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Toxicocinética PDF
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MODIFICAN
1. ABSORCIÓN:
Definición: paso de una sustancia o xenobiótico (xenobiótico = tóxico) desde el
lugar de administración hasta el plasma. Penetración en el medio interno de la
sustancia tóxica.
Para que se produzca absorción, las sustancias tienen que atravesar membranas
semipermeables.
Exterior
Membrana (piel o mucosa del lugar de administración)
Fluido intersticial
Membrana capilar
Plasma
Membrana capilar
Líquido intersticial
Membrana celular
Fluido intracelular
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Mecanismos de absorción :
Mecanismo Presión Gradiente de concentración
1. Filtración Paso por poro Sí Sí
2. Difusión Dilución No Sí
3. Transporte
facilitado Transportador No Sí
activo Transport.+ATP No No
1. Fagocitosis
2. Pinocitosis Poca importancia en cuanto a sistema de absorción de una sustancia.
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La velocidad de paso de los fármacos mediante la disolución en lípidos
viene definida por el concepto de liposolubilidad, que es medido por el
coeficiente de reparto lípido/agua. A mayor liposolubilidad, mayor
velocidad de penetración y mayor rapidez de acción.
2. DISTRIBUCIÓN.
Proceso farmacocinética en el que tiene lugar el transporte del fármaco (tóxico) desde
su lugar de absorción hasta el órgano diana y hasta otros órganos donde va a ser
eliminado, metabolizado, acumulado, etc.
a) Sangre
Una vez que han accedido al medio interno, los tóxicos se distribuyen por el
organismo a través de la sangre, en la que son transportados de diferentes maneras:
1. Disueltos en plasma: (sustancias hidrosolubles).
2. Unidos a proteínas: generalmente mediante uniones iónicas (estables pero
reversibles)
albúmina: más del 50%. A ella se unen tanto aniones como cationes.
Son uniones iónicas, débiles, bastante reversibles.
alfa y beta lipoproteínas: unión de sustancias lipófilas a los componentes
lipídicos de las proteínas.
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Para la actuación de estas sustancias es necesaria la rotura de los enlaces iónicos en el
punto de acción. Existe, por lo tanto, una fracción de tóxico unida a proteínas y una
fracción de tóxico libre, que es el que ejerce la acción. Ambas fracciones están en
equilibrio, a medida que se va consumiendo la fracción libre, las proteínas liberan
tóxico para mantenerla.
c) Salida del fármaco del interior vascular: la velocidad de salida del fármaco
al territorio extravascular y de éste al interior celular depende
esencialmente de la liposolubilidad del fármaco, si bien en los tejidos
inflamados puede estar aumentada:
-Sustancias hidrosolubles: gradiente de concentración
Tamaño molecular.
- Sustancias liposolubles: coeficiente de partición.
d) Situaciones especiales:
Barrera hematoencefálica (BHE): Al cerebro llegan las sustancias
tóxicas a través de LCR y sangre.
Anatómicamente los capilares que irrigan el cerebro son distintos
de los del resto del organismo: el 85% de la pared vascular externa
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está recubierto por terminaciones astrocíticas, que dificultan el paso
por difusión pasiva.
Se trata de un medio rico en grasas y lípidos, por lo que el paso de
sustancias hidrosolubles se ve dificultado.
La baja concentración de proteínas en el líquido cefalorraquídeo
supone una dificultad para el transporte de muchas sustancias.
Placenta:
Se produce un pequeño retraso en el paso de los tóxicos desde la
madre al feto pero no existe una barrera que impida el paso de
sustancias tóxicas. El paso de fármacos al feto depende esencialmente
de la liposolubilidad del fármaco y del flujo sanguíneo placentario, por
lo que casi cualquier fármaco que tome la madre se puede encontrar en
tejidos fetales.
Lo que si se ha visto es que hay un pequeño retraso en alcanzar la
concentración de equilibrio con respecto a otros tejidos.
Concentración en tejido
d) Coeficiente de distribución tisular : CDT=
Concentración en sangre
El CDT tiene interés pronóstico: ejemplo en una intoxicación por barbitúricos cuando
el CDT es mayor de cuatro es muy probable que se produzca la muerte en un plazo
inferior a cinco días, mientras que si la CDT es menor de 4 no es probable la muerte en
ese plazo. También se utiliza en medicina forense.
3. LOCALIZACIÓN, ACUMULACIÓN.
En virtud de organotropismos no bien conocidos, los tóxicos pasan de la circulación a
ciertos tejidos, sobre los que se fijan para actuar o para permanecer depositados e
ingresar de nuevo en la sangre; también pasan al hígado para ser transformados en
metabolitos, por lo general menos tóxicos.
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La localización de la sustancia tóxica depende de:
Propiedades físicas: coeficiente de partición (las sustancias lipófilas se acumulan
en los tejidos grasos).
Propiedades químicas: afinidad. (Ej.: el flúor y metales interfieren con el calcio, el
arsénico tiene apetencia por los aminoácidos azufrados, que se localizan sobre
todo en la piel y en el cabello).
En la práctica:
SN y depósitos de grasas sustancias liposolubles.
SRE sustancias coloidales.
Hueso y riñón metales pesados.
Hay que diferenciar entre acumulación de sustancias tóxicas y acumulación de efectos
tóxicos. Ej.: digital: no se produce acúmulo de digital en miocardio, sino aumento de la
sensibilidad de la membrana; se produce un acúmulo de efecto pero no de sustancia.
4. ELIMINACIÓN.
Se produce por orina, bilis, heces, aire (tóxicos volátiles)...
Y con menor importancia por el sudor, saliva…
La eliminación de tóxicos por la leche puede producir cuadros de intoxicación en
lactantes: intoxicación por alcohol, nicotina del tabaco, drogas de abuso, plaguicidas
consumidos por animales.
a) Eliminación pulmonar:
tóxicos gaseosos y volátiles.
hidrocarburos de bajo punto de ebullición.
alcoholes, cetonas, CO, CNH
En el riñón se produce:
1. Ultrafiltración: salida de agua y sustancias hidrosolubles.
Condiciones que requieren las sustancias para que puedan ser ultrafiltradas:
a) Diámetro menor de 40 Ao, PM de hasta 70.000 (No pasan las proteínas ni
metales unidos a proteínas).
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b) Sustancias hidrosolubles (el organismo solubiliza las sustancias para su
eliminación, por ejemplo conjugándolas con hidroxilo).
4. Reabsorción:
pasiva: sustancias liposolubles no ionizadas. (Puede evitarse ionizando las
sustancias, cambiando el pH urinario. Ej. : aspirina.).
activa: sustancias ácidas y básicas
ELIMINACION POR BILIS: es la siguiente en importancia: como es con gasto de energía
se eliminan muchas sustancias de características diferentes.
Se produce una secreción contra gradiente (es un transporte activo desde el
hepatocito hasta el polo biliar). Por la bilis se elimina sustancias iónicas, aniónicas,
catiónicas, liposolubles. En ella la concentración de sustancias tóxicas es de 50 a 500
veces mayor que la del plasma.
Al llegar al intestino se produce la circulación enterohepática, que contribuye a
aumentar la vida media y dificulta la eliminación de sustancias tóxicas.
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que han ingerido alcohol en la cima de la montaña: se manifiesta su embriaguez
cuando al descender de la montaña aumenta la presión atmosférica.
1. Especie. Ej.: el caracol y el conejo pueden consumir belladona sin sufrir ninguna
alteración. Es necesario trabajar con especies que se parezcan al ser humano, y
siempre con la misma especie para evitar modificaciones debidas a esta causa.
2. Raza: la raza negra tiene mayor resistencia a sustancias tóxicas (por ejemplo no
reaccionan a la exposición a atropina en el saco conjuntival).
3. Sexo : los estrógenos pueden producir diferentes efectos sobre los tóxicos :
a) Efecto beneficioso: cuando los estrógenos aumentan la síntesis de enzimas
que metabolizan los tóxicos y favorecen su eliminación.
b) Efecto perjudicial: si aumentan enzimas que producen una sustancia más
tóxica que la sustancia primaria. Ej. : la actuación de los estrógenos sobre el
parathion estimula la conversión de éste a una sustancia de mayor
toxicidad, conocida como paroxón.
4. Edad: se producen diferentes reacciones y sensibilidades por diferencias en la
absorción, eliminación, actividad enzimática, metabolismo...
5. Idiosincrasia: capacidad de respuesta individual. En determinadas personas existe
gran sensibilidad a determinadas sustancias. Ej. : Hb H y M tienen mayor facilidad
para intoxicarse con agentes metahemoglobinizantes (como por ejemplo los
nitritos), favismo (anemia hemolítica por disminución de la G6PDH).
6. Enfermedades: las que más influyen son las renales y las hepáticas porque alteran
el metabolismo y la eliminación de tóxicos.
7. Situación psicosocial: sobre todo influye en las intoxicaciones voluntarias. En
relación con determinados grupos de riesgo.