¿NO SERÁ ENFERMEDAD MICROVASCULAR CORONARIA?

REVISÓN CONTEMPORÁNEA Avances Cardiol 2014;34(3):230-238

¿No será enfermedad microvascular coronaria?

Could it be microvascular coronary disease?

Drs. Gelly Matos González1, Ingrid Márquez2, Nohel Castro Blanchard1

Cardiólogo Clínico. Hospital “Dr. Domingo Luciani”, Caracas- RB de Venezuela. 2Cardiólogo-Ecocardiografista,

1

Hospital “Dr. Domingo Luciani”. Caracas- RB de Venezuela.

RESUMEN
Cuando el suministro de oxígeno al miocardio es insuficiente la microvasculatura. El beneficio de las intervenciones
respecto a sus necesidades se desarrolla isquemia miocárdica, terapéuticas en el síndrome X cardiovascular es controvertido.
generalmente causada por aterosclerosis de arterias coronarias
epicárdicas; sin embargo, la isquemia también puede ser
debida a alteraciones dinámicas o de los orificios o luz Palabras clave: Isquemia miocárdica, microcirculación
de los vasos coronarios. Hasta un 30 % de los pacientes coronaria, síndrome X, disfunción endotelial.
llevados a coronariografía tienen arterias coronarias sin
lesiones angiográficas. De estos pacientes, el subgrupo
con dolor anginoso típico y ergometría positiva se designan SUMMARY
como síndrome X cardiovascular. La disfunción endotelial
When the oxygen supply to the myocardium is inadequate with respect
de la microcirculación coronaria es uno de los mecanismos
to their needs myocardial ischemia develops. The ischemia is
fisiopatológicos más importantes en pacientes con síndrome
often caused by atherosclerosis of the epicardial coronary arteries;
X cardiovascular. Si bien la microcirculación coronaria no
however, ischemia may also be due to dynamic alterations or
se visualiza con técnicas de imágenes convencionales, la
compromise of the orifices or lumina of the coronary vessels.
cuantificación del flujo sanguíneo coronario, por técnicas
Up to 30 % of patients undergoing coronary angiography have no
invasivas y no invasivas, permite describir la función de
angiographic lesions. Of these patients, the subgroup with typical
chest pain and positive exercise test are designated as Cardiovascular
X Syndrome. Endothelial dysfunction of the coronary microcirculation
CORRESPONDENCIA is one of the most important pathophysiological mechanisms in
Gelly Matos González patients with Cardiovascular X Syndrome. Although coronary
Hospital “Dr. Domingo Luciani”, final Av. Río de Janeiro, El microcirculation is not visualized with conventional imaging
Llanito. Caracas, 1073, RB de Venezuela. techniques, quantification of coronary blood flow, by invasive and
E-mail: gellymatos@gmail.com noninvasive techniques, can describe the microvasculature function.
The benefit of therapeutic interventions in the Cardiovascular X
DECLARACIÓN DE CONFLICTOS DE INTERÉS DE Syndrome is controversial.
LOS AUTORES
Sin conflicto de interés declarado.
Key words: Myocardial ischemia, coronary microcirculation,
cardiovascular X syndrome, endothelial dysfunction.
Recibido en: marzo 11, 2014
Aceptado en: septiembre 19, 2014

230 Vol. 34, Nº 3, septiembre 2014

 MATOS G, ET AL
INTRODUCCIÓN
Las enfermedades cardiovasculares atero-
trombóticas constituyen la principal causa de muerte
en el mundo. En el 2008, según la Organización
Mundial de la Salud, en el mundo ocurrieron
7.254.444 muertes por cardiopatía isquémica,
(54,6 % en hombres y 45,3 % en mujeres) (1). El
sustrato fisiopatológico de los síndromes coronarios
agudos (SCA) es generalmente la rotura o fisura
de una placa aterosclerótica seguida de trombosis,
vasoespasmo y disminución del flujo coronario. La
isquemia miocárdica ocurre por un desequilibrio
entre la oferta sanguínea y la demanda miocárdica
de oxígeno (2-4).
El endotelio vascular cumple importantes
funciones, incluyendo la regulación de la
permeabilidad capilar, el tono vascular y el flujo
sanguíneo. El endotelio controla el tono vascular,
segregando, en respuesta a estímulos hemodinámicos
y químicos, sustancias vasodilatadoras [óxido
nítrico (NO) y prostaciclina] o vasoconstrictoras
[endotelina-1 (ET-1) y angiotensina II (AT-
II)]. El adecuado equilibrio entre los elementos
vasoconstrictores y vasodilatadores, es esencial
para mantener la homeostasis vascular. Cuando este
equilibrio se rompe aumenta la vasoconstricción,
adherencia leucocitaria, activación plaquetaria,
mitogénesis, aumento del estado oxidativo,
trombosis, activación de la coagulación, inflamación
vascular y aterosclerosis (5,6).
El NO desempeña un papel clave en la
regulación del tono vascular, determinando el tono
basal del músculo liso vascular, y contrarrestando
la acción de AT-II y ET-1. El NO, también inhibe
la activación de plaquetas y leucocitos, y tiene
propiedades antiproliferativas sobre el músculo liso
vascular. El NO se sintetiza a partir del aminoácido
L-arginina a través de la enzima NO-sintetasa.
La activación del endotelio por las fuerzas de
cizallamiento o por la unión de bradicinina (BK)
o acetilcolina (Ach) a sus respectivos receptores
se traduce en entrada de calcio que estimula la
NO-sintetasa constitutiva (eNOS). El NO formado
a partir de la L-arginina difunde a las células del
músculo liso cercanas estimulando en ellas la enzima
Avances Cardiol
guanilatociclasa soluble (sGC), lo que produce un
aumento de guanosinmonofosfato cíclico (GMPc)
que relaja la célula muscular (7).
La isquemia miocárdica no solamente es causada
por aterosclerosis de arterias coronarias epicárdicas (8).
Veinte a 30 % de los pacientes llevados a angiografía
coronaria diagnóstica por presentar SCA sin
elevación del ST (SCA-SEST) tienen arterias
coronarias sin lesiones angiográficas (9). Esta
observación es más frecuente en mujeres que en
hombres, especialmente perimenopáusicas (10-13). El
déficit estrogénico ha sido propuesto como uno de
los posibles elementos importantes en la patogenia
de esta situación. Los pacientes con dolor anginoso
típico, prueba de esfuerzo positiva y arterias
coronarias sin lesiones angiográficas se engloban
bajo la entidad de enfermedad microvascular
coronaria (EMVC) o síndrome X cardiovascular
(SXCV). Para Kaski y col. este diagnóstico exige
la exclusión de causas extracardíacas de dolor
torácico, espasmo coronario, hipertensión arterial
(HTA) e hipertrofia ventricular (14).
Los factores de riesgo cardiovascular clásicos
(HTA, diabetes mellitus, dislipidemia, obesidad,
tabaquismo y resistencia a la insulina) cuentan con
una reconocida capacidad para inducir el desarrollo
de ateriosclerosis en los vasos epicárdicos, pero
también afectan profundamente la función y
estructura de la microcirculación coronaria (15).
Antecedentes
El nombre de síndrome X cardiovascular, fue
originalmente propuesto por Kemp en 1973 (16).
En 1981 Opherk y asociados observaron que estos
pacientes presentaban alteraciones metabólicas
características de isquemia miocárdica y en una
proporción de ellos había limitación del aumento
del flujo coronario en respuesta a la estimulación
auricular artificial de alta frecuencia o al uso de
vasodilatadores microvasculares como la ACh,
la papaverina, la adenosina o el dipiridamol (17).
Posteriormente, Cannon y Epstein sugirieron que
la presencia de vasodilatación prearteriolar anormal
de la microcirculación coronaria podría explicar los
hallazgos clínicos en estos pacientes e introdujeron
231
 ¿NO SERÁ ENFERMEDAD MICROVASCULAR CORONARIA?
el término “angina microvascular”, para referirse
al descenso en el flujo de reserva coronario, en
respuesta a un estímulo vasodilatador farmacológico
microvascular o metabólico (18).
Numerosos estudios han ido perfilando la
disfunción endotelial como uno de los mecanismos
patogénicos de la isquemia miocárdica (19,20). Algunos
investigadores han encontrado en pacientes con
SXCV afectación del endotelio no solo coronario,
sino también de la circulación periférica, lo que
sugiere un trastorno vascular generalizado (21-23).
La EMVC tiene varios mecanismos patogénicos,
cuya importancia varía según el escenario clínico y
es posible la coexistencia de varios de ellos (Figura
1) (24).
Figura 1. Mecanismos patogénicos de la disfunción microvascular
coronaria (24).
Sistema arterial coronario
El sistema arterial coronario consta de tres
compartimentos (25). El compartimento proximal
corresponde a las grandes arterias coronarias epicárdicas
(diámetro entre 500 µ y 2 a 5 mm), que tienen una
función de capacitancia y ofrecen poca resistencia al flujo
de sangre coronaria. El compartimiento intermedio está
representado por las prearteriolas (diámetro de 100
a 500 µ), que se caracterizan por permitir una caída
de presión en toda su extensión, siendo su función
específica mantener la presión en el origen de las
arteriolas dentro de un rango estrecho cuando la presión de
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perfusión coronaria o de flujo cambia. El compartimento
más distal es el de las arteriolas intramurales (26); las
cuales usualmente se dividen en dos categorías, en
función de su diámetro y el mecanismo que regula
su tono (27); así, la vasorreactividad dependiente
del endotelio prevalece en las arteriolas más
grandes (100-200 µ de diámetro) y traduce el flujo
relacionado con estímulos en respuesta vasomotora,
y la microcirculación de mediano calibre (40-100
µ de diámetro) reacciona predominantemente a
cambios de presión intraluminal detectada por los
receptores de estiramiento localizados en las células
del músculo liso vascular (28). Finalmente, el tono de
las arteriolas pequeñas (vasos < 40 µ de diámetro) está
modulado por la actividad metabólica del miocardio.
Las arteriolas son el verdadero componente regulador
intramiocárdico de la circulación coronaria y estos vasos
representan un 55 % de la resistencia vascular coronaria
total (27). Las arteriolas tienen un tono elevado en reposo
y se dilatan en respuesta a la liberación de metabolitos
por el miocardio como resultado de un aumento en el
consumo de oxígeno. La dilatación arteriolar disminuye
tanto la resistencia como la presión en las prearteriolas
distales (28).
Contrariamente a la vasculatura coronaria epi-
cárdica, la microcirculación coronaria elude las
técnicas por imágenes convencionales. Por esta
razón, posiblemente, el significado clínico de la
disfunción microvascular coronaria (DMVC) no generó
tanta atención como la enfermedad arterial coronaria
epicárdica (EACEp). En los últimos años varias líneas
de investigación han identificado el papel importante de
la microcirculación coronaria en la clínica y pronóstico
de los pacientes que presentan dolor torácico típico con
coronarias sin lesiones angiográficas (29).
Las anormalidades en el flujo sanguíneo
coronario y las consiguientes alteraciones del miocardio
relacionadas con DMVC pueden diferenciarse
sustancialmente de las alteraciones causadas por
limitaciones en el flujo de arterias coronarias epicárdicas.
En la EACEp, el deterioro de la perfusión miocárdica
se distribuye homogéneamente dentro de las capas del
miocardio perfundido por la arteria estenosada (Figura
2A), lo que resulta en alteración segmentaria de
la contractilidad. Contrariamente, en la DMVC la
anomalía puede no involucrar uniformemente a todos los
 MATOS G, ET AL
microvasos coronarios de una rama coronaria mayor, pero
sí puede distribuirse en el miocardio de manera dispersa
(Figura 2B). Esta distribución de las anormalidades en
la perfusión puede explicar las dificultades para obtener
evidencia objetiva de isquemia miocárdica en la mayoría
de los pacientes con angina microvascular cuando se
usan métodos de diagnóstico estándar. En efecto, una
distribución dispersa de la isquemia miocárdica, aunque
suficiente para producir cambios electrocardiográficos
y defectos gammagráficos en la perfusión miocárdica,
puede no dar lugar a alteraciones detectable en la
contractilidad, debido a la función normal del tejido
miocárdico circundante (30).
Figura 2. Diferencias en la perfusión miocárdica (30).
Fisiopatología de la angina microvascular
Maseri y col. (30) propusieron la hipótesis de que
los pacientes con SXCV podrían presentar anomalías
funcionales y estructurales en las prearteriolas,
consistentes en vasoconstricción microvascular
difusa o parcheada, que conduciría a isquemia
miocárdica, indetectable por las técnicas habituales
o compensada por la hipercontractilidad de los
territorios adyacentes, normalmente perfundidos.
Estas alteraciones podrían explicar el amplio
espectro de síntomas observado en estos pacientes.
A mayor número de vasos involucrados, mayor
disminución de la reserva coronaria y mayor
isquemia. Cuando la afectación se restringe a
Avances Cardiol
unos pocos vasos, la liberación de adenosina en las
arteriolas, distal a los vasos enfermos prearteriolares,
podría provocar dolor torácico en ausencia de
isquemia, debido a sus propiedades algogénicas, y
podría ser responsable de las alteraciones observadas
en el electrocardiograma, ya que la adenosina
produce disminución de la duración del potencial
de acción del miocito y tiene efecto cronotrópico
negativo. Estudios ecocardiográficos transtorácicos
y transesofágicos recientes no han demostrado
anomalías de contractilildad desencadenadas por
el estrés en estos pacientes (31,32).
Se han reportado cambios en la saturación de
O2, pH y producción de lactato en la sangre de seno
coronario, indicativos de isquemia en subgrupos
de pacientes con SXCV (33,34). En estos pacientes
la disfunción endotelial y la inflamación parecen
tener un papel importante, ya que el CD40L (35) y
la endotelina-1 (36) (marcadores de inflamación y
disfunción endotelial, respectivamente) se presentan
en proporciones elevadas.
Camici y Crea propusieron una clasificación de la
DMVC en cinco tipos basado en las condiciones clínicas
en las que ocurre (8) (Tabla 1).
Tabla 1. Tipos de disfunción microvascular coronaria, según Crea
y Camici8
DMVC Definición
Tipo 1 Primaria: En ausencia de daño cardíaco estructural
Tipo 2 En presencia de cardiomiopatías
Tipo 3 En presencia de EACEp
Tipo 4 Iatrogénica: Posterior a intervención coronaria
Tipo 5 Iatrogénica: Posterior a trasplante cardíaco
Diagnóstico
Actualmente, ninguna técnica permite la visualización
directa de la microcirculación coronaria in vivo en los
seres humanos. La disfunción microvascular puede
involucrar células del músculo liso y/o el endotelio y
se puede medir in vivo mediante la monitorización de
la respuesta vasodilatadora a agentes farmacológicos
o mecánicos en cualquiera de los vasos periféricos
o coronarios (37).
233
 ¿NO SERÁ ENFERMEDAD MICROVASCULAR CORONARIA?
Varias mediciones basadas en la cuantificación
del flujo sanguíneo a través de la circulación coronaria
se utilizan comúnmente para describir la función de
la microvasculatura. El flujo arterial coronario es
una medida de la cantidad de flujo a través de un vaso
coronario por unidad de tiempo y se suele expresar
mL/min (24). Las técnicas para medir el flujo sanguíneo
coronario incluyen: 1) la termodilución intracoronaria,
que utiliza una curva de dilución térmica para medir
el flujo de sangre y 2) el Doppler intracoronario. El
conteo del número de fotogramas TIMI (Thrombolysis in
Myocardial Infarction) si bien no cuantifica el flujo en
mL/min, determina el número de fotogramas necesarios
para que el contraste llegue a puntos de referencia distales
estandarizados (38).
La reactividad coronaria puede ser medida con
la prueba invasiva de función endotelial mediante
la infusión intracoronaria de ACh, la cual promueve
la liberación de NO y vasodilatación dependiente
del endotelio, seguida por la administración
intracoronaria de nitroprusiato de sodio o adenosina
para evaluar la función vasodilatadora independiente
del endotelio (37). La reserva de flujo coronario
(RFC) traduce el aumento del flujo coronario desde
un valor basal al de la máxima vasodilatación
coronaria producida por la infusión intracoronaria
o intravenosa de adenosina o dipiridamol. .
Una reserva de flujo coronario <2,0 se suele
considerar anormal. Como la resistencia al flujo es
principalmente determinado por la microvasculatura
coronaria, la reserva de flujo resulta ser una medida
de la capacidad de la microvasculatura de responder
a un estímulo. Mientras que en los pacientes
con EACp, la reducción de la reserva coronaria
se relaciona directamente con la severidad de la
estenosis, en personas con arterias sin lesiones
angiográficas esta reducción es un marcador de
disfunción microvascular (24).
El uso de un catéter guía con sensor de presión-
temperatura en la punta representa otro método eficaz
de evaluación, que permite la medición simultánea de la
reserva fraccionaria de flujo (RFF) por determinación de
la presión coronaria, el flujo de reserva coronario (FRC)
por termodilución coronaria y el cálculo del índice de
resistencia microvascular (IRM) el cual se define como
la presión coronaria distal dividida por la inversa de la
234 Vol. 34, Nº 3, septiembre 2014
media de tiempo de hiperemia (39-41).
Estudios previos han reportado que un FRC < 2,0
se asocia con muerte por causa cardiovascular y SCA
en pacientes con EAC. Sin embargo, no está claro si un
FRC > de 2,0 es una señal de resultados cardiovasculares
favorables a largo plazo (42,44).
Una medición más directa y precisa de la
función microvascular se basa en la determinación
del flujo sanguíneo miocárdico con tomografía por
emisión de positrones, que calcula la cantidad de
flujo sanguíneo por unidad de masa (expresada
como mL/min/g de tejido) (24).
La resonancia magnética cardíaca (RMC),
especialmente con la utilización de las técnicas
de realce tardío (RMC-RT) con gadolinio, es
una modalidad de imagen no invasiva con una
gran sensibilidad para detectar las anomalías
del miocardio. Una de las más conocidas es la
detección de áreas de infarto de miocardio. El
área de realce tardío señala con precisión el área
de necrosis miocárdica y su transmuralidad señala
el territorio no viable (45,46). Dado que el pronóstico
y tratamiento van a ser radicalmente distintos, si se
trata de un episodio coronario agudo o de un cuadro
no isquémico, es de gran importancia llegar a un
diagnóstico preciso en estos pacientes (47,48).
La RMC-RT es actualmente la técnica más
exacta y mejor validada para el diagnóstico de la
lesión miocárdica. El miocardio normal aparece
en negro o “anulado”, mientras que las regiones
no viables aparecen brillantes o “hiperrealzadas”
(45,46)
. El patrón de hiperrealce, es lo que aporta
información importante respecto a la etiología de
la lesión miocárdica. La isquemia avanza a medida
que aumenta el tiempo de obstrucción coronaria,
como un «frente de onda» desde el subendocardio
hacia el epicardio. La lesión que se produce en el
contexto de una enfermedad coronaria afecta casi
siempre al subendocardio (49).
La demostración definitiva de isquemia
miocárdica requiere la determinación de marcadores
metabólicos, como el ATP intramiocárdico, la
producción de lactato o la disminución del pH y/o
de la saturación de oxígeno en el seno coronario.
Solo un 10 %-40 % de los pacientes con SXCV
 MATOS G, ET AL
muestra una producción de lactato en el seno
(14,50-52)
coronario o descenso en la saturación de oxígeno o
del pH (20 %) (34). Los datos disponibles sugieren que
la producción de lactato se encuentra más aumentada
entre los pacientes con SXCV que presentan mayor
depresión del ST durante la estimulación eléctrica
atrial (52). Sin embargo, aunque la producción
de lactato por el miocardio ha demostrado ser
un marcador altamente específico de isquemia
miocárdica, su sensibilidad es muy baja. Esto
puede ser debido, por una parte, a que la producción
de lactato termina tan pronto como la alteración
isquémica es interrumpida, retornando los valores
séricos de lactato rápidamente a la situación basal
y, por otra, a que la existencia de múltiples focos
pequeños de isquemia miocárdica, secundarios a
una disfunción microvascular segmentaria, pueden
causar una muy limitada producción de lactato (30).
Algunos estudios posteriores llevados a cabo en
pacientes con espasmo microvascular demostraron
que la administración de ACh intracoronaria provoca
un aumento de la producción de lactato, asociado a
la aparición de dolor torácico y cambios isquémicos
del segmento ST (53).
Tratamiento
Existe poca evidencia sobre el tratamiento de
los pacientes con angina sin lesiones coronarias
significativas. Los calcio-antagonistas no han
demostrado disminuir la disfunción endotelial y los
resultados han sido muy variables (54). Los inhibidores
de la enzima convertidora de angiotensina (IECA)
mejoran la disfunción endotelial, no solo por
mecanismo directo sino también por aumentar la
síntesis de bradicinina, que estimula la síntesis de
NO. Este mecanismo explica la mejor respuesta
vasodilatadora asociada a los IECA versus los
antagonistas de los receptores de angiotensina II
(ARA II). Las estatinas han demostrado mejorar la
disfunción endotelial al disminuir el estrés oxidativo
(54-56)
. Cabrera y col. reportaron menor recurrencia
de ángor en los pacientes que realizaron ejercicio
físico, abandonaron el tabaquismo y fueron tratados
con estatinas (55).
Tzemos y asociados demostraron que los
Avances Cardiol
betabloqueadores ß1 selectivos mejoran la disfunción
endotelial, al aumentar la biodisponibilidad del
NO. Otros estudios en pacientes hipertensos
que recibieron nevibolol mostraron mejoría en
su respuesta a la Ach luego de ocho semanas de
tratamiento (57).
En pacientes con ángor recurrente la imipramina
podría disminuir la frecuencia del mismo, debido
a que su efecto anticolinérgico modularía la
microcirculación coronaria y su efecto analgésico
visceral disminuiría la percepción del dolor (58).
La L-arginina, precursora del NO, ha sido
utilizada en estos pacientes, comprobándose
mejoría de la función endotelial y disminución de
los síntomas (59).
Los derivados de xantina pueden lograr un
efecto antialgogénico por el bloqueo del receptor de
adenosina, que es uno de los principales mediadores
del dolor cardíaco. El beneficio de estas drogas,
también puede deberse a un efecto anti-isquémico
por su capacidad para redistribuir el flujo sanguíneo
coronario hacia las áreas isquémicas (30).
CONCLUSIÓN
Un 30 % de los pacientes con cardiopatía
isquémica, presenta coronarias sin lesiones
angiográficas; en este grupo de pacientes tal
eventualidad puede explicarse por disfunción
endotelial de la microcirculación coronaria. Esta
disfunción puede ser evaluada por determinación
del FRC o del IRM. En caso de DMVC la estrategia
terapéutica debería incluir el tratamiento óptimo
de las enfermedades concomitantes y de los
factores de riesgo cardiovasculares eventualmente
presentes, ejercicio, rehabilitación cardíaca y se
debe considerar el uso de IECA, calcio antagonistas,
betabloqueadores de tercera generación, imipramina,
L-arginina o derivados de las xantinas.
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