN Aproximación al paciente con enfermedad
DATOS CLÍNICOS Y HALLAZGOS autoinmune sistémica, fiebre y afectación
DE LABORATORIO POTENCIALMENTE neurológica central
DISCRIMINATORIOS Síndrome viral
MANEJO PRÁCTICO DEL PACIENTE FEBRIL CONCLUSIONES
CON ENFERMEDAD AUTOINMUNE SISTÉMICA BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
Aproximación al paciente con enfermedad
autoinmune sistémica, fiebre y afectación
pulmonar
TA B L A 5 7.1
Mecanismos de acción e infecciones asociadas a los principales inmunodepresores
utilizados en las enfermedades autoinmunes sistémicas
Fármaco Mecanismos de acción Infecciones Comentario
Corticoides Inhiben el reclutamiento de neutrófilos Las más frecuentes son las Riesgo aumentado si
y células mononucleadas hacia el foco infecciones bacterianas > 10 mg/día prednisona o
inflamatorio (Staphylococcus aureus, Salmonella) dosis acumulada > 700 mg
Disminuyen los eosinófilos y basófilos Riesgo de infecciones oportunistas: Seguir protocolo de profilaxis
Linfopenia, bloquean la acción de bacterianas (Nocardia, Listeria, para tuberculosis
linfocitos T micobacterias y Legionella), virales Si > 20mg/día durante más de
(varicela-zóster), fúngicas (Candida 3 semanas valorar profilaxis
Disminuyen la actividad bactericida
sp., Pneumocystis jirovecii, Aspergillus, para P. jirovecii
intracelular de los macrófagos
Cryptococcus), parásitos (Strongyloides)
A dosis altas modifican la respuesta
humoral y las funciones de los neutrófilos
Azatioprina Inhibe la biosíntesis de nucleótidos Infecciones bacterianas y fúngicas El riesgo de infección grave es
requeridos para la replicación del bajo, aunque mayor en caso
ADN, por lo que inhibe la proliferación de neutropenia
linfocitaria Mayor riesgo de varicela-
zóster y citomegalovirus.
Metotrexato Análogo del ácido fólico inhibe la Infecciones leve-moderadas, La mitad de los infectados
síntesis de las purinas al bloquear la principalmente bacterianas y virales asocia tratamiento esteroideo
dihidrofolato reductasa del tracto respiratorio, urinario y
Como inmunomodulador (< 20 mg/ cutáneas
m2/semana) aumenta la secreción Leve aumento de las infecciones
de adenosina que inhibe a los oportunistas: P. jirovecii (la más
neutrófilos, disminuye la producción frecuente), Listeria, Mycobacterium
de citocinas (TNF-α, IL-6, IL-8) y avium, Nocardia, citomegalovirus,
de inmunoglobulinas; aumenta la varicela-zóster, Cryptococcus e
producción de citocinas antiinflamatorias histoplasmosis
ficultades cuando la fiebre se acompaña de claros sínto- para el tratamiento de la enfermedad de base puede en-
mas y signos de foco infeccioso o de las manifestaciones mascarar los distintos signos de infección.
habituales de la enfermedad autoinmune sistémica. Sin La primera situación es frecuente, pues la existencia
embargo, no es raro encontrarnos en la práctica clínica de una infección suele producir una reactivación, en ma-
con 2 situaciones complejas: la presencia simultánea de yor o menor grado, de la enfermedad de base. Por ello,
algún foco séptico y de los síntomas demostrativos de la práctica clínica habitual consiste en asumir un cierto
reactivación de la enfermedad, o bien, por otra parte y grado de reactivación de la enfermedad de base y admi-
de forma antagónica, la ausencia de manifestaciones es- nistrar el tratamiento necesario para controlarla (gene-
pecíficas, con la sola referencia por parte del paciente de ralmente aumentar la dosis de glucocorticoides).
sudoración, síndrome constitucional o malestar general. Sin embargo, el principal problema para los clínicos
Además, el uso de antiinflamatorios y glucocorticoides es la segunda situación; esto es, enfrentarse a un pa-
CAPÍTULO 57 FIEBRE EN EL PACIENTE INMUNOCOMPROMETIDO: ¿INFECCIÓN O REACTIVACIÓN DE LA ENFERMEDAD? 367
Tacrolimus y Ciclosporina A: se une a las ciclofilinas Inmunodepresores con No hay asociación con infecciones
ciclosporina intracelulares menor riesgo de infección; graves
Tacrolimus: se une a las proteínas de mayor incidencia de Difícil cuantificar el riesgo por
unión FK infecciones bacterianas, separado.
virales (citomegalovirus) y
Ambos inhiben la calcineurina Ciclosporina A: mayor incidencia
fúngicas (Candida > Aspergillus >
inhibiendo la proliferación de los de infecciones bacterianas que
Cryptococcus).
linfocitos T (T Helper) y de la IL-2 tacrolimus
Tacrolimus: mayor incidencia de
infecciones fúngicas que ciclosporina
Micofenolato Inhibe la síntesis de purinas, requeridas La activación del herpes zóster El índice de infección es similar
de mofetilo para biosíntesis de nucleótidos, por es la infección más común, con o inferior comparado con los
lo que produce una disminución en una incidencia del 5 al 10% pacientes trasplantados tratados con
la proliferación de linfocitos B y T, así Se ha demostrado una mayor ciclofosfamida
como un descenso en la producción de incidencia de infección por No predispone a infecciones
anticuerpos citomegalovirus en pacientes oportunistas por P. jirovecii
trasplantados
Anti-TNF-α Etanercept se une tanto al TNF-α como Tuberculosis y otras Aumentan la tasa de infección
al TNF-β. Es un antagonista con mayor micobacterias, bacteriemia, por tuberculosis, especialmente el
afinidad por el TNF que su receptor Histoplasma, Candida sp., infliximab, siendo las reactivaciones
natural Listeria, Aspergillus, Cryptococcus, de formas latentes y las formas
Infliximab es un anticuerpo monoclonal P. jirovecii, Nocardia, Leishmania, atípicas las más frecuentes; en las
quimérico IgG1 que se une al TNF-α citomegalovirus y reactivación 6 primeras semanas de tratamiento
soluble y a su membrana. También del herpes zóster con infliximab y en los primeros
induce la lisis de la célula que expresa el 12 meses de etanercept
TNF por activación de complemento Focos más frecuentes: respiratorio,
piel y partes blandas
Aplicar protocolo de profilaxis para
tuberculosis antes del inicio del
tratamiento
ciente con una enfermedad autoinmune sistémica ade- perfil lipídico y hepático, proteínas totales, albúmi-
cuadamente controlada hasta entonces, que presenta na, proteinograma, enzimas musculares, coagula-
fiebre sin foco séptico evidente y con solamente sínto- ción, perfil básico y sedimento de orina).
mas constitucionales inespecíficos. En estos casos debe Estudio inmunológico: el que corresponda en rela-
efectuarse una evaluación minuciosa y precoz mediante ción con la patología de base.
la anamnesis y la exploración física completas por apa- Estudio microbiológico: hemocultivos y otros cul-
ratos y las siguientes exploraciones complementarias tivos según la sospecha clínica.
iniciales: Radiografía de tórax: posteroanterior y lateral.
Analítica general: velocidad de sedimentación glo-
bular, proteína C reactiva (PCR), hemograma com- Hay algunos datos que nos pueden ayudar a realizar
pleto, bioquímica (glucosa, función renal, iones, el diagnóstico diferencial entre brote de la enfermedad
368 MANEJO DE LA COMORBILIDAD EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 12
TA B L A 5 7. 2
Diagnóstico diferencial entre brote de enfermedad autoinmune sistémica e infección
Enfermedad Datos sugestivos de infección Datos sugestivos de brote
Enfermedad VSG y PCR muy elevadasa Coexistencia de manifestaciones sistémicas además de las
autoinmune Escalofríos y tiritonas que afectarían al foco infeccioso
sistémica
Leucocitosis con neutrofilia (diagnóstico diferencial con
en general
uso de corticoides y brote de granulomatosis de Wegener)
Inestabilidad hemodinámica
Procalcitonina > 2 ng/mlb
LES Valores normales de anticuerpos anti-ADN Aproximadamente el 60% de los pacientes que presentan
fiebre es por brote de la enfermedad y el 25% por infección
Complemento disminuido y valores altos de anticuerpos
anti-ADN
autoinmune e infección (tabla 57.2). Sin embargo es MANEJO PRÁCTICO DEL PACIENTE
preciso remarcar que las pruebas complementarias en- FEBRIL CON ENFERMEDAD
caminadas a valorar la reactivación de la enfermedad AUTOINMUNE SISTÉMICA
de base (fundamentalmente los anticuerpos anti-ADN
en el lupus eritematoso sistémico [LES] o los anticuer- Dentro de los procesos infecciosos, los focos que plan-
pos anticitoplasma de neutrófilo [ANCA] en ciertas tean mayor dificultad diagnóstica son la afectación pul-
vasculitis) tienen varios problemas, como su comple- monar y del sistema nervioso central (SNC). En el resto
jidad técnica, por lo que no suelen ser de realización de posibles focos, los síntomas y signos suelen orientar a
rápida o, incluso, pueden no estar disponibles para su un proceso infeccioso y es más difícil la confusión con el
práctica rutinaria y, sobre todo, pueden modificarse brote de la propia enfermedad autoinmune. En caso de
con la infección. existir afectación cutánea, algunas lesiones aconsejan la
En cambio, la realización de un hemograma con re- realización de biopsia para estudio histológico y micro-
cuento leucocitario y la determinación de PCR pueden biológico y descartar la afectación por infecciones dise-
ser de gran utilidad. Así, la existencia de leucocitosis minadas bacterianas, fúngicas o micobacterianas.
con desviación a la izquierda y/o una marcada ele-
vación de la PCR suelen ser indicativas de infección, Aproximación al paciente con enfermedad
mientras que la reactivación de la mayoría de las en- autoinmune sistémica, fiebre y afectación
fermedades autoinmunes sistémicas no suele produ- pulmonar (fig. 57.1)
cir leucocitosis (e incluso puede provocar leucopenia) Se realizará una anamnesis y exploración física completas
y solo eleva ligeramente la PCR. Sin embargo, ello no incidiendo en el régimen de tratamiento inmunodepresor,
ocurre invariablemente así, por lo que siempre será ne- en su duración y en los tratamientos previos que pueda
cesaria una minuciosa investigación clínica tendente a haber recibido, así como en el patrón temporal desde el
descartar ciertas infecciones que cursan con frecuencia inicio del tratamiento y comienzo de la enfermedad, en la
de forma atípica o enmascarada, como la tuberculosis, exposición a potenciales patógenos (tuberculosis, viajes),
miliar o de órganos infrecuentes, la endocarditis lenta, contacto con niños (varicela, virus respiratorio sincitial) y
la brucelosis, la fiebre tifoidea y la borreliosis, así como en el curso de la enfermedad. Si el curso es agudo (< 1 día)
determinadas virasis, como la infección por virus de es indicativo de infección bacteriana, si es subagudo (de
Epstein-Barr, citomegalovirus (CMV) o virus de la in- días a semanas) orienta hacia una infección por microor-
munodeficiencia humana. ganismos oportunistas o brotes de la enfermedad de base.
CAPÍTULO 57 FIEBRE EN EL PACIENTE INMUNOCOMPROMETIDO: ¿INFECCIÓN O REACTIVACIÓN DE LA ENFERMEDAD? 369
Infiltrado alveolar único y/o alta En caso de duda diagnóstica, afectación hiliar, nodular,
sospecha de enfermedad infecciosa infiltrados difusos, a las puebas realizadas en caso de
infiltrado alveolar único, añadir según sospecha:
Si MALA evolución
FIGURA 57.1. Aproximación al paciente con enfermedad autoinmune sistémica, fiebre y afectación pulmonar.
ADA: aminodeaminasa; IF: inmunofluorescencia; LDH: lactato deshidrogenasa.
En pacientes con LES o vasculitis asociada a ANCA, sibles causas de afectación pulmonar según el patrón
el hecho de presentar manifestaciones extrapulmonares radiológico (tabla 57.3).
sugiere un brote de la enfermedad. Especial atención La estabilidad del paciente permitiría evaluar la situación
requiere para el control del brote el empeoramiento clí- clínica y evitar inicialmente el uso de tratamiento antimicro-
nico del paciente con la intensificación del tratamiento biano empírico. En pacientes seleccionados (p. ej., pacientes
inmunodepresor; en tal caso habrá que revaluar la po- tratados solo con dosis bajas de corticoides [2,5-5 mg/día]
sibilidad de infección. sin criterios de gravedad derivados del proceso neumónico)
Después de la historia clínica es fundamental la ra- se puede valorar el inicio de tratamiento antibiótico con-
diografía de tórax, que permitirá orientar hacia las po- vencional con levofloxacino con o sin azitromicina.
370 MANEJO DE LA COMORBILIDAD EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 12
TA B L A 5 7. 3
Causas de afectación pulmonar según patrón radiológico
Patrón radiológico Causas infecciosas Causas no infecciosas
CLÍNICA
FIEBRE Y SINTOMATOLOGÍA NEUROPSIQUIÁTRICA DE RECIENTE
APARICIÓN EN PACIENTES CON ENFERMEDAD AUTOINMUNE
SISTÉMICA BAJO TRATAMIENTO INMUNODEPRESOR
FIGURA 57.2. Aproximación al paciente con enfermedad autoinmune sistémica, fiebre y afectación del sistema nervioso central. ADA:
aminodeaminasa; CMV: citomegalovirus; EM: esclerosis múltiple; LDH: lactato deshidrogenasa; LES: lupus eritematoso sistémico;
LMP: leucoencefalopatía multifocal progresiva; PCR: reacción en cadena de la polimerasa; RM: resonancia magnética; TC: tomografía
computarizada; VEB: virus de Epstein-Barr; VHS: virus herpes simple; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; VVZ: virus varicela-zóster.
372 MANEJO DE LA COMORBILIDAD EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 12
TA B L A 5 7. 4
Diagnóstico diferencial según composición del líquido cefalorraquídeo
LCR LES Wegener Behçet Sarcoidosis Encefalitis VHS Meningitis Absceso
bacteriana cerebral
Número de células 20-100 10-100 0-100 5-200 2-200 > 1.000 0-1.000
Tipo de células Linfocitos Linfocitos Linfocitos ± PMN Linfocitos Linfocitos, PMN al inicio PMN PMN
Proteínas (mg/dl) 50-100 50-100 50-200 50-100 50-200 > 100 > 100
Otros 25-42% bandas – 16-20% bandas 4% glucosa↓ PCR ADN VHS: 100% Gram: sin
oligoclonales oligoclonales 33-50% ECA↑ S 95%, E 95% glucosa↓ bacterias
18,5% bandas bacterias en el
oligoclonales Gram
E: especificidad; ECA: enzima de conversión de la angiotensina; LCR: líquido céfalorraquídeo; LES: lupus eritematoso sistémico; PCR: reacción en
cadena de la polimerasa; PMN: polimorfonucleares; S: sensibilidad; VHS: virus herpes simple.
especial atención por parte del clínico. Aunque unas forma invasiva si es preciso, y de la instauración precoz
adecuadas anamnesis y exploración física suelen orien- de una antibioterapia adecuada, sin olvidar el incremen-
tar en muchos casos sobre su etiología, el clínico debe to de la dosis de glucocorticoides en los pacientes que los
mantener un alto índice de sospecha y poner en prác- reciban de forma crónica.
tica todos los medios diagnósticos a su alcance para
excluir una infección. Es preciso hacer notar que nada BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
reemplaza la búsqueda intensiva de un agente infeccio- Bach JF. Infections and autoimmunity. J Autoimmun 2005; 25: 74-80.
so mediante cultivos, conseguidos de forma invasiva si De la Hera J, Acosta F, Blasco M, Espinosa G, Moreno A. Fiebre en pa-
es preciso. cientes con enfermedades autoinmunes sistémicas en tratamiento
La ausencia o retraso en la instauración de un trata- inmunodepresor. En: Cervera R, Espinosa G, Ramos-Casals M,
miento antiinfeccioso puede tener consecuencias irre- Hernández-Rodríguez J, Cid MC, Ingelmo M. Guías clínicas 2010
parables. Por ello, incluso es recomendable comenzar - Diagnóstico y tratamiento de las enfermedades autoinmunes
un tratamiento empírico que cubra el espectro de las sistémicas, 4.ª ed. Barcelona, Caduceo Multimedia, 2010.
infecciones que con mayor frecuencia complican el cur- Díaz-Pedroche C, Salavert M, Aguado JM, Jarque I, Lizasoain M, Sanz
so evolutivo de estas enfermedades. En el caso de pa- MA. Individualized evaluation of the risk of infections in the
cientes gravemente inmunocomprometidos se deben oncohematologic patient. Rev Esp Quimioter 2006; 19: 117-29.
tener en cuenta también las infecciones oportunistas Fessler BJ. Infectious diseases in systemic lupus erythematosus: risk
y poner en marcha los medios diagnósticos para tratar factors, management and prophylaxis. Best Pract Res Clin Rheu-
de establecer el diagnóstico precoz e instaurar el trata- matol 2002; 16: 281-91.
miento antibiótico adecuado. Gea-Banacloche JC, Opal SM, Jorgensen J, Carcillo JA, Sepkowitz KA,
En conclusión, la fiebre es un problema habitual en Cordonnier C. Sepsis associated with immunosuppressive medi-
los pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas cations: an evidence-based review. Crit Care Med 2004; 32 Suppl:
y su causa más frecuente es una infección, que puede ser S578-90.
de difícil diagnóstico. El tratamiento de estos pacientes se Gil A, Hidalgo-Tenorio C, Lavilla P. Infección y lupus eritematoso sis-
beneficia de la rapidez de la sospecha clínica de los focos témico. En: Cervera R, Jiménez-Alonso J. Avances en lupus erite-
y los gérmenes más frecuentes, de la búsqueda intensiva matoso sistémico, 2.ª ed. Barcelona: Marge Medica Books, 2011;
del agente infeccioso mediante cultivos, conseguidos de 123-46.
58 CÁNCER Y ENFERMEDADES
REUMÁTICAS AUTOINMUNES
SISTÉMICAS
J.J. PÉREZ VENEGAS
C O N T E N I D O S
INTRODUCCIÓN TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LAS
RIESGO DE NEOPLASIA ASOCIADO ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES
A ENFERMEDAD REUMÁTICA SISTÉMICAS Y RIESGO DE CÁNCER
AUTOINMUNE SISTÉMICA Esteroides y antiinflamatorios no esteroideos
Artritis reumatoide Fármacos no biológicos
Lupus eritematoso sistémico Fármacos biológicos
Síndrome de Sjögren MANIFESTACIONES REUMÁTICAS ASOCIADAS
Esclerosis sistémica AL USO DE FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS
Miopatías inflamatorias idiopáticas Quimioterapia
CÁNCER Y MANIFESTACIONES Inhibidores de la aromatasa y antiandrógenos
CLÍNICAS OSTEOMUSCULARES Otros tratamientos
Y AUTOINMUNES ASOCIADAS MANEJO DEL PACIENTE CON CÁNCER QUE
Vasculitis DESARROLLA ENFERMEDAD REUMÁTICA
Anticuerpos antifosfolípidos AUTOINMUNE SISTÉMICA
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAA
en estos pacientes son la duración de la enfermedad, una Hay un claro aumento de la incidencia de cáncer en
mayor edad del paciente y la presencia de inflamación y las miopatías inflamatorias (PM, DM), pero este incre-
fibrosis en los diferentes órganos; el hábito tabáquico y la mento del riesgo parece mayor en los pacientes con DM.
presencia de anticuerpos anti-topoisomerasa I no tienen Un 15% de pacientes de una cohorte sueca con DM pre-
un papel claramente definido. Sin embargo, no se ha en- sentó cáncer al mismo tiempo o después del diagnóstico
contrado un aumento del riesgo de cáncer en pacientes de la miopatía, siendo este riesgo mayor en mujeres. En
con esclerodermia localizada o morfea. el grupo con PM, un 9% presentó una enfermedad ma-
La presencia de nuevas lesiones en la radiografía ligna asociada. Los pacientes con DM presentaron una
de tórax, cambios en la piel o mala cicatrización de las mayor mortalidad debida al cáncer que los pacientes con
lesiones cutáneas, problemas de deglución o reflujo per- PM comparados con la población general. Otros estu-
sistente debe alertarnos sobre la posibilidad de desarro- dios han encontrado asociación a cáncer en un 30% de
llo de una neoplasia en los pacientes con ES. pacientes con DM y en 15% con PM, y se ha observado,
igualmente, un incremento del riesgo de cáncer en pa-
Miopatías inflamatorias idiopáticas cientes con miositis por cuerpos de inclusión (SIR 2,4).
La conexión entre cáncer y miopatías inflamatorias no se Globalmente, el incremento del riesgo es mayor en los
ha aclarado totalmente, pero la relación temporal entre primeros años tras el diagnóstico de la miopatía y dismi-
el desarrollo de cáncer y el diagnóstico de la miopatía nuye a partir del tercer año de diagnóstico.
revela la presencia de mecanismos patogénicos comunes. El diagnóstico de cáncer se puede realizar de forma
Los antígenos específicos de miositis que se desarrollan previa, simultánea o posterior al diagnóstico de miopatía,
en los procesos de inflamación y reparación tisular en con un pico de incidencia en los 2 primeros años. Entre los
las miopatías son los mismos antígenos expresados por factores de riesgo para el desarrollo de cáncer se han des-
diferentes tumores asociados al desarrollo de estas. Este crito la presencia de daño capilar en la biopsia muscular,
hallazgo podría explicar el vínculo entre miositis infla- la existencia de necrosis cutánea de tronco en pacientes
matoria y desarrollo de cáncer. con DM o de vasculitis leucocitoclástica y una edad mayor
TA B L A 5 8 .1
Enfermedades reumáticas autoinmunes sistémicas (ERAS) y neoplasias
Enfermedad reumática Tumores asociados Factores de riesgo Datos clínicos de alerta
AR: artritis reumatoide; CPK: creatinfosfocinasa; FR: ; LES: lupus eritematoso sistémico. Modificada de Turesson y Matteson, 2013.
376 MANEJO DE LA COMORBILIDAD EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 12
En la arteritis de células gigantes se ha descrito la pre- sales de oro o D-penicilamina y hay pocos datos sobre
sencia de cáncer asociado en el primer año de diagnósti- este incremento y el uso de leflunomida.
co en el 7,4% de pacientes, comparado con la población Los pacientes en tratamiento con ciclofosfamida pre-
control, aunque este hallazgo no se ha confirmado en sentan un incremento del riesgo de presentar linfoma,
otros trabajos. En relación con la polimialgia reumática, leucemia y cáncer de vejiga, este último en relación con
solo los pacientes con presentación atípica con afecta- algunos de sus metabolitos como la acroleína. De igual
ción asimétrica y de articulaciones no habituales, con forma, el uso de azatioprina está asociado al desarrollo
VSG < 40 o > 100 mm/h o con nula respuesta al tra- de trastornos linfoproliferativos.
tamiento esteroideo han mostrado un mayor riesgo de La tasa global de riesgo de cáncer en pacientes con
presentación a neoplasia y se beneficiarían de la búsque- ERAS en tratamiento con metotrexato no parece estar au-
da de un tumor asociado. mentada, a pesar de la existencia de estudios que parecen
sugerir un aumento en la incidencia de procesos linfopro-
Anticuerpos antifosfolípidos liferativos. No obstante, este hecho podría estar enmasca-
Hay una mayor prevalencia de anticuerpos antifosfolí- rado por la existencia de enfermedad con alta actividad.
pidos en pacientes con tumores sólidos o hematológicos La mayor parte de los linfomas asociados a metotrexato
cuando se comparan con la población general y, de for- son de células B con afectación extranodal y se ha descrito
ma similar, un incremento de clínica tromboembólica su remisión espontánea tras la retirada del fármaco.
en pacientes con tumores y anticuerpos antifosfolípidos
comparados con aquellos sin los anticuerpos. Las mani- Fármacos biológicos
festaciones clínicas son similares a las del síndrome an- Los anti-TNF son fármacos que poseen un amplio aba-
tifosfolípido primario y se recomienda anticoagulación nico de indicaciones y se han convertido en el pilar de
profiláctica en este tipo de pacientes. tratamiento de pacientes con ERAS que no responden a
tratamiento no biológico. Un análisis conjunto de datos
de diferentes ensayos clínicos realizados con infliximab,
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO adalimumab y etanercept pone de manifiesto una odds
DE LAS ENFERMEDADES ratio de 1,21 para el desarrollo de cáncer, excluidos los
REUMÁTICAS AUTOINMUNES cánceres de piel no melanoma, cuando se utilizan a las
SISTÉMICAS Y RIESGO DE CÁNCER dosis recomendadas y de 3,04 con dosis altas de estos. En
relación a certolizumab y golimumab no se ha encontrado
Resulta difícil conocer el riesgo de cáncer asociado al uso un aumento del riesgo de cáncer asociado a su utilización.
de uno o varios fármacos modificadores de la enferme- Los datos referentes al desarrollo de linfomas son dis-
dad (FAME) o de inmunosupresores en el tratamiento cordantes. Aunque inicialmente algunos estudios mos-
de las ERAS, sin tener en cuenta la carga de la actividad traron un mayor riesgo de desarrollo de linfomas, este
en el desarrollo de este y que esta actividad justifica la dependía fundamentalmente de linfomas desarrollados
utilización de estas terapias para lograr el control de la en pacientes con AR que recibieron el tratamiento con
enfermedad. La utilización combinada o secuencial de anti-TNF entre 1998-2001 y, fundamentalmente, en los
estos FAME o inmunosupresores supone una barrera primeros 12 meses tras el inicio de este. No obstante, los
más para conocer el riesgo de cáncer asociado a fármaco resultados procedentes de metaanálisis y de estudios de
de manera individual. cohortes observacionales realizados posteriormente en
población con AR y exposición mantenida a anti-TNF,
Esteroides y antiinflamatorios no esteroideos no han mostrado incremento del riesgo de linfoma ni
No parece haber un incremento del riesgo de cáncer en de cáncer, a excepción del cáncer de piel no melanoma y,
pacientes con ERAS en tratamiento con AINE o esteroi- probablemente, del melanoma. En general se acepta que
des. No obstante, los pacientes con AR con una duración es la actividad de la misma enfermedad reumatoide, y no
de tratamiento esteroideo mayor de 2 años presentan el uso de los anti-TNF, la que se asocia a una posibilidad
un riesgo bajo de desarrollo de linfoma. Este riesgo no de incremento del riesgo de padecer linfoma.
parece verse afectado por la duración de la enfermedad No se ha encontrado un aumento del riesgo de cáncer
antes del inicio del tratamiento esteroideo. con la utilización de abatacept o tocilizumab y, de igual
forma, rituximab parece ser un fármaco que no aumenta
Fármacos no biológicos ese riesgo, aun con el uso de varios ciclos de tratamiento.
No se ha encontrado asociación con un mayor riesgo de Este fármaco es seguro incluso en pacientes con AR que
cáncer en pacientes con sulfasalazina, hidroxicloroquina, tienen una historia previa de cáncer.
378 MANEJO DE LA COMORBILIDAD EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 12
MANIFESTACIONES REUMÁTICAS TA B L A 5 8 . 2
ASOCIADAS AL USO DE FÁRMACOS Síndromes reumáticos
ANTINEOPLÁSICOS (tabla 58.2) asociados a quimioterapia
Manifestaciones reumáticas Quimioterapia
Quimioterapia
La administración de quimioterapia, fundamentalmen- Raynaud Bleomicina, vinblastina
te 5-fluoruracilo, metotrexato, tamoxifeno, cisplatino y Vincristina, cisplatino
ciclofosfamida, se ha asociado a una artropatía migrato- Engrosamiento cutáneo Bleomicina, EICH
ria no inflamatoria, y en general autolimitada, de menos
de 1 año de duración. Afecta a manos, tobillos y rodillas, Artromialgias Il-2, inhibidores de aromatasa
posquimioterapia Cisplatino, 5-fluoruracilo,
con rigidez matinal y se presenta semanas o meses
ciclofosfamida, metotrexato,
después de terminar la quimioterapia. Su tratamiento tamoxifeno
se basa en la utilización de AINE y deben excluirse la
Síndromes semejante Interferón
recurrencia del cáncer o la asociación de otras entidades a LES o AR
inflamatorias. No se conoce bien su mecanismo de pro-
Polimiositis EICH
ducción, pero podría estar en relación con la inducción
de la menopausia o con la reconstitución del sistema in- Osteoporosis Inhibidores de aromatasa
mune tras el tratamiento. Artritis reactiva BCG
La utilización de bleomicina, vincristina, vinblastina
y cisplatino se ha asociado a fenómeno de Raynaud y la AR: artritis reumatoide; BCG: bacilo de Calmette-Guerin; EICH:
enfermedad injerto contra huésped; LES: lupus eritematoso sistémico.
bleomicina se ha relacionado con el desarrollo de cua-
dros esclerodermiformes.
artritis reactiva como sintomatología genitourinaria, sa-
Inhibidores de la aromatasa croileitis, dactilitis o afectación ocular. Los síntomas sue-
y antiandrógenos len desaparecer al suspender el tratamiento. Igualmente
Aproximadamente, un 47% de las pacientes en trata- se ha descrito la asociación de tuberculosis axial con la
miento con inhibidores de la aromatasa presentan dolor utilización de BCG.
articular en manos, carpos y rodillas, con rigidez matinal El uso de factores estimulantes de colonias de granu-
a los 2-3 meses de iniciar este, en algunas ocasiones muy locitos y macrófagos de forma conjunta con quimiote-
incapacitante y también con osteoartrosis en manos. rapia se ha relacionado con la aparición de una artritis
Aunque la etiología del cuadro se desconoce, es probable aguda simétrica, que aparece horas o días después de su
que esté relacionado con la privación estrogénica. administración, y en pacientes sometidos a trasplante de
Se recomienda el uso de analgésicos, AINE y de medi- médula ósea pueden desarrollar enfermedad injerto con-
das conservadoras para su tratamiento. tra huésped que simula un cuadro esclerodermiforme.
Los inhibidores de la aromatasa de tercera generación Por último, la utilización de interferón α y γ se ha aso-
(anastrazol, letrozol y exemestane) pueden producir una ciado con el desarrollo de cuadros autoinmunes seme-
reducción en la densidad mineral ósea (DMO) y un in- jantes al lupus, que suelen mejorar, tanto biológica como
cremento del riesgo de fracturas comparadas con el uso clínicamente, y remitir al cesar el tratamiento.
de tamoxifeno. Se recomienda la realización de densito-
metría anual e inicio de tratamiento para la osteoporosis
si la DMO es menor de –2,5. MANEJO DEL PACIENTE CON CÁNCER
Igualmente los fármacos antiandrógenos utilizados QUE DESARROLLA ENFERMEDAD
en el cáncer de próstata pueden inducir osteoporosis.
Hay escasa evidencia sobre cómo actuar ante un pa-
Otros tratamientos ciente con cáncer que desarrolla una enfermedad au-
Se ha descrito la aparición de manifestaciones osteo- toinmune. Es imprescindible realizar una anamnesis
musculares entre el 0,5-5% de pacientes tratados con la detallada referente a la existencia de enfermedad neo-
administración intravesical de bacilos atenuados de Cal- plásica previa si se van a utilizar inmunosupresores. En
mette-Guerin (BCG) para el cáncer superficial de vejiga. el contexto de una enfermedad tumoral presente acti-
Suele tratarse de una oligoartritis que afecta a rodillas y va puede ocurrir que las manifestaciones reumáticas
tobillos, que se presenta a las 2-4 semanas del tratamien- autoinmunes sean paraneoplásicas o debidas al trata-
to y puede asociarse a otras manifestaciones asociadas a miento utilizado para la enfermedad tumoral, por lo
CAPÍTULO 58 CÁNCER Y ENFERMEDAD REUMÁTICA AUTOINMUNE SISTÉMICA 379
que la clínica podría desaparecer con el tratamiento del actividad de esta, junto a un adecuado uso de los fár-
tumor o una vez finalizado el uso de fármacos antineo- macos y la realización de cribado habitual de cáncer en
plásicos utilizados. función de la edad, el sexo, la carga familiar y otros fac-
En caso de que la condición tumoral y las manifes- tores de riesgo, como tabaquismo, para conseguir una
taciones reumáticas sean independientes, y necesitemos reducción de este riesgo.
utilizar tratamiento inmunosupresor o FAME, se reco-
mienda una consulta a los oncólogos. BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
Si la enfermedad tumoral no está activa hay que tener Alias A, Rodríguez E, Bateman HE, Sterrett A, Valeriano-Marcet J.
en cuenta su tiempo de remisión. En cáncer con un ries- Rheumatology and oncology. An updated review of rheumatic
go bajo o intermedio de recaída se considera un tiempo manifestations of malignancy and anti-neoplastic therapy. Bulle-
de 2 años como un límite seguro para considerar el uso tin of the NYH Hospital for Joints Diseases 2012; 70: 109-14.
de las diferentes opciones de tratamiento, siempre en Bernatsky S, Ramsey-Goldman R, Clarke A. Malignancy and autoim-
coordinación con la unidad de oncología y consideran- munity. Curr Opin Rheumatol 2006; 18: 129-34.
do el riesgo de recaída según el tipo de cáncer, el tiempo Elandt K, Alehata D. Treating patients with a malignancy. Arthritis Res
de remisión y el potencial oncogénico del tratamiento a Ther 2011; 13: 223.
utilizar. En caso de tumores con alto riesgo de recidiva se Miller ML. Malignancy in dermatomyositis and polymyositis. May 1,
debe valorar la opinión del oncólogo, utilizar los inmu- 2013. Uptodate. Waltham, Massachussetts. Disponible en: http://
nosupresores de forma muy estricta y realizar tratamien- www.uptodate.com
to sintomático en espera de la introducción de estos. Szekanecz Z, Szekanecz E, Bakó G, Shoenfeld Y. Malignancies in au-
Teniendo en cuenta la posibilidad de desarrollo de toinmune rheumatic diseases- A mini-review. Gerontology 2011;
cáncer, fundamentalmente de procesos linfoprolifera- 57: 3-10.
tivos, en este grupo de enfermedades es recomendable Turesson C, Matteson E. Malignancy as a comorbidity in rheumatic
como objetivo de tratamiento un control óptimo de la diseases. Rheumatology 2013: 52: 5-14.
Página deliberadamente en blanco
Sección 13 MANEJO DE LAS ENFERMEDADES
REUMÁTICAS AUTOINMUNES
SISTÉMICAS EN SITUACIONES
CLÍNICAS ESPECIALES
EDITOR – EDUARDO ÚCAR ANGULO
C A P Í T U L O S
59 EMBARAZO Y ENFERMEDADES REUMÁTICAS
AUTOINMUNES SISTÉMICAS
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN MANEJO DEL PACIENTE
EPIDEMIOLOGÍA REFRACTARIO O COMPLICADO
Antecedente de nefritis lúpica
DIAGNÓSTICO DE LAS COMPLICACIONES
Preeclampsia
MÁS HABITUALES
Hipertensión arterial
ESQUEMA DE SEGUIMIENTO Brote de actividad lúpica
Y MONITORIZACIÓN Trasplante renal
Evaluación basal Bloqueo cardíaco congénito fetal
Embarazo Crisis renal en paciente con esclerosis sistémica
Parto y posparto
CONCLUSIONES
Lactancia
Información adicional BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN Esclerosis sistémica
EPIDEMIOLOGÍA Miopatías inflamatorias
PECULIARIDADES CLÍNICAS DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO
DE LAS PRINCIPALES ENFERMEDADES DIFERENCIAL
REUMÁTICAS AUTOINMUNES TRATAMIENTO
SISTÉMICAS EN EL ANCIANO BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
Lupus eritematoso sistémico
Síndrome de Sjögren
farmacológico. El patrón clínico no difiere del habitual mienda reducir su dosis a la mitad en pacientes con in-
en el anciano, pero destaca la ausencia de anticuerpos suficiencia renal. La toxicidad retiniana tardía es rara en
anti-ADN e hipocomplementemia. todos los grupos de edad, pero debido a la alta incidencia
Cerca de un 12% de pacientes con ES presenta un de enfermedad ocular en ancianos se recomienda una re-
cuadro clínico similar a la DM. Otras entidades con las visión rutinaria cada 12-18 meses.
que se debe realizar diagnóstico diferencial son el síndro- La eficacia y la bioequivalencia del metotrexato son
me carcinoide, la porfiria cutánea tarda, la amiloidosis y, similares en jóvenes y ancianos. Sin embargo es necesa-
más comúnmente, con la fascitis eosinofílica donde des- rio su ajuste en insuficiencia renal y una monitorización
taca la eosinofília periférica y la ausencia de afectación estricta en pacientes tratados con salicilatos, AINE o
visceral y fenómeno de Raynaud. ciclosporina debido a que pueden disminuir el aclara-
En la DM y en la miositis por cuerpos de inclusión, el miento del metotrexato o desplazarlo de su unión a la
diagnóstico histológico es inequívoco, pero en los casos albúmina. En población senil aumenta la toxicidad he-
de PM se trata siempre de un diagnóstico de exclusión. matológica y neurológica.
El diagnóstico diferencial, especialmente de la PM, debe En mayores de 60 años con deterioro de la función renal
realizarse con las miopatías endocrinas (disfunción ti- (valores de creatinina > 2 mg/dl) se debe reducir la dosis de
roidea), tóxicas (cocaína, alcohol y fármacos como los ciclofosfamida entre un 25 y un 50%, los efectos adversos
esteroides, antipalúdicos y estatinas), metabólicas (mi- son similares a los que aparecen en la población joven.
tocondriales) e infecciosas (triquinosis y toxoplasmosis). No hay estudios específicos con el resto de inmuno-
supresores en población anciana con ERAS, por lo que se
recomienda seguir las mismas pautas y consideraciones
TRATAMIENTO que se hacen en la población más joven.
La terapia biológica, tanto con agentes anti-TNF
Los pacientes ancianos tienen habitualmente un mayor como con rituximab, se puede administrar en ancianos
número de comorbilidades que generan un consumo con la misma eficacia y tolerabilidad que en la población
elevado de fármacos que se asocia a una menor adheren- joven. De todas formas, debido a la mayor incidencia de
cia terapéutica, aumento de interacciones medicamento- infecciones y patología cardiopulmonar crónica en an-
sas y errores en la posología. Todo esto, junto a los cam- cianos, se debe tener cautela con su utilización.
bios farmacocinéticos y farmacodinámicos asociados a la
edad, ocasiona un aumento en los efectos secundarios de BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
los pacientes con ERAS. Alonso MD, Martínez-Vázquez F, Díaz de Terán T, Miranda-Filloy JA,
Los efectos adversos más frecuentes al inicio del trata- Dierssen T, Blanco R, et al. Late-onset systemic lupus erythemato-
miento con esteroides son la hipertensión arterial, la hi- sus in NW Spain: differences with early onset SLE and literature
pokalemia, la hiperglucemia, la dislipemia, las alteraciones review. Lupus 2012; 21: 1135-48.
del sistema nervioso central y la tendencia a la retención Bertoli AM, Alarcón GS, Calvo-Alén J, Fernández M, Vilá LM, Revei-
de fluidos. A largo plazo destaca el riesgo de osteoporosis lle JD; LUMINA Study Group. SLE in a multiethnic US cohort.
con fracturas asociadas, necrosis avasculares, glaucoma, XXXIII. Clinical features, course and outcome in patients with
cataratas, aterosclerosis acelerada y aumento en el ries- late onset disease. Arthritis Rheum 2006; 54: 1580-7.
go de contraer infecciones. Para intentar prevenir dichas Formiga Pérez F, García Carrasco M, López Soto A, Vidaller Palacín A,
complicaciones se recomienda intentar reducir la dosis Puyol Farriols R. Síndrome de Sjögren en la edad geriátrica. En:
de esteroides hasta alcanzar la mínima dosis eficaz, suple- Ramos-Casals M, García Carrasco M, Anaya JM, Coll J, Cervera R,
mentar con calcio y vitamina D y añadir gastroprotección. Font J, et al, eds. Síndrome de Sjögren. Barcelona, Masson, 2002;
La utilización de antiinflamatorios no esteroideos 327-33.
(AINE) en el anciano provoca, con frecuencia, un dete- Hügle T, Schuetz P, Daikeler T, Tyndall A, Matucci-Cerinic M, Walker
rioro de la función renal, especialmente en aquellos con UA, et al. Late-onset systemic sclerosis – a systematic survey of the
tratamiento diurético concomitante. Se debe reducir la EULAR scleroderma trials and research group database. Rheuma-
dosis de nabumetona, naproxeno, sulindaco, ketorola- tology 2011; 50: 161-5.
co y ketoprofeno. La toxicidad neurológica y gastroin- Ramos Casals M, Brito Zerón P. Enfermedades autoinmunes y geriatría.
testinal también está aumentada y los inhibidores de la En: Ramos Casals M, García Carrasco M, Rosas Gómez de Salazar
COX-2 son una opción para los pacientes sin un riesgo J, Calvo Alén J, Font Franco J, editores. Enfermedades autoinmunes
cardiovascular aumentado. sistémicas y reumatológicas. Barcelona, Masson, 2005; 700-8.
La hidroxicloroquina se tolera bien en el anciano, Rovenský J, Tuchynová A. Systemic lupus erythematosus in the elderly.
la dosis diaria no debe exceder los 6,5 mg/kg. Se reco- Autoimmun Rev 2008; 7: 235-9.
61 ENFERMEDADES REUMÁTICAS
AUTOINMUNES SISTÉMICAS
INDUCIDAS POR FÁRMACOS
L. CARREÑO PÉREZ L. VALOR
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN PERFIL SEROLÓGICO DE UN
MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS PACIENTE CON AUTOINMUNIDAD
IMPLICADOS EN AUTOINMUNIDAD INDUCIDA POR FÁRMACOS
INDUCIDA POR FÁRMACOS MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Tolerancia central CONCLUSIONES
Tolerancia periférica
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
FÁRMACOS ASOCIADOS A AUTOINMUNIDAD
INDUCIDA POR FÁRMACOS
TA B L A 61 .1
Autoinmunidad inducida por fármacos
Fármaco Manifestaciones clínicas Autoanticuerpos Dosis dependencia
Inhibidores de la aromatasa Artralgias, artritis, síndrome del túnel del carpo, ANA No
osteoporosis
*Procainamida e hidralacina están consideradas como fármacos de alto riesgo en autoinmunidad inducida por fármacos. ANA: anticuerpos
antinucleares; ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo.
MANEJO DE LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES
394 SISTÉMICAS EN SITUACIONES CLÍNICAS ESPECIALES SECCIÓN 13
la terapia anti-TNF-α genera una respuesta exagerada y fenitoína, mientras que las tiazidas se han asociado
tipo Th2 que conduce a una sobreproducción de au- con patrón ANA moteado. La hidralazina y la procai-
toanticuerpos. Una tercera hipótesis es que los pacientes namida están especialmente asociadas con la inducción
tratados con este tipo de fármacos son susceptibles de de varios autoanticuerpos, incluyendo ANA (> 95%),
tener más infecciones bacterianas y/o virales potencia- antihistonas tipo IgG anti-[H2A-H2B] anti-ADN (>
doras de la activación policlonal de linfocitos B y la pro- 95%), anticardiolipina (5-15%) y factor reumatoide
ducción de autoanticuerpos. (20-30%). En contraste con el LES, en la AIF el anti-
Un factor de confusión en el diagnóstico de la AIF es la cuerpo anti-ADN se dirige frente a ADNds, los anti-Sm
naturaleza de la enfermedad autoinmune en sí. Muchos son raros y los valores del complemento se encuentran
síndromes autoinmunes comparten características clíni- dentro del rango normal. Sin embargo, publicaciones
cas y serológicas, por lo que resulta difícil determinar si más recientes sugieren que la AIF se puede asociar con
la presencia de autoanticuerpos es parte de la patología anticuerpos frente a un amplio espectro de antígenos,
subyacente o si realmente son atribuibles a un fármaco. incluyendo Ro, La, ADNds, Sm, membrana basal glo-
La artritis reumatoide (AR), por ejemplo, cursa con fre- merular y anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo
cuencia con anticuerpos antinucleares (ANA), de modo (ANCA) citoplásmicos (C-ANCA y P-ANCA), todas
que, a menos que se evalúe previamente el perfil inmu- estas especificidades que antes se consideraban estric-
nológico del paciente, la presencia de ANA difícilmente tamente relacionadas con una enfermedad idiopática.
podrá atribuirse al fármaco. Dependiendo del paciente, Por lo tanto, una correlación directa entre AIF y pre-
un fármaco puede causar formas clínicas y serológicas de sencia de ANA con patrón homogéneo ya no se puede
enfermedad diferentes. asumir. La mayoría de los pacientes presenta reactantes
Se ha sugerido que algunas reacciones tipo AIF son de fase aguda elevados.
trastornos subclínicos en individuos con una predisposi-
ción genética a enfermedades autoinmunes y también es
posible que esta solo se manifieste por causa de factores MANIFESTACIONES CLÍNICAS
desencadenantes como un tratamiento farmacológico.
El diagnóstico de AIF en pacientes tratados con agentes No hay criterios definitivos para el diagnóstico de en-
anti-TNF-α puede ser complejo debido a que las reacciones fermedad autoinmune inducida por fármacos, pero sí
cutáneas, con y sin evidencia de autoinmunidad, son hay consenso en considerar que la presencia aislada de
frecuentes con estos agentes. Es particularmente impor- anticuerpos en un paciente en ausencia de síntomas clí-
tante entender la relación temporal entre la aparición de nicos no es suficiente para el diagnóstico y no supone la
los síntomas y el inicio de la administración del fármaco, suspensión del tratamiento. Aunque son numerosos los
que puede ser de semanas a meses. Se ha comunicado que fármacos implicados en la formación de autoanticuer-
los agentes anti-TNF-α inducen una mayor prevalencia de pos, solo una minoría de pacientes presentará síntomas
anticuerpos ADNds, de hipocomplementemia y de enfer- de enfermedad autoinmune y su desarrollo parece ser
medad clínica, tanto cutánea como sistémica, particular- independiente de la dosis.
mente con implicación renal, cuando se compara con la En la enfermedad autoinmune inducida por fárma-
autoinmunidad inducida por otros fármacos. Ensayos clí- cos hay una relación temporal entre la administración
nicos controlados demuestran que los pacientes tratados del fármaco y la aparición de los síntomas, que no deben
con inhibidores del TNF-α, como infliximab, etancercept estar presentes antes del inicio del tratamiento y remiten
o adalimumab, desarrollan ANA y otros autoanticuerpos. o mejoran al suspenderlo. La recurrencia tras la reintro-
Del mismo modo, la leflunomida, utilizada comúnmente ducción del fármaco confirmará la sospecha diagnóstica.
en el tratamiento de la AR, se ha implicado en el desarrollo Además, a la hora de establecer el diagnóstico, hay que
de lupus eritematoso cutáneo subagudo. tener en cuenta que algunas reacciones autoinmunes
supuestamente inducidas por fármacos pueden ser la
acentuación de manifestaciones subclínicas que existían
PERFIL SEROLÓGICO DE UN previamente y no se habían detectado.
PACIENTE CON AUTOINMUNIDAD La enfermedad se expresa de diferentes maneras, des-
INDUCIDA POR FÁRMACOS de la afectación aislada de un órgano hasta una enfer-
medad sistémica indistinguible de su forma idiopática.
Por definición, los pacientes con AIF presentan ANA, En general, las manifestaciones clínicas en diferentes
en general con patrón homogéneo, como se ha descri- pacientes secundarias a la administración de un deter-
to para procainamida, isoniazida, timolol, hidralazina minado fármaco son similares, siendo las más frecuentes
CAPÍTULO 61 ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS INDUCIDAS POR FÁRMACOS 395
fiebre, artralgias o artritis, mialgias, serositis y elevación La introducción de las terapias biológicas en los últi-
de reactantes de fase aguda, pero no siempre sucede así mos años se ha acompañado de un notable aumento de
y el mismo fármaco en un paciente puede producir una publicaciones de alteraciones autoinmunes producidas
vasculitis y en otro una manifestación similar al lupus. por fármacos; se ha llegado a proponer que en los pacien-
La afección mucocutánea, el eritema malar, las úlceras tes que vayan a iniciar terapia biológica con inhibidores
orales o la fotosensibilidad, también son frecuentes. del TNF-α se investigue previamente y periódicamente
La enfermedad inducida por procainamida o por hi- durante el tratamiento la presencia de ANA. Los inhibi-
dralazina se caracteriza por fiebre, artalgias y mialgias, dores del TNF-α se han relacionado con la formación de
derrame pleural y ANA con patrón homogéneo, el 90% ANA y anti-ADN en pacientes con AR, espondiloartritis
con especificidad antihistonas. El 20-30% de los pacien- y enfermedad de Crohn, lo que sugiere que su desarrollo
tes tratados durante más de 1 año tiene riesgo elevado es independiente de la enfermedad del paciente. En algu-
de desarrollar síntomas clínicos. La clorpromazina pue- nos casos se asocia con la aparición de una manifestación
de inducir manifestaciones clínicas similares al lupus y similar a lupus con derrame pleural y pericárdico, similar
más de la mitad de los pacientes desarrollará anticuerpos al LES idiopático y, en otros, con el desarrollo de vasculitis
antifosfolípidos, especialmente en pacientes positivos a o de psoriasis, generalmente pustulosis palmoplantar, que
HLA-DR7; sin embargo, la frecuencia de trombosis des- suelen remitir al suspender el tratamiento. Una reciente
pués de 5 años de seguimiento ha sido inferior al 6%. revisión encuentra 92 casos publicados de LES, 113 de
También se han implicado en la inducción de anticuer- vasculitis y 24 de neumonía intersticial, atribuidos a tera-
pos antifosfolípidos la procainamida y la hidralazina pia anti-TNF. Las manifestaciones clínicas en los pacientes
Los pacientes con dislipemia tratados con estatinas tratados con inhibidores del TNF-α incluyen fiebre, ar-
(lovastatina, simvastatina, paravastatina, fluvastatina) tralgias o artritis, mialgias y eritema cutáneo. La aparición
desarrollan con frecuencia títulos elevados de ANA con de anticuerpos es más frecuente en los pacientes tratados
patrón homogéneo o moteado, anticuerpos antihistonas con infliximab que en los tratados con etanercept. Tam-
y, en algunos pacientes, anticuerpos anti-ADN. Las ma- bién se han detectado anticuerpos anticardiolipina hasta
nifestaciones clínicas incluyen mialgias, con elevación de en el 25% de pacientes con AR que recibieron inhibidores
CK y, ocasionalmente, anticuerpos anti-Jo-1, probato- del TNF-α, sin embargo, solo se produjeron accidentes
rios de polimiositis o dermatomiositis. Otras manifes- trombóticos en el 4% de ellos. En pacientes tratados con
taciones clínicas frecuentes son artralgias o artritis, fo- terapias biológicas se han descrito síndromes desmielini-
tosensibilidad, serositis y leucopenia; sin embargo, solo zantes con lesiones parecidas a las de la esclerosis múlti-
una minoría de los pacientes desarrollará un trastorno ple y se ha sugerido que estas lesiones se producirían en
autoinmune apreciable, aunque se han comunicado ca- pacientes con un trastorno autoinmune subyacente. Los
sos de lupus cutáneo subagudo y similares a lupus. Estas pacientes con AR e historia de neutropenia tienen mayor
alteraciones se han relacionado con el sistema del cito- riesgo de desarrollar una neutropenia transitoria des-
cromo P-450 3A4 que metaboliza las estatinas. Debido a pués de recibir tratamiento con inhibidores del TNF-α,
los notables beneficios de las estatinas y a la rareza de los especialmente con etanercept, y se han comunicado casos
efectos adversos graves, estos fármacos no deben consi- de neutropenia en pacientes con LES tratados con tocili-
derarse contraindicados en pacientes con enfermedades zumab y casos de trombocitopenia relacionados con inhi-
autoinmunes o musculares. bidores del TNF-α, la mitad de ellos por infliximab.
El número de mujeres que toman inhibidores de la Otros agentes biológicos como IFN-α o IL-2 también
aromatasa, para la prevención o como tratamiento del se han asociado con el desarrollo de anticuerpos antiti-
cáncer de mama, crece continuamente. El uso de estos roideos y anti-ADN y algunos pacientes han llegado a
fármacos se asocia con artralgias, rigidez articular y desarrollar manifestaciones clínicas de tiroiditis autoin-
artritis que con frecuencia obligan a su suspensión. El mune, anemia hemolítica y vasculitis, síntomas que sue-
incremento en la incidencia de los síntomas articulares len desaparecer al suspender el tratamiento.
entre las pacientes que reciben dosis elevadas de estos
fármacos sugiere un efecto dependiente de la dosis. En
las pacientes tratadas con inhibidores de la aromatasa de CONCLUSIONES
tercera generación, anastrozole, letrozole y exemestane,
se ha detectado un moderado incremento de síndrome Factores humorales, celulares y moleculares interactúan
del túnel del carpo y de osteoporosis y del número de de una manera compleja en la homeostasis del sistema
fracturas por fragilidad, que podría prevenirse con la ad- inmune, lo que sugiere que el desarrollo de AIF es un
ministración de ácido zoledrónico. proceso complejo en el que intervienen factores genéti-
MANEJO DE LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES
396 SISTÉMICAS EN SITUACIONES CLÍNICAS ESPECIALES SECCIÓN 13
C A P Í T U L O S
62 CALCINOSIS EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS
AUTOINMUNES SISTÉMICAS
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN PROPUESTA DE ABORDAJE
EPIDEMIOLOGÍA TERAPÉUTICO EN EL TRATAMIENTO
DE LA CALCINOSIS EN LAS
PATOGENIA
ENFERMEDADES REUMÁTICAS
CLÍNICA AUTOINMUNES SISTÉMICAS
DIAGNÓSTICO BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
TRATAMIENTO
INTRODUCCIÓN EPIDEMIOLOGÍA
La calcinosis en las enfermedades reumáticas autoinmu- La edad media de aparición de la calcinosis en las ERAS
nes sistémicas (ERAS) se clasifica dentro de las calcifica- se encuentra alrededor de los 40 años, con predominio
ciones distróficas, que se caracterizan por el depósito de en el sexo femenino. La calcinosis es más habitual en la
material cálcico en los tejidos blandos sin alteración del forma limitada de la SSc y en la forma juvenil de la DM.
metabolismo fosfocálcico. El depósito de calcio subcutá- Entre el 30 y el 70% de las DM juveniles pueden desarro-
neo se conoce como calcinosis cutis. llar calcinosis; dicha complicación aparece en los prime-
Las ERAS en las que habitualmente se observa esta ros años del diagnóstico. La prevalencia de calcinosis en
complicación son la esclerosis sistémica (SSc) y la derma- la SSc alcanza el 25% de los casos y, habitualmente, apa-
tomiositis (DM), aunque también se ha descrito en otras rece a partir de los 5 años del diagnóstico. La prevalencia
enfermedades autoinmunes sistémicas como el lupus eri- en el LES se estima en un 17%.
tematoso sistémico (LES), las conectivopatías indiferen-
ciadas y los síndromes de solapamiento.
El diagnóstico de calcinosis es fundamentalmente ra- PATOGENIA
diológico (fig. 62.1), si bien, en algunos casos, los datos
clínicos son suficientes para el diagnóstico (fig. 62.2). No La patogenia es desconocida. La presencia de calcinosis
hay un tratamiento claramente eficaz, aunque se ha ob- se ha relacionado con la duración y gravedad de la SSc.
servado regresión de dichos depósitos con algunos fár- El daño tisular secundario a traumatismos, infecciones,
macos y/o medidas no farmacológicas. vasculopatía e hipoxia está involucrado en la aparición
MANEJO DE COMPLICACIONES CLÍNICAS PECULIARES DE
400 LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 14
de calcinosis. Están en estudio algunos aminoácidos e go de infección. En otros pacientes se pueden observar
interleucinas que podrían tener relevancia en la fisiopa- contracturas articulares y atrofia muscular.
tología de la calcinosis. Los depósitos de calcio pueden localizarse alrededor
Las calcificaciones distróficas, en las que se incluye de las articulaciones, a lo largo de las vainas tendinosas o
la calcinosis asociada a enfermedades autoinmunes, no en el tejido celular subcutáneo en forma lineal, puntifor-
presentan alteraciones del metabolismo fosfocálcico. me, nodular o en placas. La calcinosis puede ser superfi-
cial o profunda, localizada o extensa.
La mano es una localización habitual de los depósi-
CLÍNICA tos de calcio, aunque puede aparecer asimismo en los
codos, las rodillas, los pies, las nalgas y a lo largo de las
La calcinosis puede ser asintomática y a menudo es un piernas, a menudo en áreas de presión de superficies
hallazgo radiológico. Algunos pacientes pueden presen- extensoras. La calcinosis subcutánea en los pulpejos de
tar tumoraciones subcutáneas, a veces dolorosas, con ri- los dedos predispone la aparición de úlceras digitales,
bete inflamatorio e incluso ulceración cutánea con ries- dificultando su curación. En algunas ocasiones se pro-
CAPÍTULO 62 CALCINOSIS EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS 401
duce un exudado cálcico, habitualmente compuesto venosa durante 3 días cada 3 meses en calcinosis asocia-
por hidroxiapatita. da a DM juvenil), inmunoglobulinas en forma de pulsos
La resolución espontánea de la calcinosis es más habi- mensuales, colchicina en dosis de 1 mg/día con mejoría
tual en la DM que en la SSc. de la calcinosis, así como de la úlcera cutánea y del ribete
inflamatorio circundante. La inflamación circundante a
la calcinosis puede mejorar con la inyección intralesional
DIAGNÓSTICO de corticoides.
En pacientes con DM juvenil se ha observado mejoría
Los datos clínicos y la imagen de radiología simple pue- en algún caso anecdótico con probenecid (fármaco uri-
den ser suficientes para establecer el diagnóstico. En al- cosúrico) y con hidróxido de aluminio oral. La terapia
gunas ocasiones se realizan estudios mediante tomogra- con hidróxido de aluminio también se ha utilizado en al-
fía computarizada, resonancia magnética o ecografía. En gún caso de LES y de SSc. Se ha comunicado la curación
caso de duda diagnóstica se recurre a la biopsia del tejido de úlceras cutáneas en relación con calcinosis mediante
afectado para el diagnóstico definitivo. la aplicación tópica de tiosulfato sódico.
Recientemente se ha descrito la eficacia de rituximab
(375 mg/m2/semana en 4 perfusiones en 2 ciclos sepa-
TRATAMIENTO rados por 1,5 años) administrado en una paciente con
afectación pulmonar por SSc en la que se observó me-
No hay un tratamiento eficaz para prevenir o tratar la joría de su calcinosis.
calcinosis. La mayoría de los casos que han sido comu- Las medidas no farmacológicas como son el láser de
nicados son casos clínicos o series de casos, y se observa dióxido de carbono, la litotricia extracorpórea o la ionto-
mejoría con fármacos como la warfarina, el diltiazem, foresis combinada con ultrasonidos han sido eficaces en
la minociclina, los bifosfonatos, las inmunoglobulinas algunos pacientes con calcinosis superficial.
por vía intravenosa, la colchicina, la inyección intra- En los pacientes en los que la calcinosis comporta
lesional de corticoides, el probenecid, el hidróxido de dificultad en el movimiento, debido a la localización de
aluminio o el rituximab. los depósitos cálcicos, o bien a la presencia de ulcera-
Se han publicado alrededor de 20 casos de calcino- ción cutánea de repetición y/o exudación de material
sis tratada con warfarina. Una de las pautas utilizadas cálcico, se puede plantear la opción de exéresis quirúr-
fue de 1 mg/día durante 18 meses. Del total de los casos gica, habiendo obtenido resultados dispares, incluso
comunicados se describió mejoría en un tercio de los con reaparición de la calcinosis.
pacientes. Cabe destacar que el tratamiento con warfari- En los pacientes con SSc, en los que la curación de las
na se ha relacionado con calcificación valvular y corona- heridas quirúrgicas viene influenciada por la afectación
ria. La evidencia en relación con la eficacia de la warfari- fibrótica cutánea y la vasculopatía asociada, la opción
na en pacientes con calcinosis es débil. quirúrgica no es prioritaria.
Los antagonistas de los canales del calcio son fárma- En los pacientes con calcinosis ulcerada e infectada se
cos eficaces para el tratamiento del fenómeno de Ray- aconseja frotis de la úlcera para determinar el germen,
naud. Se han comunicado algunos casos de mejoría de la así como su antibiograma. El germen habitual es Sta-
calcinosis con diltiazem a dosis variables de entre 120 y phylococcus aureus. A menudo, la curación de la infec-
480 mg al día administrado durante largos períodos de ción de la úlcera es necesaria para su cierre.
tratamiento (más de 1 año). El tratamiento enérgico de la enfermedad autoinmu-
En pacientes que tienen úlceras asociadas a calcino- ne de base puede ayudar a la regresión o curación de la
sis sobreinfectadas se puede plantear la opción de tratar calcinosis.
con minociclina (50-100 mg/día durante períodos lar-
gos o en ciclos de 1-2 meses cada 3-4 meses) dado que se
ha observado su posible eficacia, tanto en el tratamiento PROPUESTA DE ABORDAJE
de la infección de la úlcera como en la disminución de la TERAPÉUTICO EN EL TRATAMIENTO
calcinosis asociada, y la calcinosis empeora al suspender DE LA CALCINOSIS EN LAS
dicho antibiótico. ENFERMEDADES REUMÁTICAS
Están descritos casos de mejoría de la calcinosis en AUTOINMUNES SISTÉMICAS
pacientes tratados con bifosfonatos (p. ej., etidronato,
alendronato o risedronato oral en calcinosis asociada a Ante la presencia de calcinosis, valorar tratamiento
SSc, y pamidronato a dosis de 1 mg/kg/día por vía intra- con diltiazem.
MANEJO DE COMPLICACIONES CLÍNICAS PECULIARES DE
402 LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 14
En caso de signos inflamatorios circundantes, plan- Blocka K. Musculoskeletal involvement in systemic sclerosis. En: Cle-
tear añadir colchicina. ments PJ, Furst DE, editors. Systemic sclerosis. Philadelphia, Lip-
En calcinosis ulcerada, realizar frotis de la úlcera pincott Williams & Williams, 2004; 249-60.
cutánea. Ante la sospecha de infección, indicar an- Boulman N, Slobodin G, Rozenbaum M, Rosner I. Calcinosis in rheu-
tibiótico empírico y ajustar según antibiograma. matic diseases. Semin Arthritis Rheum 2005; 34: 805-12.
En casos de dificultad en el movimiento, ulceración Daoussis D, Antonopoulos I, Liossis SN, Yiannopoulos G, Andonopou-
y/o sobreinfección de repetición, valorar cirugía. los AP. Treatment of systemic sclerosis-associated calcinosis: a case
Tratar enérgicamente la enfermedad autoinmune report of rituximab-induced regression of CREST-related calcinosis
de base, en la medida que sea posible. and review of the literature. Semin Arthritis Rheum 2012; 41: 822-9.
Gutierrez A Jr, Wetter DA. Calcinosis cutis in autoimmune connective
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA tissue diseases. Dermatol Ther 2012; 25: 195-206.
Balin SJ, Wetter DA, Andersen LK, Davis MD. Calcinosis cutis occu- Kowal-Bielecka O, Landewe R, Avouac J, Chwiesko S, Miniati I, Czirjak
rring in association with autoimmune connective tissue disease: L, et al. EULAR recommendations for the treatment of systemic
the Mayo Clinic experience with 78 patients, 1996-2009. Arch sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Re-
Dermatol 2012; 148: 455-62. search group (EUSTAR). Ann Rheum Dis 2009; 68: 620-8.
63 HIPERTENSIÓN PULMONAR EN
LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS
AUTOINMUNES SISTÉMICAS
C.P. SIMEÓN AZNAR
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN TRATAMIENTO
EPIDEMIOLOGÍA: DATOS BÁSICOS Medidas generales
Tratamiento vasodilatador
PATOGENIA Y HALLAZGOS HISTOLÓGICOS
Tratamiento inmunosupresor
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Trasplante pulmonar
SOSPECHA Y DIAGNÓSTICO: CONCLUSIONES Y PROPUESTAS
EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
EPIDEMIOLOGÍA: DATOS BÁSICOS en el grupo con HAPi (77% a los 3 años del diagnóstico),
en el que se utiliza el mismo algoritmo de tratamiento.
En los últimos años se han realizado registros multicén- Por lo tanto, para mejorar la supervivencia del grupo de
tricos de HAP, como el REHAP (Registro Español) o el pacientes con HAP asociada a ES debemos revisar y mo-
REVEAL (Registro Americano), en los que las ETC re- dificar el esquema de tratamiento.
presentan aproximadamente el 50% del grupo de HAP,
en el que el 60-75% de los pacientes tiene ES, un 8-18%
lupus eritematoso sistémico (LES), un 10% enfermedad PATOGENIA Y HALLAZGOS
mixta del tejido conectivo (EMTC) y un 3% artritis reu- HISTOLÓGICOS
matoide (AR).
Solo hay estudios epidemiológicos de incidencia y La disfunción endotelial se considera el inicio de la vascu-
de prevalencia en los pacientes con ES, y se observa una lopatía de la HAP asociada a ES. Esta disfunción provoca
incidencia de 0,61 casos/100 pacientes/año y prevalen- un desequilibrio entre mediadores de vasoconstricción y
cias de aproximadamente el 10%, que probablemente proliferación (endotelina-1, tromboxano A2) y mediado-
están infraestimadas en vista de los resultados del estu- res de vasodilatación y antiproliferación (óxido nítrico y
dio DETECT (Evidence-based detection of pulmonary prostaglandinas). El predominio de vasoconstricción y
arterial hypertension in systemic sclerosis), en el que se proliferación da lugar a una arteriopatía obliterativa que
realiza CCD a los enfermos con ES de más de 3 años de se caracteriza por proliferación de la íntima, hiperplasia
evolución y con una difusión de monóxido de carbono de la media y fibrosis de la adventicia de las pequeñas arte-
(DCO) < 60% del valor esperado, observándose preva- riolas pulmonares. Todo ello contribuye a incrementar la
lencias del 19% de HAP y del 6% de HP de los grupos 2 PAP y la poscarga del ventrículo derecho, que ya de base
y 3, respectivamente. puede estar afectado, presentando una falta de acopla-
En el resto de ETC no se han realizado estudios epi- miento a los aumentos de PAP, claudicando con rapidez.
demiológicos rigurosos y hay una gran variabilidad en Es uno de los factores que contribuye a una peor respuesta
las cifras de prevalencia porque no se utilizan los mis- al tratamiento en relación al grupo de pacientes con HAPi.
mos criterios diagnósticos. En los escasos estudios rea- En cuanto a los hallazgos histológicos, en los pocos es-
lizados con los únicos criterios aceptados (PAPm * 25 tudios necrópsicos realizados en pacientes con ES se han
mmHg), la prevalencia de HAP en LES y en la EMTC evidenciado diferencias notables con la HAPi, ya que, en
varía entre un 0,005 y un 10%. En la AR, el síndrome de la ES, se observan más focos de enfermedad venooclusiva
Sjögren y las miopatías inflamatorias solo hay estudios pulmonar (hallazgos de obstrucción pulmonar venosa
de estimación de HP con eco-Doppler, con prevalencias sin evidencia de afectación del corazón izquierdo). En
muy variables. estos pacientes, el tratamiento con fármacos que relajen
En todas las ETC, la aparición de HP comporta un el tono arterial y arteriolar puede acompañarse de dete-
mal pronóstico, pero en los pacientes con ES las super- rioro clínico con desarrollo de edema pulmonar. Es otro
vivencias son significativamente menores que las de los factor que influye en una peor respuesta al tratamiento
enfermos con LES o EMTC (supervivencias a los 3 años: que la que tienen los pacientes con HAPi.
ES 47%, LES 74%, EMTC 89% —datos del Royal Free En cuanto a las otras ETC, tanto en el LES como en
Hospital—). La HP es la primera causa de muerte en la la EMTC y en el síndrome de Sjögren debe existir un
mayoría de las series recientes de pacientes con ES. La HP componente de vasculopatía inflamatoria que justifica la
en la ES puede estar presente en los 3 subtipos cutáneos respuesta a los inmunosupresores y un mejor pronóstico
clínicos de ES conocidos: ES limitada, ES difusa y ES sin que el que presentan los pacientes con ES.
esclerosis cutánea. Hay un predominio de la HP del gru- Los pacientes con LES y síndrome antifosfolípido aso-
po 3 en el subtipo con ES difusa por una mayor preva- ciado presentan con mayor frecuencia HP del grupo 4. En
lencia de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) en este las miopatías inflamatorias predomina la HP del grupo 3,
subtipo. Dada su alta prevalencia y su mal pronóstico, en por lo que presentan los mecanismos patogénicos y los ha-
el grupo de pacientes con ES se han desarrollado algorit- llazgos patológicos de la vasculopatía hipóxica pulmonar.
mos de detección que permiten un diagnóstico precoz y
un inicio de tratamiento temprano para intentar mejo-
rar la supervivencia. En la actualidad disponemos de un MANIFESTACIONES CLÍNICAS
gran número de fármacos, pero la supervivencia sigue
siendo baja (50% a los 3 años del diagnóstico) con dife- La sintomatología es de carácter inespecífico. El paciente
rencias estadísticamente significativas con las observadas suele presentar disnea progresiva. Los hallazgos propios
CAPÍTULO 63 HIPERTENSIÓN PULMONAR EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS 405
de una IC derecha, dolor precordial, edemas y episodios de 5-10 mmHg. Se sospecha la presencia de HP cuando:
sincopales, son manifestaciones propias de una enfer- la VRT es * 2,5 m/s y la PAPs es * 40 mmHg, o si la VRT
medad avanzada. En la exploración física puede haber es ) 2,5 m/s y la PAPs ) 39 mmHg en reposo con datos
un segundo ruido reforzado en foco pulmonar, galope ecográficos adicionales sugerentes de HP. El eco-Doppler
ventricular derecho por cuarto tono y, en fases más avan- es la técnica de elección para el cribado de HP, pero tie-
zadas, aparecerán signos de IC derecha. ne limitaciones. Una de las limitaciones más importante
En los pacientes con ES que están afectados de EPI es no evidenciar insuficiencia tricuspídea (IT) en apro-
tendremos que descartar la presencia de HP asociada si ximadamente un 20% de los pacientes, por lo que no
presentan un empeoramiento rápido de su disnea basal se puede estimar la PAPs. Además, la especificidad y la
sin aumento de la tos ni de los crepitantes secos y apari- sensibilidad de la PAPs varían dependiendo del valor de
ción de signos de IC. PAPs que se considere, aumentando la especificidad si se
consideran PAPs > 50 mmHg. En el estudio DETECT, el
42% de los pacientes con HAP diagnosticada no tenía IT
SOSPECHA Y DIAGNÓSTICO: o la VRT era ) 2,8 m/s. Por lo tanto se debe realizar cate-
EXPLORACIONES terismo derecho si hay sospecha de HP por parámetros
COMPLEMENTARIAS clínicos o funcionales (DCO baja o FVC/DCO > 1,8),
aunque en el eco-Doppler no se detecten signos de HP.
En los pacientes con ETC diferentes a la ES, solo se re- Las nuevas recomendaciones realizadas por los gru-
comienda la realización de exploraciones complementa- pos de expertos tras el Simposio Mundial de Hiperten-
rias específicas para diagnóstico de HP si hay sospecha sión Pulmonar celebrado en Niza en marzo de 2013 para
clínica. En primer lugar se realizarán pruebas funciona- detección precoz de HAP en las poblaciones de riesgo
les respiratorias (PFR) con DCO. Si se detecta una dis- son: a) en el grupo de riesgo de los pacientes con ES se
minución de la DCO (< 60% del valor esperado) se in- recomienda cribado anual para descartar HAP en enfer-
dicará la realización de ecocardiograma. En los pacientes mos asintomáticos, a pesar de la falta de evidencia; b) en
afectados de EPI, si se observa un cociente de capacidad los pacientes que se pueden considerar dentro del espec-
vital forzada (FVC)/DCO > 1,8 (descenso de DCO no tro de ES sin signos ni síntomas de HP se les debe reali-
paralelo al descenso de FVC secundario a patología in- zar una valoración clínica para descartar la presencia de
tersticial), también se practicará eco-Doppler. Si la PAP telangiectasias, determinar ACA, PFR y DCO, electrocar-
sistólica (PAPs) es > 40 mmHg se recomienda la con- diograma y biomarcadores (NT-PorBNP y ácido úrico)
firmación de HP con la práctica CCD. En los pacien- y, dependiendo de los resultados, realizar ecocardiogra-
tes con ES asintomáticos, aunque en las guías actuales ma y considerar el CCD.
el grado de recomendación y de evidencia para realizar La confirmación de la existencia de HP precisa de la
eco-Doppler sean bajos (clase IIb, nivel C), en la práctica realización de un CCD. Nos permite confirmar el diag-
clínica es aconsejable realizar anualmente PFR con DCO nóstico de HP y catalogar de HP de precapilar (PCP )
y eco-Doppler. La periodicidad se puede aumentar si el 15 mmHg) (grupos 1 y 1’ y grupo 3) o poscapilar (PCP
paciente afectado de ES presenta disnea o alguno de los * 15 mmHg) (grupo 2). Hay que tener en cuenta que
factores de riesgo asociados a HAP, como: larga dura- los pacientes con ES pueden presentar HP en cualquie-
ción de la enfermedad, inicio en edades avanzadas, fe- ra de los 3 grupos y que en un mismo paciente pueden
nómeno de Raynaud grave, presencia de úlceras digitales haber los 3 mecanismos patogénicos. La realización de
y/o telangiectasias, anticuerpos anticentrómero (ACA) un test vasodilatador al grupo de pacientes con ES es
o antinucleares positivos con patrón de inmunofluo- controvertido, ya que menos del 10% de los pacientes es
rescencia indirecta nucleolar, DCO < 60% del valor es- respondedor y el tratamiento recomendado con antago-
perado y valores altos del péptido natriurético cerebral nistas de los canales del calcio a dosis altas es ineficaz en
(BNP) o de su precursor NT-proBNP. la práctica totalidad de los pacientes.
El eco-Doppler permite estimar la PAPs y valora la
función cardíaca izquierda. La PAPs se mide a partir de
la velocidad máxima del flujo de regurgitación tricuspí- TRATAMIENTO
dea (VRT), que es equivalente a la presión que hay en el
ventrículo derecho, en ausencia de obstrucción del tracto En los últimos años se ha producido un gran avance en
de salida de este. El cálculo se hace mediante la fórmula el tratamiento del grupo con HAP al aprobarse el uso de
de Bernoulli: PAPs = 4 × (VRT)2 + presión en la aurícula una serie de fármacos, según los resultados de ensayos
derecha (PAD). La PAD se estima como una constante clínicos, en los que siempre se incluían un número de
MANEJO DE COMPLICACIONES CLÍNICAS PECULIARES DE
406 LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 14
TA B L A 6 3 .1
Fármacos disponibles para el tratamiento de la HAP asociada a ETC
Principio activo Dosis habitual ETC (ES) Eficacia Efectos adversos
ETC: enfermedades del tejido conectivo; ES: esclerodermia; m en WT: diferencia en metros en relación al grupo placebo; HMDC: hemodinámica;
CF: clase funcional.
Contactar
con centro
de referencia
Respondedor
No
respondedor
Prostanoides IPDE-5
o sGCS Septostomía auricular (IIa-C)
FIGURA 63.1 Algoritmo terapéutico de la hipertensión arterial pulmonar del grupo 1 de la OMS. Adaptado de: Updated
treatmen algoritme of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2013; vol 62 (suppl D): D60-D72.
MANEJO DE COMPLICACIONES CLÍNICAS PECULIARES DE
408 LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 14
TA B L A 6 3 . 2
Parámetros para valorar la gravedad, la estabilidad y el pronóstico de la hipertensión arterial pulmonar
Mejor pronóstico Valoración de pronóstico Peor pronóstico
No Síncope Sí
I, II CF de la OMS IV
Más largo (> 500 m)* TM6M Más corto (< 300 m)*
Consumo máximo O2 > 15 ml/min/kg Prueba de ejercicio cardiopulmonar Consumo máximo O2 < 12 ml/min/kg
PAD < 8 mmHg e IC * 2,5 l/min/m2 Hemodinámica PAD > 15 mmHg o IC ) 2 l/min/m2
*Depende de la edad; IC: índice cardíaco; CF: clase funcional; TAPSE: excursión sistólica del plano del anillo tricuspídeo; PAD: presión de aurícula
derecha; TM6M: test de la marcha de 6 min; VD: ventrículo derecho.
Adaptado de: Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2009; 30: 2493-2537.
tratamiento que los pacientes con HAP sin EPI. disminuyendo el límite inferior de PAPm y/o incluyen-
Los pacientes con EPI grave que desarrollan HP do parámetros de PAP de esfuerzo; c) iniciar tratamiento
con PAPm < 35 mmHg se consideran del grupo en clase funcional I; d) realizar una escalada terapéutica
3 y, por lo tanto, se debe optimizar el tratamien- rápida, y e) validar los parámetros de respuesta al trata-
to de la EPI y valorar oxigenoterapia domicilia- miento propios de los pacientes con HAP asociada a ES.
ria y otras medidas generales. Si la PAPm es > 35
mmHg resulta difícil discernir si además del com- BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
ponente de HP hipoxémica tienen asociada una Coghlan JG, Denton CP, Grünig E, Bonderman D, Distler O, Khanna
HAP. El pronóstico de este grupo de pacientes con D, et al. Evidence-based detection of pulmonary arterial hyper-
EPI y HP es infausto, ya que la supervivencia acu- tension in systemic sclerosis: the DETECT study. Ann Rheum Dis
mulada a los 3 años se sitúa alrededor del 45%. En 2013. [Epub ahead of print].
esta situación, en los centros de referencia de HP Coghlan JG, Scrieber B. An Update on the evaluation and mangment
se debe decidir si se inicia el tratamiento vasodila- of pulmonary hypertension in scleroderma. Curr Rheumatol Rep
tador específico, aunque no haya hasta la actuali- 2012; 14: 1-10.
dad evidencia científica. Condlife R, Kiely D, Peacock AJ, Corris P, Gibbs, Vrapi F, et al. Con-
nective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension
in the modern treatment era. Am J Respir Crit Care Med 2009;
CONCLUSIONES Y PROPUESTAS 179: 151-7.
Grünig E. Treatment of pulmonary arterial hypertension in connective
La HP es una complicación grave de las ETC y, sobre tissue disease. Drugs 2012; 72: 1039-56.
todo, de la ES, donde puede alcanzar frecuencias de hasta HoeperM, Bogaard H, Codliffe R, Frantz R, Khanna D, Kutyzyna M,
un 30%. Los nuevos tratamientos han mejorado de ma- et al Definitions and diagnosis of pulmonary hypertension, J Am
nera notable la supervivencia de la HAP (supervivencia Coll Cardiol 2013; 62 Suppl 25: D42-50.
a los 2 años de cohorte histórica 47%), pero continúa Johnson SR, Granton JT. Pulmonary hypertension in systemic sclerosis
teniendo un mal pronóstico. Para mejorar la supervi- and systemic lupus erythematosus. Eur Respir Rev 2011; 20: 277-86.
vencia se propone: a) mejorar los métodos de detección LePavec J, Humbert M, Mouthon L, Hassoun PM. Systemic sclero-
precoz que permitiesen un diagnóstico más temprano de sis-associated pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit
la HAP; b) ampliar los criterios de diagnóstico de HAP Care Med 2010; 181: 1285-93.
Página deliberadamente en blanco
64 SÍNDROME DE ACTIVACIÓN
MACROFÁGICA Y
ENFERMEDADES REUMÁTICAS
AUTOINMUNES SISTÉMICAS
I. MONTEAGUDO SÁEZ
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN CLÍNICA
EPIDEMIOLOGÍA TRATAMIENTO
PATOGENIA BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
DIAGNÓSTICO
PATOGENIA
de activación macrofágica”, este forma parte de lo que se La patogenia del SAM no se conoce claramente, pero
conoce como “linfohistiocitosis hemofagocítica” (LHH), dada su enorme similitud clínica con la LHH nos permi-
término que describe un espectro de procesos genéticos te tener una idea aproximada de los mecanismos pato-
o adquiridos que se caracteriza por acumulación de cé- génicos implicados en el proceso. La LHH es un término
lulas mononucleares, bien diferenciadas, con actividad que describe un grupo de enfermedades con trastornos
hemofagocítica. La LHH puede ser primaria o familiar o inmunológicos autonómicos recesivos, que se caracte-
secundaria o adquirida. La forma familiar es un proceso rizan por una expansión desordenada de linfocitos T y
autosómico recesivo con mutaciones en genes implica- macrófagos. Esto origina una profunda depresión en las
dos en funciones linfocíticas citotóxicas que incluyen funciones citolíticas de los linfocitos T (natural killer) y
la perforina y el gen MUNC13-4. El SAM se considera de los linfocitos citotóxicos CD-8, con hemofagocitosis
una forma secundaria o adquirida de LHH. La artritis macrofágica y superproducción de citocinas inflamato-
idiopática juvenil (AIJ) es, con diferencia, la enfermedad rias. La citotoxicidad de estas células está mediada por la
reumática más frecuentemente asociada al SAM. En un liberación de proteínas específicas, que solo se expresan
10% de las AIJ aparece un SAM, aunque se piensa que en las células citotóxicas, como la perforina y las granzi-
puede ocurrir de forma subclínica en otro 30-40% de los mas. Una vez que las células citotóxicas se activan liberan
casos. Habitualmente se desarrolla en las primeras fases perforina en la sinapsis inmunológica y granzimas en el
de la enfermedad. También puede ser la primera ma- citoplasma de las células diana, como células tumorales
nifestación de la enfermedad de base o puede aparecer o células infectadas por virus, originando la apoptosis de
muy tardíamente, incluso años después del inicio de la estas células.
enfermedad. En la población pediátrica puede aparecer En la forma familiar de LHH se han detectado mu-
en otras enfermedades como el lupus eritematoso sisté- taciones en los genes que codifican la perforina y tam-
mico (LES) y la enfermedad de Kawasaki. En los adultos, bién en el gen MUNC13-4, con una clara anomalía en la
no obstante los pocos casos comunicados, se observa con expresión de estas proteínas específicas implicadas en la
mayor frecuencia en el Still del adulto, LES y en algunos toxicidad celular. La activación excesiva de macrófagos y
síndromes vasculíticos. linfocitos T se explicaría por la disfunción de la función
El SAM también puede aparecer en un amplio espec- citotóxica. Por una parte, al no tener una adecuada fun-
tro de enfermedades reumatológicas. Se ha descrito en ción citotóxica existiría una persistencia de la estimula-
casos de conectivopatías, espondilitis anquilosante, sar- ción antigénica, lo que llevaría a proliferación celular de
coidosis, enfermedad inflamatoria intestinal y en otras linfocitos T y macrófagos que expresan CD-163 y una
formas de AIJ. producción excesiva de citocinas. Por otra parte, estas
En la mayoría de los casos de SAM no se identifican células citotóxicas anormales no facilitarían las señales
factores precipitantes, aunque su desarrollo se ha rela- apoptósicas necesarias para eliminar estas células activa-
cionado con brotes de la enfermedad de base, cambios das. En muchas ocasiones, no se encuentran estas altera-
en la medicación habitual, toxicidad medicamentosa ciones en pacientes con SAM asociado a AIJ. Un avance
(ácido acetilsalicílico, antiinflamatorios, inmunosupre- en la comprensión de la patogenia viene dado por el de-
CAPÍTULO 64 SÍNDROME DE ACTIVACIÓN MACROFÁGICA Y ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS 413
sarrollo de un modelo murino de SAM inducido por re- el diagnóstico. Estos autores identificaron, por orden de
petida estimulación del TLR-9 (toll like receptor). La per- importancia, los 9 hallazgos clínicos más característicos
sistente activación de este, junto con un terreno genético de un SAM (cuadro 64.2). Otros datos característicos en
predispuesto, llevaría al desarrollo del SAM. Este modelo el SAM es la detección de valores elevados del receptor
es dependiente del interferón-γ, y en los casos fulminan- alfa soluble de la IL-2 (CD-25) y del CD-163 que se ex-
tes de SAM se observa un bloqueo marcado de la IL-10. presan en los linfocitos T y macrófagos activados.
Se especula que, en situaciones de SAM subclínico, la
función de la IL-10 estaría parcialmente preservada.
CLÍNICA
con el fin de evitar recidivas. Si no se obtiene una res- utilizado de forma anecdótica tocilizumab (anti recep-
puesta rápida se asocia CSA a dosis de 2-7 mg/kg por vía tor IL-6) y rituximab (anti CD-20). Queda pendiente
oral o parenteral. En situaciones graves se puede utilizar de concretar el papel del bloqueo de la coestimulación
el protocolo de la Sociedad Histiocítica Internacional, con Ig-CTLA-4 (abatacept) en estos pacientes. Las tera-
que plantea, entre otras medidas, el uso de etopósido, un pias biológicas, especialmente el bloqueo de la IL-1, son
derivado de la podofilotoxina que inhibe la síntesis del una herramienta terapéutica a tener muy en cuenta en el
ADN, pero la toxicidad hepática, renal y medular limitan tratamiento del SAM, aparte de las terapias clásicas con
su utilización. En casos refractarios al tratamiento con corticoides y CSA.
corticoides y CSA se ha empleado la globulina antitimo-
cítica (GAT), ya que reduce las líneas celulares de CD-4 y BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
CD-8, pero la frecuencia de infecciones y reacciones per- Deane S, Selmi C, Teuber SS, Gershwin ME. Macrophage activation
fusionales desaconsejan su uso. Las terapias biológicas syndrome in autoimmune disease. Int Arch Allergy Immunol
emergen con fuerza como herramienta terapéutica en la 2010; 153: 109-20.
actualidad. Las primeras fueron la perfusión de inmu- Grom A, Mellins E. Macrophage activation syndrome: advances
noglobulinas por vía intravenosa, especialmente en los towards understanding pathogenesis. Curr Opin Rheumatol
casos de SAM con infecciones como factor precipitante. 2010; 22: 561-6.
Su uso debe ser precoz, ya que su retraso en la introduc- Parodi A, Davi S, Pringe AB, Pistorio A, Ruperto N, Magni-Manzioni S,
ción limita el efecto terapéutico. Los agentes anti-TNF-α et al. Macrophage activation syndrome in Juvenile Systemic Lupus
han sido los primeros inhibidores de citocinas utilizados. Erythematosus. A multinational multicenter study of thirty-eight
El entusiasmo inicial por la efectividad en controlar la patients. Arthritis Rheum 2009; 60: 3388-99.
inflamación se atemperó debido a la aparición paradó- Ravelli A, Grom AA, Behrens EM, Cron RQ. Macrophage activation
jica de casos de SAM en pacientes con este tratamiento. syndrome as part of systemic juvenile idiopathic arthritis: diag-
Anakinra (antagonista del receptor de la IL-1) se postula nosis, genetics, pathophysiology and treatment. Genes and Im-
como una alternativa muy eficaz en el tratamiento del munity 2012; 13: 289-98.
SAM. El conocimiento de que un 10% de los pacientes Ravelli A, Magni-Manzoni S, Pistorio A, Besana C, Foti T, Rupert N, et
con AIJ desarrolla un SAM y que un 30-40% puede te- al. Preliminary diagnostic guidelines for macrophage activation
ner un SAM subclínico y la efectividad demostrada de síndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. J
anakinra en el tratamiento de la enfermedad de Still han Pediatr 2005; 146: 598-604.
hecho que su uso sea una realidad, al demostrar una res- Stéphan JL, Zeller J, Hubert PH, Herbelin C, Dayer JM, Prieur AM.
puesta precoz y eficaz en el control del proceso inflama- Macrophage activation syndrome and rheumatic disease in
torio. No obstante, también se han comunicado casos de childhood: a report of four new cases. Clin Exp Rheumatol 1993;
SAM en pacientes de AIJ tratados con anakinra. Se han 11: 451-6.
65 AMILOIDOSIS SECUNDARIA A
ENFERMEDADES REUMÁTICAS
AUTOINMUNES SISTÉMICAS
A.I. SÁNCHEZ ATRIO
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN DIAGNÓSTICO
EPIDEMIOLOGÍA TRATAMIENTO
PATOGENIA BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
CLÍNICA
temente afectado es el riñón (80%) seguido de hígado, En el caso de enfermedades autoinmunes, fármacos
bazo, aparato digestivo y, más raramente, corazón y sis- como la azatioprina, el metotrexato, el clorambucil y la
tema nervioso periférico. ciclofosfamida han mostrado su eficacia en pequeñas se-
En la mayoría de las ocasiones, la clínica es anodina; ries publicadas.
los pacientes refieren exclusivamente leve síndrome cons- Con la aparición de los agentes biológicos y su efi-
titucional de larga evolución, que suele achacarse a su en- caz control sobre enfermedades como la AR, la artritis
fermedad de base. En casos evolucionados y, dado que la psoriásica o la espondiloartritis, ha disminuido el ries-
mayoría de las veces el órgano afectado es el riñón, pue- go de producción y depósito de proteína amiloide AA
den aparecer edemas por hipoalbuminemia secundaria y también se ha podido observar una mejoría clara en
a la proteinuria, ya patente en todos estos casos. Cuando pacientes con amiloidosis ya establecida. En los pacien-
hay afectación hepática o esplénica suele ser asintomática, tes con amiloidosis establecida tratados con anticuerpos
salvo en casos avanzados, en los que puede aparecer hepa- anti-TNF se observa incluso una mejoría de la función
to o esplenomegalia. Los síntomas gastrointestinales son renal, con disminución de la proteinuria y desaparición
variados, desde malabsorción, seudoobstrucción, diarrea, de los síntomas causados por los depósitos de amiloide.
vómitos, hasta hemorragia intestinal. Similares resultados se han observado en pacientes tra-
tados con anticuerpos con anti-IL-6 (tocilizumab) en
AR del adulto y en artritis idiopática juvenil y anti-IL-1
DIAGNÓSTICO (anakinra) en enfermedades autoinflamatorias.
El mayor conocimiento de la formación del amiloide
El diagnóstico de amiloidosis requiere la confirmación hace que aparezcan nuevas estrategias terapéuticas en-
histológica del amiloide y, posteriormente, la caracteri- caminadas a impedir su formación y depósito. Este es el
zación de las fibras. caso del eprodisato, miembro de una clase de compues-
La confirmación histológica se realiza generalmen- tos con capacidad para interferir en la interacción entre
te mediante técnicas poco invasivas, como el aspirado o proteínas amiloidogénicas y los glucosaminoglicanos y,
biopsia de grasa abdominal y, a veces, de submucosa intes- por tanto, inhibiendo la polimerización del las fibrillas
tinal. En el caso de amiloidosis secundaria, generalmente del amiloide y su depósito en los tejidos. Este compuesto
no será necesario recurrir a biopsias de órganos internos. ha demostrado ser eficaz en pacientes con afectación re-
La muestra se procesa con tinciones habituales y se nal por amiloidosis secundaria.
observan depósitos en la matriz extracelular. Cuando la
pieza se tiñe con rojo Congo aparece una birrefringencia BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
verde manzana con el microscopio de luz polarizada en Fernández-Nebro A, Tornero E, Ortiz-Santamaría V, Castro MC, Olivé
la zona correspondiente al amiloide. A, De Haro M, et al. Treatment of rheumatic inflammatory disea-
Para la confirmación del diagnóstico y su clasificación se in 25 patients with secondary amiloidosis using tumor necrosis
es indispensable la caracterización precisa de la proteí- factor alpha antagonists. Am J Med 2005; 118: 552-6.
na depositada. En el caso de amiloidosis AA, la tinción Inoue D, Arima H, Kawanami C, Takiuchi Y, Nagano S, Kimura T, et al.
inmunohistoquímica con anticuerpos específicos frente Excellent therapeutic effect of tocilizumab on intestinal amyloid a
a las proteínas fibrilares precursoras suele ser suficiente. deposition secondary to activ rhematoid arthritis. Clin Rheuma-
tol 2010; 29: 1195-7.
Kisilevsky R, Manley PN. Acute-phase serum amyloid A: perspectives
TRATAMIENTO on its physiological and pathological roles. Amyloid 2012; 19: 5-14.
Pinney JH, Hawkins PN. Amyloidosis. Ann Clin biochem 2012; 49: 229-41.
La aparición de amiloidosis está claramente relacionada Thornton BD, Hoffman HM, Bhat A, Don BR. Successful treatment of
con el grado de inflamación crónica y la persistente ele- renal amiloidosis due to familiar cold autoinflammatory síndro-
vación de proteína SAA, por lo que la principal estrategia me using an interleukin 1 receptor antagonist. Am J Kidney Dis
terapéutica pasa por un control lo más estricto posible 2007; 49: 477-81.
de la enfermedad de base (antibióticos en la infección Yoshicazi K. Pathogenic role of IL-6 combined with TNF-alfa or IL-1
crónica, inmunosupresores en las enfermedades autoin- in the induction of acute phase proteins SAA y CRP in chronic
munes o colchicina en la FMF). inflammatory diseases. Adv Exp Med Biol 2011; 691: 141-50.
Página deliberadamente en blanco
Sección 15 PECULIARIDADES DE LAS
ENFERMEDADES REUMÁTICAS
AUTOINMUNES SISTÉMICAS
EN LA INFANCIA
EDITOR – VÍCTOR M. MARTÍNEZ-TABOADA
C A P Í T U L O S
66 PECULIARIDADES DE LAS CONECTIVOPATÍAS EN LA INFANCIA
C O N T E N I D O
LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO ESCLERODERMIA PEDIÁTRICA
PEDIÁTRICO Esclerosis sistémica juvenil
Epidemiología Esclerodermia localizada juvenil
Clasificación DERMATOMIOSITIS JUVENIL
Manifestaciones clínicas Epidemiología
Tratamiento Clasificación
Pronóstico Manifestaciones clínicas
Lupus neonatal Tratamiento
Síndrome antifosfolípido Pronóstico
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
nia, artralgias, pérdida de peso y adenopatías. En el mo- de activación macrofágica, la infección por herpes virus
mento del diagnóstico, la mayoría de los pacientes cumple (citomegalovirus) y la aplasia medular.
4 de los 11 criterios ACR. Entre las manifestaciones más
frecuentes destacan las hematológicas, las mucocutáneas, Manifestaciones mucocutáneas
las osteomusculares, las renales y las neurológicas. Frecuentes al inicio, hasta en el 60-80% de los casos, es-
pecialmente la erupción malar y las úlceras orales.
Manifestaciones hematológicas
Aparecen en prácticamente la totalidad de los casos. La Manifestaciones osteomusculares
anemia de trastornos crónicos es la más frecuente. La Frecuentes al inicio y durante todo el curso de la enfer-
positividad del test de Coombs ocurre en el 30-40% de medad: artralgias, artritis y/o tenosinovitis. La artropatía
los casos, pero solo en un 10% se asocia a hemólisis. La de Jaccoud es excepcional.
trombocitopenia es frecuente al inicio. La leucopenia
aparece en un 20-40% de los casos, y la linfopenia es más Manifestaciones renales
frecuente que la neutropenia. En caso de compromiso de Son una causa importante de morbimortalidad en niños.
2 o 3 líneas celulares se debería considerar el síndrome Aproximadamente el 50% de los pacientes con LESp tie-
TA B L A 6 6 .1
Fármacos utilizados para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico pediátrico
Fármaco Indicaciones Dosis habituales
Hidroxicloroquina La mayoría de las manifestaciones 5-6 mg/kg/día, máximo 400 mg/día v.o.
Metotrexato Manifestaciones cutáneas y osteomusculares 10-15 mg/m2/semana v.o. o s.c.,
Agente ahorrador de glucocorticoides máximo 25 mg/semana
Asociar suplementos de folatos
Azatioprina Nefritis lúpica clase III o IV, lupus neuropsiquiátrico leve 3 mg/kg/día, máximo 150 mg/día v.o.
Agente ahorrador de glucocorticoides
MFM/AMF Nefritis lúpica clase III o IV, lupus neuropsiquiátrico MFM: 1 g/m2/día en 2 dosis v.o.
Agente ahorrador de glucocorticoides cuando el metotrexato AMF: 720 mg/m2/día en 2 dosis v.o.
y la azatioprina fracasan o el paciente es intolerante Puede incrementarse en función de la tolerancia
Ciclofosfamida Lupus neuropsiquiátrico grave Dosis estándar: iniciar con 500 mg/m2; puede
Nefritis lúpica clase III o IV, si la azatioprina y el MFM aumentarse hasta 1.000 mg/m2, i.v.
no son eficaces o el paciente es intolerante Alternativamente, protocolo Eurolupus (véase Cap. 20)
Utilizar Mesna
Asegurar diuresis abundante
Ciclosporina Nefritis lúpica clase V 2-5 mg/kg/día en 2 dosis
Síndrome de activación macrofágica Monitorizar valores y utilizar la dosis mínima eficaz
para evitar toxicidad
Rituximab Nefritis lúpica clase III o IV refractaria o en casos 375mg/m2/semana x 4 dosis i.v.
en los que hay contraindicación para los otros tratamientos
AINE: antiinflamatorios no esteroideos; AMF: ácido micofenólico; i.v.: intravenosos; MFM: micofenolato mofetil; MPD: metilprednisolona;
s.c.: subcutánea; v.o.: vía oral.
CAPÍTULO 66 PECULIARIDADES DE LAS CONECTIVOPATÍAS EN LA INFANCIA 423
para el tratamiento del SAF pediátrico, por lo que se si- torias (42%), gastrointestinales (30%), articulares (27%)
guen las recomendaciones desarrolladas para adultos. y cardíacas (15%). El compromiso renal y el neurológico
son raros, el 5 y el 3% de los casos, respectivamente. Has-
ta un 29% de los casos presenta síndromes de “solapa-
ESCLERODERMIA PEDIÁTRICA miento” con poli/dermatomiositis. La interpretación del
patrón de la capilaroscopia (alterado en un 50%) exige
La esclerodermia pediátrica comprende 2 grupos prin- cautela por la edad de los pacientes.
cipales de entidades clínicas: la esclerosis sistémica ju-
venil (ESJ) y la esclerodermia localizada juvenil (ELJ)
(tabla 66.2). Aunque ambas comparten una fisiopatolo- TA B L A 6 6 . 2
gía común, que se caracteriza por una fase inflamatoria Entidades comprendidas dentro del espectro
inicial asociada a activación endotelial, seguida por una de la esclerodermia pediátrica
fase tardía fibrótica, con evidencia de colagenización ti-
Entidad Características clínicas
sular, sus manifestaciones clínicas y pronóstico difieren.
Esclerosis sistémica juvenil
Esclerosis sistémica juvenil Forma cutánea Engrosamiento extenso y rápidamente progresivo
La ESJ es una enfermedad autoinmune multisistémica, difusa (que afecta a la piel de la zona proximal a los
que se caracteriza por engrosamiento y endurecimiento codos y rodillas), asociado a compromiso visceral
temprano (pulmón, corazón, riñón). Forma más
simétrico de la piel asociado a cambios fibróticos en órga- frecuente en la infancia
nos internos. Aunque es rara en niños, representa una de
las enfermedades reumatológicas pediátricas más graves. Forma cutánea Engrosamiento restringido no progresivo
limitada de la piel (limitado a la zona distal de las
extremidades), asociado a compromiso visceral
Epidemiología tardío (hipertensión pulmonar, malabsorción).
Menos del 5% de los casos de ES se inicia antes de los Infrecuente en la infancia
16 años de edad y se estima que la incidencia anual de Síndromes de Con características de otras conectivopatías como
ESJ es de 1 caso por millón de niños. La edad media de solapamiento LES o la DM
inicio de los síntomas es 8,1 años, y el pico de incidencia
Esclerodermia localizada juvenil
ocurre entre los 10 y 16 años. Hay un retraso del diag-
nóstico en promedio de 1,9 a 2,8 años. Su frecuencia en Esclerodermia Tronco/extremidades: induración lineal
lineal que afecta a dermis, tejido subcutáneo y,
niñas es 4 veces mayor que en niños y no presenta una ocasionalmente, al músculo y hueso subyacentes
clara predilección racial. Cabeza: induración lineal que afecta a la cara
y/o al cuero cabelludo, comprometiendo algunas
Clasificación veces al músculo y hueso subyacentes (coup de
En 2007, la Paediatric Rheumatology European Society sabre), o atrofia hemifacial progresiva (síndrome
de Parry-Romberg)
(PReS), el ACR y la European League Against Rheuma-
tism (EULAR) desarrollaron nuevos criterios de clasifi- Morfea Superficial: zona de induración circunscrita
cación específicos para la ESJ (cuadro 66.1). Según estos circunscrita limitada a la dermis y epidermis, con alteración
de la pigmentación y halo eritematoso. Pueden ser
criterios un paciente menor de 16 años puede ser clasi- únicas o múltiples
ficado como ESJ si cumple el criterio mayor (esclerosis/ Profunda: zona de induración circunscrita que
induración proximal) y, al menos, 2 de los 20 criterios afecta a piel y tejido subcutáneo (ocasionalmente
menores, agrupados en 9 categorías; con una sensibili- limitadas solo a este último) y que se extiende
hacia la fascia y el músculo. Pueden ser únicas o
dad del 90% y una especificidad del 96% están pendien- múltiples
tes de validación en estudios prospectivos.
Morfea Induración de la piel, inicialmente en forma
generalizada de placas (4 o más, > 3 cm), que se hacen
Manifestaciones clínicas confluyentes y afectan de 2 a 7 áreas anatómicas
De comienzo insidioso, el fenómeno de Raynaud (fR) es
el síntoma de presentación hasta en un 70% de los casos, Morfea Afección circunferencial de una extremidad, que
panesclerótica se extiende a piel, tejido subcutáneo, músculo y
con infartos digitales en un 10% de estos. El segundo sín- hueso. Puede afectar otras partes del cuerpo, pero
toma inicial más frecuente (40%) es la induración cutá- sin comprometer órganos internos
nea proximal. Durante la evolución de la enfermedad, el
Morfea mixta Combinación de 2 o más de los tipos anteriores
fR y la induración cutánea continúan siendo las manifes-
taciones más frecuentes (84%), seguidas por las respira- DM: dermatomiositis; LES: lupus eritematoso sistémico.
CAPÍTULO 66 PECULIARIDADES DE LAS CONECTIVOPATÍAS EN LA INFANCIA 425
TA B L A 6 6 . 3
Recomendaciones EUSTAR (Scleroderma Trials and Research Group)/EULAR
(European League Against Rheumatism) aceptadas preliminarmente por la PReS
(Paediatric Rheumatology European Society) para el tratamiento de la esclerosis sistémica juvenil
Recomendación Nivel de recomendación
Los antagonistas del calcio dihidropiridínicos (nifedipino) deberían considerarse como tratamientos de primera A
línea del fR asociado a ES, y el iloprost i.v., u otros prostanoides i.v. disponibles, para el fR grave en estos pacientes
Dos ECR indican que los prostanoides i.v. (particularmente iloprost) son eficaces para la cicatrización de las A
úlceras digitales en pacientes con ES. Los prostanoides i.v. (en particular iloprost) deberían de considerarse en el
tratamiento de úlceras digitales activas en pacientes con ES
Cuatro estudios retrospectivos sugieren que los glucocorticoides se asocian con un riesgo aumentado de crisis C
renales esclerodérmicas. En los pacientes que reciben estos fármacos se deberían monitorizar cuidadosamente la
presión arterial y la función renal
A pesar de la carencia de ECR específicos, los expertos consideran que los fármacos procinéticos deberían usarse C
para el tratamiento de las alteraciones de la motilidad sintomáticas asociadas a ES (disfagia, enfermedad por
reflujo gastroesofágico, saciedad precoz, distensión, seudoobstrucción, etc.)
A pesar de la carencia de ECR específicos, los expertos consideran que los ciclos de antibióticos pueden ser útiles D
cuando la malabsorción se debe a sobrecrecimiento bacteriano
ECR: ensayo clínico aleatorizado; ES: esclerosis sistémica; fR: fenómeno de Raynaud; IBP: inhibidores de la bomba de protones; IECA: inhibidores de
la enzima de conversión de la angiotensina; i.v.: intravenosos.
de los adultos con dermatomiositis, los niños con DMJ cutáneo característico, enzimas musculares elevadas,
desarrollan con mayor frecuencia complicaciones se- biopsia muscular diagnóstica y electromiograma con
cundarias al proceso de vasculopatía subyacente, como hallazgos de miopatía inflamatoria sin neuropatía (véa-
erupción cutánea grave, calcinosis, ulceraciones cutá- se Cap. 70, tabla 70.5). Su sensibilidad y especificidad
neas y gastrointestinales. en niños varían del 45 al 90%. En el año 2006, un con-
senso internacional promovido por la Paediatric Rheu-
Epidemiología matology International Trials Organization (PRINTO)
La incidencia estimada de DMJ se encuentra entre 0,8 y propuso nuevos criterios específicos para la DMJ, pen-
4,1 por millón de niños. Constituye la miopatía inflama- dientes de validación prospectiva, que incluían además
toria más frecuente en la edad pediátrica, ya que la poli- hallazgos capilaroscópicos, resonancia magnética, anti-
miositis y la miositis por cuerpos de inclusión son infre- cuerpos específicos de miositis y marcadores de activa-
cuentes en esta etapa. La asociación con neoplasias es rara ción inmune (cuadro 66.2).
en niños. La relación entre niña y niño es de 3:1 y la edad
media de inicio de los síntomas es a los 7 años, aunque Manifestaciones clínicas
un 25% inicia antes de los 5 años. Las diferencias en la La DMJ comienza habitualmente de forma insidiosa con
distribución racial son menores que en adultos. síntomas constitucionales, fiebre, debilidad muscular y
erupción cutánea, que preceden al diagnóstico en 3-6
Clasificación meses. La enfermedad puede seguir un curso unifásico
Los criterios de Bohan y Peter continúan siendo hoy los (que remite en 2-3 años y ocurre en el 37-60% de casos),
más utilizados para el diagnóstico de la DMJ. Estos cri- policíclico (con períodos de remisión y recaídas) o cró-
terios incluyen: debilidad proximal simétrica, exantema nico. Las pápulas de Gottron y el eritema en heliotropo
aparecen hasta en el 100% de los casos y el exantema en
zonas fotosensibles hasta en un 73% (fig. 66.1). El com-
CUADRO 66.2
promiso muscular, principalmente en forma de debilidad
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PROPUESTOS proximal, aparece en un 95%. Los síntomas digestivos
PARA LA DERMATOMIOSITIS JUVENIL también son frecuentes e incluyen disfagia, dolor abdo-
POR LA NETWORK FOR JUVENILE minal y sangrado digestivo secundario a la vasculopatía.
DERMATOMYOSITIS Y LA PAEDIATRIC El compromiso cardíaco (miocardiopatía, arritmias) y la
RHEUMATOLOGY INTERNATIONAL enfermedad pulmonar intersticial son raros en la DMJ,
TRIALS ORGANIZATION (PRINTO) pero son causas importantes de mortalidad. La calcinosis
Debilidad muscular proximal es mucho más frecuente que en adultos, ocurriendo en
Exantema cutáneo característico un 20-40% de los casos (fig. 66.1). La lipodistrofia, que
Enzimas musculares elevadas: se caracteriza por la pérdida progresiva de la grasa sub-
– Aldolasa cutánea y visceral, es una complicación metabólica que
– Creatincinasa
– Transaminasas
se asocia a la DMJ hasta en un 10-14%.
– Lactato deshidrogenasa Los anticuerpos específicos de miositis tradicionales
Cambios miopáticos en el electromiograma (anti-Jo1, anti-Mi2, anti-SRP) se detectan en menos del
Cambios típicos de miositis en la biopsia 10% de los pacientes con DMJ. Sin embargo parecen
muscular asociarse con fenotipos clínicos definidos. Los nuevos
Alteraciones probatorias de miopatía
infamatoria por resonancia magnética
anticuerpos asociados, anti-TIF1 (antip155/140) y an-
Otros: ti-NXP2 (antip140) están presentes hasta en un 40% de
– Hallazgos capilaroscópicos los pacientes con DMJ. Aunque los anti-TIF1 (α y γ) son
– Antígeno relacionado con el factor VIII marcadores de dermatomiositis asociada a neoplasia en
(von Willebrand) adultos, no parecen relacionarse con un incremento del
– Ecografía muscular
– Calcinosis
riesgo de cáncer en niños.
– Neopterina
– Disfagia Tratamiento
– Disfonía La base del tratamiento de la DMJ en el momento del
– Mialgia diagnóstico continúa siendo los glucocorticoides y el
– Anticuerpos específicos de miositis
– Biopsia de piel
metotrexato. Otros fármacos como la hidroxicloroquina,
– Ulceraciones cutáneas la azatioprina, el micofenolato mofetil y las inmunoglo-
bulinas intravenosas ayudan a disminuir los síntomas
428 PECULIARIDADES DE LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS EN LA INFANCIA SECCIÓN 15
A B
cutáneos. La ciclosporina, a dosis adecuadas, en fases mente mayor de lesiones ateroscleróticas en pacientes
iniciales de la calcinosis puede ayudar a su resolución, adultos que fueron diagnosticados de DMJ en la infan-
aunque una vez que está establecida se han ensayado va- cia, comparándolos con controles similares en edad e
rios fármacos con resultados variables. Se han descrito índice de masa corporal.
efectos positivos con el uso de antagonistas del TNF (in-
fliximab, etanercept) y anti-CD20 (rituximab). BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
Cassidy JT, Petty RE, Laxer RM, Lindsley C. Textbook of Pediatric
Pronóstico Rheumatology, 6th ed. Philadelphia, Saunders-Elsevier, 2011.
El pronóstico de la DMJ ha mejorado considerable- Foeldvari I. Update on pediatric systemic sclerosis: similarities and
mente. La supervivencia actual a largo plazo es superior differences from adult disease. Curr Opin Rheumatol 2008; 20:
al 95%. Sin embargo continúa teniendo una importan- 608-12.
te morbilidad. La capacidad funcional es normal-buena Huber A, Feldman BM. An update on inflammatory myositis in chil-
en un 65-80% de los casos, desarrollando algún gra- dren. Curr Opin Rheumatol 2013; 25: 630-5.
do de discapacidad secundaria a atrofia muscular y/o Kagen LJ. The Inflammatory Myopathies. New York, Humana Press,
contracturas articulares en un 25-30% y por calcinosis 2009.
en un 12-40% de los casos; la discapacidad completa se Weiss JE. Pediatric systemic lupus erythematosus: more than a positive
produce en el 5% de los casos. La morbilidad cardiovas- antinuclear antibody. Pediatr Rev 2012; 33: 62-73.
cular es un aspecto importante a tener en cuenta en la Zulian F, Cuffaro G, Sperotto F. Scleroderma in children: an update.
DMJ, ya que se ha descrito una presencia significativa- Curr Opin Rheumatol 2013; 25: 643-50.
67 PECULIARIDADES DE LAS
VASCULITIS EN LA INFANCIA
C. MODESTO CABALLERO
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN MANEJO CLÍNICO INICIAL.
CLAVES DIAGNÓSTICAS DE LAS PECULIARIDADES DEL TRATAMIENTO
VASCULITIS EN LA INFANCIA DE LAS VASCULITIS EN EDAD PEDIÁTRICA
APROXIMACIÓN DIAGNÓSTICA. BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Púrpura de Schönlein-Henoch
Enfermedad de Kawasaki
A B C
D E F
FIGURA 67.1 A) y B) Lesiones extensas de púrpura palpable. C) Irritabilidad y cambios orales en enfermedad de Kawasaki
(EK). D) Exantema maculopapular difuso en EK. E) Hidrops de la vesícula biliar. F) Descamación en “guante” en la fase de
convalecencia en la EK.
de la vesícula biliar, parálisis facial, gangrena periférica bulina intravenosa (IVIG) en dosis única (2 g/kg intra-
y síndrome de activación macrofágica (fig. 67.1) (véase venosos) reducía el riesgo de aneurisma coronario de
Cap. 64). un 20-2%. Este es el tratamiento recomendado por la
En la fase subaguda, hasta en un 68% de los niños American Heart Association, asociado a ácido acetilsa-
aparece descamación de palmas y plantas (en guante o licílico (AAS) a dosis de 80-100 mg/kg/día hasta 48 h
en calcetín), muchas veces siguiendo a la inflamación después de la desaparición de la fiebre. La utilización de
de manos y pies durante la fase aguda. En los pacien- AAS ha sido objeto de diversas publicaciones, ya que no
tes no tratados, la aparición de aneurismas coronarios constituye una práctica establecida en Japón y no se ha
se da hasta en un 20% de los casos. Otros territorios que probado en ningún estudio prospectivo que reduzca el
pueden presentar la misma complicación son las arterias riesgo de enfermedad coronaria. En los pacientes en los
renales, las axilares y la ilíacas. que la fiebre no responda a una primera dosis de IVIG
Algunas enfermedades frecuentes en la edad pediátri- se recomienda una segunda perfusión utilizando la mis-
ca pueden asemejarse a la EK, sobre todo infecciones vi- ma dosis. Si la fiebre no cede, y con ella el estado infla-
rales y bacterianas: Epstein-Barr, adenovirus, echovirus, matorio, se puede plantear la utilización de corticoides
sarampión o escarlatina. Como enfermedades reumato- y/o agentes anti-TNF-α.
lógicas a tener en cuenta tendríamos la artritis idiopática En las otras vasculitis, los fármacos utilizados en edad
juvenil sistémica y la PAN. pediátrica son los mismos que se utilizarían en el adulto.
Es evidente que el reumatólogo pediatra sabe que utiliza
fármacos inmunomoduladores que van a tener especial
MANEJO CLÍNICO INICIAL. efecto sobre células en rápida división. De aquí que se
PECULIARIDADES DEL TRATAMIENTO busquen alternativas terapéuticas y se intenten utilizar lo
DE LAS VASCULITIS EN EDAD menos posible fármacos como la ciclofosfamida, por su
PEDIÁTRICA alta toxicidad. Aun así, debido a que las manifestaciones
de la enfermedad pueden ser muy graves (p. ej., síndrome
En los apartados anteriores hemos visto que las vasculitis renopulmonar, afectación del sistema nervioso central),
más frecuentes en la infancia son entidades que, si bien el beneficio inmediato del tratamiento puede ser superior
pueden complicarse en la fase aguda o en la convalecencia, a su posible daño ulterior. Fármacos menos tóxicos como
tienen en general buen pronóstico. En la PSH, las medidas metotrexato, azatioprina y micofenolato se utilizan en las
de soporte para mejorar el estado general del niño, junto fases de mantenimiento y generalmente se toleran bien,
con reposo relativo, es el único tratamiento a prescribir con pocos efectos adversos.
en la mayoría de los casos. El uso de corticoides es con-
trovertido. En los niños con dolor abdominal intenso, el BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
tratamiento con prednisona a dosis de 2 mg/kg/día en Brogan P, Bagga A. Leucocytoclastic vasculitis. En: Cassidy JT, Laxer
pauta descendente ayuda a controlar los síntomas y acor- RM, Petty RE, editors. Textbook of Pediatric Rheumatology, 6th
ta su duración. En un metaanálisis de 15 estudios de pa- ed. Philadelphia, Saunders-Elsevier, 2011; 483-97.
cientes con PSH tratados en el momento del diagnóstico Martínez Ruiz M, Del Castillo Martín F, Borque Andrés C, García Mi-
con corticoides frente a otro grupo que recibió solamente guel MJ, De José Gómez MI, Martínez Cortés F, et al. Incidencia y
tratamiento de soporte, se puso de manifiesto que el tra- características clínicas de la enfermedad de Kawasaki. An Pediatr
tamiento corticoide reduce significativamente el tiempo (Barc) 2003; 59: 323-7.
medio de resolución del dolor abdominal y la posibilidad Ozen S, Pistorio A, Iusan SM, Bakkaloglu A, Herlin T, Brik R, et al.
de enfermedad renal a largo plazo. Esta acción preventi- EULAR/PRINTO/PRES criteria for Henoch-Schönlein purpura,
va de la enfermedad renal no se confirmó en un estudio childhood polyarteritis nodosa, childhood Wegener granuloma-
prospectivo ulterior. En los casos en los que hay compli- tosis and childhood Takayasu arteritis: Ankara 2008. Part II: Final
caciones que ponen en riesgo la vida del niño, como el classification criteria. Ann Rheum Dis 2010; 69: 798-806.
fracaso renal agudo, se ha utilizado plasmaféresis seguida Scuccimarri R. Kawasaki disease. Pediatr Clin N Am 2012; 59: 425-45.
de ciclofosfamida, azatioprina o ciclosporina. Sohagia AB, Gunturu SG, Tong TR, Hertan HI. Henoch-Schönlein
En el caso de la EK, el tratamiento se ha podido con- purpura. A case report and review of the literature. Gastroenterol
sensuar gracias a la constatación, pocos años después de Res Pract 2010; 2010: 597648.
su descripción, de que el tratamiento con gammaglo- Weiss PF. Pediatric vasculitis. Pediatr Clin N Am 2012; 59: 407-23.
Página deliberadamente en blanco
Sección 16 OTROS ASPECTOS
DE LAS ENFERMEDADES
REUMÁTICAS AUTOINMUNES
SISTÉMICAS
EDITOR – ÍÑIGO RÚA-FIGUEROA FERNÁNDEZ DE LARRINOA
C A P Í T U L O S
68 ELEMENTOS DE EVALUACIÓN DE LAS ENFERMEDADES
REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS
70 CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN VASCULITIS SISTÉMICAS
LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO ESCLERODERMIA
Índices de actividad MIOPATÍAS INFLAMATORIAS IDIOPÁTICAS
Índices de respuesta Índices de actividad
Evaluación del daño Índice de daño Myositis Damage Index
SÍNDROME DE SJÖGREN ENFERMEDAD DE BEHÇET
Índices de actividad
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
Índices de daño
oftalmológico, renal y hematológico. (http://www.ser. Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
es/catalina/wp-content/uploads/2010/03/Classic-BI- El Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
LAG-Index.pdf). (SLEDAI) es un índice de actividad global numérico.
Cada ítem se recoge como ausente, mejorando, igual, Se realizó pensando en las manifestaciones clínicas que
peor o nuevo. En función de qué manifestaciones han definen mejor la actividad del LES en cada momento,
estado presentes durante las 4 semanas previas a la visita usando el juicio clínico global del médico como “estándar
y, en comparación con las 4 semanas anteriores, se deter- de oro”. El índice SLEDAI está compuesto por 24 ítems a
mina un grado o categoría de actividad de la enfermedad nivel de 9 sistemas e incluye parámetros inmunológicos
en cada sistema de la siguiente manera: (hipocomplementemia y anticuerpos anti-ADN nativo).
Grado A (action, “acción”): situación clínica que El índice SLEDAI es ponderado, es decir, la puntuación
justifica el tratamiento con * 20 mg/día de pred- de cada manifestación para el cálculo del total varía en
nisona (o equivalente) y/o el inicio o incremento función de su importancia relativa. Esta puntuación está
de dosis de inmunosupresores o el empleo de tra- prefijada para cada ítem, de modo que el índice no con-
tamiento anticoagulante oral, con el objetivo de al- templa diferencias en la gravedad de cada manifestación.
canzar un INR (international normalized ratio) > 3. La puntuación del índice SLEDAI puede oscilar entre 0 y
Grado B (beware, “atención”): situación de la en- 105 puntos (tabla 68.1).
fermedad que requeriría < 20mg/día de prednisona Este índice valora la actividad del LES en los 10 días pre-
(o equivalente) y/o fármacos específicos (antipalú- vios a la visita. Recientemente se ha validado el uso para su
dicos, anticomiciales, antidepresivos o antiinflama- valoración en los 30 días previos. Diferentes estudios han
torios no esteroideos). definido categorías de actividad de acuerdo con los valores
Grado C (contentment, “calma”): actividad de la en- del SLEDAI: remisión (0 puntos), actividad leve (1-5 pun-
fermedad leve y estable que no exige cambio del tra- tos), moderada (6-10 puntos) y grave (> 10 puntos).
tamiento o únicamente tratamiento sintomático. Aunque los cambios clínicamente relevantes no están
Grado D (discount, “pasar por alto”): sistema afecta- bien definidos, se tiende a considerar brote de actividad
do con anterioridad, pero no en el momento actual. lúpica si se produce un incremento > 3 puntos.
Grado E (no evidence, “no evidencia”): ausencia de Las principales debilidades del índice SLEDAI son:
afectación de ese sistema en cualquier momento de a) otorga un peso excesivo a las manifestaciones neu-
la evolución de la enfermedad. ropsiquiátricas; b) es menos exhaustivo que otros índi-
ces, como el BILAG o el SLAM; c) no gradúa la gravedad
Las principales limitaciones del índice BILAG son el de cada manifestación, y d) no sectoriza la actividad por
entrenamiento necesario para su uso, un mayor tiempo sistemas, por lo que puede no reflejar fielmente lo que
para completarlo y la necesidad de un programa infor- está sucediendo en sucesivas evaluaciones.
mático que procese los datos incluidos y los transforme El índice SLEDAI ha sido sometido a un extenso pro-
en el grado de actividad para cada sistema. ceso de validación. También se ha demostrado su utilidad
El índice BILAG 2004 ha sido validado y ha demos- para la evaluación retrospectiva de la actividad del LES.
trado una buena fiabilidad y un alto grado de acuerdo Hay versiones posteriores del índice SLEDAI: el índice
entre evaluadores. SLEDAI-2000 o SLEDAI-2K es una versión que se desa-
rrolló para objetivar la actividad del LES que persiste en
Systemic Lupus Assessment Measure el tiempo (la versión original solo incluía actividad nue-
El Systemic Lupus Assessment Measure (SLAM) es un ín- va o recurrente) en los siguientes ítems: erupción, aftas,
dice de actividad global numérico (la puntuación final es alopecia y proteinuria.
un número que corresponde a la actividad global de la El índice SELENA (Safety of Estrogens in Lupus Erythe-
enfermedad). Cada manifestación clínica se define como matosus National Assessment)-SLEDAI considera mani-
inactiva o activa durante el mes que precede a la eva- festaciones que antes no aparecían, define mejor algunas
luación, con una escala de intensidad de leve/modera- manifestaciones, mide asimismo actividad persistente en
da/severa. El índice SLAM-R (revisión del índice SLAM varios órganos y simplifica ciertas definiciones. El índice
original) incluye 23 manifestaciones clínicas y 7 paráme- SELENA-SLEDAI incluye la valoración global de la acti-
tros de laboratorio y su puntuación puede oscilar entre vidad por el médico (PGA, Physician Global Assesment) y
0 y 81 puntos. Tanto el SLAM original como el SLAM-R una definición precisa de brote (mayor o menor), cono-
han demostrado su fiabilidad y validez para la medida de cido como SFI (SELENA-SLEDAI Flare Index). Aunque
la actividad clínica del LES, así como su sensibilidad al el proceso de validación ha sido limitado, está amplia-
cambio, tanto en adultos como en niños. mente aceptado para su uso en ensayos clínicos.
CAPÍTULO 68 ELEMENTOS DE EVALUACIÓN DE LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS 439
TA B L A 6 8 .1
Formulario del índice SELENA-SLEDAI
Ponderación Presencia Descriptor Definición
8 Convulsión Reciente (últimos 10 días). Excluir causa metabólica, infecciosa o por fármaco.
Excluir convulsión debida a daño irreversible del SNC
8 Psicosis Capacidad alterada para desarrollar una actividad normal debido a trastorno grave en
la percepción de la realidad. Incluye alucinaciones, incoherencia, marcadas asociaciones
desorganizadas, pobre contenido del pensamiento, marcado pensamiento ilógico,
comportamiento raro, desorganizado o catatónico. Excluir uremia y por fármacos
8 Síndrome Función mental alterada con deterioro de la orientación, memoria u otra función inteligente,
orgánico con rápido establecimiento de manifestaciones clínicas fluctuantes. Incluye disminución
cerebral de conciencia con capacidad de concentración reducida e incapacidad para mantener la
atención al entorno y al menos 2 de las siguientes manifestaciones: trastorno de la percepción,
discurso incoherente, insomnio o somnolencia diurna, o actividad psicomotora aumentada o
disminuida. Excluir causa metabólica, infecciosa o por fármaco
8 Trastorno Cambios retinianos de LES. Incluye cuerpos citoides, hemorragias retinianas, exudado seroso
visual o hemorragias en la coroides o neuritis óptica. Excluir hipertensión, infección o por fármaco
8 Trastorno de Neuropatía sensorial o motora nueva, que afecta a pares craneales.
par craneal Incluye vértigo atribuible a LES
8 Cefalea lúpica Cefalea grave persistente: puede ser migrañosa, pero debe ser refractaria a opiáceos
8 ACVA ACVA nuevo(s). Excluir aterosclerosis o causado por HTA
8 Vasculitis Ulceración, gangrena, nódulos dolorosos en dedos, infartos periungueales, hemorragias
en astilla o biopsia o angiografía demostrativa de vasculitis
4 Artritis > 2 articulaciones con dolor y signos de inflamación (dolor a la palpación, tumefacción
o derrame)
4 Miositis Dolor/debilidad muscular proximal, con CPK/aldolasa elevadas o cambios EMG
o una biopsia con miositis
4 Cilindros Cilindros granulares pigmentados o celulares de hematíes
urinarios
4 Hematuria > 5 hematíes/campo. Excluir cálculo, infección u otra causa
4 Proteinuria Establecimiento nuevo o reciente, aumento de más de 0,5 g/24 h
4 Piuria > 5 leucocitos/campo. Excluir infección
2 Erupción Erupción inflamatoria en curso
2 Alopecia Pérdida anormal de cabello, parcheada o difusa, en curso
2 Úlceras mucosas Ulceraciones orales o nasales en curso, debidas a LES activo
2 Pleuritis Dolor torácico pleurítico típico, grave o roce pleural o derrame o engrosamiento
pleural nuevo por el LES
2 Pericarditis Dolor pericárdico típico, grave, o roce o derrame o confirmación ECG
2 Complemento Descenso de CH50, C3 o C4 por debajo del límite bajo de la normalidad
bajo para el test de laboratorio
2 Anti-ADN > 25% por ensayo Farr o por encima de la normalidad para el test de laboratorio
elevado
1 Fiebre > 38 ºC. Excluir infección
1 Trombopenia < 100.000 plaquetas/μl
1 Leucopenia < 3.000 leucocitos/μl. Excluir por fármacos
TOTAL
ACVA: accidente cerebrovascular agudo; ECG: electrocardiográfica; EMG: electromiográficos; HTA: hipertensión arterial; LES: lupus eritematoso
sistémico; SNC: sistema nervioso central.
440 OTROS ASPECTOS DE LAS EAS SECCIÓN 16
European Consensus Lupus Activity Measurement Responder Index for Lupus Erythematosus
El European Consensus Lupus Activity Measurement El índice Responder Index for Lupus Erythematosus (RI-
(ECLAM) es un índice de actividad global numérico FLE) se construyó con un panel de pacientes ficticios
que incluye 9 manifestaciones clínicas y 3 datos de la- que fueron clasificados por un grupo de reumatólogos
boratorio. El rango de valores oscila entre 0 y 10 pun- expertos como “respondedores”, “no respondedores” y
tos. La gravedad de cada manifestación clínica no su- “respondedores parciales”. Aunque, posteriormente, este
pone una mayor contribución a la puntuación global. índice fue validado con pacientes reales, el formulario de
Sin embargo, a semejanza del índice BILAG, algunas este índice y su sistema de puntuación no están disponi-
categorías tienen un carácter transicional, puntuando bles para la comunidad científica, lo que ha hecho que su
no solo en caso de nueva aparición sino también en uso no se haya extendido.
caso de empeoramiento. Las manifestaciones a tener en
cuenta son las que han estado presentes en el mes an- Respuesta renal: criterios del
terior. Este índice es una herramienta válida y sensible American College of Rheumatology
al cambio para medir la actividad de la enfermedad en Un subcomité del American College of Rheumatology
adultos, niños y adolescentes con LES. Ha demostrado (ACR), tras realizar una revisión sistemática sobre ne-
ser útil en la evaluación retrospectiva de la actividad fritis lúpica proliferativa difusa y membranosa, estable-
del LES. ció, mediante consenso, unas recomendaciones sobre las
variables mínimas a estudio, los cambios clínicamente
Índices de respuesta significativos en los valores de estas variables y las co-
Las definiciones de cambio clínicamente significativo variables esenciales que deben tenerse en cuenta en el
y de respuesta al tratamiento son quizás los aspectos desarrollo de ensayos clínicos en el LES, y propuso unos
menos desarrollados en la evaluación estandarizada y criterios de respuesta para la actividad lúpica renal.
sistemática del LES.
Evaluación del daño
Evaluación global por el médico El daño acumulado es el conjunto de cambios clínicos
La variación en la PGA es la modalidad más deficiente irreversibles, no relacionados con la actividad inflamato-
de valoración de respuesta y está sujeta a una importante ria en el momento de la evaluación, que ocurren tras el
variabilidad intra e interobservador. diagnóstico del LES y que han de estar presentes al me-
nos durante 6 meses. A diferencia de los índices de acti-
Systemic Lupus Erythematosus Responder Index vidad para los que toda manifestación que puntúe ha de
El índice Systemic Lupus Erythematosus Responder Index atribuirse al lupus, el daño total puede ser consecuencia
(SRI) fue desarrollado a partir de un análisis post-hoc del de la enfermedad, de los efectos adversos de la medica-
primer ensayo clínico de belimumab en pacientes con ción o de enfermedades intercurrentes.
LES. Se trata de un índice individual de respuesta po-
tente que está basado en los índices SELENA-SLEDAI, Índice de daño SLICC/ACR (Systemic Lupus
BILAG y la PGA. Es un índice individual categórico, con Erythematosus Collaborating Clinics/American
el que el paciente es clasificado como respondedor o no College of Rheumatology Damage Index)
respondedor. Este índice evalúa cambios irreversibles en 12 dominios
Según el SRI, un paciente es respondedor si se dan diferentes y puntúa cada uno con 1 punto, con excep-
todas las siguientes circunstancias: a) reducción en la ción de “fallo renal terminal”, que es puntuado con 3,
puntuación del SELENA-SLEDAI * 4; b) no aparición de (tabla 68.2). Ciertas manifestaciones pueden puntuar 2
un nuevo BILAG A o más de un nuevo BILAG B, y c) no en caso de que ocurran episodios repetidos separados
empeoramiento en la PGA * 0,3 puntos. al menos 6 meses. Se aconseja la aplicación de este índi-
ce de manera anual.
Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Se ha demostrado la fiabilidad, reproducibilidad y
Index-2K Responder Index-50 buena concordancia entre observadores del índice de
A partir del índice de actividad SLEDAI-2K se ha de- daño SLICC/ACR a la hora de valorar el daño acumu-
sarrollado el Responder Index-50 (SRI-50), un índice lado en el LES.
cuantitativo de respuesta que documenta una mejoría La medición objetiva del daño acumulado puede ser
mínima de un 50% respecto a SLEDAI-2K basal, de útil tanto en la práctica diaria como en ensayos clíni-
acuerdo con unos criterios de mejoría predefinidos para cos, pues permite identificar a los pacientes con un peor
cada ítem. pronóstico.
CAPÍTULO 68 ELEMENTOS DE EVALUACIÓN DE LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS 441
TA B L A 6 8 . 2
Formulario del índice de daño SLICC/ACR
Iniciales del paciente: Número de historia:
Fechas de evaluación:
TA B L A 6 8 . 3
Principales índices de las vasculitis y su utilidad
Definición Detalles Objetivos Índice
BVAS: Birmingham Vasculitis Activity Score; BVAS/GPA: Birmingham Vasculitis Activity Score para la granulomatosis con poliangeítis;
DEI: Disease Extent Index; VDI: Vasculitis Damage Index.
agrupados en 8 dominios. Los ítems se obtuvieron utili- co), pleuropulmonar, renal y linfoproliferativo. El rango
zando un análisis multivariado, en el que la evaluación de las puntuaciones puede variar entre 0 y 16 puntos.
global del médico era el “estándar de oro”. La capacidad
del SSDAI para detectar la variación en el tiempo de la ac- Sjögren’s Syndrome Damage Index
tividad (sensibilidad al cambio) se puso a prueba median- Un grupo británico propuso el Sjögren’s Syndrome Da-
te la aplicación del índice en 2 tiempos de observación mage Index (SSDI) como una versión modificada del
diferentes, con distintos niveles de actividad percibida. Su SLICC/ACRDI empleado en el LES. Incluye la afectación
puntuación puede variar entre 0 y 21 puntos. ocular y oral, dominios sistémicos (neurológico, renal,
pulmonar, cardiovascular, gastrointestinal, osteomuscu-
Sjögren’s Systemic Clinical Activity Index lar) y malignidad.
El Sjögren’s Systemic Clinical Activity Index (SCAI) deri-
va del índice BILAG. Refleja los cambios en los síntomas
clínicos en las 4 semanas previas a la evaluación. El SCAI VASCULITIS SISTÉMICAS
incluye 42 ítems bien definidos agrupados en 8 dominios.
La recogida de información es similar al BILAG, así como Tomando como referencia los métodos usados en el LES
el establecimiento de categorías de actividad por sistema se han realizado varias propuestas para valorar la activi-
(A-E) en función de la situación clínica del paciente. dad y el daño en las vasculitis, como el Systemic Necrotizing
Vasculitis Damage y el Birmingham Vasculitis Activity Score
EULAR (European League Against Rheumatism) (BVAS). El BVAS es un índice clínico basado en la afecta-
Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index ción de 9 órganos. Establece parámetros que definen remi-
El Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) sión, recaída mayor (indicando necesidad de aumento de
es un índice de actividad que incluye 12 dominios. Cada la medicación inmunosupresora) y recaída leve. Hay una
dominio se divide en 3-4 niveles, según su grado de ac- versión específica para la granulomatosis con poliangeítis.
tividad. La puntuación puede oscilar entre 0 y 123. En El Vasculitis Damage Index define arbitrariamente
los distintos estudios realizados, solo el índice ESSDAI como daño crónico los síntomas que han persistido du-
varió de acuerdo a la gravedad de la enfermedad, detec- rante más de 3 meses en un órgano determinado.
tando los cambios con mayor precisión que el SSDAI y En la tabla 68.3 se resumen los principales índices de-
el SCAI, presentando una buena sensibilidad al cambio. sarrollados para las vasculitis y su utilidad.
Índices de daño
Sjögren’s Syndrome Disease Damage Index ESCLERODERMIA
En su última versión, la escala Sjögren’s Syndrome Disease
Damage Index (SSDDI) incluye 6 dominios: oral/salival, Los principales índices de actividad utilizados en la escle-
ocular, neurológico (sistema nervioso central y periféri- rodermia se emplean para cuantificar la actividad cutánea.
CAPÍTULO 68 ELEMENTOS DE EVALUACIÓN DE LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS 443
Nombre:
N.º historia:
Fecha:
TSS:
0 = normal
1 = induración leve
2 = induración moderada
3 = induración extrema
(máximo = 51)
El índice de Rodnan (Rodnan Total Skin Score) evalúa el Myositis Disease Activity
grado de afectación cutánea, determinando el grado de Assessment Visual Analogue Scales
endurecimiento cutáneo en un total de 26 áreas anatómi- Consiste en una serie de escalas analógicas visuales
cas (http://www.ser.es/catalina/?p=202). El grado de en- completadas por una PGA. Las escalas se refieren a la
durecimiento de la piel se puntúa de 0 (normal) a 4 (gra- actividad de la enfermedad, síndrome constitucional,
ve). Sobre este índice se ha elaborado el Modified Rodnan síntomas articulares, cardíacos, pulmonares, gastrointes-
Total Skin Score, versión modificada del índice de Rodnan tinales, cutáneos y musculares.
en el que se incluyen menos áreas anatómicas. Evalúa 17
áreas y puntúa el grado de induración cutánea de 0 (nor- Índice de daño: Myositis Damage Index
mal) a 3 (induración extrema) (fig. 68.1). El daño en las miositis se define de forma similar al del
LES y se mide con el Myositis Damage Index (MDI), un
índice que documenta cambios persistentes en 11 do-
MIOPATÍAS INFLAMATORIAS minios diferentes e incluye escalas analógicas visuales
IDIOPÁTICAS para cuantificar la gravedad del daño en un dominio
determinado.
Índices de actividad
Para medir la actividad de las miositis pueden emplearse
2 herramientas: un índice basado en la intención de tratar ENFERMEDAD DE BEHÇET
e índices de evaluación con escalas visuales analógicas.
La International Society for Behçet’s Disease creó el ín-
Myositis Intention to Treat Index dice de actividad, el Behçet’s Disease Activity Form (BD-
Fundamentalmente se trata de una modificación del ín- CAF) que evalúa la presencia de manifestaciones clínicas
dice BILAG, basado en el principio de la intención de de actividad en las 4 semanas previas a la visita agru-
tratar. El Myositis Intention to Treat Index (MITAX) eva- padas en diferentes dominios: ocular, sistema nervioso,
lúa la actividad en las 2 semanas previas a la visita. grandes vasos, etc.
444 OTROS ASPECTOS DE LAS EAS SECCIÓN 16
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Isenberg DA, Rahman A, Allen E, Farewell V, Akil M, Bruce IN, et al.
Bombardier C, Gladman DD, Urowitz MB, Caron D, Chang CH. Deri- BILAG 2004. Development and initial validation of an updated
vation of the SLEDAI. A disease activity index for lupus patients. version of the British Isles Lupus Assessment Group’s disease acti-
The Committee on Prognosis Studies in SLE. Arthritis Rheum vity index for patients with systemic lupus erythematosus. Rheu-
1992; 35: 630-40. matology 2005; 44: 902-6.
Flossmann O, Bacon P, De Groot, K, Jayne D, Rasmussen N, Seo P, et Rúa-Figueroa Fernández de Larrinoa I, Pego Reigosa JM. Valoración clíni-
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vasculitis. Ann Rheum Dis 2007; 66: 283-92 2012.
Furie RA, Petri MA, Wallace DJ, Ginzler EM, Merrill JT, Stohl W, et Seror R, Bootsma H, Bowman SJ, Dörner T, Gottenberg JE, Mariette X,
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69 GESTIÓN CLÍNICA DE LAS
ENFERMEDADES REUMÁTICAS
AUTOINMUNES SISTÉMICAS:
DE LA CONSULTA MONOGRÁFICA A
LAS UNIDADES MULTIDISCIPLINARES
I. RÚA-FIGUEROA FERNÁNDEZ DE LARRINOA
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN Registro de actividad clínica y gestión
MODELO ASISTENCIAL de la información
Evaluación de enfermedad Control de calidad
Consultas monográficas CONCLUSIÓN
Organización de la multidisciplinariedad BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
Papel de la enfermería
logía, no debería soslayarse. Esto supone la integración aspectos que normalmente no se abordan en suficiente
del responsable del laboratorio en el equipo, consen- profundidad en las consultas médicas rutinarias.
suando la cartera de servicios, el lenguaje a utilizar, el
contenido idóneo de la información bidireccional, etc. Registro de actividad clínica
Obviamente se debería facilitar su participación en las y gestión de la información
sesiones clínicas y la constante comunicación entre los Aunque cada centro o área sanitaria dispone de sus pro-
diferentes niveles. pios sistemas de almacenamiento y gestión de la informa-
Las vías clínicas son también un instrumento orga- ción clínica, con repercusiones administrativas eviden-
nizativo útil para resolver, de forma fluida, la necesaria tes, con frecuencia resultan insuficientes para satisfacer
coordinación entre especialistas o niveles asistenciales. las necesidades generadas por este tipo de enfermedades.
Unidades auxiliares, como consultas multidisciplinares Hay recursos comerciales disponibles, como bases de da-
de embarazo y enfermedades autoinmunes, circulación tos que integran la información clínica consecutiva en
pulmonar o de uveítis, han demostrado resultados posi- sus diferentes aspectos o dominios, como es el caso del
tivos, frente a abordajes más tradicionales, sobre diferen- “BLIPS” para el LES (http://www.i-blips.com), un pa-
tes problemas o complicaciones que con frecuencia afli- quete de herramientas de evaluación on line, que con-
gen a estos pacientes. Este tipo de unidades deberían, por tiene índices de actividad del LES, de daño, de calidad de
tanto, estar integradas de un modo u otro en el modelo. vida etc., que permite registrar, de un modo exhaustivo,
Finalmente es conveniente incentivar a los especialis- el estatus de la enfermedad en cada momento. Reciente-
tas implicados, buscando fidelización con el programa, a mente se han incluido en “BLIPS” escalas de valoración
través de la formación continuada, curricularmente, etc., de miopatía inflamatoria. Tiene el inconveniente del cos-
facilitando también la dedicación de tiempo asistencial te, y se debe renovar periódicamente la licencia de uso.
específico, una estrategia tan lógica como necesaria. ARTHROS es otra base general para reumatólogos que
contiene apartados para el LES. El programa ARTHROS
Papel de la enfermería ofrece 2 funciones: administrador de notas clínicas y
En un entorno de exigencia creciente en lo referente a motor de búsqueda. Hay versiones en español e inglés.
economía sanitaria, el papel de los profesionales de la
salud, como es el caso de la enfermería, resulta esencial Control de calidad
para la eficiencia del modelo. Su dedicación a aspec- Aunque no hay indicadores de calidad universalmente
tos educacionales puede descargar al equipo médico y admitidos, no se entiende la excelencia sin un control de
mejorar los resultados de salud. Idealmente se debería calidad adecuado, que posibilite una continua autocrítica
establecer un programa educacional para el paciente, de la actividad que llevamos a cabo, contrastando nuestros
estructurado, verificable y, en la medida de lo posible, datos con otras unidades de dedicación preferencial a ese
contrastado con la mejor evidencia disponible. Con- tipo de enfermedades. Tanto EULAR como grupos de lu-
tenidos y/o objetivos esenciales serían: mejorar el co- pólogos y epidemiólogos de todo el mundo están tratando
nocimiento de la enfermedad y su manejo, fomentar de desarrollar estándares de calidad para el LES, aún en
la adherencia a los tratamientos, el autocuidado y las proceso de elaboración y validación (tabla 69.1). Desafor-
actitudes de afrontamiento, así como las diferentes me- tunadamente, en el momento de redactar este Capítulo,
didas preventivas, tan importantes, por ejemplo, en el solo se dispone de propuestas formales para el LES.
ámbito de la inmunosupresión.
Es crucial que, dado la inexistencia de un curriculum
específico en enfermería reumatológica, la enferme- CONCLUSIÓN
ra responsable reciba una formación específica en este
tipo de enfermedades. En el caso del LES hay un exce- Es claro que las circunstancias e incluso los recursos dis-
lente manual para profesionales de la salud elaborado ponibles, no son uniformes en nuestro SNS, por lo que
por expertos de los NIH americanos y disponible sin resultaría ilógico tratar de recomendar un modelo asis-
coste en internet (http://www.lsnflorida.org/files/nur- tencial único. Lo ineludible es tener un modelo organi-
se_book-care_guide.pdf). Se trata de un manual forma- zativo propio, bien establecido, adaptado a las peculia-
tivo muy completo, que detalla el papel de la enfermería ridades del entorno, que trate de contener los elementos
en cada aspecto de la enfermedad y que concreta sus in- esenciales que garanticen un razonable nivel de calidad,
tervenciones con objetivos bien definidos. Hace especial incluyendo la posibilidad de evaluarlo críticamente,
hincapié en aspectos psicosociales y contiene folletos en- más allá de la mera percepción, siempre subjetiva, de su
tregables para los pacientes, muy detallados, también en idoneidad.
448 OTROS ASPECTOS DE LAS EAS SECCIÓN 16
TA B L A 6 9 .1
Indicadores de calidad en lupus eritematoso sistémico
IQ 1 Evaluar y registrar actividad en cada visita IQ 6 Si tratamiento con antipalúdicos: evaluación
usando un índice estandarizado oftalmológica de acuerdo con directrices
ANA: anticuerpos antinucleares; anti-ADN: anticuerpos anti-ADN; anti-La: anticuerpos anti-La; anti-RNP: anticuerpos anti-RNP; anti-Ro: anticuerpos
anti-Ro; anti-Sm: anticuerpos anti-Sm; GC: glucocorticoides; IQ: indicadores de calidad; IS: inmunosupresores; TBC: tuberculosis; VHB: virus de la
hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C.
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA ring of SLE patients in routine clinical practice. Autoimmun Rev
Karlson EW, Liang MH, Eaton H, Huang J, Fitzgerald L, Rogers MP, et 2011; 10: 383-8.
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70 CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN
L. SILVA FERNÁNDEZ
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO
LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO ENFERMEDAD DE BEHÇET
SÍNDROME DE SJÖGREN ENFERMEDAD DE STILL DEL ADULTO
VASCULITIS SISTÉMICAS ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO
ESCLEROSIS SISTÉMICA POLICONDRITIS RECIDIVANTE
MIOPATÍAS INFLAMATORIAS BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
El diagnóstico de las enfermedades reumáticas autoinmu- Los criterios de clasificación más utilizados para el lupus
nes sistémicas (ERAS) supone un reto en la práctica diaria. eritematoso sistémico (LES) son los desarrollados por
En ausencia de datos patognomónicos para su diagnósti- el Colegio Americano de Reumatología (ACR) en 1982
co se han desarrollado múltiples sistemas de clasificación, (tabla 70.1). En la revisión de estos criterios, realizada en
cuyo verdadero propósito es diferenciar a los pacientes 1997, se suprimió el ítem “células LE-positivas” y se aña-
con una enfermedad específica de aquellos con otra enfer- dieron los anticuerpos anticardiolipina a los trastornos
medad diferente o de individuos de la población general. inmunológicos. A diferencia de los criterios originales, la
Con frecuencia, los criterios de diagnóstico y de clasifica- modificación de 1997 no ha sido validada. Estos criterios
ción se usan indistintamente para la investigación y para clásicos incluyen posibles duplicidades de manifestaciones
la práctica clínica. Sin embargo, las diferencias entre am- cutáneas altamente correlacionadas (como la fotosensibi-
bos son sustanciales y deben conocerse antes de su aplica- lidad y el exantema malar), omiten algunas manifestacio-
ción. Mientras los criterios de clasificación se han desarro- nes neurológicas y los nuevos métodos de cuantificación
llado para crear grupos homogéneos de pacientes para la de proteínas en orina. Además permiten la clasificación
investigación clínica, los criterios diagnósticos se pueden como LES en ausencia de criterios inmunológicos. Estas
aplicar a pacientes individuales. Idealmente, los criterios limitaciones llevaron al grupo Systemic Lupus Interna-
de diagnóstico deben ser muy sensibles para permitir la tional Collaborating Clinics (SLICC) a desarrollar unos
identificación de pacientes con la enfermedad desde las nuevos criterios de clasificación para el LES, publicados
primeras etapas de esta. Por el contrario, los criterios de en 2012 (tabla 70.2). Los criterios SLICC tienen una sen-
clasificación deben tener una alta especificidad. sibilidad y especificidad del 94 y 92%, respectivamente, y
En este Capítulo se exponen los criterios de diagnósti- son más consistentes con el espectro clínico del LES y los
co y clasificación más relevantes de las ERAS. nuevos conocimientos sobre su patogenia.
450 OTROS ASPECTOS DE LAS EAS SECCIÓN 16
TA B L A 7 0 .1
Criterios del American College of Rheumatology (ACR) para
la clasificación del lupus eritematoso sistémico (LES) de 1982
Exantema malar Eritema fijo plano o elevado sobre la prominencia malar con tendencia a respetar los pliegues nasolabiales
Exantema discoide Placas eritematosas elevadas con escamas queratósicas adherentes y tapones foliculares; a veces retracción
en las lesiones antiguas
Fotosensibilidad Exantema cutáneo como resultado de reacción anormal a la luz solar, según historia clínica o examen físico
Úlceras orales Ulceración oral o nasofaríngea, habitualmente indolora, observada por un médico
Artritis No erosiva en 2 o más articulaciones periféricas. Caracterizada por:
Hipersensibilidad al tacto, dolor a la presión
Hinchazón
Derrame articular
Serositis Pleuritis: historia de dolor pleurítico, o roce pleural o derrame pleural
Pericarditis: documentada por ECG o roce pericárdico, o derrame pericárdico
Trastornos renales Proteinuria persistente: > 0,5 g/día o > 3 + si no se cuantifica, o
Cilindros celulares: eritrocitos, hemoglobina, granulares, tubulares o mixtos
Trastornos neurológicos Convulsiones: en ausencia de toxicidad medicamentosa y alteraciones metabólicas como uremia, cetoacidosis
y alteraciones electrolíticas, o
Psicosis: en ausencia de todos los factores descritos en párrafo anterior
Trastornos hematológicos Anemia hemolítica con reticulocitosis, o
Leucopenia < 4.000 en 2 o más ocasiones, o
Linfopenia < 1.500 en 2 o más ocasiones, o
Trombocitopenia < 100.000 en ausencia de toxicidad medicamentosa
Trastornos inmunológicos Células LE positivas, o
Anticuerpos anti-ADN nativo, o
Anticuerpos anti-Sm, o
Pruebas serológicas falsas positivas para sífilis:
– Por lo menos 6 meses consecutivos
– Confirmadas por inmovilización de Treponema; FTA-ABS
Anticuerpos antinucleares Un título anormal de anticuerpos antinucleares por inmunofluorescencia o por una prueba equivalente en
cualquier momento y en ausencia de medicamentos implicados en síndrome de lupus inducido.
TA B L A 7 0 . 2
Criterios del Systemic Lupus International Collaborating Clinics Group (SLICC)
para la clasificación del lupus eritematoso sistémico
Criterios clínicos
1. Lupus cutáneo agudo, incluyendo: 6. Serositis
Eritema malar lúpico (no cuenta si es lupus malar discoide) Dolor pleurítico típico por más de un día, o
Lupus ampolloso Derrame pleural, o
Necrolisis epidérmica tóxica como variante de LES Roce pleural
Eritema lúpico maculopapular Dolor pericárdico típico (dolor al recostarse que mejora
Eritema lúpico fotosensible al inclinarse hacia adelante) por más de 1 día, o
En ausencia de dermatomiositis o lupus cutáneo Derrame pericárdico, o
subagudo (lesiones policíclicas anulares y/o psoriasiformes Roce pericárdico, o
no induradas que resuelven sin cicatriz, aunque Pericarditis por electrocardiografía
ocasionalmente dejen despigmentación postinflamatoria En ausencia de otras causas como infección,
o telangiectasias) uremia o síndrome de Dressler
Criterios inmunológicos
1. ANA por encima del rango de referencia 4. Positividad de anticuerpos antifosfolípidos determinada por
del laboratorio alguno de los siguientes:
Anticoagulante lúpico
2. Anticuerpos anti-ADN de doble cadena por encima VDRL falso positivo
del rango de referencia del laboratorio Anticardiolipina (IgM, IgG o IgA) título medio o alto
(o > 2 veces el rango de referencia si es por ELISA) Anti-β2-glucoproteína I (IgA, IgM o IgG)
3. Anti-Sm: presencia de anticuerpos frente 5. Complemento bajo: C3, C4 o CH50
al antígeno nuclear Sm
6. Test de Coombs directo positivo, en ausencia de anemia
hemolítica
Para hacer un diagnóstico de LES se requiere la presencia de 4 de los 17 criterios propuestos, incluyendo al menos un criterio
clínico y uno inmunológico, o el diagnóstico de nefritis confirmada por biopsia compatible con LES y presencia de ANA o anti-ADN.
Los criterios son acumulativos y no requieren estar presentes de manera simultánea.
ANA: anticuerpos antinucleares; VDRL: venereal disease research laboratory.
452 OTROS ASPECTOS DE LAS EAS SECCIÓN 16
TA B L A 7 0 . 3
Criterios del American College of Rheumatology (ACR) 1990 para la clasificación de las vasculitis
Criterios para la clasificación de la panarteritis nodosa (PAN)
Pérdida de peso * 4 kg Adelgazamiento de 4 kg o más a partir del comienzo de la enfermedad, no debido a dieta u otros factores
Livedo reticularis Patrón moteado reticular sobre porciones de la piel de extremidades y tronco
Dolor o sensibilidad testicular Dolor o sensibilidad de testículos, no debido a infección, traumatismo u otras causas
Mialgias, debilidad o sensibilidad Mialgias difusas (excluyendo hombro y cintura pélvica) o debilidad de los músculos o hipersensibilidad
al tacto en las piernas al tacto de los músculos de las piernas
Presión diastólica > 90 mmHg Desarrollo de HTA con la presión arterial diastólica > 90 mmHg
Elevación de BUN o creatinina Elevación de BUN > 40 o creatinina > 1,5 mg/dl, no debida a deshidratación o uropatía obstructiva
Anormalidad arteriográfica Arteriografía que muestra aneurismas u oclusión de las arterias viscerales, no debidos a arteriosclerosis,
displasia fibromuscular u otras causas no inflamatorias
Biopsia de arterias de Cambios histológicos que muestran presencia de granulocitos o granulocitos y leucocitos mononucleares
mediano o pequeño tamaño en la pared arterial
Sedimento urinario anormal Microhematuria (más de 5 hematíes por campo) o presencia de cilindros hemáticos
en el sedimento urinario
Inflamación granulomatosa Cambios histológicos que muestran inflamación granulomatosa dentro de la pared de una arteria o en el
en biopsia área peri o extravascular (arteria o arteriola)
Infiltrados pulmonares Infiltrados pulmonares migratorios o transitorios en radiografía (excluyendo infiltrados fijos) atribuibles a
vasculitis sistémica
Anormalidad de senos Historia de dolor paranasal agudo o crónico o hipersensibilidad al tacto u opacificación radiológica
paranasales de senos paranasales
Eosinofilia extravascular Biopsia incluyendo arterias, arteriolas o vénulas que muestre acumulación de eosinófilos en áreas
extravasculares
BUN: blood urea nitrogen; HTA: hipertensión arterial; PAS: presión arterial sistólica; VHB: virus de la hepatitis B;
VSG: velocidad de sedimentación globular.
CAPÍTULO 70 CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN 453
Biopsia anormal de Debe mostrar una vasculitis caracterizada por un infiltrado con predominio
arteria temporal de células mononucleares o inflamación granulomatosa, normalmente
con células gigantes multinucleadas
Para diagnosticar a un paciente de arteritis de la temporal es preciso que se cumplan al menos 3 de estos 5 criterios
Edad de comienzo de Desarrollo de los síntomas o hallazgos relacionados con arteritis de Takayasu a la edad ) 40 años
la enfermedad ) 40 años
Claudicación de extremidades Desarrollo de fatiga y malestar en los músculos de una o más extremidades que empeora con la actividad,
especialmente de extremidades superiores
Disminución del pulso Disminución del pulso de una o ambas arterias braquiales
de arteria braquial
Presión arterial diferencial Diferencia de PAS entre ambos brazos > 10 mmHg
> 10 mmHg
Soplo sobre arteria Soplo audible a la auscultación sobre 1 o las 2 arterias subclavias o la aorta abdominal
subclavia o aorta
Arteriografía anormal Estrechamiento u oclusión arteriográfica de toda la aorta, sus ramas primarias
o grandes arterias en la zona proximal de extremidades superiores e inferiores,
no debido a arteriosclerosis, displasia fibromuscular o causas similares; cambios
habitualmente focales o segmentarios
Para diagnosticar a un paciente de arteritis de Takayasu deben estar presentes al menos 3 de estos 6 criterios
Angina abdominal Dolor abdominal difuso, que empeora tras la ingesta o un diagnóstico de isquemia intestinal,
usualmente incluyendo diarrea hemorrágica
Granulocitos en biopsia Cambios histológicos que muestran granulocitos en la pared de arteriolas y vénulas
Para diagnosticar a un paciente de púrpura de Schönlein-Henoch deben estar presentes al menos 2 de estos 4 criterios
454 OTROS ASPECTOS DE LAS EAS SECCIÓN 16
C U A D R O 7 0 .1
CRITERIOS ACR/EULAR PARA LA CLASIFICACIÓN DEL SÍNDROME DE SJÖGREN (SS)
I. SÍNTOMAS OCULARES:
Una respuesta positiva a, al menos, 1 de las siguientes preguntas:
¿Ha presentado molestias por ojo seco diariamente, de forma persistente, durante más de 3 meses?
¿Tiene sensación recurrente de arenilla o tierra en los ojos?
¿Usa lágrimas artificiales más de 3 veces al día?
IV. HISTOPATOLOGÍA:
En glándulas salivales menores (obtenido en un sector de mucosa aparentemente normal), sialoadenitis linfocítica
focal, evaluada por un histopatólogo experto, con presencia de * 1 foco, definido como un cúmulo de * 50 linfocitos
por 4 mm2 de tejido glandular
VI. SEROLOGÍA:
Presencia en suero de los siguientes autoanticuerpos:
Anticuerpos anti-Ro (SSA) o anti-La (SSB), o ambos
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
Antecedente de tratamiento previo con radiación en cabeza y cuello
Infección por VHC
Sida
Linfoma preexistente
Sarcoidosis
Enfermedad de injerto contra huésped
Uso de fármacos anticolinérgicos
ESCLEROSIS SISTÉMICA
CUADRO 70.2
CLASIFICACIÓN PROPUESTA En 1980, un subcomité del ACR desarrolló unos criterios
POR LA SJÖGREN’S INTERNATIONAL
de clasificación para la esclerosis sistémica (ES), cuya in-
COLLABORATIVE CLINICAL ALLIANCE
PARA EL SÍNDROME DE SJÖGREN (SS) tención no era el diagnóstico sino la inclusión de pacien-
tes en estudios clínicos (cuadro 70.3). Estos criterios se
PARA CLASIFICAR COMO SS SE REQUIERE desarrollaron utilizando pacientes con ES difusa de larga
LA PRESENCIA DE, AL MENOS, 2 DE LOS
SIGUIENTES 3 CRITERIOS OBJETIVOS
evolución, por lo que tienen una utilidad limitada para
Positividad en suero de anticuerpos anti-Ro identificar pacientes de corta evolución o con ES limita-
(SSA), o anti-La (SSB), o factor reumatoide da. Desde el desarrollo de estos criterios ha habido gran-
positivo y ANA * 1:320 des avances en el conocimiento de autoanticuerpos espe-
Sialadenitis en biopsia de glándula salival labial cíficos asociados con diferentes subtipos de ES, así como
definida como la presencia de * 1 foco/4 mm2
Queratoconjuntivitis seca con una puntuación
de los hallazgos típicos en la capilaroscopia. En 2001,
* 3 en la tinción ocular (asumiendo que el LeRoy y Medsger propusieron revisar esta clasificación
paciente no esté usando colirios para glaucoma para incluir casos tempranos de ES. Estos criterios para
ni haya tenido cirugía corneal o blefaroplastia en ES de inicio fueron validados en 2008. Recientemente,
los últimos 5 años) un comité conjunto del ACR y la Liga Europea contra el
SE EXCLUIRÁN PACIENTES Reumatismo (EULAR) ha propuesto unos nuevos crite-
CON DIAGNÓSTICO PREVIO DE: rios de clasificación para la ES, cuyo objetivo principal
Antecedente de tratamiento previo con es distinguir a los pacientes con ES de aquellos que no
radiación en cabeza y cuello tienen la enfermedad. La intención es que estos criterios
Infección por el VHC
Sida sean aplicables a un amplio espectro de pacientes con ES,
Sarcoidosis tanto de inicio como evolucionada. Esta clasificación in-
Amiloidosis cluye manifestaciones vasculares, inmunológicas y fibró-
Enfermedad de injerto contra huésped ticas, que se han definido de forma similar a los ítems ha-
Enfermedad relacionada con IgG 4
bitualmente utilizados para el diagnóstico en la práctica and Clinical Studies (IMACS) y otros grupos colaborati-
clínica. Se pretende que su utilización sea posible tanto vos han iniciado un proyecto internacional multidiscipli-
en la práctica clínica diaria como en estudios clínicos. Es- nar para desarrollar unos nuevos criterios de clasificación
tos nuevos criterios ACR/EULAR 2013 (tabla 70.4) han para las miositis en adultos y niños. El objetivo principal
sido validados en una cohorte de 268 pacientes con ES de esta iniciativa es elaborar unos criterios de clasifica-
y 137 controles, alcanzando una sensibilidad del 91% y ción que distingan las MI de otras patologías con mani-
una especificidad del 92%. Esto demuestra que permiten festaciones similares y que diferencien entre los diversos
clasificar correctamente más pacientes como ES que los subtipos de MI con una alta sensibilidad y especificidad.
criterios clásicos de 1980.
TA B L A 7 0 . 4
Criterios ACR/EULAR 2013 para la clasificación de la esclerosis sistémica
Ítem Subítem Puntuación
Estos criterios son aplicables a pacientes que se pretenda incluir en estudios de esclerosis sistémica. No son aplicables a pacientes con
engrosamiento cutáneo en una localización distinta a los dedos o a los pacientes en los que un síndrome esclerodermiforme explique mejor sus
manifestaciones (p. ej., dermopatía esclerosante nefrogénica, morfea generalizada, fascitis eosinofílica, escleredema diabético, escleromixedema,
eritromelalgia, porfiria, liquen escleroso, enfermedad de injerto contra huésped, quiroartropatía diabética).
La puntuación total se determina por la suma total del peso máximo de cada categoría. Los pacientes con una puntuación * 9 se clasifican como
esclerosis sistémica definitiva.
CAPÍTULO 70 CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN 457
TA B L A 7 0 . 5
Criterios diagnósticos de polimiositis y dermatomiositis de Bohan y Peter 1975
Criterios individuales
Debilidad muscular Afección en la mayoría de los casos de cintura escapular y pelviana. En casos agudos o de larga evolución puede
proximal y simétrica existir también debilidad distal
Elevación de enzimas Marcadores de lesión muscular: CPK, LDH, GOT, GPT o aldolasa
musculares
Alteraciones Aumento de la actividad de inserción, con presencia de actividad en reposo, manifestada por fibrilaciones y ondas
electromiográficas agudas positivas (diente en sierra)
compatibles Potenciales de unidad motora de características miopáticas con disminución de la amplitud y duración y aumento
de la polifasia
Descargas peculiares repetitivas de alta frecuencia (seudomiotónicas)
Biopsia muscular Presencia de fibras degeneradas y necróticas, junto a un infiltrado inflamatorio formado por linfocitos y macrófagos
compatible con algunas células plasmáticas y, ocasionalmente, polimorfonucleares en fases iniciales. El infiltrado se localiza
perivascular y perifascicularmente
Lesiones cutáneas Erupción eritematosa de color rojo violáceo, moteada o difusa, localizada en párpados superiores (eritema
típicas heliotropo), mejillas, puente de la nariz, zona superior del tórax y proximal de los brazos
Pápulas de Gottron, que son pápulas o placas eritematosas violáceas que aparecen sobre prominencias óseas,
especialmente sobre articulaciones metacarpofalángicas, interfalángicas proximales y distales, pero también sobre
los codos, rodillas o maléolos
Criterios diagnósticos
Polimiositis Polimiositis definida: los 4 primeros criterios
Polimiositis probable: 3 de los 4 primeros criterios
Polimiositis posible: 2 de los 4 primeros criterios
Dermatomiositis Dermatomiositis definida: criterio 5 más 3 de los 4 primeros
Dermatomiositis probable: criterio 5 más 2 de los 4 primeros.
Dermatomiositis posible: criterio 5 más 1 de los 4 primeros
TA B L A 7 0 . 6
Criterios Sydney 2006 (modificados de Sapporo) para la clasificación del síndrome antifosfolípido
Criterios clínicos
Trombosis vascular Uno o más episodios clínicos de trombosis arterial, venosa, o de pequeños vasos, que ocurra en cualquier tejido
u órgano, demostrado por criterios objetivos (imagen y/o anatomía patológica). Ausencia de inflamación en la
pared vascular
Complicaciones Una o más muertes no explicadas de fetos morfológicamente normales (según ecografía o examen directo)
del embarazo después de la semana 10 de gestación
Uno o más nacimientos prematuros de neonatos morfológicamente normales, antes de la semana 34 de
gestación debido a preeclampsia grave o eclampsia o insuficiencia placentaria
Tres o más abortos espontáneos consecutivos no explicados, antes de la semana 10 de gestación, excluidas
causas hormonales, cromosómicas o anatómicas maternas
Criterios de laboratorio
Anticuerpos Anticuerpos anticardiolipina IgG y/o IgM en plasma o suero, a títulos medios o altos (> 40 GPL o MPL o al
anticardiolipina percentil 99), en 2 o más ocasiones separadas 12 semanas
Anticoagulante lúpico Anticoagulante lúpico detectado en plasma en 2 o más ocasiones separadas 12 semanas
Anticuerpos Anticuerpos anti-ß2-glucoproteína I IgG y/o IgM en plasma o suero (valores superiores al percentil 99), en 2 o
anti-ß2-glucoproteína más ocasiones separadas 12 semanas
El síndrome antifosfolípido se considera definitivo con la presencia de, al menos, 1 criterio clínico y 1 de laboratorio.
C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN VASCULITIS SISTÉMICAS
GENERALIDADES Criterios de clasificación
Evaluación de actividad
LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO
Guías y recomendaciones de manejo
Criterios de clasificación
Asociaciones de pacientes
Evaluación de actividad
Guías y recomendaciones de manejo ESCLEROSIS SISTÉMICA
Asociaciones de pacientes Criterios de clasificación
Evaluación de actividad
SÍNDROME DE SJÖGREN
Guías y recomendaciones de manejo
Criterios de clasificación
Asociaciones de pacientes
Evaluación de actividad
Asociaciones de pacientes MIOPATÍAS INFLAMATORIAS
Criterios de clasificación
SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO
Evaluación de actividad, manejo
Criterios de clasificación
y recomendaciones de tratamiento
Guías y recomendaciones de manejo
Asociaciones de pacientes
dieri S, Boumpas D, Brey R, et al. Ann Rheum Dis Se trata de una guía en la que se hacen recomen-
2010; 69: 1269-74. daciones desde el Brititish Committee for Standard
in Haematology, sobre la manera en la que hay que
Asociaciones de pacientes determinar los anticuerpos en el laboratorio, en
Federación española de lupus (FELUPUS): su objetivo qué tipo de paciente deben ser testados y cómo hay
general es coordinar la labor de las asociaciones afiliadas, que tratarlos (desde el punto de vista trombótico y
unificando criterios y acciones entre todas para contri- obstétrico).
buir al mejor estado de los pacientes y familiares, tan- Evidence-based recommendations for the preven-
to en el plano psicológico y social como en el sanitario tion and long-term management of thrombosis in
(www.felupus.org). antiphospholipid antibody-positive patients: Re-
port of a Task Force at the 13th International Con-
gress on Antiphospholipid Antibodies. Ruiz-Iras-
SÍNDROME DE SJÖGREN torza G, Cuadrado MJ, Ruiz-Arruza I, Brey R,
Crowther M, Derksen R, Erkan D, et al. Lupus
Criterios de clasificación (véase Cap. 70) 2011; 20: 206-18.
Se trata de un documento de consenso sobre
Evaluación de actividad tromboprofilaxis primaria y secundaria en pacien-
EULAR Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index tes con anticuerpos antifosfolípidos, en el que se
(ESSDAI). Seror R, Ravaud P, Bowman SJ, Baron G, describen 6 recomendaciones de manejo.
Tzioufas A, Theander E, et al; on behalf of the EULAR
Sjögren’s Task Force. EULAR Sjögren’s Syndrome
Disease Activity Index: development of a consensus VASCULITIS SISTÉMICAS
systemic disease activity index for primary Sjögren’s
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the standardized clinical assessment of damage in Consortium. Arthritis Rheum 2002; 46: 2410-20.
CAPÍTULO 71 RECURSOS EN ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS 465
The modified Rodnan Skin Score is an accurate re- International consensus criteria for juvenile derma-
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