Control cerebral de la función suprarrenal

Paula Buitrago, Hugo Blanco, Santiago Cáceres

Universidad Nacional de Colombia, Departamento de Farmacia
2018

I. INTRODUCCIÓN

Para mantener la homeostasis corporal es fundamental el correcto funcionamiento del sistema

endocrino y nervioso, los cuales actúan juntos para llevar a cabo el funcionamiento de los
sistemas corporales que regulan importantes procesos como el metabolismo, la actividad
muscular y de las glándulas, el crecimiento y desarrollo. Inicialmente se describirán
anatómicamente los órganos endocrinos encargados de regular la actividad de las glándulas
suprarrenales.

Las glándulas responsables de regular la función suprarrenal son el hipotálamo y la glándula

pituitaria. El hipotálamo está ubicado en la región cerebral que bordea el sector inferior del
tercer ventrículo, debajo del tálamo. Está conformado por núcleos que son agregados de cuerpos
neuronales. El hipotálamo está divido en tres zonas: la zona supraóptica (anterior), la zona
tuberal (media), donde nace el tallo hipofisario y la zona mamilar (posterior), constituida por los
núcleos de la amígdala. Cabe resaltar que al hipotálamo llegan y derivan nervios, que lo
conectan con otras regiones cerebrales y fuera de este; por tal motivo, el hipotálamo es el
principal responsable de la regulación neuroendocrina, autónoma y homeostásica, mediante la
dirección de mensajes del entorno, ritmos, señales corporales, patrones de desarrollo endógeno y
emociones, para producir finalmente respuestas autónomas y respuestas endocrinas.

La hipófisis está ubicada en la silla turca del hueso esfenoides, posee un tamaño aproximado de
1.5cm, se conecta con el hipotálamo mediante el infundíbulo, está dividida en dos lóbulos que
se encuentran separados y se diferencian desde lo funcional y lo anatómico. Estos son: el lóbulo
anterior o adenohipófisis, que comprende el 75% del tamaño y peso de la glándula, el cual está
constituido por tejido epitelial y el lóbulo posterior o neurohipófisis, compuesto por tejido
neuronal; los axones de estas células forman el tracto hipotálamo-hipofisiario que sirve como
canal de liberación hormonal. La comunicación entre el tracto hipotálamo-hipofisiario y las
glándulas suprarrenales se explicarán más adelante.

Las glándulas suprarrenales están ubicadas en el espacio retroperitoneal en la parte superior de

cada riñón, en un adulto promedio estas tienen un tamaño de 3 a 5cm de altura, 2 a 3cm de
ancho y 1cm de espesor, con un peso de 3 a 5g. Están cubiertas por tejido colágeno y son
ampliamente vascularizadas. Tiene dos partes fundamentales: la corteza (externa) y la médula
suprarrenal (interna), la primera de estas se subdivide en tres zonas: zona glomerulosa, zona
fasciculada y zona reticular; las cuales secretan una gran variedad de hormonas, principalmente
esteroideas. Cada zona posee una organización epitelial diferente que incide en el tipo de
hormona liberada, la zona glomerulosa está conformada por células fuertemente adosadas entre
sí, organizadas en racimos esféricos; la zona fasciculada posee células dispuestas en columnas
largas y rectas, y la zona reticular posee células dispuestas en cordones ramificados. La médula
suprarrenal, que deriva del ectodermo, es un ganglio del Sistema Nervioso Autónomo que libera
hormonas (catecolaminas) en respuesta a estímulos del Sistema Nervioso Simpático, función
realizada por las células cromafines.

II. Regulación hormonal

Mediante las neuronas neurosecretoras, el hipotálamo secreta hormonas liberadoras que

estimulan la producción hormonal en la adenohipófisis y ésta a su vez estimula la corteza
suprarrenal mediante un mecanismo de retroalimentación negativa. Entre las hormonas
liberadas por el hipotálamo se encuentran: GnRH (hormona liberadora de gonadotropinas),
GHRH (hormona liberadora de hormona de crecimiento), TRH (hormona liberadora de
tirotropina), dopamina (también llamada factor inhibidor de prolactina PIF) y CRH (hormona
liberadora de adrenocorticotropina). Estas señales químicas viajan por un sistema especial de
capilares provenientes del hipotálamo hasta la adenohipófisis, lo cual conlleva a la liberación
de: TSH (hormona estimulante de la tiroides), ACTH (hormona adrenocorticotrópica),
prolactina, FSH (hormona folículo estimulante), LH (hormona luteinizante), GH (hormona de
crecimiento), endorfinas y otras hormonas.

Las hormonas liberadas por la adenohipófisis estimulan un objetivo distante, en este caso nos
centraremos en la glándula suprarrenal, más específicamente la corteza suprarrenal, en la cual
con la liberación de la ACTH se estimula la secreción de mineralocorticoides en la zona
glomerulosa, glucocorticoides en la zona fasciculada y andrógenos en la zona reticular. Dentro
de los mineralocorticoides se encuentra la aldosterona, hormona que interviene en la
homeostasis del sodio y del potasio, así como en la regulación de la volemia y la presión
sanguínea. Dentro de los glucocorticoides se encuentran el cortisol, la corticosterona y la
cortisona, que intervienen el metabolismo y la resistencia al estrés; el cortisol ha sido
ampliamente estudiado pues tiene primordial importancia en la respuesta al estrés, más adelante
abordaremos a profundidad esta hormona, su regulación y su acción. Por último, dentro de los
andrógenos se encuentra la dehidroepiandrosterona, que influye en conductas sexuales.

La liberación de ACTH estimula la producción de cortisol en cuestión de minutos. La ACTH en

altos niveles causa la hipertrofia de las zonas fasciculada y reticular y la disminución de esta
causa la atrofia de las mismas​, la deficiencia de esta hace que la glándula suprarrenal disminuya
su capacidad de liberar cortisol, mediado por la respuesta a ACTH. La ACTH es producida a
partir de un precursor de mayor peso molecular llamado proopiomelanocortina.

El cortisol es una hormona de vital importancia pues interviene en importantes procesos

fisiológicos, en cuanto a metabolismo lleva a cabo funciones anabólicas en el hígado tales como
gluconeogénesis y glucogénesis; en el tejido adiposo, muscular, conectivo y linfático tiene
efectos catabólicos como proteolisis y lipólisis. Para movilizar fuentes de energía desde los
tejidos hacia el corazón y el cerebro, el cortisol retira la glucosa del hígado y disminuye la
captación de esta por el músculo y tejido adiposo, aumentando así el nivel sanguíneo de glucosa.
Esta hormona posee efecto permisivo pues es necesaria para la acción de varias hormonas; en
contraposición a esto, inhibe la liberación de ACTH mediante un mecanismo de
retroalimentación negativa. Además de esto, tiene efecto en la sensibilidad del músculo liso a
las catecolaminas, lo que influye en la regulación de la presión sanguínea y su falta puede
desembocar en grave hipotensión. También tiene impacto en la respuesta inmune y en las
reacciones inflamatorias mediante varios mecanismos que incluyen la biosíntesis de mediadores
fundamentales de estos procesos. En cuanto al Sistema Nervioso Central, el cortisol tiene
efectos en la actividad eléctrica de las neuronas mediante la variación en la cantidad de
receptores de glucocorticoides; por otro lado, disminuye el sueño REM y aumenta el sueño de
onda corta y el tiempo que se pasa despierto.

III. Eje hipotálamo-pituitario-adrenal

El sistema endocrino es crítico para la integración y la coordinación de diferentes funciones

corporales y junto al sistema nervioso y al sistema circulatorio se encargan de mantener la
homeostasis en los seres humanos. El papel del sistema circulatorio es el de servir de vía para
que los diferentes productos del sistema nervioso y endocrino lleguen a las células diana y así
mismo reciban las señales para que se activen y lleven a cabo su función. Por otra parte el SNC
posee un papel más activo en el funcionamiento endocrino, ya sea sintetizando y liberando
hormonas o regulando la función de la mayoría de las glándulas endocrinas. El principal
conector entre el sistema nervioso central y el endocrino es el hipotálamo, que tiene la
particularidad de ser parte integral del sistema nervioso y de funcionar como glándula. A través
de la pituitaria el hipotálamo controla las funciones de las glándulas endocrinas periféricas, tal
como la glándula adrenal. En este ensayo se expondrá la organización morfológica y la
fisiología del eje hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA).

Una de las características más importantes del hipotálamo es su alto grado de especialización y
adaptación, lo que se conoce con el término de neuroplasticidad. El hipotálamo puede recibir
numerosas señales del medio interno por medio de sus receptores hormonales, especialmente de
citoquinas, pero también reciben señales de diversas regiones del sistema nervioso, lo que le
confiere la capacidad para dirigir la función de integración para generar una respuesta única ante
los estímulos y desafíos que impone el medio en su lucha por la supervivencia.

Para lograr esta función integradora el hipotálamo contiene neuronas de secreción que se
encargan de sintetizar péptidos y catecolaminas, que son liberadas en el sistema circulatorio y
actúan como hormonas. Si bien la mayoría de estas hormonas actúan en tejidos distantes al
hipotálamo otras se liberan en la adenohipófisis, donde estimulan o inhiben las hormonas de la
pituitaria anterior.

El eje HPA posee patrones circadianos de comportamiento. En el caso de los seres humanos los
niveles de cortisol son bajos en la horas de la noche y se incrementan en las últimas horas de la
mañana. Para lograr esto el sistema posee un sistema de control de retroalimentación negativa,
ya que tanto el hipotálamo como la glándula pituitaria son sensibles a la inhibición por el
cortisol. Por tal razón cuando la activación del sistema produce aumentos en los niveles de
ACTH, se genera un aumento en los niveles de cortisol y posteriormente se evita que se
produzca más ACTH debido al mecanismo de retroalimentación negativa. Este comportamiento
es normal en condiciones de estrés, pero no es la única situación en la que aumentan los niveles
de cortisol, ya que también puede hacerlo como consecuencia de una quemadura, de
hipoglicemia, del ejercicio intenso, en respuesta a neurotransmisores adrenérgicos y citoquinas
proinflamatorias. Este último estímulo nos permite introducir un concepto muy interesante, la
comunicación bidireccional entre el sistema inmune y el neuroendocrino.

Uno de los principales temas de investigación del eje HPA es su incidencia a la respuesta al
estrés y su función como mediador de cambios patofisiológicos. El eje trabaja coordinadamente
con el sistema llamado locus cerúleo-norepinefrina.

Figura 1. Regulación de la secreción de ACTH y cortisol mediante mecanismo de retroalimentación

negativa.

VI. Patologías del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal

Como se ha visto, el eje HPA regula importantes funciones corporales en todas las etapas
vitales, es por esto que es importante conocer las alteraciones que puede sufrir este eje, sus
causas y síntomas. Uno de los temas ampliamente abordados en la literatura es la insuficiencia
renal, ​esta es el resultado de la disminución en la síntesis de glucocorticoides por parte de la
glándula suprarrenal y puede estar relacionada o no con la disminución de mineralocorticoides.
La insuficiencia suprarrenal puede ser de tres tipos, primaria cuando es causada por patologías
que afectan la glándula suprarrenal, secundarias cuando afectan la hipófisis y por ende la
secreción de ACTH ó terciaria cuando compromete la secreción de CRH por parte del
hipotálamo.
La insuficiencia renal primaria puede ser causada por varias razones entre las que se encuentran
la destrucción de la glándula adrenal (Enfermedad de Addison) debido al ingreso de linfocitos T
citotóxicos que atacan enzimas fundamentales en la biosíntesis del cortisol y de la aldosterona,
una infección o una invasión tumoral a las glándulas; puede existir una falla congénita que altera
la producción hormonal ó pueden existir casos en los que hay anticuerpos bloqueantes de
receptores de ACTH y por ende, esta no puede generar su efecto. Debido a la variedad de
funciones que desempeñan la aldosterona y el cortisol, los síntomas de esta enfermedad son
diversos y suelen parecer no tener relación entre sí, por lo que es necesario un diagnóstico
minucioso.
La insuficiencia renal secundaria y terciaria se presentan por fallas en el eje
hipotálamo-pituitario-adrenal, en el caso de la secundaria puede ser causada por procesos en los
que haya destrucción de tejido hipofisiario, como tumores hipofisarios, enfermedades
infecciosas, hipofisitis linfocitarias, traumatismo craneano, aneurismas, enfermedades
autoinmunes, radioterapia hipotálamo-hipofisaria ó traumatismo craneoencefálico (Scielo2009);
la suspensión de la administración de ACTH exógena en también presenta una causa de este
tipo de insuficiencia renal. En este caso, hay afectación de otras hormonas secretadas por la
glándula pituitaria y no hay alteración de la actividad de la aldosterona pues esta también es
sensible a otro tipo de estímulos. A diferencia de la insuficiencia renal primaria, no se presenta
hiperpigmentación cutánea pero se presentan los demás síntomas; variaciones en el diagnóstico
son necesarias para la diferenciación entre estas dos patologías.

Además de la insuficiencia renal, se encontraron estudios donde se pone en evidencia la

actividad del eje HPA en el sistema cardiovascular. Los glucocorticoides tienen efectos en el
epitelio cardiovascular debido a la afectación en su estructura y funcionamiento a través de sus
receptores que regulan la expresión de moléculas mediadoras de estos procesos. Dentro de estas
moléculas se encuentran las de adhesión, las citoquinas pro-inflamatorias, vasoconstrictores
como la angiotensina II y vasodilatadores como el óxido nítrico. Mediante la regulación de estas
moléculas, se generan efectos como muerte celular, regulación de la presión sanguínea,
replicación de células endoteliales, viabilidad Via the regulation of these mediators, GR exerts
effects on blood pressure regulation, endothelial cell proliferation, viability, migration, cell
death and the expression of inammatory mediators in response to injury or infection.

Según un estudio para determinar si hay o no relación entre la respuesta del eje HPA frente a un
traumatismo craneoencefálico (TCE), se puede evidenciar una influencia significativa de la
respuesta endocrina en evolución de los pacientes con un trauma cerebral; Christensen H. y
Colab con su estudio demostraron que los niveles de cortisol en las primeras seis horas puede
mostrar desde otro ángulo, el daño cerebral que se pudo haber recibido. Por otro lado Valdez
Urzua, J. da a conocer que la respuesta metabólica frente al trauma está mediada
neurológicamente donde es de un interés particular el eje neuroendocrino. Por último de los
estudios previos a este se hizo un estudio para evidenciar la respuesta que tenían los pacientes
con un TCE severo frente a la estimulación de corticotropina endovenosa (por medio de la
determinación de los niveles de ACTH y cortisol antes y después de la estimulación) , los
resultados muestran una disfunción neurológica considerable del eje HPA, la cual fue mucho
más importante en los pacientes que no habían tenido una recuperación clínica.
El estudio demostró que los pacientes que tuvieron un TCE grave y no tuvieron una respuesta
adecuada al estrés, dando niveles de ACTH y cortisol normales tuvieron una mejoría no tan
favorable con respecto a los que tuvieron un TCE grave y respondieron ante el estrés de una
mejor manera subiendo los niveles de ACTH y cortisol; a la par los pacientes con un TCE leve
no demostraron un aumento considerable en los niveles de ACTH y cortisol, obteniendo una
mejoría favorable. Todos estos resultados se evidenciaron de una manera más prominente en las
primeras 24 horas, mientras que a las 72 horas no se evidenció alguna relación importante.

El eje hipotálamo-hipófiso-adrenal afecta el equilibrio energético en distintos niveles, de

diferentes maneras, y con otros mecanismos subyacentes. Por general, la exposición prolongada
a niveles elevados de glucocorticoides pueden dar como resultado un desequilibrio de energía
positivo al aumentar la ingesta de la misma, sin afectar el gasto de energía en reposo. Los
efectos estimulantes de los glucocorticoides en la ingesta de energía puede involucrar vías tanto
homeostáticas como no homeostáticas implicadas en la regulación del comportamiento
alimentario. Las vías homeostáticas pueden incluir una supresión de Liberación de CRH,
inducción de resistencia a la leptina y estimulación de la liberación de NPY. Los últimos
sistemas pueden, al igual que la insulina, también estar involucrados en un cambio en la
elección de alimentos hacia los alimentos altos en grasa, dulces y altos enérgicos. Los efectos de
los glucocorticoides en el gasto de energía puede depender de la duración de la exposición, con
mecanismos tales como una disminución en Liberación de CRH, aumento de la pérdida de masa
corporal magra y disminución de niveles circulantes de T3 que finalmente contrarrestan una
estimulación inicial de la tasa metabólica en reposo. El balance de energía positivo resultante, es
probable que resulte en un aumento de la lipogénesis y el almacenamiento de grasa, bajo la
influencia de glucocorticoides y concentraciones elevadas de insulina. En adición, los
glucocorticoides pueden incluso aumentar la adipogénesis debido a un regulación al alza del
receptor NPY Y2 en adiposo abdominal. Un modelo para la posible relación entre el
funcionamiento del eje HPA, el comportamiento alimenticio, el balance energético y la
composición corporal. tejido. Notablemente, los adipocitos viscerales tienen cuatro veces más
número de receptores de glucorticoides que los adipocitos en otras grasas depósitos. En
consecuencia, los efectos estimulantes de la dexametasona en la actividad de la lipoproteína
lipasa fueron más pronunciadas en adipocitos viscerales que en adipocitos subcutáneos. Así, el
mayor almacenamiento de grasa debido al hipercortisolismo prolongado puede mostrar algo de
especificidad del sitio, con preferencia por las regiones viscerales. ​El aumento de la adiposidad
puede conducir a un aumento en el peso e insatisfacción, que conducirá a una dieta en un intento
para lograr el mantenimiento del peso corporal deseado​. ​Hacer dieta es hecho mediante el
control cognitivo de la conducta alimentaria y, por lo tanto, va acompañado de un aumento de la
restricción dietética. Sin embargo, la restricción dietética puede actuar como una fisiología
crónica estresante, y al igual que el resto del estrés crónico dará lugar a alteraciones en el
funcionamiento del eje HPA. Descubrimos que el nivel de restricción dietética se correlacionó
positivamente con patrones de cortisol en plasma de 5 horas, y negativamente correlacionado
con la capacidad del agonista de GR, dexametasona, para suprimir la liberación de cortisol en un
protocolo de ejercicio extenuante [Rutters, en prensa].
Por lo tanto, proponemos que la hiperactividad crónica del eje HPA inicia un círculo vicioso,
que pone el estrés crónico como un factor de riesgo importante para el aumento de peso
excesivo y (visceral) obesidad. Si este mecanismo es la causa principal del estado obeso, en la
obesidad visceral aún no se ha dilucidado, pero debe tenerse en cuenta que la hiperactividad del
eje HPA es típica en sujetos obesos viscerales y que el eje HPA funciona en las mujeres obesas
no se vieron afectadas significativamente por la pérdida de peso. Por lo tanto, el eje HPA puede
ser, por lo tanto, un importante factor causal en las epidemias de obesidad de la sociedad
occidental, donde los altos niveles de estrés ambiental y la disponibilidad de alto contenido de
grasa, las comidas dulces están abundantemente presentes.
http://www.medicrit.com/Revista/v4n1.07/4101.pdf