Combinación de antibióticos: Vive la résistance!

4. julio 2013

Las bacterias resistentes a los antibióticos se están convirtiendo en un problema. Un grupo de investigadores pudo
demostrar recientemente que las terapias antimicrobianas combinadas promueven la aparición de resistencias, y ahora
solicitan un replanteamiento del uso de los antibióticos. Un enfoque terapéutico podría basarse en una proteína de
estrés.

Desde hace décadas parece que disputamos una competencia contra las bacterias. Cada nuevo antibiótico nos
proporciona una efímera sensación de superioridad. Pero la evolución de los organismos unicelulares dañinos se
produce a tal velocidad que hace tiempo que no somos capaces de mantener nuestra ventaja desarrollando nuevos
antibióticos. De hecho, de cada antibiótico en uso existe al menos una cepa bacteriana resistente, y esto se está
convirtiendo en un problema cada vez más significativo para la humanidad. ¿Cómo se llegó a esto?

Los medicamentos eficaces incrementan la presión evolutiva

De acuerdo con la terapia estándar, las bacterias patógenas se tratan con un antibiótico. En este proceso surgen
resistencias duraderas que se extienden al resto de la población bacteriana. Mientras mayor sea la eficacia del fármaco,
mayor es la presión evolutiva para las bacterias resistentes y más rápidamente se manifiesta la resistencia en la
población. Según los libros de texto médicos y farmacéuticos, contra esto sólo existe una receta efectiva: “¡Golpea tan
duro y temprano como puedas!” Los invasores bacterianos deben combatirse tan pronto y tan violentamente como sea
posible con el fin de evitar la aparición de bacterias resistentes. A tal efecto, los médicos deberían combinar en el mejor
de los casos el efecto de dos antibióticos de forma sinérgica, para lograr un efecto bactericida más potente. Recurrir a
más de un arma para defender el cuerpo de un peligroso ataque bacteriano parece una obviedad y se ha establecido en el
día a día clínico: las terapias combinadas se utilizan desde los años 70 en la lucha contra las bacterias, los virus e incluso
el cáncer.

E. coli bacteria, electron micrograph

Georg Graf von Westphalen

La terapia combinada promueve la reproducción de cepas bacterianas resistentes

Sin embargo, un grupo de científicos de la Universidad de Kiel y de Exeter pudo demostrar de forma convincente que este
enfoque, al menos en lo que se refiere al combate contra las bacterias patógenas, resulta extremadamente
contraproducente, si no se las extermina por completo ya en la primera “ofensiva”. Estudiaron bajo condiciones
controladas de laboratorio el enfoque según el cual se administran dos antibióticos combinados con el fin de aumentar
su eficiencia. “Se trata de antibióticos sinérgicos, que en combinación presentan una mayor eficiencia que los
antibióticos por separado en iguales cantidades. De modo que si los antibióticos A y B, en una concentración
determinada, inhiben por separado el 50% del crecimiento, la combinación de ½ A y ½ B resultaría más eficiente que la
monoterapia aunque la cantidad de antibiótico administrada sea la misma. Es decir, la combinación incrementa la
eficiencia, pero no la concentración de antibióticos”, explica el Dr. Jansen la razón de que los investigadores hayan
probado diversas combinaciones de ambos antibióticos. Sus experimentos mostraron de forma manifiesta que la terapia
combinada producía una mayor cantidad de resistencias bacterianas en menor tiempo que cuando sólo se utilizaba un
antibiótico.

E. coli con eritromicina y doxiciclina

Para la prueba se utilizó la bacteria E. coli K12 (MC4100), que los científicos trataron durante cinco días con 16
combinaciones diferentes de eritromicina (un macrólido) y doxiciclina (una tetraciclina). Estudios anteriores habían
demostrado que una combinación de estos dos antibióticos resultaba particularmente eficaz contra E. coli. Pero los
científicos observaron cosas asombrosas: “Nos quedamos completamente sorprendidos ante la velocidad con la que
surgían nuevas resistencias”, manifiesta Schulenburg, director del estudio en la Universidad Christian Albrechts de Kiel.
Las resistencias surgían especialmente cuando se administraba una terapia de combinación que se tenía por muy eficaz.
“El fenómeno se produjo justo con la combinación de concentraciones considerada como la más efectiva para la
eliminación de bacterias”, explica el Dr. Jansen sobre la terapia de máxima sinergia.

Sin embargo, todavía es demasiado pronto para nuevas recomendaciones de tratamiento. “Hasta el momento, nuestros
datos sólo se refieren a E. coli. Pero es posible que también sean aplicables a otros tipos de bacterias”, aclara el Dr.
Gunther Jansen, director de la sección de Ecología y Genética Evolutivas de la Universidad Christian Albrecht, en Kiel.
Todavía se precisan más estudios.

El análisis integral del genoma de las bacterias utilizadas, practicado posteriormente, sacó a relucir un inusual
mecanismo evolutivo: el rápido desarrollo de resistencias resultó de la duplicación de segmentos especiales del genoma
en los que se encuentra un gran número de genes de resistencia. Queda claro que la bacteria parece defenderse del
ataque de los antibióticos: “Este es el principio, más es mejor”, dice el Dr. Jansen. “Mientras más genes de resistencia se
encuentran en el genoma, mayor es la resistencia.” Los científicos todavía desconocen el mecanismo molecular
subyacente a este fenómeno. Sin embargo, lo más importante fue la identificación de un segmento del genoma que
permite a las bacterias bombear el antibiótico fuera de las células. Cuando los científicos extrajeron justo esa sección del
genoma de la bacteria, el efecto desapareció. “En ese caso, la terapia combinada continuó siendo eficiente también
después de 5 días”, revela el Dr. Jansen la importancia de esta secuencia del genoma.

La monoterapia: más eficaz a largo plazo

Cálculos matemáticos adicionales confirman que las resistencias por lo general aparecen muy rápidamente en la terapia
combinada. “Por lo tanto, a largo plazo resulta más eficaz el empleo de un sólo antibiótico”, es la conclusión de
Beardmore, el director del estudio en Exeter. En los exámenes médicos establecidos, las terapias se suelen clasificar en
“eficientes” o “no eficientes” mediante experimentos a corto plazo. Pero “la evolución, es decir, la capacidad de los
gérmenes patógenos para adaptarse, se ignora”, continúa Schulenburg. “Esto es obviamente un error.” “Nuestros trabajos
demuestran que se deberían reconsiderar las terapias con antibióticos que se utilizan actualmente”, afirma el Dr. Jansen.
Pues en el caso estudiado la terapia combinada resultó más dañina a largo plazo que la monoterapia. “Aunque una
terapia combinada puede ser muy exitosa a corto plazo, queremos crear la conciencia de que las consecuencias a largo
plazo podrían ser peligrosas. Es algo sobre lo que hay que reflexionar”, apunta el Dr. Jansen.

Seguirán investigaciones más cercanas a la práctica

Los grupos de trabajo de Kiel y Exeter están ampliando ahora el enfoque para estudiar de forma específica la eficacia de
las diversas terapias con antibióticos. Para ello se centran en los fármacos que en la vida real se combinan en la práctica
clínica diaria. Esperan obtener más informaciones acerca de cómo optimizar las estrategias terapéuticas en el futuro.

También las dosis bajas de antibióticos pueden promover las resistencias bacterianas
Asimismo, un grupo de científicos franceses estudia otro enfoque que podría frenar la propagación de bacterias
resistentes a los antibióticos. Pues incluso dosis extremadamente bajas de un antibiótico pueden contribuir al desarrollo
de resistencias. En su estudio los investigadores estudiaron entre otras bacterias a la Vibrio cholerae (germen del cólera) y
 a la Klebsiella pneumoniae (germen de la neumonía) con antibióticos de uso común, tales como la gentamicina, la
estreptomicina o la neomicina, todas pertenecientes al grupo de los aminoglucósidos. Al contrario que en el estudio
 al utilizar diluciones de factor 100 con
anterior, ya se observó la aparición de resistencias en numerosas bacterias
respecto a la dosis letal del antibiótico.

La reacción “SOS” desencadena la formación de genes de resistencia

Los científicos explican este fenómeno mediante una reacción de estrés de las bacterias destinada a proteger su ADN en
caso de un peligro. Ya a bajas dosis de antibiótico, algunas bacterias activan la llamada “reacción SOS”, en la que por un
lado se forman genes de resistencia en el genoma mediante un número elevado de mutaciones, mientras que por otro
lado se activa una proteína denominada integrasa. Las integrasas son capaces de incorporar genes de resistencia en el
genoma de forma estable.

Posibilidad de un nuevo enfoque medicamentoso

Sin embargo, este mecanismo no funciona en todas las bacterias. Por ejemplo E. coli no mostró ninguna reacción SOS
frente a los aminoglucósidos. En contraste con otras bacterias, E. coli parece poseer un regulador de estrés incorporado
que evita la activación de una reacción SOS. Si fuera posible en el futuro combinar esta proteína con un antibiótico,
podría evitarse la formación de genes de resistencia.

“Siempre necesitaremos antibióticos” indica el Dr. Jansen. El problema radica más bien en la propagación de las
bacterias resistentes. “No podemos evitar la formación de resistencias. Esto es biología. Pero tenemos que pensar en
cómo podemos minimizar su ocurrencia.”

Artículo de
Sonja Schmitzer

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Especialidades: Medicina general, Medicina interna, Oncología

Tags: Bacterias, proteína de estrés, Resistencia a antióticos

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