Farmacología General

Facultad de Ciencias Médicas

UNSE
CLASE 5: Farmacodinamia II
 Farmacodinamia
farmacocinética

farmacodinamia
Acoplamiento Receptor-Fármaco
Acoplamiento Receptor-Fármaco
v1  k1  F  R 

v2  k 1  FR 
En el equilibio:

v1  v2

k1  F  R   k 1  FR 
Acoplamiento Receptor-Fármaco

k1  F  R   k 1  FR 

k 1 F  R 
Kd  
k1 FR
Acoplamiento Receptor-Fármaco
k 1 F  R 
Kd  
k1 FR

Rtotal   R  FR

R  Rtotal   FR
 Acoplamiento Receptor-Fármaco
k 1 F  R  F  R total  FR 
Kd   Kd 
k1 FR FR 

Kd 
F  R total F  FR 

FR  FR 
F  R total K d  F  
F  R total
Kd   F 
FR  FR 
La cantidad de fármaco-receptor
(FR) tiene una relación directa
con los efectos observados del FR   F  R total Cinética de
Michaelis-Menten
fármaco K d  F 
 Curvas Dosis-Respuesta Graduales

La curva de saturación [FR] se acerca

asintóticamente a un valor máximo
donde todos los R están ocupados

1
K af 
Kd
Kaf es la constante de afinidad, a
mayor Kd, menor Kaf, por lo tanto
menor afinidad.

Kd es igual a la [F] necesaria para alcanzar el 50% de ocupación de receptores (o de

respuesta máxima).

Observar que tendrá unidades de concentración

 Curvas Dosis-Respuesta

FR   F  R total
K d  F 

FR  
F
R total K d  F 

Kd es igual al valor de la [F] necesaria para alcanzar el 50% de ocupación de los

receptores (o de respuesta máxima). Observar que tendrá unidades de
CONCENTRACIÓN!!!
 Curvas Dosis-Respuesta
Efectos Medidos
Para todos los fines prácticos, inferimos lo que ocurre a nivel de receptores
viendo el efecto del fármaco en el paciente. Por ejemplo, un efecto podría ser el
aumento de la frecuencia cardíaca luego de la administración de un fármaco dado.

FR   R total  F 
acaídrac aicneucerf ed otnemuA

20

16 K d  F 
12

8
E max  F 
4 f car 
0 F   CE 50
-4
0 5 10 15 20
[Fármaco], mg/L
 Curvas Dosis-Respuesta
Efectos Medidos
Si bien normalmente las curvas se muestran en sentido ascendente (ya sea
porque aumentan el efecto o porque se transforman matemáticamente para que
así se vean), también las curvas pueden ser descendentes
 Curvas Dosis-Respuesta
Efectos Medidos
Algunos receptores tienen más de un sitio de interacción con el fármaco. En estos
casos, la forma de la ecuación se modifica. Uno de los modelos más conocidos es
el modelo de Hill.

R total  F 
FR   h
h

K d  F 
h
 Curvas Dosis-Respuesta
Escala Semi-Log
Uno de los datos más importantes que se puede sacar de estas curvas es la CE50.
Para poder visualizar mejor las curvas, es usual graficar el eje x en escala
logarítmica.
Efecto Máximo y CE50
Emax≈ 18,5

CE50≈ 4,3 mg/ml

 Potencia
La potencia es una medida de la sensibilidad de un órgano o tejido
blanco al efecto de un fármaco.

El fármaco con menor

CE50 es más potente
(requiere menos
concentración para
CEA50 CEB50
lograr el mismo efecto)
 Eficacia
La eficacia está relacionada con el efecto máximo de un fármaco.
A mayor efecto máximo, mayor eficacia.

EAmax

ECmax
Agonistas y Antagonistas
La actividad constitutiva de un receptor, tiene implicancias importantes
para el uso de medicamentos en medicina e investigación, así como
para los procesos de desarrollo de nuevos fármacos.

La teoría tradicional de los receptores postulaba que los receptores en

una población están inactivos a menos que sean activados por un
ligando. Los ligandos podrían actuar como agonistas con diversos
grados de eficacia intrínseca, o como antagonistas con eficacia
intrínseca nula.

Ahora se sabe que los receptores pueden estar activos sin un ligando
activador y, por lo tanto, mostrar actividad "constitutiva".
 Teoría Tradicional
La teoría tradicional de los receptores de fármacos se desarrolló entre 1935
y 1965.

Dos de los conceptos más importante desarrollados en esta época fueron

los de afinidad y actividad intrínseca.

Aunque la afinidad representa la unión del fármaco al receptor, no dice qué

consecuencias funcionales resultan de la interacción fármaco-receptor.

La actividad intrínseca (Furchgott, 1966) describe el efecto que tiene un

fármaco sobre la actividad del receptor, pudiendo conducir este efecto a un
cambio en la actividad celular.

La teoría tradicional de los receptores se basa en que los receptores están

inactivos a menos que actúe un ligando que tenga tanto afinidad como
eficacia intrínseca sobre el mismo.
 Enfoques Posteriores
Actualmente se sabe que los receptores
pueden adoptar espontáneamente una
conformación "activa" capaz de regular
los sistemas de señalización celular en
ausencia de un agonista.

La primera demostración de actividad

espontánea o "constitutiva" de los
receptores fue publicada por Cerione et
al. (1984), quienes demostraron que la
reconstitución de los receptores β2-
adrenérgicos purificados de pulmón de
cobayo, y las proteínas Gαs purificadas
de eritrocitos humanos, en vesículas de
fosfolípidos mostraban una mayor
actividad de GTPasa que las Gαs en
ausencia de ligando.
 ¿A Qué Llamamos Agonista?
El hecho de que un fármaco interactúe específicamente y con afinidad con un
receptor no es suficiente para que, de dicha interacción, surja una acción
farmacológica. Para que ello ocurra es preciso que el fármaco pueda modificar la
molécula receptora de la forma necesaria para estimular la actividad intrínseca
del receptor. El fármaco que presente esta característica se denomina agonista.
¿Qué es un Agonista Parcial?
Agonista Agonista Agonista Agonista
total parcial total parcial

tor
ptor cep
ce Re
Re

Efectos

Un agonista parcial activa al

receptor pero el efecto observado
es menor al de un agonista
completo.
 ¿Qué es un Agonista Inverso?
El agonista inverso es aquella sustancia que se une al mismo receptor que un
agonista, pero induce una respuesta farmacológica opuesta a la del agonista.

Respuesta basal
 Agonistas Inversos
El descubrimiento de la actividad constitutiva de un receptor y el
agonismo inverso han agregado una nueva dimensión a las herramientas
ya existentes previamente en la Farmacología. Además de los ligandos
que aumentan la actividad del receptor (agonistas completos y parciales)
y los ligandos que bloquean la ocupación del receptor (antagonistas), los
agonistas inversos pueden reducir la actividad del receptor (agonistas
inversos parciales y completos). Por lo tanto, estas herramientas
colaboran al conocimiento y a un mayor grado de control sobre la función
del receptor, que se espera se traduzca en un mejor tratamiento de las
enfermedades.

Por ejemplo, las propiedades agonistas inversas de los ligandos del

receptor 5-HT2A, previamente caracterizadas como antagonistas,
parecen ser importantes en el mecanismo terapéutico de acción de los
fármacos antipsicóticos (Meltzer & Roth, 2013).
 ¿A Qué Llamamos Antagonista?
Se llama fármaco antagonista a aquella sustancia que se une al receptor con
cierta afinidad, pero que como resultado de su interacción no genera una
activación del mismo.
 Antagonista Competitivo
Agonista Antagonista Antagonista
Agonista

tor
ptor cep
ce Re
Re

Efectos
Si aumenta la concentración del agonista, se desplaza al antagonista del
sitio y se restituye la actividad

ptor
ce
Re
ptor
ce
Re
 Antagonista Competitivo
En presencia de un antagonista competitivo, se modifica la potencia (CE50)
pero no la eficacia (Emax)

CE50 CE50
 Antagonista No Competitivo
Agonista Antagonista

ptor
tor ce
cep Re
Re

Efectos
El aumento en la concentración de agonista no desplaza la unión del antagonista del
sitio, por lo que no se restituye la totalidad del efecto

ptor
ce
Re
 Antagonista No Competitivo
En presencia de un antagonista no competitivo, se modifica la eficacia (Emax)
pero no la potencia (CE50)

CE50
Curvas Dosis-Respuesta
Poblacionales
 Curvas Dosis-Respuesta
Poblacionales
(o cuantales o cualitativas)

Las curvas dosis-respuesta graduales tienen ciertas limitaciones en su

aplicación a la toma de decisiones clínicas. Por ejemplo, tales curvas
pueden ser imposibles de construir si la respuesta farmacológica es un
evento cualquiera, como la prevención de convulsiones, arritmia o muerte.
Además, su relevancia al ser en un solo paciente, independientemente de
su precisión, puede ser limitada en su aplicación a otros pacientes, debido a
la gran variabilidad entre pacientes en la gravedad de la enfermedad y la
capacidad de respuesta a los fármacos.

Algunas de estas dificultades pueden evitarse determinando la dosis de

fármaco requerida para producir una magnitud de efecto especificada en
un gran número de pacientes o animales de experimentación y graficando
la distribución de frecuencia acumulada frente a la dosis logarítmica.
 Curvas Dosis-Respuesta
Poblacionales
“Salta o no salta”

1 mg

5 mg

10 mg
 Curvas Dosis-Respuesta
Poblacionales

50 mg

100 mg

500 mg
Curvas Dosis-Respuesta
Poblacionales

DE50 (Dosis efectiva 50%)

Dosis a la que el 50% de los

individuos alcanza el efecto
terapéutico

DL50 (Dosis letal 50%)

Dosis a la que el 50% de los

individuos muere
 !!) y
m i n
( 1 0
i ó n o s !
e a c i c i
c r e r c
R e E j