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Silvia Herlyn
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indeseable: la posibilidad de producir una abrupta caída de los glóbulos blancos
con la consiguiente inmunodeficiencia. Ese costado riesgoso no le había permitido
desplazar a los típicos de su lugar como antipsicóticos de primera elección. Los
siguientes atípicos sí lograron imponerse como la primera opción en el tratamiento.
Dopamina
Acetilcolina
Serotonina
Glutamato
GABA
Antipsicóticos típicos
3-. La vía nigroestriada va desde la sustancia nigra a los ganglios basales. Se trata
de una vía subcortical que regula los movimientos involuntarios, el bloqueo D2 en
ella puede producir un síndrome de enlentecimiento motor o ausencia de
movimiento. Esto se conoce como neurolepsis y le ha valido a la primera
generación de antipsicóticos ser conocidos como neurolépticos. Consiste en un
síndrome extrapiramidal (SEP). El SEP se expresa en forma de parkinsonismo
(rigidez, temblor y acinesia), distonías agudas (espasmos musculares de lengua,
cara y cuello) y acatisia (sensación de inquietud que obliga al paciente a moverse
permanentemente).
A largo plazo, se puede producir discinesia tardía (movimientos anormales
involuntarios generalmente orofaciales o bucolinguales) rebeldes al tratamiento.
La discinesia tardía es un efecto adverso temido porque puede ser irreversible.
Se produce por un aumento en el número de receptores D2. El antagonismo
D2 impide la unión de la dopamina a los receptores y produciría una regulación
en alza del número de receptores D2. Se calcula que por año, el 5% de los
pacientes tratados con antipsicóticos típicos desarrollan discinesia tardía. A los
5 años de tratamiento, una persona acumula un riesgo del 25% de hacer una
discinesia. El cuadro puede revertir si se retira tempranamente la droga, ya
que se puede resetear el número de receptores. Después de un tiempo
prolongado, se pierde la capacidad de resetear y aunque se suspenda el
fármaco, la discinesia persiste. Los pacientes que presentan un cuadro de SEP
al inicio del tratamiento son más sensibles a sufrir esta complicación, duplican el
riesgo. También la sensibilidad se asocia a cierto genotipo de receptores
D2. Los pacientes que estuvieron medicados durante 15 años o más con un
típico y no hicieron discinesia, bajan absolutamente el riesgo de hacerla. Se
presume que tienen muy bajo riesgo genético, probablemente relacionado con
un genotipo protector en este sentido. Otra complicación rara pero
potencialmente fatal posiblemente asociado al antagonismo D2 en la vía
nigro – estriatal es el síndrome neuroléptico maligno. Cursa con una rigidez
muscular extrema, fiebre alta, disregulación autonómica, coma y aún puede
producir la muerte.
4-. En la vía túbero – infundibular, que va del hipotálamo a la hipófisis posterior, el
bloqueo de receptores D2 se asocia a desajustes hormonales. Produce
aumento de la prolactina, que se traduce en amenorrea (ausencia de ciclos
menstruales en la mujer) y galactorrea (secreción de leche por la glándula
mamaria) en ambos sexos. Puede asociarse a osteopenia (disminución de la
densidad ósea), especialmente en mujeres posmenopáusicas.
Cada droga antipsicótica tiene distinta afinidad por cada uno de los receptores con
los que es capaz de actuar. A mayor afinidad por D2, efecto más incisivo sobre los
síntomas psicóticos y mayor incidencia de SEP. A mayor afinidad por M1y H1,
efecto más sedativo y menor aparición de SEP. Haloperidol sería ejemplo del
primer caso: incisivo. Levomepromacina, del segundo: sedativo. Entre ambos,
como droga de transición, se ubica la tioridacina: buena opción antes del
robustecimiento del rubro de los atípicos para los pacientes que sufrían SEP. Su
inconveniente fundamental radica en su rango terapéutico relativamente bajo,
dado por la posibilidad de producir alteraciones cardíacas por encima de 800 mg.
Es el antipsicótico con mayor riesgo a nivel cardíaco.
Pinas Incisivos
Clozapina Haloperidol
Olanzapina Trifluoperacina
Quetiapina Zuclopentixol
Asenapina
Donas De transición
Risperidona Tioridacina
Paliperidona
Ziprasidona
Lurasidona
Iloperidona
Rip Sedativos
Aripiprazol Levomepromacina
Clorpromacina
Pip
Otros
Antipsicóticos atípicos
Se llaman atípicos aquellos antipsicóticos que se apartan de las características
esperables de los convencionales. Constituyen la segunda generación de
antipsicóticos, ya que aparecieron después de una molécula muy particular: la
clozapina.
Con una eficacia antipsicótica aproximadamente similar a la de los típicos, se
diferencian por presentar menor incidencia de SEP y de hiperprolactinemia,
desde el punto de vista clínico.
A nivel farmacodinámico, son antagonistas D2 igual que los convencionales. Pero
agregan algunas otras afinidades respecto de otros receptores que complejizan
la
comprensión de los mecanismos de acción. Según su afinidad y actividad
intrínseca, pueden actuar como antagonistas de los receptores
serotoninérgicos
5HT2A o como antagonistas parciales de los 5HT1A o bien tener
comportamiento de agonistas parciales de los receptores D2.
El toque sobre los receptores 5HT2A es una de las claves para comprender la
atipicidad. Todos los receptores 5HT2A son postsináticos.
1-. Por un lado, fruto del balance entre el bloqueo de los receptores
dopaminérgicos y serotoninérgicos, la existencia de una “ventana” de atipicidad.
Habría una “ventana” entre la dosis antipsicótica y la dosis por encima de la cual
aparecen el SEP y/o la hiperprolactinemia. El balance depende de la cantidad o
porcentaje de receptores bloqueados de uno y otro tipo D2 y 5HT2A. La atipicidad
se relaciona con una afinidad mayor por 5HT2A que por D2. Por encima de esa
“ventana”, es decir, cuando aumenta la saturación de receptores D2
bloqueados, la atipicidad se pierde.
2-. Por otro lado, algunas moléculas antipsicóticas no gozan de las características
de atipicidad tanto por su unión a 5HT2A sino que se las deben a su unión con
otros receptores como el 5HT1A o al agonismo parcial sobre D2.
Todos los antipsicóticos atípicos difieren en su afinidad por distintos receptores del
sistema nervioso central y en la potencia sobre diferentes acciones. Teniendo en
cuenta similitudes y diferencias se pueden agrupar en distintas categorías.
Stephen Stahl los divide en “PINAS”, “DONAS”, “PIP” y “RIP”. Estudia las
propiedades farmacodinámicas de cada droga en forma de hileras donde se
ubican las distintas afinidades de cada droga por cada receptor en un ranking.
Para comprender las acciones, se ubica en posición central y como referente la
pareja droga – D2. Hacia la izquierda se ubican todos los otros receptores por los
cuales la droga tiene mayor apetencia aún, en un orden creciente. Hacia la
derecha, las uniones con afinidad más débil, en orden decreciente.
PINAS
DONAS
PIP y RIP
Si bien son muchas las moléculas antipsicóticas que tienen función de agonistas
parciales 5HT1A, las más importantes son los 2 PIPs y el RIP: aripiprazol,
brexpiprazol y cariprazina. La afinidad por D2 y 5HT1A son muy parecidas para los
tres. La ligadura con D2 es un poco mayor que para 5HT1A en el caso de
aripiprazol y cariprazina. Para brexpiprazol, la afinidad por 5HT1A supera
ligeramente la apetencia por D2.
ARIPIPRAZOL
……... ……... ……... ……... D2 ♪ 5HT1A ……... ……... 5HT2A ……..
BREXPIPRAZOL
……... ……... ……... ……... 5HT1A D2 ♪ ……... ……... 5HT2A ……..
Son muchos los receptores sobre los que pueden tener incidencia las singulares
moléculas antipsicóticas. Se hará referencia a estas interacciones con la idea de
facilitar la comprensión de las distintas acciones sobre diferentes dimensiones
y
para cotejar puntos de coincidencia y de diferencia entre las moléculas incluso de
distintos grupos de psicofármacos, entre los que se pueden evidenciar en ciertos
casos confluencias que desdibujan las barreras divisorias entre los clásicos
grandes grupos de psicofármacos.
Clozapina
Olanzapina
Quetiapina
Asenapina
Zotepina
DONAS
Las “DONAS” tienen diferente estructura química y distinto perfil de acciones que
las “PINAS”.
Risperidona
La risperidona comenzó a utilizarse como atípico en los años ´80 y marcó un punto
de inflexión en el tratamiento con antipsicóticos. Si bien, ya existía otro atípico, la
clozapina, que no se utiliza como antipsicótico de primera línea porque puede
producir en algunos pacientes un cuadro de agranulocitosis. Sin embargo, la
risperidona tiene la particularidad de cumplir con el perfil atípico en dosis bajas
mientras que al aumentar la dosis del fármaco su comportamiento es semejante al
de los antipsicóticos típicos, por lo cual se ha cuestionado si es un verdadero
atípico. Presenta un riesgo cardio – vascular moderado.
Utilizada en el tratamiento de la esquizofrenia, suele prescribirse en la agitación
asociada con demencia, el autismo si se presentan conductas de auto o
heteroagresión, el trastorno bipolar. Existen formas de administración de depósito,
que se prescriben en pacientes con baja adherencia al tratamiento.
Paliperidona
Ziprasidona
Iloperidona
Lurasidona
Aripiprazol
Brexpiprazol
Clozapina: Primer atípico. Presenta riesgo de agranulocitosis que obliga a monitoreo hematológico
continuo sistemático.
Risperidona: Atípico en dosis bajas, funciona como típico al incrementarlas. Primer atípico que
tuvo inyección de depósito.
Olanzapina: Parecida a clozapina, alta efectividad y alto riesgo cardio –
metabólico. Quetiapina: dúctil, cambia el perfil de acción a distintas dosis.
Zotepina: Bloqueo 5HT2A – D2 y también inhibe la recaptación de NA, lo cual explica la acción
antidepresiva.
Ziprasidona: muy bajo riesgo cardiometabólico. Vida media corta.
Sertindol: Antagonista 5HT2A – D2 Fue aprobado para ser prescripto en Europa pero cayó en
desuso por el riesgo de producir severas y peligrosas arritmias cardíacas. Fue reintroducido en
algunos países como fármaco de segunda línea cuando fallan otras drogas pero requiere estricto
monitoreo del funcionamiento cardíaco y de la posible interacción con otras drogas.
Raclopride: Modula los sistemas dopaminérgicos y serotoninérgicos.
Loxapina: problemático para el modelo antagonista 5HT2A- D2 ya que a pesar de cumplir con esta
característica de atipía en la clínica produce SEP con más frecuencia de lo esperable. Tal vez
relacionado con su metabolito activo amoxapina, que adiciona bloqueo D2.
Amperocida
Melperona
Savoxepina
Aripiprazol: Agonista parcial D2, bajo perfil cardiometabólico.
Paliperidona: Metabolito activo de risperidona, con pocas interacciones medicamentosas; no tiene
metabolismo hepático. Su eliminación depende puramente de la excreción renal.
Asenapina: molécula parecida al antidepresivo mirtazapina, de administración sublingual por el
fuerte efecto de primer paso hepático.
Lurasidona: Iguala en eficacia a la olanzapina con menor perfil de efectos adversos cardio –
metabólicos.
Iloperidona: Junto con quetiapina, son los que tienen menos probabilidad de producir SEP.
Perospirona: Antagonista 5HT2A – D2. Agonista parcial sobre 5HT1A. Aprobado en Japón. Se
administra tres veces al día. Hay pocos estudios sobre los efectos colaterales. Más usado para la
esquizofrenia que para la manía.
Ciamemazina
Bifeprunox
Sulpirida: Desarrollado en Europa, es uno de los primeros. En dosis altas puede producir SEP e
hiperprolactinemia. Es activante, lo cual le confiere utilidad sobre los síntomas negativos.
Preferencia por D3. Agonista parcial sobre D2, pero en dosis altas funciona como antagonista D2.
Amisulprida: Como sulpirida, fue desarrollada en Europa. Agonista parcial D2 con perfil
farmacodinámico más próximo al antagonismo D2. Antagonista 5HT7. En dosis bajas actúa sobre
síntomas negativos y depresivos. En dosis altas produce SEP e hiperprolactinemia.
Brexpiprazol: Molécula muy nueva, con bastante parecido al
aripiprazol. Cariprazine: Droga en estudio. Afinidad por D3.
Bibliografía