RACECADOTRIL EN EL TRATAMIENTO DE LA DIARREA AGUDA EN NIÑOS:

UNA REVISIÓN SISTEMÁTICA Y EXHAUSTIVA Y UN METANÁLISIS DE

ENSAYOS CONTROLADOS ALEATORIOS

FONDO
La diarrea aguda en los niños es un problema de salud global con un estimado de
2 billones de episodios cada año; se calcula que 1,9 millones de niños mueren a
causa de la enfermedad, principalmente en países en desarrollo, lo que representa
el 18% de todas las muertes en niños menores de 5 años. Setenta y ocho por ciento
de estas muertes ocurren en África y el sudeste asiático. En los países
desarrollados, la diarrea aguda suele ser, aunque no siempre, una enfermedad leve,
rara vez asociada con la mortalidad, pero con un número importante de
hospitalizaciones y altos costos. El tratamiento de rehidratación oral (TRO) es la
piedra angular del tratamiento de la diarrea aguda y su adopción generalizada ha
mejorado el pronóstico de la enfermedad en los últimos 30 años. Existen varios
medicamentos disponibles que reducen la gravedad de los síntomas y / o acortan
la duración de un episodio diarreico, incluidos el zinc, los agentes adsorbentes como
el carbón y la esméctica, los probióticos, los fármacos antibacterianos y antivirales,
y el agonista del receptor de opioides loperamida, aunque este último se utiliza está
contraindicado en bebés menores de 24 meses y ya no se recomienda en las guías
recientes.
Racecadotril es una adición más reciente al arsenal para el tratamiento de la diarrea
aguda en niños. Hemos revisado exhaustivamente la farmacodinamia y la
farmacocinética de racecadotril y sus metabolitos en otros lugares. En resumen,
racecadotril es un inhibidor de la endopeptidasa neutral de la enzima
metabolizadora de endorfinas (NEP; EC 3.4.24.11) que también se conoce con el
nombre de encefalinasa. Racecadotril se metaboliza rápidamente a tiorphan. Sus
estereoisómeros S-tiorfano, también conocido como ecadotrilo o sinorfano, y R-
tiorfano, también conocido como retorfano o dexecadotrilo, son inhibidores de la
NEP considerablemente más potentes que el racecadotrilo o acetil-tiorfano, que es
un metabolito alternativo del racecadotrilo. A menos que se indique específicamente
lo contrario, "racecadotril" se refiere colectivamente al compuesto original y sus
metabolitos activos en el resto de este artículo. La inhibición de la NEP por
racecadotril y sus metabolitos aumenta los niveles de encefalinas endógenas, lo
que inhibe poderosamente la secreción en el intestino con un pequeño efecto sobre
la motilidad. Se ha demostrado que racecadotril inhibe la secreción inducida por
rotavirus en células Caco-2 y la secreción inducida por toxina del cólera en yeyuno
canino y humano, pero tiene poco efecto sobre la secreción basal. Racecadotril no
alteró los tiempos de tránsito gastrointestinal en ratas o ratones o voluntarios
humanos sanos, lo que contrasta con los efectos del agonista del receptor opioide
loperamida. Basándose en su actividad antisecretora contra agentes patológicos,
se ha demostrado que racecadotril mitiga la diarrea inducida por el aceite de ricino
en ratas y voluntarios humanos sanos. En consecuencia, racecadotril no alteró el
contenido de E. coli en el yeyuno proximal y lo redujo en las heces de los lechones
recién nacidos, mientras que el inhibidor de la motilidad gastrointestinal loperamida
aumentó el contenido de E. coli en el yeyuno y lo redujo en las heces. En conjunto,
estas propiedades farmacológicas deben hacer que el racecadotril sea un agente
eficaz para el tratamiento de la diarrea aguda con poco potencial para la retención
del agente infeccioso o el estreñimiento de rebote.
La eficacia y seguridad de racecadotril en el tratamiento de la diarrea aguda en niños
ha sido objeto de varias revisiones y metanálisis. Según estos datos, las directrices
internacionales recomiendan el racecadotrilo como una opción de tratamiento en
niños con diarrea aguda. Sin embargo, las revisiones anteriores del campo tenían
limitaciones de idioma y / o culturales y solo se centraban en solo una pequeña
fracción de la literatura existente (2–9 estudios que excluyen en gran medida los de
China o 19 estudios solo de China). En una búsqueda sistemática reciente de
estudios de racecadotril en el tratamiento de la diarrea aguda en niños sin limitación
del lenguaje del informe, hemos identificado 57 ensayos aleatorios, es decir, más
de tres veces más que la revisión más completa previamente publicada del campo
(Fig. 1). Por lo tanto, hemos realizado una revisión sistemática de los ensayos
aleatorios informados sobre los efectos del racecadotrilo en niños con diarrea aguda
y hemos realizado un metanálisis de los cinco parámetros de eficacia más utilizados.
Según nuestro conocimiento, este es el primer resumen verdaderamente completo
de dichos estudios que no limitó la inclusión según el país donde se realizó el estudio
o el idioma en el que se informó. Los efectos del racecadotril en comparación con
otros tratamientos de la diarrea aguda en adultos se han revisado exhaustivamente
en otra parte.

LOS METODOS
El presente análisis sigue las pautas de PRISMA para revisiones sistemáticas
(www.prisma-statement.org). Se basa en búsquedas bibliográficas exclusivas
realizadas en septiembre de 2016 en PubMed, Scopus y Google Scholar para la
combinación de palabras clave 'racecadotril' y 'diarrea' / 'diarhoea' (Fig. 1). Se
incluyeron estudios originales que informaron ensayos clínicos aleatorios que
evaluaron racecadotril en niños con diarrea aguda, como complemento al
tratamiento estándar o en comparación con un tratamiento activo. Con este fin,
originalmente definimos a los niños como participantes menores de 18 años, pero
resultó que todos los estudios recuperados tenían una inclusión limitada hasta una
edad de solo 10 años, excepto un ensayo de 6 años o menos (Tabla 1). Las listas
de referencias de los artículos originales recuperados, así como los artículos de
revisión, se examinaron para publicaciones adicionales. Los estudios informados
como resúmenes también se incluyeron, si una búsqueda específica no pudo
identificar un documento completo correspondiente. La detección de los impactos
identificados se realizó principalmente a nivel del título del artículo; si eso era
ambiguo, el resumen fue proyectado; Si eso seguía siendo ambiguo se analizaba el
texto completo. Hubo pocos estudios en los que un brazo de tratamiento fue una
combinación de racecadotril + X, mientras que el otro brazo de tratamiento fue Y.
Se excluyeron porque no permitieron conclusiones directas sobre la eficacia y
seguridad del racecadotril. En contraste, los estudios en los que un brazo de
tratamiento fue una combinación de racecadotril + X y el otro brazo de tratamiento
fue solo X se incluyeron en nuestro manuscrito como "estudios complementarios".
No se han incluido estudios no aleatorios en ninguno de los análisis presentados en
tablas y figuras. Sin embargo, a veces los usamos para poner los hallazgos de los
ECA en perspectiva; por ejemplo, un estudio observacional en Venezuela que
documenta los resultados del tratamiento con racecadotril en 3873 niños.

Nuestra búsqueda ha identificado un total de 60 estudios aleatorizados. Sin

embargo, no se pudo recuperar información sobre el diseño del estudio y los
resultados de dos de estos a pesar de los esfuerzos intensos; una es una tesis de
maestría realizada por Nassar de la Universidad de El Cairo (Egipto) y la otra es un
artículo de Gutiérrez-Castrellon citado como "en prensa" en una revisión de este
autor, pero nunca apareció, ya que la revista aparentemente dejó de existir. Por lo
tanto, el presente análisis se basa en un total de 58 estudios distintos descritos en
55 informes (Tabla 1); esto incluyó 4 informes de estudios de 3 o 4 brazos, que
permiten la comparación del tratamiento con racecadotril con más de un
comparador (Tabla 1). Como no hubo limitaciones de idioma en la búsqueda, hemos
recuperado artículos publicados en chino (n = 44), inglés (n = 10), español (n = 3) y
francés (n = 1). Los artículos publicados en chino, inglés o francés fueron analizados
directamente; los publicados en español fueron traducidos al inglés por un traductor
profesional o extraídos por un colega que hablaba con fluidez ese idioma. De cada
informe, extrajimos los siguientes datos:
- País de origen e idioma de notificación.
- Tratamiento de fondo y comparador.
- Presencia de aleatorización.
- Presencia de cegamiento (doble ciego, simple ciego, abierto)
- Rango y edad media de los pacientes.
- Número de pacientes por brazo de estudio.
- Establecimiento del tratamiento (en el hospital, incluido sala de emergencias vs.
oficina
- Parámetro de eficacia (tabla 2)
- Parámetros de tolerabilidad y seguridad (Tabla 3).

Debido al frecuente origen infeccioso de la diarrea aguda en niños, observamos

específicamente la eficacia del racecadotrilo en niños con una infección por rotavirus
identificada; No se identificaron datos específicos relacionados con otras causas
infecciosas de diarrea aguda. Todas las extracciones de datos de los manuscritos
realizadas por uno de los autores fueron verificadas por miembros del Departamento
de Farmacología de la Universidad Johannes Gutenberg (Mainz, Alemania) como
parte del apoyo de la redacción médica.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO Y METAANÁLISIS.

Hemos realizado pruebas estadísticas post-hoc para los cinco parámetros de
eficacia utilizados al menos 10 veces y se muestran en las Figs. 2 y 3 mediante la
realización de pruebas t pareadas de dos colas utilizando el software Graphpad
Prism (versión 7.0, Graphpad, La Jolla, CA, EE. UU.). Debido a la naturaleza post-
hoc de las pruebas estadísticas, se debe tener en cuenta que los valores P
resultantes son solo descriptivos y no deben interpretarse como pruebas de
hipótesis. Por lo tanto, no establecimos un umbral de significación, sino que
informamos valores P exactos con tres decimales significativos. Los valores P
descriptivos no se calcularon para los parámetros utilizados en menos de 10
estudios. El metanálisis se realizó para esos cinco parámetros de eficacia utilizando
el software Companensive Meta-Analysis (versión 3.3.070, Biostat Inc., Englewood,
NJ, EE. UU.) Aplicando el procedimiento del modelo fijo.

HALLAZGOS GENERALES
La mayoría de los 58 ensayos recuperados se informaron de China (n = 44); otros
vinieron de Egipto (n = 4), Francia (n = 3), España (n = 2) y Ecuador, Guatemala,
India, Kenia y Perú (n = 1 cada uno). La mayoría de los estudios se realizaron en
entornos hospitalarios, otros en entornos de oficina o combinaciones de los mismos
(27, 8 y 6 estudios, respectivamente), mientras que 17 informes no mencionaron el
entorno del estudio. Si bien se puede suponer que los estudios basados en
consultorios solo reclutaron pacientes ambulatorios, algunos de los estudios
hospitalarios aparentemente también incluyeron principalmente pacientes
ambulatorios. Los estudios incluyeron tamaños de muestra que oscilaron entre 15 y
165 pacientes por brazo de estudio, con 40 a 60 niños por brazo en la mayoría de
los ensayos. Sólo unos pocos estudios informaron cálculos de potencia u otras
justificaciones del tamaño de la muestra. Además, el enfoque de asignación al azar
específico se ha informado solo en raras ocasiones. Los estudios cubrieron una
amplia gama de edades, desde 1 mes en algunos casos y hasta 10 años en un
caso. Si bien la duración de la diarrea antes de la inclusión en el estudio varió, se
limitó a no más de 3 días en la mayoría de los casos y siempre fue comparable entre
el racecadotril y el brazo comparador. Los estudios evaluaron los efectos de
racecadotril en comparación con placebo (n = 6), como complemento de varios
tratamientos de fondo (n = 41) o en relación con un comparador activo (n = 15).
Tenga en cuenta que cuatro estudios compararon racecadotril con más de otro
tratamiento (Tabla 1). De acuerdo con las directrices nacionales e internacionales
para el tratamiento de la diarrea aguda en niños, el tratamiento de fondo incluyó la
TRO y / o el tratamiento de rehidratación intravenosa (TIR) en todos los casos con
una excepción. Aparentemente relacionado con los estándares de tratamiento
locales, el tratamiento de fondo varió e incluyó adicionalmente el agente de
adsorción smectite (n = 23), varios probióticos (n = 22), antivirales (n = 11),
antibióticos (n = 3) y / o no especificados agentes antiinfecciosos (n = 3); un estudio
incluyó tratamiento de fondo antiinflamatorio no especificado o de zinc, y uno no
especificó el tratamiento de fondo. Algunos estudios incluyeron más de uno de los
tratamientos de fondo anteriores (Tabla 1). Los tratamientos con comparadores
activos incluyeron el loperamida (n = 1), la esmectita (n = 5), los probióticos (n = 4),
una combinación de smectita y probióticos (n = 3) y un caolín / pectina y sin lactosa.
dieta (n = 1 cada uno). Es de destacar que solo seis de los 58 estudios fueron doble
ciego (5 frente a placebo, 1 frente a loperamida) y uno fue simple ciego, mientras
que todos los demás estudios aleatorizados tuvieron un diseño abierto (Tabla 1).
Los estudios recuperados informaron un total de 45 parámetros de eficacia
diferentes (Tabla 2), la mayoría de las veces la duración de la diarrea / tiempo de
curación (n = 22), el estado global en el día 3 como marcadamente eficaz / efectivo
/ ineficaz (n = 30) o curación / mejoría / sin cambio (n = 11), tasa de curación del día
3 (n = 41) o como número de deposiciones después de 48 h (n = 12); para la
definición de estado global ver sección 6.1. Las comparaciones de estudios
cruzados para los parámetros de eficacia informados en al menos 10 estudios se
muestran en las Figs. 2 y 3. Muchos parámetros de eficacia se informaron en solo
uno (n = 16) o dos informes (n = 9), lo que dificulta la comparación entre estudios
para estos parámetros. Sólo 12 estudios informaron un parámetro de eficacia
primaria definido. Dieciséis estudios no informaron datos de tolerabilidad y dos
informaron solo datos de tolerabilidad cualitativos sin proporcionar incidencias
específicas estratificadas por tratamiento.

RESULTADOS
CIEGOS CONTROLADOS CON PLACEBO.
Hemos identificado seis estudios aleatorios que comparan racecadotril con placebo
(5 doble ciego, 1 simple ciego; tabla 1). Incluían un total de 312 pacientes en el
grupo placebo y 326 pacientes en los brazos de racecadotrilo, todos con tratamiento
de fondo con ORT y / o IRT. Cuatro de ellos fueron de alta calidad, incluida la
definición de un parámetro de eficacia primario [35, 38-40], la determinación del
tamaño de la muestra basada en el análisis de potencia [35, 38, 39] y el informe del
procedimiento de asignación al azar, mientras que uno se informó en forma de
resumen únicamente información limitada El punto final primario preespecificado de
la producción de heces a las 48 h se redujo significativamente en un 53% (331 ± 39
vs. 157 ± 27 g / kg con placebo y racecadotril, respectivamente) y en un 60%
(aproximadamente 15 vs. 9 g / h con placebo y racecadotril, respectivamente),
respectivamente, en los dos estudios que lo informaron [38, 40]. Dos estudios
tuvieron un punto final primario preespecificado diferente, número de deposiciones
en el segundo día de tratamiento; Si bien el racecadotril fue superior al placebo en
este aspecto (un estudio de 4.1 ± 2.7 vs. 2.7 ± 1.5) [35], no lo fue en otro (5 vs. 5)
[39]. Este último difería de los otros cinco lugares controlados y de la mayoría de los
estudios abiertos en tres formas: en primer lugar, aparentemente, este ha sido el
único estudio de racecadotril que incluye la suplementación con zinc como
tratamiento de fondo en ambos grupos; Dado el efecto limitado del zinc según un
metaanálisis reciente [43], este no es un factor probable para explicar una
diferencia. En segundo lugar, la gravedad media de la enfermedad fue mayor que
en la mayoría de los estudios (en su mayoría, deshidratación moderada a grave).
En tercer lugar, y quizás lo más importante, el tratamiento comenzó más tarde que
en la mayoría de los estudios, es decir, aproximadamente la mitad de todos los
pacientes se incluyeron después de 5 o más días de diarrea.

Entre los otros puntos finales de eficacia informados, se informó un beneficio

estadísticamente significativo dentro del estudio del racecadotrilo en comparación
con el placebo para la producción total de heces hasta la cura, la duración de la
diarrea, el tiempo de curación en el análisis de Kaplan-Meier y el volumen de TRO
requerido en el día 2 del tratamiento , la producción total de heces en el primer día
de tratamiento y el tiempo de curación en el análisis de Kaplan-Meier, la duración
de la diarrea y el volumen total de TRO requerido, el número de heces no formadas,
el volumen de TRO e IRT requeridos, el tiempo para corregir la deshidratación, la
eficacia global y la tasa de curación general de 72 h, y el número de deposiciones
en el tercer día de tratamiento y la tasa de curación a las 72 h. Por otro lado, el
estudio que no alcanzó su punto final primario también encontró una falta de
diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos para los
parámetros de eficacia secundarios, la duración de la hospitalización y el tiempo de
curación.

En conjunto, estos datos demuestran una eficacia superior de racecadotril en

comparación con el placebo en una amplia gama de parámetros de eficacia en
estudios aleatorizados, doble ciego. El metanálisis de dos estudios con alta calidad
ha confirmado previamente la eficacia de racecadotril en comparación con el
placebo.

ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS DE ETIQUETA ABIERTA

Varios estudios abiertos han explorado racecadotril como un complemento a un
tratamiento de fondo. Esto fue dominado por los de China, que representan 34 de
los 41 estudios. El tratamiento de fondo consistió solo en el reemplazo de líquidos
(ORT y / o IRT) en siete estudios que incluyeron un total de 348 pacientes en el
control y 350 en los brazos de racecadotril. Cuatro de estos tenían un punto final
primario especificado; estas fueron la necesidad de una segunda visita a la sala de
emergencias después del inicio del tratamiento, la cantidad de deposiciones en el
segundo día de tratamiento y el volumen de producción de heces en el segundo día
de tratamiento. Excepto por un estudio, la adición de racecadotril mejoró
significativamente el criterio de valoración principal en todos los estudios. El estudio
negativo tuvo un diseño diferente en comparación con los otros, ya que incluyó a
niños que ya tenían diarrea durante al menos 7 días y requirieron hospitalización.
Los criterios de valoración secundarios significativamente mejorados incluyeron la
eficacia global después de 3 días y 5 días de tratamiento, la cantidad de
deposiciones en el primer y segundo día de tratamiento, el volumen de salida de
heces en el primer día de tratamiento, el volumen total de salida de materia fecal
hasta el momento de la curación, el tiempo de curación, la curación tasa después
de 3 días o 5 días de tratamiento, tasa de curación después de 3 días en el subgrupo
con cultivo de heces positivo, duración total de la diarrea desde el inicio de los
síntomas, duración del tratamiento, necesidad de IRT, asistencia de guardería /
escuela, número de pacientes (en% ) con deposiciones acuosas después de 2 días,
resolución de vómitos después de 2 días, número de visitas secundarias al médico
/ sala de emergencia, número de pacientes hospitalizados después de 24 y 48 h, y
satisfacción global del médico y los padres.

Cinco estudios exploraron los efectos del racecadotril como complemento del
tratamiento de fondo con reemplazo de líquidos más el agente de adsorción
esmectita (Tabla 1). Todos ellos describen el% de pacientes que informaron que el
tratamiento fue marcadamente eficaz / efectivo / ineficaz después de 3 días y tres
estudios sobre la tasa de curación en ese momento. La adición de racecadotril
mejoró sistemáticamente estos parámetros de eficacia en cada uno de los cinco
estudios (n = 351 y 376 para el tratamiento de fondo y el fondo con la adición de
racecadotril, respectivamente). En uno de los estudios, la adición de racecadotril al
fondo de reemplazo de fluido más esmectita también mejoró la tasa de curación
después de 72 h, el tiempo de curación y la duración de la hospitalización.
Quince estudios han explorado la adición de racecadotril a un tratamiento de fondo
de reemplazo de líquidos, esmectita y un probiótico (Tabla 1); Aunque se han
utilizado diferentes probióticos, se discuten aquí juntos. Incluyeron un total de 846 y
734 pacientes que recibieron tratamiento de fondo con y sin racecadotril adicional,
respectivamente. Excepto por un estudio con evaluación de la eficacia después de
5 días de tratamiento, estos estudios reportan de manera consistente una tasa de
curación más alta al agregar racecadotril, generalmente incrementándolo de 60 a
80% a más del 90%. Racecadotril también redujo constantemente el tiempo de
curación, la duración de la hospitalización y la evaluación de la eficacia global en
los estudios que informaron estos puntos finales. Otros puntos finales mejorados
con la adición de racecadotril incluyeron la duración total de la enfermedad, la
cantidad de requerimiento de TRO, la duración del tratamiento y el tiempo para curar
la fiebre.
Nueve estudios han explorado el efecto de racecadotril como un complemento al
tratamiento de fondo que incluye un agente antiviral (n = 455 y 492 para el
tratamiento de fondo y la adición de racecadotril, respectivamente); en un informe
[65] se especificó que era ribaverina, pero en la mayoría de los casos, no se ha
informado el agente antiviral específico. Además del agente antiviral, los
tratamientos de fondo siempre incluían reemplazo de líquidos y, algunas veces,
esmectita, un probiótico, un agente antiinfeccioso no especificado o una
combinación de ellos (Tabla 1). Estos estudios informaron sistemáticamente una
superioridad de la adición de racecadotril para las estimaciones de eficacia global
[31, 65–72] y la tasa de curación [31, 65–72] después de 3 días de tratamiento. Los
puntos finales adicionales con superioridad de racecadotril incluyeron el tiempo de
curación, la duración total de la enfermedad, la duración del tratamiento, la duración
de la hospitalización y los niveles en sangre de marcadores inflamatorios como las
interleucinas 1, 8 y 12.

Dos estudios pequeños han incluido los antibióticos nitazoxanida o metronidazol

como parte del tratamiento de fondo [41]. Ambos tenían un punto final primario
definido para el tiempo de curación, para el cual la adición de racecadotril fue
estadísticamente significativamente superior (4.5 vs. 3.9 y 3.7 vs. 2. 9 días,
respectivamente; informaron P <0.01 para ambos estudios). La adición de
racecadotril también fue numéricamente superior para el número de movimientos
intestinales después de 24 y 48 horas y la tasa de curación después de 7 días en
ambos estudios, pero eso no alcanzó significación estadística en todos los casos.
Un estudio aplicó racecadotril como adición a un tratamiento de fondo de la TRO y
un antiinfeccioso no especificado y una superioridad informada de racecadotrilo
para la estimación de la eficacia global y la tasa de curación después de 72 h. Un
estudio similar incluyó además un probiótico como parte de los antecedentes y
también informó la superioridad de la adición de racecadotril para estos dos puntos
finales [73]. Finalmente, un estudio con un tratamiento de fondo mal definido
(descrito como "que incluye tratamientos como el control de infecciones, el
mantenimiento del equilibrio ácido-base de electrólitos, la terapia microecológica y
la administración oral de agentes protectores de la mucosa intestinal") también
informó la superioridad de la adición de racecadotril después de 72 h para la eficacia
global, la tasa de curación y el tiempo de curación [74]. Tomados en conjunto, una
gran cantidad de estudios informaron constantemente un efecto beneficioso de la
adición de racecadotril a una amplia gama de tratamientos estándar.

METANÁLISIS DE ESTUDIOS CONTROLADOS CON PLACEBO Y

COMPLEMENTARIOS.
Para analizar cuantitativamente el efecto del racecadotril en los estudios
controlados con placebo y en los estudios complementarios, hemos realizado un
metanálisis para los parámetros de eficacia más utilizados (Tabla 2). Esto incluyó
solo los estudios controlados con placebo y los estudios complementarios, que
prueban la eficacia del racecadotril per se. En contraste, los estudios controlados
activamente ciegos o abiertos no se incluyeron en esta comparación debido a que
las diferencias entre la variedad de controles activos habrían introducido una
heterogeneidad considerable.
Nueve estudios informaron el número de deposiciones en el segundo día después
del inicio de la administración de racecadotril. Aunque dos estudios con un número
relativamente grande de pacientes [34, 39] no alcanzaron significación estadística
intra-estudio (ambos iniciaron el tratamiento considerablemente más tarde después
de la aparición de los síntomas), el metanálisis demostró un beneficio claro del
racecadotril en el número de deposiciones (Fig. 2 ). Quince estudios informaron
sobre el tiempo de curación, entre los cuales solo uno no mostró un beneficio
intraestudio estadísticamente significativo [30]. En consecuencia, el metanálisis
demostró un beneficio importante de racecadotril a tiempo para curarse (Fig. 3).

Muchos estudios informaron sobre la eficacia global, categorizados como

marcadamente efectivos, efectivos o ineficaces y evaluados el día 3, una definición
de resultado definida y respaldada por la Comisión Nacional de Prevención y
Tratamiento de la Diarrea en China. Este parámetro de eficacia se informó en 23
estudios, incluidos ocho donde la superioridad numérica no se tradujo en una
significación estadística intraestudio. Sin embargo, el metanálisis demostró
claramente el beneficio de racecadotril para este punto final (Fig. 4). Nueve estudios
también utilizaron una estimación de eficacia global, pero la clasificaron como
curada, mejorada y no mejorada. Si bien la mejora numérica no se tradujo en una
significación estadística intraestudio en dos estudios, el metaanálisis también
demostró un beneficio claro de racecadotril para esta clasificación de eficacia global
(Fig. 5).
Finalmente, 33 ensayos utilizaron la tasa de curación en el día 3 del tratamiento con
racecadotril como parámetro de resultado. Si bien todos ellos informaron de
superioridad numérica, esto no alcanzó significación estadística intraestudio en
cuatro de ellos. En consecuencia, el metanálisis demostró un beneficio importante
de racecadotril para esta escala de eficacia global (Fig. 6).

CIEGOS CONTROLADOS ACTIVAMENTE ESTUDIOS.

Hemos identificado solo un estudio multicéntrico, doble ciego y controlado de forma
activa, que comparó racecadotril con el tratamiento con loperamida [37]. El estudio
fue de alta calidad debido al cegamiento, la definición de un punto final primario
(número de deposiciones diarreicas hasta la recuperación) y el cálculo del tamaño
de la muestra. Debido a la restricción regulatoria para no usar loperamida en niños
menores de 2 años [3], este estudio reclutó una población considerablemente mayor
que todos los demás estudios (Tabla 1). También debido a las restricciones
reglamentarias en el uso de loperamida, el estudio excluyó a los pacientes que
recibieron antibióticos en los últimos 30 días o que tienen una necesidad actual de
tratamiento con antibióticos. Cada paciente recibió el tratamiento activo respectivo
más un placebo que coincide con el otro tratamiento activo. Los dos grupos de
tratamiento no difirieron significativamente para el punto final primario del número
de deposiciones diarreicas hasta la recuperación (2,7 ± 0,4 heces para racecadotril
vs. 2,1 ± 0,4 heces para loperamida) y para los puntos finales secundarios duración
de la diarrea (10,7 ± 1,7 vs. 8,8 ± 2.3 h) y tasa de recurrencia (22% vs. 19%). Por lo
tanto, se concluyó que los dos tratamientos tenían una eficacia similar. Sin embargo,
para lograr esta eficacia comparable, casi tres veces más pacientes en el grupo de
loperamida requirieron otros medicamentos concomitantes (8 con antieméticos, 3
con analgésicos, 2 con ORT y 1 con laxante) como en el grupo racecadotril (5 con
antieméticos).

ESTUDIOS DE CONTROL ACTIVO DE ETIQUETA ABIERTA.

Cinco estudios compararon la eficacia de racecadotril con la de esmectita (un total
de 399 versus 395 pacientes), tres de los cuales incluyeron un probiótico como parte
del tratamiento de fondo compartido (Tabla 1). Dos de estos estudios informaron
una eficacia comparable de racecadotril y esmectita, por ejemplo, para la eficacia
global y la tasa de curación después de 72 h, y en uno de estos estudios también el
tiempo de curación y la duración de la hospitalización. Es de destacar que uno de
estos estudios también incluyó un brazo con una combinación de esmectita y
racecadotrilo y descubrió que esto es más efectivo que la monoterapia [30]. Sin
embargo, otros tres estudios informaron una superioridad de racecadotril sobre la
esmectita para la eficacia global, tasa de curación después de 72 h, número de
deposiciones en el primer, segundo y tercer día de tratamiento, tiempo de curación,
duración del tratamiento y duración de la hospitalización.

Cuatro estudios han comparado la eficacia de racecadotril (n = 182 pacientes) con

la de un probiótico (n = 180 pacientes), en algunos casos incluyendo un antiviral o
un fármaco antiinfeccioso no especificado como parte del tratamiento de fondo
(Tabla 1) . Dos de ellos informaron una eficacia comparable del probiótico y el
racecadotrilo para las estimaciones de eficacia global y la tasa de curación del tercer
día [31, 32], mientras que otros dos informaron una superioridad significativa del
racecadotrilo para estos parámetros [80, 81]. Curiosamente, ambos estudios que
muestran la eficacia comparativa del probiótico y el racecadotril probados
encontraron que el tratamiento de combinación produjo una eficacia
significativamente mayor que cualquier monoterapia. Uno de los dos estudios que
informaron una eficacia superior de racecadotril también informó la superioridad de
los puntos finales adicionales, el tiempo de curación, la duración de la
deshidratación, la duración de la fiebre y la duración total de la enfermedad desde
el inicio de los síntomas [81].
Tres estudios, que utilizaron solo el reemplazo de líquidos como tratamiento de
fondo (y un antiviral no especificado en un estudio [82]) han comparado racecadotril
con una combinación de esmectita y probióticos (un total de 152 y 145 pacientes,
respectivamente). Si bien los dos estudios que evaluaron la eficacia después de 3
días de tratamiento informaron la superioridad de racecadotril para la tasa de
curación y la eficacia global [82, 83], el estudio con evaluación de la eficacia
después de 5 días de tratamiento no encontró diferencias significativas para estos
parámetros [29]; tampoco encontró diferencias significativas para el tratamiento
combinado en comparación con los otros dos brazos del estudio.
Dos estudios han evaluado racecadotril frente a comparadores activos que no se
han probado de otra manera. Uno exploró los efectos del racecadotril en
comparación con los del tratamiento con una combinación de caolín / pectina.
Informó una eficacia superior de racecadotril para el número de deposiciones
después de 24 h (5,5 vs. 8,9 heces) y 48 h de tratamiento (3,0 vs. 6,3 heces), ingesta
total de rehidratación (1140 vs. 1870 ml), duración de la diarrea (30 vs. 42 h) y el
número total de deposiciones hasta la recuperación (8.9 vs. 19.0 deposiciones). El
otro, realizado en una población con rotavirus positivo y con un tratamiento de fondo
de reemplazo de líquidos, esmectita y probiótico, comparó racecadotril con una dieta
sin lactosa y una combinación de ambos tratamientos [85]. Para cada uno de los
puntos finales informados, el racecadotril fue más eficaz que la dieta sin lactosa,
pero la combinación fue más efectiva; estos incluyeron una eficacia global calificada
como marcadamente efectiva / efectiva / inefectiva (23.7 / 44.7 / 31.6% para
racecadotril vs. 14.7 / 26.5 / 58.8% para dieta sin lactosa vs. 40.9 / 50 / 9.1% para
tratamiento combinado) y tasa de curación ( 68.4% frente a 41.2% frente a 90. 9%),
duración del requisito de IRT (3.5 frente a 4.2 frente a 2.1 h) y duración del
tratamiento (4.2 días frente a 5.5 días frente a 3.2 días).

TOLERABILIDAD DE RACECADOTRIL
Los seis estudios controlados con placebo con un total de 326 y 312 pacientes en
los grupos de racecadotrilo y placebo, respectivamente, informaron un total de 34
eventos adversos (EA) en el racecadotrilo y 33 en los grupos de placebo (10,4%
frente a 10,6%), respectivamente, lo que demuestra que la incidencia global de EA
con racecadotril fue similar a la de placebo. En uno de los estudios, tres niños
tuvieron que ser retirados debido a convulsiones, todo lo cual ocurrió en el grupo de
racecadotril; sin embargo, este hallazgo es difícil de interpretar, ya que no se
informaron convulsiones con el tratamiento con racecadotril en ninguno de los otros
estudios comparativos controlados con placebo, complementarios (Tabla 1) o en un
estudio grande abierto que abarque un total de más De 7000 niños expuestos al
racecadotril.
Los tres casos de convulsiones en el grupo de racecadotrilo de un estudio también
son difíciles de interpretar porque tres casos en 7000 pacientes con un período de
tratamiento corto indicarían una mayor incidencia que en la población general hasta
los 17 años; por otro lado, la diarrea aguda a menudo se acompaña de fiebre y,
particularmente en una población de 5 a 60 meses de edad, como en ese estudio,
la fiebre en sí es una de las principales causas de convulsiones.
Los estudios que exploran la adición de racecadotril al reemplazo de líquidos
informaron un número total de 19 AE en los brazos de control (5,5%) y 23 AE en los
brazos de racecadotril (6,6%). Si bien la mayoría de los EA fueron leves, un estudio
informó dos AA graves en el control (una hospitalización por vómito y
deshidratación) y uno en el brazo de racecadotrilo (una elevación de la
transaminasa atribuida a una posible infección por el virus (ALT 957 IU / L; AST
1357 IU / L)), respectivamente. Un estudio informó una ocurrencia comparable de
estreñimiento de rebote en ambos brazos (18.6% vs. 20.3% con racecadotril y
tratamiento de fondo, respectivamente). En los cuatro estudios con la adición de
racecadotril a un tratamiento de fondo que incluye esmectita, la incidencia total de
EA entre los estudios fue de 7 en cada grupo (2,7% frente a 2,4% con placebo y
racecadotril, respectivamente), impulsado por una incidencia comparable de rebote
estreñimiento (5 contra 4 niños). Los estudios con la adición de racecadotril a un
tratamiento de fondo de reemplazo de líquidos, esmectita y un probiótico informaron
una incidencia total de EA en los grupos de fondo y racecadotrilo de 1.3 y 2.8%,
respectivamente. Los estudios con tratamiento de fondo que incluyeron un agente
antiviral tuvieron una incidencia total de EA con tratamiento de fondo y racecadotrilo
de 1.7 y 2.1%, respectivamente. Dos estudios pequeños con tratamiento de fondo
que incluyeron un antibiótico encontraron una incidencia de EA de 0% en ambos
brazos del estudio. La incidencia de EA en todos los estudios complementarios fue
del 3,6% con racecadotril y del 2,4% con los diversos tratamientos de fondo (Tabla
3).

El único estudio ciego que comparó racecadotril con otro tratamiento activo informó
una incidencia de EA de 22% con loperamida y 11.5% con racecadotril. Una EA
grave ocurrió en el grupo de loperamida de emergencia debido a la fiebre. El vómito
fue el EA más frecuente en ambos grupos (n = 5 y 4, respectivamente). El
estreñimiento no fue considerado como AE por los investigadores, pero fue
significativamente más frecuente con loperamida que con racecadotril (58% frente
a 36.5%). Cuando ocurrió, la duración del estreñimiento fue similar en ambos grupos
(1.8 vs. 1.6 días). La circunferencia abdominal fue comparable entre los grupos en
este estudio pediátrico, mientras que los estudios en adultos siempre encontraron
una resolución más rápida del meteorismo asociado con diarrea con racecadotril
que con loperamida.
Los estudios que compararon racecadotril con esmectita informaron una incidencia
de EA de 1.9 y 0.8%, respectivamente. Ninguno de los ensayos que compararon
racecadotril con un probiótico informó la incidencia de EA. En estudios que
compararon racecadotril con una combinación de esmectita más probiótico, la
incidencia de EA fue del 3,3% en comparación con el 5,5%. La incidencia de EA
acumulada en todos los estudios no cegados que compararon racecadotril con un
comparador activo fue del 2,4% en ambos grupos (Tabla 3).

DISCUSIÓN
CRÍTICA DE LOS MÉTODOS Y LIMITACIONES DEL ANÁLISIS.
Nuestro análisis se basa en una búsqueda sistemática de estudios aleatorizados
que prueban la eficacia y la tolerabilidad de racecadotril en el tratamiento de la
diarrea aguda en niños (Fig. 1). Esto produjo un total de 60 estudios, pero no hemos
podido recuperar los datos de dos de ellos a pesar de los intensos esfuerzos. Si
bien la omisión de estos dos ensayos es lamentable, los 58 ensayos restantes
comparados representan una base de evidencia mucho mayor que cualquiera de
las revisiones anteriores en el campo que han cubierto no más de 19 [24] y en todos
los demás casos menos de 10 estudios. Un factor determinante del número mucho
mayor de ensayos recuperados fue la inclusión de estudios independientemente del
país de origen y el idioma de publicación. Específicamente, las revisiones anteriores
en el campo no han incluido la mayoría de los estudios de Asia y muchos de África
y América Latina. Esto no está justificado, ya que la diarrea aguda representa una
parte importante de la carga mundial de enfermedades en estos continentes.
Además, muchos países de Asia, África y América Latina tienen sistemas de salud
con recursos limitados. Esto hace que sea imperativo para un impacto en la salud
global que un tratamiento muestre eficacia en esas condiciones difíciles. Por lo
tanto, consideramos que una de las principales fortalezas de nuestro análisis es
proporcionar la primera revisión global y completa del tema utilizando los elementos
de informe preferidos para revisiones sistemáticas y metanálisis (PRISMA;
www.prisma-statement.org). Algunos estudios tuvieron una alta calidad técnica, en
particular los que compararon racecadotril con placebo o con loperamida. Esto
incluyó el cegamiento, los puntos finales primarios preespecificados, la
determinación del tamaño de la muestra en función del cálculo de la potencia y la
descripción del enfoque de aleatorización. Sin embargo, el cegamiento solo se
aplicó a 7 de 58 estudios aleatorizados de racecadotril. Específicamente, solo 1 de
los 44 estudios de China fue cegado. Como China representó el 76% de todos los
estudios aleatorizados, la exclusión de los estudios de etiqueta abierta habría
ignorado una parte importante de la evidencia general. Otro signo de la calidad
moderada de los estudios es el hecho de que 13 de los 58 estudios recuperados no
informaron sobre la tolerabilidad del tratamiento en cuestión, y dos informaron solo
datos cualitativos sin asignación específica a los grupos de tratamiento. La menor
calidad de la evidencia asociada con estos factores debe tomarse en consideración
en la interpretación de los datos resultantes.
Otra limitación de la literatura existente es que la mayoría de los estudios de
racecadotril, similares a los de otros tipos de medicamentos para la diarrea aguda
[87], han sido bastante pequeños (Tabla 1). Es posible que no se requieran tamaños
de muestra grandes en campos donde la diferencia de eficacia entre tratamientos
es grande. Sin embargo, los estudios con tamaños de muestra en su mayoría
pequeños aumentan la probabilidad de un sesgo de informe. Cabe señalar que,
según nuestro metanálisis para los cinco parámetros de eficacia aplicados con
mayor frecuencia, el porcentaje de estudios que no demostraron una significación
estadística para un punto final osciló entre 7 y 35%, lo que indica que se informaron
datos negativos. En la mayoría de estos estudios "negativos", racecadotril fue
numéricamente superior al control, pero esto no se pudo verificar estadísticamente
con tamaños de muestra pequeños. En consecuencia, el metaanálisis de los cinco
puntos finales frecuentemente utilizados demostró claramente una eficacia
considerablemente mayor de racecadotril en comparación con placebo o cuando se
administra como tratamiento complementario. La coherencia entre tantos estudios
es difícil de explicar al informar el sesgo. La inclusión de un número mucho mayor
de estudios que las revisiones anteriores que representan datos de
aproximadamente 2500 pacientes cada uno en los brazos de racecadotril y
comparador proporciona evidencia clínica sólida a pesar del tamaño limitado de la
muestra en muchos estudios individuales.
Es de destacar que los estudios aleatorizados que se resumen aquí han incluido
tratamientos de fondo muy diferentes. Por un lado, esto puede verse como una
fortaleza de la evidencia disponible, es decir, que la efectividad de racecadotril es
muy robusta porque se ha observado en una gran variedad de tratamientos de
fondo. Por otro lado, esta heterogeneidad puede hacer que los enfoques de
metanálisis de red sean más adecuados que los cálculos de metanálisis clásicos
que se presentan aquí. Mientras que más allá del alcance del presente proyecto,
dicho metanálisis de red se ha aplicado a un número limitado de estudios de
racecadotrilo en el pasado, y la aplicación de tales técnicas a la gama más amplia
de estudios reportados aquí será útil para el campo. La adhesión a las
recomendaciones globales para el tratamiento no farmacéutico de la diarrea aguda
en niños es un signo de un buen diseño de estudio, específicamente la
recomendación de reemplazo de líquidos y electrolitos como la base de cualquier
otra intervención.
Con una excepción, todos los estudios en niños con diarrea aguda han explorado la
eficacia y la tolerabilidad de racecadotril además del tratamiento de rehidratación
oral y / o intravenosa. En contraste, los estudios controlados con placebo en adultos
con diarrea aguda con una excepción no han utilizado el tratamiento de
rehidratación sistemática en la mayoría de los otros estudios.

Alrededor del 75% de todos los estudios informaron sobre la eficacia global de
racecadotril, evaluado en su mayoría después de tres, pero en algunos casos
también después de 5 días de tratamiento (Tabla 2). Estas estimaciones de eficacia
global se basan en la clasificación categórica del resultado del tratamiento como
notablemente eficaz / efectivo / ineficaz o como curado / mejorado / no mejorado
(Fig. 3). Casi todos los estudios que aplican dichas estimaciones de eficacia global
provienen de China. La Comisión Nacional de Prevención y Tratamiento de la
Diarrea en China respalda dicha evaluación de eficacia global y ha emitido una
definición formal [75]. De acuerdo con esta definición, "marcadamente eficaz"
significa que la frecuencia de la diarrea se redujo a <2 veces por día dentro de las
24 a 48 h de la medicación, el contenido de agua disminuyó claramente, la prueba
de microscopía de rutina de las heces fue positiva, las heces tuvieron una formación
completa O aspecto suave, y los síntomas clínicos habían desaparecido por
completo; "Efectivo" significa que la diarrea se redujo a <4 veces por día dentro de
las 48 a 72 h de la medicación, el contenido de agua disminuyó claramente, la
prueba de microscopía de heces fue negativa y los síntomas clínicos prácticamente
desaparecieron; "Inefectivo" significa que no hubo alivio en la diarrea dentro de las
72 h, incluso empeoró en algunos casos y no hubo cambios en los síntomas
generales. Algunos informes indican explícitamente haber aplicado esta definición.
Sin embargo, muchos otros no proporcionan una definición de eficacia global o el
estado de haber aplicado definiciones alternativas como "marcadamente eficaz", lo
que significa que la frecuencia de la defecación se redujo a no más de dos
deposiciones / día [76] o como cultivo negativo de heces a 72 h. La fortaleza de
proporcionar una estimación de eficacia global es que proporciona una impresión
intuitiva de eficacia; La debilidad es que puede ser algo subjetivo. Este último puede
ser particularmente un problema en los estudios abiertos.
Los investigadores han aplicado una gran cantidad de otros parámetros de eficacia
(Tabla 2). Muchos de estos parámetros de eficacia son informativos, pero si se han
utilizado en solo uno o dos estudios, es difícil realizar una evaluación sólida de la
eficacia de racecadotril para ese parámetro. Por lo tanto, nuestro análisis se ha
centrado en los parámetros aplicados en al menos 10 estudios, y los datos
correspondientes se muestran en las Figs. 7 y 8 (ver apartado 6.2).
La industria farmacéutica ha sido criticada en el pasado por la falta de transparencia
en los ensayos clínicos y la no notificación de estudios "negativos". La introducción
de registros de ensayos clínicos, como clinictrials.gov, ha mejorado esta situación.
En este sentido, cabe destacar que, al parecer, solo algunos de los estudios
cegados y ninguno de los estudios aleatorizados de etiqueta abierta aparentemente
habían sido patrocinados por el industrial. Por lo tanto, se puede esperar que la
literatura existente muestre poco sesgo en contra de los hallazgos "negativos"
basados en el interés comercial; no se puede excluir el sesgo en contra de los
estudios "negativos" debido a otros factores, pero es probable que no desempeñe
un papel importante dado el gran número de estudios y la amplia gama de
parámetros de eficacia que han utilizado.
Dada la fuerte evidencia de la eficacia de racecadotril, hemos echado un vistazo
más de cerca a los estudios "negativos". En la mayoría de los casos, las diferencias
numéricas de una magnitud clínicamente relevante no alcanzaron significación
estadística con tamaños de muestra pequeños, mientras que se observaron
mejoras para otros parámetros de eficacia. Sólo dos estudios no observaron la
eficacia de racecadotril. Tenían tamaños de muestra razonables, pero diferían de
todos los demás al incluir a los pacientes de 5 a 7 días después del inicio de los
síntomas. Esto plantea la posibilidad de que el tratamiento con racecadotril
comience antes del inicio de los síntomas para una eficacia óptima.

CONSIDERACIONES DE EFICACIA, INCLUIDOS LOS SUBGRUPOS DE

PACIENTES
Entre los 45 parámetros de eficacia utilizados en los 58 estudios, cinco se usaron
en al menos 10 estudios cada uno. En la sección 4.3 se describió un metanálisis de
los estudios controlados con placebo o complementarios que utilizaron estos
parámetros y mostró el beneficio del tratamiento con racecadotril para cada uno de
ellos. Para explorar más a fondo la eficacia de racecadotril, también hemos
realizado un análisis estadístico descriptivo de los estudios que informan sobre
estos parámetros, incluidos los ensayos controlados activamente.
Dado que la diarrea aguda es una afección autolimitada, la duración de la
enfermedad / tiempo de curación desde el inicio del tratamiento puede ser el
parámetro de eficacia más relevante desde la perspectiva del paciente. Los datos
sobre el tiempo de curación se informaron a partir de 24 comparaciones en 23
estudios, incluidos tres informados en el mismo documento en el que ha sido el
punto final primario preespecificado y dos comparaciones en un estudio de 3 brazos.
Diecinueve de estas 24 comparaciones informaron una duración más corta de la
enfermedad con racecadotril que con el tratamiento de comparación, incluidos los
tres estudios donde el tiempo de curación había sido el punto final primario
preespecificado (Fig. 7). En el promedio de todos los estudios, el tratamiento con
racecadotril redujo la duración de la enfermedad de 106.2 h a 78.2 h (reducción
media 28.0 h (intervalo de confianza 16.4-39.6 h; p <0.0001 en un ttest de dos colas,
pareado). Siete y seis estudios ( no es necesariamente el mismo que muestra el
tiempo para curar los datos) informados sobre dos parámetros relacionados, es
decir, la duración total de la diarrea desde el inicio de los síntomas y / o la duración
del tratamiento, respectivamente; informaron sistemáticamente la superioridad de
racecadotril sobre el tratamiento de comparación. -estudio de intervención basado
en 3873 niños de 3 meses a 12 años atendidos por 97 pediatras en Venezuela,
encontró un tiempo promedio de alivio de 18.5 h (intervalo de confianza 17.9–19.0
h). Esto es considerablemente más rápido que el de 78.2 h observado en los
estudios aleatorizados sin embargo, en este estudio observacional, el tiempo desde
el inicio de los síntomas hasta el inicio del tratamiento fue de solo 7,9 h (intervalo de
confianza de 7,3 a 8,6 h), es decir, mucho más corto que en la mayoría de los
estudios aleatorizados. en el análisis dentro del estudio observacional, solo la
gravedad de la diarrea antes del inicio del tratamiento afectó significativamente el
tiempo de alivio.
Un parámetro de eficacia relacionado con alta relevancia para el paciente es el
porcentaje de niños curados después de 3 días de tratamiento; esto se ha aplicado
en 42 comparaciones de 41 estudios, incluido un estudio de 3 brazos. Excepto en
un estudio que demostró una superioridad numérica menor de racecadotril sin
alcanzar significación estadística, todos los estudios informaron sistemáticamente
un mayor porcentaje de niños considerados curados después de 3 días de
tratamiento con racecadotril que con el tratamiento de comparación (88,3% frente a
67,4%; diferencia de medias 20,8% ; intervalo de confianza 18.1–23.5%; P <0.0001
en una prueba t pareada de dos colas; Fig. 8). El porcentaje de niños recuperados
después de 5 días de tratamiento mostró una imagen menos clara con tres estudios
que mostraron una ventaja de racecadotril, uno una ventaja numérica pero no
significativa para racecadotril y uno una ventaja numérica pero no significativa para
el tratamiento de comparación. Las tasas de curación evaluadas después de 7 días
de tratamiento mostraron diferencias pequeñas pero constantes a favor de
racecadotril versus tratamientos de comparación en cuatro estudios. Para arrojar
más luz sobre el curso temporal de la resolución de la diarrea con el tratamiento con
racecadotril en comparación con el placebo, dos estudios doble ciego
documentaron el análisis de Kaplan-Meier durante 4 a 5 días después de comenzar
el tratamiento.
Si bien solo uno de ellos detectó una mayor tasa de recuperación con racecadotril
en comparación con el placebo al final del estudio, ambos demostraron una
resolución significativamente más rápida con racecadotril en comparación con el
tratamiento con placebo.

El segundo parámetro de eficacia informado con más frecuencia, utilizado en 32

comparaciones en 30 estudios, fue la eficacia global después de 3 días de
tratamiento calificado como muy efectivo / efectivo / no efectivo, incluidos dos
estudios de 3 grupos armados [30, 31]. Consistentemente en todas las 32
comparaciones, racecadotril en comparación con el comparador tuvo menos niños
calificados como "no efectivos" (diferencia promedio 19.9%; intervalo de confianza
16.6–23.1%; P <0.0001 en una prueba t pareada de dos colas) y más calificados
como “Muy efectivo” (diferencia de medias 20.3%; intervalo de confianza 16.4–
24.2%; P <0.0001; Fig. 8). La eficacia global después de 3 días de tratamiento
clasificado como curado / mejorado / no mejorado se usó en 11 estudios.
Con la excepción del brazo probiótico vs. racecadotrilo de un estudio [32], estos
estudios informaron de manera consistente la superioridad de racecadotrilo en
comparación con el tratamiento de comparación para el porcentaje de pacientes "no
mejorados" (diferencia de medias 17.6%; intervalo de confianza 10.7–24.6%; P =
0.0002) y más pacientes "curados" (diferencia de medias 18.5%; intervalo de
confianza 10.1–26.8%; P = 0.0006; Fig. 8).
Los parámetros objetivos de eficacia del tratamiento utilizados con frecuencia fueron
el número de deposiciones en diversos puntos temporales después del inicio del
tratamiento. Doce estudios informaron sobre la cantidad de deposiciones en el día
2 de tratamiento, incluidas 4 en las que se trataba del punto final primario
preespecificado. Excepto en un estudio neutral [39], el tratamiento con racecadotril
produjo menos deposiciones en el segundo día de tratamiento que en el comparador
(3.8 vs. 5.3; diferencia de medias 1.5; intervalo de confianza 0.8–2.2; P = 0.0005;
Fig. 7). Aunque se informa con menos frecuencia, la cantidad de deposiciones
líquidas / acuosas puede ser más relevante para los pacientes y los médicos que la
cantidad total de deposiciones, y algunos estudios informan explícitamente sobre
eso. Dos estudios que compararon racecadotril + ORT con ORT solo informaron
explícitamente el número de heces líquidas / acuosas en el segundo día de
tratamiento; uno informó que racecadotril redujo el porcentaje de niños con heces
acuosas de 77.9 a 40.7%, mientras que el otro encontró un porcentaje comparable
en ambos grupos.
Si bien muchos estudios incluyeron explícitamente a niños con diarrea acuosa,
desafortunadamente no informaron resultados específicos para las deposiciones
líquidas. En conjunto, estos estudios demuestran una ventaja altamente consistente
de racecadotril sobre varios tratamientos comparativos de diarrea aguda en niños,
independientemente del parámetro de eficacia que se aplique y en estudios
aleatorizados ciegos, controlados con placebo y de etiqueta abierta.

La diarrea aguda en los niños con mayor frecuencia es de origen infeccioso, y tanto
los virus como las bacterias pueden ser el agente causal. Si bien algunos estudios
informaron la prevalencia de ciertas bacterias al inicio del estudio, la mayoría no
informó sobre resultados específicos por estado bacteriológico. Un ensayo encontró
que el racecadotril en comparación con el reemplazo de líquidos solo reducía los
movimientos intestinales después de 48 h en niños con heces con bacterias
positivas. Dado que la infección por rotavirus es una causa común de diarrea aguda
en los niños y tiene un gran impacto socioeconómico, varios estudios informaron
específicamente la eficacia en poblaciones rotavirus positivas. Estos proporcionaron
evidencia similarmente consistente para la superioridad de racecadotril sobre el
tratamiento de comparación como los estudios generales. Quizás más interesantes
sean las comparaciones dentro del estudio de la eficacia de racecadotril en niños
con rotavirus positivos y negativos. Si bien uno de ellos descubrió que la duración
de la enfermedad es más prolongada en los niños con rotavirus positivo y negativo
que reciben tratamiento con placebo, esta diferencia según el estado viral no estaba
presente en los grupos tratados con racecadotril; fue más corto con racecadotril que
con placebo en cualquier grupo. Otros tres estudios, aplicando diferentes
parámetros de eficacia, informaron una eficacia similar de racecadotril en niños con
rotavirus positivos y negativos.
Curiosamente, un estudio encontró que los cultivos de heces negativos después del
tratamiento se encontraron con más frecuencia con racecadotril que con reemplazo
de líquidos solamente (37.5% vs.16.7%).

El hecho de que los niños con diarrea aguda sean tratados como pacientes
ambulatorios o hospitalizados depende de varios factores, incluida la gravedad de
los síntomas y la estructura del sistema de salud local. En este sentido, las
directrices conjuntas de 2008 de la Sociedad Europea de Gastroenterología,
Hepatología y Nutrición Pediátricas y la Sociedad Europea de Enfermedades
Infecciosas Pediátricas recomendaron el uso de racecadotril, pero concluyeron que
no se disponía de datos suficientes para respaldar el uso de racecadotril en entornos
ambulatorios. En la actualización de 2014 de estas pautas, ya no se mencionó la
limitación de los datos limitados para pacientes ambulatorios, pero la base de datos
general todavía se consideraba limitada. Si bien la mayoría de los estudios
informaron si el médico participante estaba en el hospital o en la oficina (Tabla 1),
no siempre quedó claro si los médicos del hospital trataban la diarrea principalmente
en pacientes ambulatorios o después de la hospitalización. Se puede asumir con
seguridad que todos los estudios realizados en consultorio se realizaron en
pacientes ambulatorios. En conjunto, estos estudios presentan evidencia a favor de
la eficacia del racecadotrilo en pacientes ambulatorios según los 254 y 246 tratados
con racecadotrilo y comparador, respectivamente, en un total de 8 estudios. Si
además se consideran los ensayos realizados por médicos en hospitales, pero se
afirma explícitamente que solo incluyeron pacientes ambulatorios o que informaron
los parámetros típicos de eficacia ambulatoria, como la segunda visita a la sala de
emergencias, el número total de pacientes ambulatorios que reciben racecadotril o
un comparador aumenta al menos a 544 y 535, respectivamente . Si bien no
sabemos qué fracción de los pacientes en los ensayos que involucraron a médicos
ambulatorios y con base en el consultorio incluyeron pacientes ambulatorios, esto
puede incluso aumentar el número de pacientes ambulatorios que reciben
racecadotril o comparador hasta 927 y 905, respectivamente. En este subgrupo de
estudios, los parámetros de eficacia fueron igualmente favorables en relación con
los tratamientos de comparación como en el grupo general de ensayos. Por lo tanto,
el análisis actual establece firmemente la eficacia de racecadotril en comparación
con los tratamientos de comparación en entornos ambulatorios. Si bien la
loperamida es un tratamiento estándar para mitigar los síntomas en adultos con
diarrea aguda, su uso en niños se excluye en los menores de 24 meses y las guías
recientes generalmente recomiendan no usar loperamida en niños. Es de destacar
que la mayoría de los estudios de racecadotrilo en diarrea aguda han incluido niños
menores de 24 meses (Tabla 1). Nuestra búsqueda ha identificado solo un estudio
que compara racecadotril con loperamida en niños con diarrea aguda. Ese ensayo
halló que la loperamida y el racecadotrilo son igualmente efectivos para el objetivo
primario, la cantidad de deposiciones diarreicas hasta la recuperación y para los
objetivos secundarios, pero significativamente más niños en el grupo de loperamida
requirieron medicamentos concomitantes para alcanzar este objetivo. Si bien se
puede argumentar que la loperamida puede haberse sometido a una dosis
insuficiente en ese estudio (0,03 mg / kg en comparación con la dosis regular de
0,04 mg / kg), la dosis de loperamida fue suficiente para causar una incidencia
considerable de EA. Además, el hallazgo de una eficacia comparable de loperamida
y racecadotril está en línea con muchos ensayos comparativos directos en adultos.
Por lo tanto, a diferencia de la loperamida, existe una base de datos sólida que
respalda el uso de racecadotril en niños de todas las edades, incluidos los menores
de 24 meses. En un grupo de edad donde se pueden usar ambos tratamientos,
exhiben una eficacia similar, como lo hicieron en muchos estudios en adultos.

CONSIDERACIONES DE TOLERABILIDAD
La evaluación más objetiva de la tolerabilidad se deriva de estudios ciegos. En este
sentido, seis estudios ciegos que incluyeron 326 y 312 pacientes en sus grupos
combinados de racecadotrilo y placebo informaron una incidencia acumulada de EA
de 10.4 y 10.6%, respectivamente (Tabla 3). Un ensayo doble ciego que comparó
racecadotril con loperamida incluyó a 52 y 50 pacientes por brazo, respectivamente,
pero incluso con estos tamaños de muestra limitados, se detectó una diferencia
estadísticamente significativa en la incidencia de EA (11.5% vs. 22.0%). Los
estudios complementarios abiertos con 1480 pacientes que recibieron solo
tratamiento de fondo y 1575 niños que recibieron racecadotril adicional también
informaron una incidencia baja de AE con racecadotril (3,4%; Tabla 3); esto fue
menor que en los ensayos controlados con placebo, pero solo un poco más alto que
con el tratamiento de fondo. Un aumento menor con el tratamiento activo en un
estudio abierto puede representar, al menos en parte, el sesgo del observador. Esta
última conclusión está respaldada por la observación de que los estudios abiertos
controlados activamente que incluyeron 420 y 411 pacientes encontraron una
incidencia de EA similar con ambos tratamientos activos (Tabla 3). Por lo tanto, en
todos los estudios, racecadotril y sus diversos comparadores tuvieron una incidencia
de EA comparable (4,4% frente a 4,1%; tabla 3). Dado que esto se basa en más de
2000 participantes por grupo, estos son números sólidos a pesar del hecho de que
el 22% de los estudios no informaron sobre la incidencia de EA. Un metaanálisis
formal basado en cuatro estudios controlados con placebo o complementarios
también encontró que la incidencia de EA ocurrió de manera similar en ausencia y
presencia de racecadotrilo (cociente de riesgo 0,99, intervalo de confianza 0,67–
1,46). Un segundo metanálisis aparentemente basado en un número mayor de
estudios pero informado en forma abstracta solo informó que el riesgo relativo de
experimentar un EA con racecadotril en comparación con placebo fue de 0,765
(intervalo de confianza de 0,611–0,962).
El metanálisis más reciente, basado en cuatro estudios en cinco poblaciones
distintas, informó una tasa de riesgo de 0,99 (intervalo de confianza de 0,73 a 1,34).
El vómito es un síntoma frecuentemente asociado con diarrea aguda. Si bien la
mayoría de los investigadores no informaron la incidencia específica de vómitos,
algunos contaron los vómitos como AE, mientras que otros lo informaron pero no lo
consideraron como AE. La incidencia general de vómitos en el brazo de racecadotril
osciló entre el 1,5% y el 51,5%, lo que complica las comparaciones entre estudios
entre los tratamientos. Los cinco ensayos con datos específicos sobre vómitos
informaron una incidencia combinada en 59 de 308 pacientes en racecadotril y en
53 de 331 pacientes en los grupos de comparación (19.2% frente a 16.0%). Cabe
destacar que la incidencia de vómitos en ambos grupos se debió a un único estudio
controlado con placebo que contribuyó con 35 casos de vómitos en cada brazo. Por
lo tanto, parece que los vómitos se producen con una incidencia comparable con
los tratamientos con racecadotril y comparador, pero se requerirán más datos para
una conclusión sólida.
El estreñimiento por rebote puede ocurrir una vez que la diarrea aguda se haya
resuelto. En adultos, la frecuencia de estreñimiento de rebote aumenta
notablemente con el tratamiento con loperamida, mientras que racecadotril no
causa estreñimiento de rebote en comparación con el placebo. El estreñimiento por
rebote no solo es desagradable sino que puede llegar a ser médicamente relevante
al retener los virus y las bacterias que causaron diarrea en el intestino. En este
sentido, se ha demostrado que la loperamida, pero no el racecadotrilo, promueve la
retención intestinal de agentes infecciosos en modelos animales.
En nuestro análisis de ensayos aleatorios que evaluaron racecadotril en el
tratamiento de la diarrea aguda en niños, nueve estudios informaron explícitamente
sobre la incidencia de estreñimiento. En los brazos combinados de racecadotril y
comparador, la incidencia fue de 39 de 551 pacientes y 53 de 536 pacientes (7,1%
frente a 9,9%). Cuando el estudio ciego que comparó racecadotril con loperamida
[37] se excluyó del análisis, la incidencia de estreñimiento se redujo a 4.0% contra
4.9% en los grupos de racecadotril y de comparación, respectivamente. En conjunto,
estos datos demuestran claramente que racecadotril no causa estreñimiento de
rebote.

CONCLUSIONES
La diarrea aguda es una afección frecuente en los niños, una de las principales
causas de hospitalización y, en particular en los países con infraestructuras de salud
en desarrollo, una causa importante de mortalidad. Las directrices recientes
emitidas por sociedades científicas y otros organismos académicos recomiendan el
racecadotrilo como una opción en el tratamiento de la diarrea aguda en niños. Las
excepciones son pautas de países donde el racecadotril no está disponible, por
ejemplo, los de NICE en el Reino Unido y el Centro de Control de Enfermedades en
los EE. UU., Y / o los emitidos hace más de una década cuando la evidencia clínica
relacionada con el racecadotril era limitada. Si bien la eficacia y la tolerabilidad de
racecadotril en el tratamiento de la diarrea aguda en niños se ha revisado
repetidamente, estas revisiones anteriores cubrieron menos de un tercio de la
literatura disponible y, a menudo, evidencia poco representada de los países en
desarrollo. Esto es lamentable dado el impacto social específico de la diarrea aguda
en los países en desarrollo. Al no tener un sesgo por el país de origen ni por el
idioma de los informes, podríamos evaluar 58 estudios aleatorios que exploran la
eficacia y la tolerabilidad de racecadotril en comparación con placebo o tratamientos
activos o como complementos de varios tipos de tratamiento estándar. En línea con
las revisiones y los metanálisis anteriores, nuestra revisión demuestra la eficacia y
la tolerabilidad de racecadotril en comparación con una amplia gama de otras
opciones de tratamiento, pero basa estas conclusiones en un conjunto de pruebas
mucho más amplio. Esta evidencia acumulada refuerza la conclusión de las pautas
basadas en un análisis más limitado de la literatura existente. Por lo tanto, sobre la
base de una gran cantidad de evidencia sobre la eficacia y la tolerabilidad,
racecadotril es una opción terapéutica valiosa para el tratamiento de la diarrea
aguda en niños.