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2 01es PDF
2 01es PDF
Arthur I. Cederbaum
Mount Sinai School of Medicine
New York 10029, NY
1
Farmacocinética
Farmacocinética del
del Etanol,
Etanol,
Metabolismo
Metabolismo yy Aspectos
Aspectos Forenses
Forenses
•• El
El objetivo
objetivo de
de esta
esta conferencia
conferencia es
es describir
describir las
las vías
vías bioquímicas
bioquímicas
que
quejuegan
jueganalgún
algúnrolrolen
enel
elmetabolismo
metabolismodeldeletanol.
etanol.
•• Las
Las vías
vías se
sedescribirán
describiráncon
conrespecto
respectoaa laslasenzimas
enzimasinvolucradas,
involucradas,
los
los factores
factores que
que regulan
regulan elel flujo
flujo por
por estas
estas vías,
vías, yy cómo
cómo éstas
éstas
tienen
tienen unun impacto
impacto sobre
sobre laslas vías
vías fisiológicas
fisiológicas normales
normales que
que
participan
participanenenel
elmetabolismo
metabolismode denutrientes
nutrientesyydrogas.
drogas.
•• Se
Se revisarán
revisarán los
los efectos
efectos del
del consumo
consumo crónico
crónico de
de etanol
etanol sobre
sobre el
el
metabolismo
metabolismo del del etanol
etanol yy deldel acetaldehído,
acetaldehído, incluyendo
incluyendo loslos
factores
factores que
que podrían
podrían ser ser responsables
responsables de de la la tolerancia
tolerancia
metabólica.
metabólica.
•• Se
Se revisarán
revisarán los
los factores
factores que
que influyen
influyen en
en la
la absorción
absorción yy
eliminación
eliminacióndel
deletanol.
etanol.
•El objeto de esta conferencia es el de describir las vías bioquímicas que cumplen un papel en el
metabolismo del etanol.
•Estas vías se describirán en relación con las enzimas correspondientes, los factores que regulan el
flujo por estas vías y cómo éstas influyen en las vías fisiológicas normales que participan en el
metabolismo de nutrientes y fármacos.
•Se revisarán los efectos que el consumo crónico de etanol ejerce sobre el metabolismo de éste y del
acetaldehído, con los factores que pueden ser los causantes de la tolerancia metabólica.
•Se revisarán los factores que influyen en la absorción y eliminación del etanol.
2
¿Por
¿Por qué
qué es
es Importante
Importante Entender
Entender las
las
Vías
Vías del
del Metabolismo
Metabolismo del Etanol?
del Etanol ?
•• Aprender
Aprendercómo
cómoel elcuerpo
cuerpoelimina
eliminaeleletanol
etanolyysus
sus
metabolitos.
metabolitos.
•• Discernir
Discerniralgunos
algunosde delos
losfactores
factoresque
queinfluyen
influyeneneneste
este
proceso.
proceso.
•• Aprender
Aprendercómo
cómoel eletanol
etanolinfluye
influyeen
enelelmetabolismo
metabolismode de
nutrientes
nutrientes y drogas, y cómo modula laeficacia
y drogas, y cómo modula la eficacia
terapéutica
terapéuticade
deéstas.
éstas.
•• Podría
Podríaayudar
ayudaraaaprender
aprendercómo cómoel eletanol
etanoldaña
dañavarios
varios
órganos.
órganos.
•• Podría
Podríapermitir
permitirlalaidentificación
identificaciónde depersonas
personasqueque
presentan
presentan alto o bajo riesgo de toxicidadpor
alto o bajo riesgo de toxicidad poralcohol.
alcohol.
3
Distribución
Distribución del
del Etanol
Etanol en
en el
el Cuerpo
Cuerpo
•• La
La concentraión
concentraión de de equilibrio
equilibrio del
del etanol
etanol enen unun tejido
tejido depende
depende del del
contenido
contenido relativo
relativo de
de agua
agua de
de ese
ese tejido.
tejido. La
La velocidad
velocidad de
de equilibrio
equilibrio del
del
etanol
etanolcon
conun
untejido
tejidodepende
dependede:de:
Permeabilidad
Permeabilidad(contenido
(contenidode
deagua)
agua)
Flujo sanguíneo
Flujo sanguíneo
Masa
Masadel
deltejido
tejido
•• El
Eletanol
etanolesesprácticamente
prácticamenteinsoluble
insolubleen engrasas
grasasyyaceites,
aceites,aunque
aunquetaltalcomo
como
elelagua,
agua,puede
puedepasar
pasarfácilmente
fácilmenteaatravés
travésdedemembranas
membranasbiológicas.
biológicas.
•• El
Eletanol
etanolse
sedistribuye
distribuyededelalasangre
sangreaaloslostejidos
tejidosyylíquidos
líquidosenenproporción
proporciónaa
su
su contenido
contenido relativo
relativo de
de agua.
agua. La
La concentración
concentración de de etanol
etanol en
en un
un tejido
tejido
depende
dependedel delcontenido
contenidorelativo
relativodedeagua
aguadel
deltejido,
tejido, yyalcanza
alcanzarápidamente
rápidamente
elelequilibrio
equilibriocon
conlalaconcentración
concentraciónde deetanol
etanolenenelelplasma.
plasma.No Nohay
hayproteínas
proteínas
plasmáticas que se unan al etanol.
plasmáticas que se unan al etanol.
La concentración de equilibrio del etanol en un tejido depende del contenido relativo de agua de ese
mismo tejido. La velocidad de equilibrio del etanol con un tejido depende de lo siguiente:
El etanol es prácticamente insoluble en grasas y aceites, aunque, como el agua, puede atravesar
rápidamente las membranas biológicas. El etanol se distribuye desde la sangre a todos los tejidos y
fluidos, en proporción a su contenido relativo de agua. La concentración del etanol en un tejido depende
del contenido relativo de agua de éste y alcanza con rapidez el equilibrio con respecto a la concentración
de etanol en el plasma. No existen proteínas plasmáticas transportadoras de etanol.
La misma dosis de etanol por unidad de peso corporal puede producir concentraciones sanguíneas de
etanol muy diferentes en individuos diferentes, debido a las grandes variaciones en las proporciones de
grasa y agua de sus cuerpos, y el bajo coeficiente de partición de lípidos:agua en el etanol. Las mujeres
generalmente presentan un volumen de distribución más bajo que los hombres debido a su mayor
porcentaje de grasa corporal. En las mujeres, el nivel máximo de etanol sanguíneo será más alto que en
los hombres al ingerir la misma dosis de etanol en gr por kg de peso corporal, pero no habrá diferencias
cuando se administra la misma dosis por litro de agua corporal. El metabolismo de primer paso del etanol
ocurre en el estómago, que puede ser mayor en hombres y también puede contribuir a los niveles
sanguíneos más altos de etanol que se encuentran en las mujeres.
La prueba del aliento para estimar las concentraciones de etanol sanguíneo depende de la difusión del
etanol desde la sangre arterial pulmonar hacia el aire alveolar. El vapor del etanol en el aliento está en
equilibrio con el etanol disuelto en el agua de la sangre con un coeficiente de partición sangre:aliento de
2100:1, aproximadamente.
4
Factores
Factores que
que Afectan
Afectan la
la Absorción
Absorción
del
del Etanol
Etanol
1.
1.Concentración
Concentraciónde
deetanol
etanol 2.
2.Flujo
Flujosanguíneo
sanguíneoal
al
sitio de absorción
sitio de absorción
3.
3.Propiedades
Propiedadesirritantes
irritantes 4.
4.Velocidad
Velocidaddedeingesta
ingesta
del
deletanol
etanol
5.
5.Tipo
Tipode
debebida
bebida 6.
6.Alimentos
Alimentos
La
Laabsorción
absorcióndel
deletanol
etanoldesde
desdeelelduodeno
duodenoyyyeyuno
yeyunoes esmucho
mucho
más rápida que desde el estómago, por lo tanto, la velocidad
más rápida que desde el estómago, por lo tanto, la velocidad
de
devaciamiento
vaciamientogástrico
gástricoesesun
undeterminante
determinanteimportante
importantede delala
velocidad de absorción del etanol administrado por vía oral.
velocidad de absorción del etanol administrado por vía oral.
La eliminación rápida del etanol desde el sitio de absorción, mediante un flujo sanguíneo eficaz, ayudará a
mantener el gradiente de concentración y así favorecerá la absorción. El etanol tiene propiedades
irritantes y las concentraciones altas pueden causar erosiones superficiales, hemorragias y parálisis de la
musculatura lisa del estómago, lo que disminuirá la absorción del etanol.
Ciertos congéneres presentes en las bebidas alcohólicas pueden disminuir la absorción del etanol; pero
no se trata de un efecto significativo. En general, hay poca diferencia en la velocidad de absorción de la
misma dosis de etanol, administrada en forma de diferentes bebidas alcohólicas. Esto es importante en
aspectos forenses, esto es, la concentración sanguínea de etanol no varía significativamente con el tipo
de bebida alcohólica consumida.
Una
Una parte
parte del
del etanol
etanol que
que sese ingiere
ingiere por
por vía
vía oral
oral no
no
entra a la circulación sistémica, sino
entra a la circulación sistémica, sino que puede que puede
oxidarse
oxidarse enen el
el estómago
estómago por por isoformas
isoformas de de la
la ADH
ADH
como σ- µ)-ADH
como σ- (o µ)-ADH y la ADH de clase I y clase III.
(o y la ADH de clase I y clase III.
Este
Este metabolismo
metabolismo de de primer
primer paso
paso podría
podría modular
modular la la
toxicidad
toxicidad del
del etanol
etanol pues
pues susu eficiencia
eficiencia determina
determina la la
biodisponibilidad del etanol.
biodisponibilidad del etanol.
Una parte del etanol que se ingiere por la vía oral no entra en la circulación sistémica sino que
puede oxidarse en el estómago por acción de isoformas de la ADH, como la s- (o m)- ADH-s y la
ADH clase I y ADH clase III. Este metabolismo de primer paso podría modular la toxicidad del
etanol, pues su eficacia determina la biodisponibilidad del etanol.
El etanol pasa rápidamente al duodeno desde el estómago en ayunas. Este hecho reducirá al
mínimo el metabolismo de primer paso, por lo que cumple un papel en las altas concentraciones
sanguíneas de etanol que se observan en estado de ayuno frente a cuando se ha comido.
Se ha descrito que este metabolismo de primer paso es bajo en los alcohólicos, especialmente
en las mujeres alcohólicas, debido a baja actividad de la ADH. Lo anterior puede tener
importancia en la mayor sensibilidad al etanol y en las concentraciones sanguíneas de etanol
más altas en mujeres que en hombres, después de una dosis equivalente de etanol oral.
Diversos fármacos, entre ellos los bloqueadores de los receptores H2, como la cimetidina o
ranitidina, o la Aspirina, inhiben la actividad de la ADH estomacal. Con esto disminuirá el
metabolismo de primer paso estomacal y se elevarán las concentraciones de etanol sanguíneo.
La importancia global del metabolismo de primer paso por el estómago es discutible. También
puede ocurrir metabolismo de primer paso en el hígado, especialmente cuando el paso del
alcohol hacia la vena porta es lento, como ocurre en el estado postprandial. La contribución
relativa del metabolismo de primer paso del estómago y del hígado no está definida. La
velocidad del vaciamiento gástrico modula el metabolismo de primer paso gástrico y hepático
del etanol.
6
Esquema
Esquema General
General de
de la
la Oxidación
Oxidación
del
del Etanol
Etanol
11. . Menos
Menosde
deun
un10
10%%del
deletanol
etanol
es
esexcretado
excretadoenenrespiración,
respiración,
sudor
sudoryyorina.
orina.
2.2. ~~90
90%%del
deletanol
etanoles
esremovido
removido
por + ADH
poroxidación.
oxidación. OH + NAD O + NADH +H+
3.3. La
Lamayoría
mayoríadedelalaoxidación
oxidacióndel
del
etanol OH
etanolocurre
ocurreenenelelhígado.
hígado. + ALDH
O + NAD + NADH + H+
O
4.4. ElEletanol
etanolno
nose
sepuede
puede
almacenar
almacenarenenelelhígado.
hígado. OH SCoA
CO 2
5.5. No
Nohay
haygrandes
grandesmecanismos
mecanismos O O
de Fatty
Ácidosacids
grasos
deretroalimentación
retroalimentaciónpara
para Ketone
Cuerposbodies
cetónicos
regular
regular la velocidadde
la velocidad de
metabolismo Cholesterol
Colesterol
metabolismo etílico segúnlas
etílico según las
condiciones
condicionesfisiológicas
fisiológicasdel
del
hepatocito.
hepatocito.
Los principales sistemas enzimáticos responsables de la oxidación del etanol, que son el sistema de la
alcohol-deshidrogenasa (ADH) y, en menor medida, el sistema de oxidación del etanol dependiente del
citocromo p450, están presentes, en máxima medida, en el hígado. El daño hepático retarda la velocidad
de oxidación del etanol y, por tanto, su eliminación del cuerpo. El etanol es un nutriente y tiene valor
calórico (alrededor de 7 kcal/gr; los hidratos de carbono y las proteínas producen 4 kcal por gr y la grasa,
9 kcal por gr); pero, al contrario de los hidratos de carbono (glicógeno en el hígado y músculo) y las grasas
(triglicéridos en el tejido adiposo e hígado), que se pueden almacenar y luego utilizar en caso de
necesidad, por ejemplo, en ayuno, el etanol no se almacena y permanece en el agua corporal hasta que
se elimina. Si bien el metabolismo de los principales nutrientes se realiza bajo control hormonal, por
ejemplo, con insulina/glucagón, leptinas, catecolaminas, hormonas tiroídeas, en general, hay escaso
control hormonal que regule la velocidad de eliminación del etanol. En vista de estas consideraciones,
pesa sobre el hígado una carga importante para oxidar el etanol y eliminarlo del organismo.
En general, los animales cuyo peso corporal es bajo metabolizan el etanol a velocidades más rápidas que
los animales más grandes. Por ejemplo: la velocidad de eliminación del etanol en ratones es cinco veces
mayor que en seres humanos.
Estas velocidades del metabolismo del etanol se correlacionan con la tasa metabólica basal de estas
especies, lo que indica que la capacidad de oxidar etanol es paralela a la capacidad de oxidar los
nutrientes típicos. Con todo, es importante notar que las calorías derivadas del etanol se producen a
expensas del metabolismo de nutrientes comunes, puesto que el etanol se oxidará con preferencia sobre
otros nutrientes.
7
Cinética
Cinética de
de Eliminación
Eliminación del
del Etanol
Etanol
In-vivo
In-vivo
1 2 3 4
Co
BAC or BrAC
Tiempo [Horas]
Esta linealidad no se observa con concentraciones bajas de etanol, ya que en estas condiciones la
ADH no se encuentra saturada de etanol. En este caso, la eliminación del etanol sigue la cinética
de Michaelis-Menten; la velocidad de cambio en la concentración del etanol depende de la
concentración del etanol y de las constantes cinéticas Km y Vmáx.
Además, puesto que el metabolismo del etanol mediante CYP2E1 refleja una Km alta del sistema
etílico, se puede observar una velocidad de eliminación etílica dependiente de la concentración,
con velocidades más altas de eliminación a concentraciones sanguíneas más altas. Estas últimas
están exageradas luego del consumo crónico de etanol, ya que se induce el sistema CYP2E1 con
Km alta. Debido a esta dependencia de la concentración, no es posible estimar un valor único de la
velocidad del metabolismo etílico.
8
Alcohol
Alcohol Deshidrogenasa
Deshidrogenasa
9
Factores
Factores que
que Modifican
Modifican la
la Velocidad
Velocidad
de
de Eliminación
Eliminación del
del Etanol
Etanol
Hay
Hayuna
unavariabilidad
variabilidadde
de3-4
3-4veces
vecesenenla
lavelocidad
velocidadde
de
eliminación
eliminacióndel
deletanol
etanolenenlos
losseres
sereshumanos
humanosdebido
debidoaa
factores
factoresgenéticos
genéticosyyambientales,
ambientales,que
queson
son sexo,
sexo,edad,
edad,
raza,
raza,alimentación,
alimentación,ritmos
ritmosbiológicos,
biológicos,ejercicio,
ejercicio,
alcoholismo
alcoholismoyydrogas.
drogas.
10
Alcohol
Alcohol Deshidrogenasa
Deshidrogenasa
•• El
Elcontrol
controldede la
laactividad
actividad de
dela
la ADH
ADHeses
complejo
complejo
•• La
La disociación
disociacióndeldelproducto
productoNADH
NADHes esel
elpaso
paso
limitante
limitantede
de la
lavelocidad.
velocidad.
•• Sujeta
Sujetaaa inhibición
inhibicióndeldelproducto
productopor
porNADH
NADHyy
acetaldehído.
acetaldehído.
•• Sujeta
Sujetaaa inhibición
inhibiciónde desustrato
sustratopor
poraltas
altas
concentraciones de etanol.
concentraciones de etanol.
Alcohol Deshidrogenasa
La oxidación del etanol está limitada, generalmente, por la capacidad máxima de la ADH. La cantidad de
ADH en el hígado es más alta en estado postprandial que en ayunas, lo que desempeña un papel
principal en la velocidad de oxidación más alta en el estado postprandial.
Los inhibidores de la ADH, como el 4-metilpirazol o la isobutiramida, inhiben la oxidación del etanol en
proporción directa a su potencia como inhibidores de la ADH. Los efectos hormonales sobre la ADH son
complejos; se ha observado cierto grado de estimulación luego de tratamiento con hormona del
crecimiento, epinefrina o estrógenos. Las hormonas tiroídeas y los andrógenos inhiben la actividad de la
ADH.
11
Frecuencia
Frecuencia de
de alelos
alelos de
de ADH
ADH
en
en Poblaciones
Poblaciones Raciales
Raciales
Blancos Americanos
Blancos Europeos
Japoneses
Negros Americanos
12
Estado
Estado Redox
Redox Hepático
Hepático
•• Las
Las reacciones
reacciones ADH
ADHyy ALDH
ALDHusan
usan
NAD +
NAD yyproducen
+ producenNADH.
NADH.
•• Estado
EstadoRedox
RedoxCitosólico.
Citosólico.
•• Estado Redox Mitocondrial.
Estado Redox Mitocondrial.
•• Efectos
Efectos sobre
sobre el
el Metabolismo
Metabolismo
Hepático.
Hepático.
La gran actividad de la lactato deshidrogenasa (LDH) mantiene la razón piruvato/lactato en equilibrio con
la relación NAD+/NADH. Debido a que la reacción ALDH ocurre principalmente en la mitocondria, la razón
redox mitocondrial NAD+/NADH disminuirá. Esta reacción se refleja en la relación β-
hidroxibutirato/acetoacetato según la reacción siguiente:
BOHBDH
Acetoacetato + NADH---------------------------------------------------------->>β -Hidroxibutirato + NAD+
13
Reoxidación
Reoxidación de
de NADH
NADH Generada
Generada por
por la
la
Reacción
Reacción ADH
ADH
• Es necesario reoxidar el NADH para convertirlo nuevamente en NAD+.
• Las vías citosólicas no son suficientes.
• NADH debe ser reoxidado por la vía de transferencia
de electrones mitocondrial que se muestra abajo.
Para mantener índices eficaces de oxidación etílica por la ADH, es importante regenerar NAD+ del NADH
producido por la reacción de la ADH.
Bajo ciertas condiciones, la velocidad de oxidación del etanol puede estar limitada a causa de la
reoxidación del NADH. El sistema principal para reoxidar NADH es el sistema mitocondrial de
transferencia de electrones. Al acoplar la reoxidación del NADH a este sistema, se producirá energía a
partir del metabolismo del etanol (7 kcal/gr de etanol).
14
Transportadores
Transportadores de
de Sustratos
Sustratos
Transportadores de Sustratos
Como las mitocondrias intactas no son permeables al NADH, es necesario transferir los equivalentes
reductores del NADH presente en el citosol a las mitocondrias mediante mecanismos transportadores de
sustratos. Los dos principales transportadores de sustratos son el a-glicerofosfato y el malato-aspartato,
que se muestran más arriba. Basados en estudios con inhibidores enzimáticos, inhibición del
transportador y cálculos de flujo, el transportador malato-aspartato desempeña el papel principal en
transferir los equivalentes reductores hacia las mitocondrias.
La velocidad de oxidación del etanol puede estar limitada por la transferencia de los equivalentes
reductores hacia las mitocondrias (capacidad del transportador) o por la capacidad real de la cadena
respiratoria mitocondrial para oxidar estos equivalentes reductores. La capacidad de transferencia se
puede ver limitada, en estados metabólicos de ayuno, al disminuir los niveles de los componentes del
transportador. Esto podría contribuir a los bajos índices de oxidación etílica (además de un bajo contenido
de ADH) en el estado metabólico de ayuno. Los agentes o condiciones que pueden aumentar la
reoxidación del NADH por la cadena respiratoria pueden aumentar la velocidad del metabolismo etílico;
por ejemplo, los agentes no acoplados pueden acelerar la oxidación del etanol en el estado metabólico
postprandial.
15
Oxidación
Oxidación de
de Etanol
Etanol Dependiente
Dependiente
de
de Catalasa
Catalasa
CH
CH33CH OH++HH22OO22→
CH22OH →CH
CH33CHO
CHO++2H
2H22OO
La
Lacatalasa,
catalasa,una
unaenzima
enzimahem,hem,se
seencuentra
encuentraen
enla
la
fracción peroxisomal de la célula. Es una enzima
fracción peroxisomal de la célula. Es una enzima
antioxidante
antioxidanteimportante
importanteya yaque
quenormalmente
normalmentecataliza
cataliza
la
laremoción
remocióndedeHH2OO2.. 2 2
HH2OO2 ++HH2OO2 → 2H O + O
2 2 2 2 → 2H22O + O22
La catalasa es una enzima con grupo hem, y se encuentra en la fracción peroxisomal de la célula. Es una
enzima antioxidante importante, ya que normalmente cataliza la eliminación de H2O2
Esta vía está limitada por los bajos índices de generación de H2O2 que se producen en condiciones
celulares fisiológicas (menos de 4 umol/g de hígado/hr, sólo un 2% de lo que es la oxidación del etanol) y
tendría un papel insignificante en la oxidación hepática del etanol. Sin embargo, puede ocurrir algo de
oxidación etílica por catalasa en algunos tejidos donde la ADH o CYP2E1 (que se discute en seguida)
están ausentes o en baja cantidad, por ejemplo, en el cerebro. El sistema peroxisomal de oxidación de
ácidos grasos produce H2O2, lo que puede promover algo de oxidación etílica por la catalasa.
16
Oxidación
Oxidación Microsomal
Microsomal
(Citocromo
(Citocromo p450)
p450) del
del Etanol
Etanol
CYP2E1
NADPH +
NADPH++CH
CH33CH
CH22OH
OH--------------->>
--------------->>
+
NADP
NADP+++CH
CH33CHO
CHO++2H
2H22OO
+ O2 + H
Función
FuncióndedeCYP2E1
CYP2E1
Rol
Rolen
enla
laOxidación
Oxidacióndel
delEtanol
Etanol
Inducibilidad
Inducibilidad
Hay varias isoformas de P450; se han identificado más de 100 familias de genes. Los P450 se ordenan en
familia con base en secuencias homólogas. CYP2E1 es el P450 con la mayor actividad para oxidar etanol
a acetaldehído. Aparte del etanol, la CYP2E1 puede oxidar otros múltiples compuestos, tales como la
acetona, el benceno y otros alcoholes. No se ha identificado una función fisiológica clara para el CYP2E1,
aunque finalmente puede metabolizar acetona a glucosa.
Muchos P450 se inducen por sus sustratos; esto ayuda a eliminar xenobióticos del organismo. Los niveles
de CYP2E1 aumentan ante el consumo crónico de etanol, mediante un mecanismo que se basa
principalmente en la protección de la enzima contra la proteolisis de un complejo proteosoma
macromolecular. La CYP2E1 también está inducida en diabéticos en estado de ayuno y ante el consumo
de ciertos medicamentos, como los pirazoles inhibidores de ADH, y 4-metilpirazol. Debido a su
inducibilidad, la CYP2E1 puede cumplir un papel importante en el metabolismo del etanol posterior al
consumo crónico, es decir, en alcohólicos. Se han identificado 13 diferentes polimorfismos de CYP2E1.
Algunos de ellos pueden ser importantes como factores de riesgo de carcinogénesis del tabaco y otras
toxinas, pero no hay evidencia que asocie estos polimorfismos con la frecuencia de daño hepático
alcohólico.
17
Interacciones
Interacciones Alcohol-Drogas:
Alcohol-Drogas:
El
El sistema
sistema CYP2E1
CYP2E1 puede
puede explicar:
explicar:
•• La
La mayor
mayor sensibilidad
sensibilidadde
delos
los bebedores
bebedores
activos
activos aa ciertas
ciertasdrogas.
drogas.
•• La
La resistencia
resistencia de
de los
losalcohólicos,
alcohólicos,en
en
ausencia
ausencia dede etanol,
etanol,aaciertas
ciertasdrogas.
drogas.
•• La
La mayor
mayor toxicidad
toxicidadde
de ciertos
ciertos químicos
químicosen
en
alcohólicos.
alcohólicos.
•• Estrés
Estrés oxidativo
oxidativodependiente
dependientede
de etanol.
etanol.
18
Adaptación
Adaptación Metabólica
Metabólica (Tolerancia)
(Tolerancia)
Además
Además de de la
laadaptación
adaptacióndel delSNC,
SNC, los
los
alcohólicos
alcohólicos (en ausencia de hepatopatía)aa
(en ausencia de hepatopatía)
menudo
menudomuestran
muestranuna una mayor
mayor velocidad
velocidaddede
depuración
depuración del etanol sanguíneo. Esto
del etanol sanguíneo. Estose
sellama
llama
tolerancia
tolerancia ooadaptación
adaptaciónmetabólica.
metabólica. Los
Los
mecanismos
mecanismos sugeridos
sugeridos incluyen:
incluyen:
1. Inducción de ADH.
1. Inducción de ADH.
2.
2. Mayor
Mayor capacidad
capacidadde de transporte.
transporte.
3.
3. Mayor
Mayor reoxidación
reoxidaciónde de NADH.
NADH.
4.
4. Inducción
Inducciónde deCYP2E1.
CYP2E1.
5.
5. Liberación
Liberaciónde de citokinas
citokinas ooprostaglandinas
prostaglandinas
que
que aumentan el consumo deoxígeno
aumentan el consumo de oxígenodedelos
los
hepatocitos.
hepatocitos.
19
Metabolismo
Metabolismo Zonal
Zonal del
del Etanol
Etanol en
en
el
el Acino
Acino Hepático
Hepático
El
El daño
dañohepático
hepáticotras
trasel
elconsumo
consumocrónico
crónico
de
de etanol se origina en lazona
etanol se origina en la zona perivenosa
perivenosa
del
dellóbulo
lóbulohepático.
hepático.Posibles
Posibles factores
factores que
que
expliquen
expliquenesto
estoincluyen:
incluyen:
1.
1. Oxigenación
Oxigenación
2.
2. Metabolismo
Metabolismodel
deletanol
etanol por
porla
la ADH
ADH
3.
3. Metabolismo del acetaldehído porla
Metabolismo del acetaldehído por la ALDH
ALDH
4.
4. CYP2E1
CYP2E1
5.
5. Niveles
Niveles de
deantioxidantes
antioxidantes
1. La oxigenación es baja en esta zona, pues existe un gradiente de oxígeno a través del lóbulo
hepático y los hepatocitos de la zona perivenosa reciben menos. Esto se exacerba tras la
administración crónica de etanol, ya que aumenta la captación hepática de oxígeno, por lo que llega
aún menos oxígeno a los hepatocitos perivenosos.
3. CYP2E1 se encuentra, en gran parte, en la zona perivenosa. Esto puede explicar por qué la toxicidad
de los fármacos que son metabolizados por la enzima a metabolitos reactivos, por ejemplo, CCl4,
halotano o acetaminofeno, ocurre en la zona perivenosa.
20
Otras
Otras Posibles
Posibles Vías
Vías de
de
Metabolismo
Metabolismo del
del Etanol
Etanol
•• Reacciones
Reacciones de deconjugación.
conjugación.
•• Etil
Etil ésteres de ácidosgrasos.
ésteres de ácidos grasos.
•• Reacciones
Reacciones dependientes de
dependientes de radicales
radicales de
de
oxígeno.
oxígeno.
1. El etanol puede reaccionar con ácido glucurónico o con sulfato para formar etilglucuronido o etilsulfato.
Estos conjugados solubles se excretan fácilmente. La disponibilidad de cofactores y la poca afinidad por el
etanol que hay en la mayoría de las enzimas de conjugación limitan estas vías. Se ha propuesto el
etilglucuronido como marcador de consumo alcohólico, porque puede persistir y se puede detectar por
largo tiempo después de que el alcohol se haya eliminado completamente del organismo. La detección de
este metabolito conjugado del etanol puede servir como marcador para el control de las recaídas.
2. Las enzimas conocidas con el nombre de sintetasa de etilésteres de ácidos grasos (FAEES) pueden
catalizar la siguiente reacción:
CH3CH2OH + RCOOH --> CH3CH2-O-C/R=O
Las FAEES se encuentran en el cerebro, corazón, páncreas y tejido adiposo. La Km para el etanol es
generalmente muy alta. Algunas FAEES son isoformas de la glutatión transferasa. Las FAEES pueden
romper membranas biológicas y podrían contribuir a la toxicidad del etanol en tejidos carentes de ADH o
CYP2E1.
3. El etanol es un agente eliminador de radicales del oxígeno y se puede oxidar a acetaldehído al
reaccionar ante especies con radicales del tipo hidroxilo o ferrilo:
Aun cuando no es probable que tengan importancia metabólica por su toxicidad, con estas reacciones es
posible generar radicales de etanol, como el radical 1-hidroxietilo.
Wurst y cols. (2000) Alcohol 20, 111-6.
Laposata, M. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids. 60, 313-5, 1996.
Cederbaum, A. I. (1987) Ann N. Y. Acad. Sci. 492, 35-49.
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Metabolismo
Metabolismo del
del Acetaldehído
Acetaldehído
El
El equilibrio
equilibrioentre
entrelas
lasvariadas
variadas isoformas
isoformasde de ADH
ADH
yy ALDH regula la concentración de acetaldehído,
ALDH regula la concentración de acetaldehído,
importante
importante factor
factor de
deriesgo
riesgopara
paraelel desarrollo
desarrollode
de
alcoholismo.
alcoholismo.
1.
1. Isoformas
Isoformasdede ALDH
ALDH
2.
2. Efectos
Efectos del
del consumo
consumode de alcohol
alcohol
3.
3. Drogas que producen rechazoal
Drogas que producen rechazo alalcohol
alcohol
4.
4. Significación
Significacióndedela
laeliminación
eliminacióndel
del
acetaldehído
acetaldehído
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Consideraciones Forénsicas
•Desfase en el tiempo.
•Velocidad de Eliminación del Alcohol.
•Coeficiente de Partición.
•Fluctuaciones y Anomalías.
•Extrapolación a tiempos anteriores.
•Otros factores.
La concentración del alcohol en la sangre o el aire expirado tiene gran importancia para determinar el
grado de intoxicación alcohóolica de un individuo y su abilidad de conducir un automóvil. En algunos
casos es necesario cacular la concentración de alcohol dos horas antes que la obtención de la muestra
muestra.
Existe un desfase en el tiempo desde que un individuo ha consumido alcohol hasta que se llega a su
concentración máxima en la sangre o aliento. Existen varios factores que pueden determinar la
absorción, y en un estudio los niveles máximos de alcohol se encontraron entre los 17 minutos y 130
minutos con una media de 57 minutos en hombres y 42 en mujeres. Si absorción no es completa, es
probable que los valores sanguíneos máximos no hayan sido logrados.
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Preguntas a ser consideradas
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Preguntas a ser consideradas-II
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Preguntas a ser consideradas-III
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