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Enfermedad granulomatosa crónica

Article · January 2009

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Aristóteles Álvarez-Cardona Sara Elva Espinosa-Padilla

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 Revista Alergia México 2009;56(5):165-74

Artículo de revisión

Enfermedad granulomatosa crónica

Aristóteles Álvarez-Cardona,* Marco Antonio Yamazaki-Nakashimada,** Sara Elva Espinosa-Padilla***

RESUMEN
La enfermedad granulomatosa crónica es una inmunodeficiencia primaria, específicamente un defecto de la fagocitosis. Aparece
en 1 de cada 200,000 nacimientos y es producida por mutaciones en los genes que codifican para la enzima nicotinamida adenina
dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH oxidasa). La forma de herencia es ligada al cromosoma X (>60%) o autosómica recesiva (30 a
40%). La NADPH oxidasa produce radicales libres de oxígeno en los fagocitos activados (“estallido respiratorio”). Al haber mutaciones
de los genes de la NADPH oxidasa no se producen radicales libres y, en consecuencia, los neutrófilos de pacientes con enfermedad
granulomatosa crónica son incapaces de destruir a los patógenos fagocitados. Estos pacientes son especialmente susceptibles a
infecciones por estafilococos, hongos y algunas bacterias gramnegativas. Las principales manifestaciones clínicas son cuadros
recurrentes y graves de linfadenitis, neumonías, osteomielitis, formación de granulomas y sepsis. El diagnóstico se establece por
el antecedente de infecciones recurrentes, casos familiares, falla para medrar, y se confirma con resultados alterados en la prueba
e producción de radicales libres de oxígeno y la mutación específica. El tratamiento consiste en trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas. El diagnóstico temprano y el tratamiento con antibióticos profilácticos e interferón gamma modifican favorablemente
la morbilidad y mortalidad en estos pacientes.
Palabras clave: enfermedad granulomatosa crónica, NADPH, infecciones recurrentes.

Abstract

Chronic granulomatous disease (CGD) is a primary immunodeficiency, a phagocyte defect that appears in 1:200,000 live births and is
produced by mutations in the genes that codify for the enzyme nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase (NADPH oxida-
se). The inheritance form is X linked (>60%) or autosomic recesive (30-40%). The NADPH oxidase is responsible for the production
of reactive oxygen species (ROS) in the activated phagocyte (“respiratory burst”). When present, mutations on the NAPDH oxidase
genes do not allow the ROS production, making the neutrophils of these patients incapable to destroy pathogens. These patients
are especially susceptible to infections by staphylococcus, fungi and some gram-negative bacteria. The main clinical manifestations
include recurrent life-threatening episodes of lymphadenitis, abscess, pneumonias, osteomyelitis, granuloma formation and sepsis.
The diagnosis is suggested by a history of recurrent infections, familiar cases, fail to grow and confirmed with an altered test of ROS
production and the specific mutation. Allogenic stem cells transplant is the curative treatment. The early diagnosis and the treatment
with prophylactic antibiotics and interferon-gamma have modified favorably the morbidity and mortality of these patients.
Key words: chronic granulomatous disease, NADPH oxidase, recurrent infections.

* Pediatra especialista en inmunología clínica y alergia.
Residente de inmunodeficiencias en pediatría.
** Pediatra especialista en inmunología clínica y alergia.
Responsable de la Clínica de Inmunodeficiencias Primarias,
Servicio de Inmunología.
*** Pediatra especialista en inmunología clínica y alergia.
M en C Inmunología. Jefe de la Unidad de Investigación
en Inmunodeficiencias.
Instituto Nacional de Pediatría.
Correspondencia: Dr. Aristóteles Álvarez Cardona. Instituto
Nacional de Pediatría. Insurgentes sur 3700 letra C, Cuicuilco,
CP 04530, México, DF. Correo electrónico:
dr.aristoteles@yahoo.com.mx
Recibido: julio, 2009. Aceptado: agosto, 2009.
Este artículo debe citarse como: Álvarez-Cardona A, Yamazaki-
Nakashimada MA, Espinosa-Padilla SE. Enfermedad granulo-
matosa crónica. Alergia Rev Mex 2009;56(5):165-74.
La versión completa de este artículo también está disponible
en: www.nietoeditores.com.mx
L
a enfermedad granulomatosa crónica es una
inmunodeficiencia primaria, específicamente
deficiencia de fagocitosis. Es causada por
la dificultad de los neutrófilos para destruir
eficazmente a los microorganismos fagocitados, debido a
defectos en la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato
oxidasa (NADPH oxidasa), el complejo enzimático que
realiza el “estallido respiratorio” en las células fagocí-
ticas y produce los radicales libres de oxígeno para la
eliminación de agentes patógenos.
El padecimiento comprende alteraciones hereditarias
en el complejo de NADPH oxidasa, todas con fenotipo
similar que se distingue por infecciones recurrentes
graves, ocasionadas por bacterias, hongos y formación
de granulomas en cualquier parte del organismo.1

Revista Alergia México  Volumen 56, Núm. 5, septiembre-octubre, 2009 165

Álvarez Cardona A y col.
La enfermedad granulomatosa crónica se describió
inicialmente por Janeway, en 1954, y se denominó
“enfermedad granulomatosa fatal de la infancia”;
desde entonces, la comprensión de la patogenia, el
diagnóstico oportuno y el tratamiento adecuado han
permitido la supervivencia de los pacientes con esta
enfermedad.1,2
La tasa de incidencia de enfermedad granulomatosa
crónica en la población general es de 1 por cada 200,000
recién nacidos vivos en todo el mundo. En Latino-
américa, los trastornos de la fagocitosis, en conjunto,
comprenden 8.6% de las inmunodeficiencias primarias,
y en México representan 14.1%. En general, se acepta
que la frecuencia de la enfermedad y de todas las inmu-
nodeficiencias primarias es más alta en todo el mundo,
debido a los casos subdiagnosticados.3,4
Causas
Los mecanismos utilizados para la eliminación de
agentes patógenos por los fagocitos se dividen en
dependientes (ROI-dependiente) e independientes
(ROI-independientes) de radicales libres de oxígeno.
En lo que se refiere a la destrucción de patógenos o
material fagocitado, es indispensable la producción
de radicales libres de oxígeno en el fagocito activado
(estallido respiratorio) para ejercer su función efectora
y provocar la muerte de las bacterias fagocitadas y la
fragmentación del material ingerido. Con este fin, las
células fagocíticas dependen de la NADPH oxidasa.
Los productos de la NADPH oxidasa (ion superóxido)
tienen actividad antimicrobiana directa; en conjunto
con la mieloperoxidasa, el peróxido de hidrógeno y el
hipoclorito pueden producir ácido hipófalo con activi-
dad microbicida; los radicales libres pueden interactuar
con intermediarios reactivos de nitrógeno para formar
productos citotóxicos (ejemplo: anión peroxinitrito).
Además de dichos efectos, la activación de la NADPH
oxidasa se encuentra estrechamente relacionada con
la señalización intracelular, que resulta crítica para la
defensa del hospedero.5
La NADPH oxidasa está constituida por seis subuni-
dades: una cadena β glucosilada de 91 kDa (gp91phox),
una cadena no glucosilada de 22 kDa (p22phox), y las
proteínas p47phox, p67phox, p40phox y p21rac.
166 Revista Alergia México  Volumen 56, Núm. 5, septiembre-octubre, 2009
Estas proteínas se encuentran agrupadas en el comple-
jo citocromo b558 (gp91phox + p22phox), asociadas con la
membrana citoplásmica de los gránulos de los fagocitos,
y como proteínas citosólicas (p47phox, p67phox, p40phox y
p21rac) en sus formas inactivas.
En los neutrófilos, 85% del citocromo b558 se en-
cuentra en la membrana de los gránulos específicos y el
resto se localiza en los gránulos secretores. Después de
la activación celular, al fagocitar un microorganismo e
iniciar los mecanismos de señalización intracelular (pro-
teínas G, fosfolipasa C y protein cinasas C), se fosforilan
los componentes citosólicos p47phox y p67phox, proceso
que provoca cambios conformacionales y favorecen la
unión con p40phox al citocromo b558 en la membrana
celular; finalmente, ocurre la activación y unión de p21rac
(proteína de unión a GTP) al complejo, lo que permite la
actividad de la NADPH oxidasa que a su vez provoca la
transferencia de electrones a moléculas de oxígeno para
formar radicales libres de oxígeno (superóxido, peróxido
de hidrógeno e hipoclorito), fenómeno conocido como
“estallido respiratorio”. Una vez producidos los radica-
les libres de oxígeno, son capaces de interactuar con el
ion potasio y las enzimas lisosomales, que en conjunto
destruyen proteínas, polisacáridos, lípidos, ADN y ARN
de los microorganismos fagocitados, resultando en la
eliminación del agente patógeno.6-8
Se ha demostrado que la enfermedad granulomatosa
crónica tiene una base genética, que ante alguna mutación
en los genes de la NADPH oxidasa, entorpece la función
adecuada del complejo e impide la formación de radica-
les libres de oxígeno y, en consecuencia, la destrucción
de microorganismos fagocitados, lo que favorece las
infecciones fúngicas y por gérmenes positivos a catalasa,
responsables de las manifestaciones clínicas.3,9-12
Las mutaciones en los genes que codifican para algu-
nas unidades de la NADPH oxidasa son responsables de
la enfermedad granulomatosa crónica (cuadro 1).
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Las manifestaciones clínicas de la enfermedad granu-
lomatosa crónica pueden aparecer desde la etapa de
lactante o en la edad adulta. En 95% de los pacientes
el diagnóstico se establece antes de los cinco años de
edad, en promedio al año de vida, especialmente en los

Cuadro 1. Genes afectados en la enfermedad granulomatosa
crónica
Proteína afectada/ Ubicación del Patrón de Frecuencia
gen cromosoma herencia (%)
gp91phox Xp21.1 Ligada al X 65-70
CYBB
p22phox 16q24 Autosómica <5
CYBA recesiva
p47phox 7q11.23 Autosómica 25
NCF1 recesiva
p67phox 1q25 Autosómica <5
NCF2 recesiva
casos con defectos ligados al cromosoma X. Las prin-
cipales manifestaciones se deben a procesos infecciosos
repetidos y graves. Los microorganismos implicados en
la mayor parte de las infecciones son: Staphylococcus
aureus, Burkholderia cepacia, Serratia marcescens,
Nocardia y Aspergillus. Los sitios frecuentes de infec-
ción son la piel, los pulmones, los ganglios linfáticos y
el hígado, generalmente concomitantes con neumonía,
asociada o no con complicaciones (empiema, abscesos
pulmonares), adenitis abscedada, abscesos hepáticos,
perianales y osteomielitis. Las bacteriemias secundarias
a infecciones por B. cepacia, S. marcescens o Chromo-
bacterium violaceum son poco frecuentes; sin embargo,
recientemente se aisló Granulibacter bethesdensis como
agente causal de adenitis necrosante en un pacientes con
enfermedad granulomatosa crónica.7,13,14
En una revisión de casos de enfermedad granulo-
matosa crónica, en el Instituto Nacional de Pediatría
(INP) realizada por Staines y colaboradores, además de
algunos de los gérmenes mencionados se encontraron
aislamientos de Citrobacter freundii, Staphylococcus
hominis, Pseudomonas sp, Mycobacterium tuberculosis,
Enterobacter cloacae, Salmonella typhi y Candida sp.
Los niños con enfermedad granulomatosa crónica ligada
al cromosoma X tienen inicio más temprano de los sín-
tomas y manifestaciones mas graves, que evolucionan a
daño del órgano afectado por granulomas e infecciones
graves y frecuentes, y por consiguiente, morbilidad y
mortalidad elevada.3,15
Las infecciones micóticas son la principal causa de
muerte en estos pacientes. La afección ósea durante la
infección fúngica ocurre generalmente por proximidad
con un pulmón afectado, que se extiende hasta las costi-
Revista Alergia México  Volumen 56, Núm. 5, septiembre-octubre, 2009
Enfermedad granulomatosa crónica
llas o los cuerpos vertebrales. Los agentes más frecuentes
son Aspergillus fumigatus y Aspergillus nidulans, este
último es exclusivo de la enfermedad granulomatosa
crónica, por lo que su aislamiento debe hacer sospechar
el diagnóstico, lo mismo que aislamientos de hongos no
patógenos como Penicillium piceum. Recientemente,
se describieron casos agudos de neumonía invasora por
Aspergillus sp asociada con la exposición ambiental de
grandes cantidades de esporas fúngicas en el procesa-
miento de compostas, que resulta ser la manifestación
inicial de la enfermedad granulomatosa crónica en
adolescentes y adultos jóvenes.3,7,16-20
La frecuencia de infecciones pulmonares por Asper-
gillus en estos pacientes sugiere que los mecanismos
independientes de radicales libres de oxígeno son in-
suficientes para detener la infección, pero parecen ser
suficientes para destruir las hifas e impedir la invasión
intravascular, lo que se ha demostrado en el modelo
murino de enfermedad granulomatosa crónica. Sin em-
bargo, se ha encontrado que cepas de Aspergillus de baja
virulencia son capaces de provocar la muerte por algún
proceso inflamatorio excesivo; de hecho, al inocular
hifas muertas o constituyentes de la pared fúngica (beta-
glucanos) se estimula una respuesta inflamatoria muy
intensa y grave en el modelo murino de la enfermedad,
pero no en las cepas silvestres. Estas observaciones
sugieren el doble papel que desempeña la NADPH oxi-
dasa como mediador de la respuesta inmunitaria innata
y regulador del proceso inflamatorio.21
Las infecciones por el bacilo de Calmette-Guérin se
reportan en pacientes con enfermedad granulomatosa
crónica y son generalmente localizadas, las micobaterias
son responsables de 6% de las neumonías en estos casos;
los pacientes son más susceptibles a M. tuberculosis y
puede ser un problema en zonas endémicas. La princi-
pal reacción adversa por la vacunación de BCG, en los
pacientes revisados en el Instituto Nacional de Pediatría
ha sido la BCGosis en 71.4% (n=17).3,15,22
En el cuadro 2 se muestra la frecuencia y el tipo
de infecciones ocurridas en pacientes con enfermedad
granulomatosa crónica en todo el mundo.
Las infecciones graves en estos pacientes pueden ocurrir
en cualquier momento y tener escasas manifestaciones
clínicas, especialmente las ocasionados por hongos. Es
importante vigilar las alteraciones detectadas en la determi-
167
Álvarez Cardona A y col.
Cuadro 2. Frecuencia de infecciones por sitio anatómico en pacientes con enfermedad granulomatosa crónica1
Tipo de infección Estados Unidos Japón
(n = 368) (n = 221)
Neumonía 79 88
Abscesos 68 77
Linfadenitis 53 85
Osteomielitis 25 22
Sepsis 18 28
Las cifras representan porcentajes.
nación de velocidad de sedimentación globular y proteína
C reactiva, sobre todo en pacientes con sospecha de infec-
ción, ya que pueden orientar alguna infección oculta. Los
estudios de imagen son importantes (radiografías de tórax,
tomografías o resonancia magnética) porque indican el sitio
afectado y la extensión de la infección (ejemplo: abscesos
hepáticos o pulmonares) en un paciente sin apariencia
tóxica y con fiebre de bajo grado.1
La afección del aparato gastrointestinal y genitouri-
nario puede determinar el cuadro clínico inicial o pasar
inadvertida durante la evolución de la enfermedad. Las
manifestaciones gastrointestinales se reportan hasta
en 32% de los pacientes, principalmente malabsorción
intestinal, granulomas a lo largo del tubo digestivo que
causan obstrucción o simulan enfermedad de Crohn.
Las manifestaciones gastrointestinales pueden incluir
saciedad temprana, dispepsia, vómitos matutinos o
dolor abdominal leve intermitente. La elevación de
enzimas hepáticas apareció en 73% de los pacientes
con enfermedad granulomatosa crónica reportados en
los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos
(n = 194), de los cuales 25% tuvo elevación persistente
de la fosfatasa alcalina y 15% hepatitis inducida por
fármacos. En los pacientes que se les realizó biopsia
hepática se encontraron: granulomas (75%) y hepatitis
lobular (90%). Las alteraciones en el conducto urinario
se reportan hasta en 18% de los pacientes y compren-
den la formación de granulomas vesicales, obstrucción
ureteral e infecciones recurrentes.24-26
También se han descrito lesiones coriorretinales hasta
en 24% de los pacientes con enfermedad granulomatosa
ligada al cromosoma X, generalmente asintomáticas
(lesiones cicatriciales); sin embargo, algunos casos
presentan lesiones inflamatorias graves con pérdida de
la visión, que ameritan tratamiento con esteroides.27
168 Revista Alergia México  Volumen 56, Núm. 5, septiembre-octubre, 2009
Irán Alemania México15 Unión Europea23
(n = 41) (n = 39) (n = 23) (n = 429)
65 67 56 66
53 41 69 53
75 72 - 50
21 15 26 13
- 23 21 20
Otra manifestación inflamatoria de la enfermedad
es la dehiscencia de heridas quirúrgicas sin procesos
infecciosos, particularmente en operaciones de cuello,
tórax y abdomen.1
Al igual que otras inmunodeficiencias primarias, la
enfermedad granulomatosa crónica puede asociarse con
manifestaciones de autoinmunidad. El lupus eritematoso
sistémico y el discoide se han reportado en pacientes con
enfermedad granulomatosa crónica y en mujeres porta-
doras para la mutación de gp91phox (ligada al cromosoma
X). Se ha observado que los pacientes con enfermedad
granulomatosa crónica tienen mayor frecuencia de en-
fermedades autoinmunitarias que la población general,
como: púrpura trombocitopénica idiopática, sarcoidosis,
artritis idiopática juvenil, síndrome antifosfolipídico y
pericarditis idiopática recurrente, el proceso inflamatorio
crónico en el intestino es indistinguible de la enfermedad
de Crohn. Se sugiere que el estado hiperinflamatorio de
la enfermedad granulomatosa crónica y las infecciones
recurrentes pueden favorecer la autoinmunidad, que
puede influenciarse por predisposición genética diferente
al defecto responsable de la enfermedad.1,3
El retraso en el crecimiento puede aparecer como
manifestación clínica; los niños tienden a ser menores
en talla para su edad, quizá por el efecto secundario de
las infecciones recurrentes o algún aspecto relacionado
con el estallido respiratorio defectuoso; sin embargo, los
niños con enfermedad granulomatosa crónica alcanzan
su talla epigenética y peso adecuado en la adolescencia
tardía.28
DIAGNÓSTICO
Como en todas las inmunodeficiencias primarias, el
antecedente de infecciones recurrentes o inusualmente

graves desde edades tempranas debe sugerir el diagnós-
tico. El patrón de herencia es sugerido por el antecedente
familiar ligado al cromosoma X (antecedente de varones
enfermos en la rama materna) o, bien, autosómico re-
cesivo si existe consanguinidad. En el caso específico
de la enfermedad granulomatosa crónica, los abscesos,
granulomas, neumonías recurrentes, linfadenitis, hepa-
tomegalia, esplenomegalia, retraso en el crecimiento,
retraso en la cicatrización o dehiscencia de heridas y
aislamientos de gérmenes asociados con la enfermedad
deben orientar las pruebas diagnósticas específicas. La
cuenta total de leucocitos no es sugerente de la enferme-
dad, pero la elevación en la velocidad de sedimentación
globular y la proteína C reactiva son marcadores sen-
sibles de infección en estos pacientes. Las pruebas
diagnósticas de la enfermedad miden la producción de
radicales libres o actividad de los mismos a través de:
1. La prueba de reducción de nitroazul de tetrazolio
(NBT) consiste en exponer in vitro a los neutrófilos
a sustancias bacterianas, como lipopolisacárido
(activador) y al compuesto tetrazolio (incoloro). Al
producirse, el anión súper oxido reduce al tetrazolio
en formazano, el cual es visible al microscopio de
luz; estimula la respuesta oxidativa de 90 a 100%
en neutrófilos sanos. En esta prueba puede haber
resultados falsos negativos, principalmente en los
defectos de p47phox. La prueba es fácil de realizar,
accesible, económica y de gran utilidad en los casos
con sospecha de patrón ligado al cromosoma X; sin
embargo, se requiere personal con experiencia para
su interpretación.29
2. En la actualidad la citometría de flujo para identi-
ficar la oxidación de dihidrorodamina-123 (DHR)
es el patrón de referencia. Al activarse los fagocitos
reducen la DHR al compuesto rodamina (altamente
fluorescente) y permite el conteo de células funcio-
nales. Las deficiencias en gp91phox (sin reducción
de DHR) pueden distinguirse de los defectos de
gp41phox (escasa reducción). Las portadoras pueden
identificarse mediante esta muestra, porque exhiben
dos poblaciones de neutrófilos (reductores y no re-
ductores). La desventaja es que debe contarse con
un mínimo de equipamiento para el laboratorio.1,29
3. El análisis por quimioluminiscencia (emisión de
luz como resultado de una reacción química) de
Revista Alergia México  Volumen 56, Núm. 5, septiembre-octubre, 2009
Enfermedad granulomatosa crónica
los neutrófilos es útil para demostrar la ausencia de
citocromo b558 en los pacientes con enfermedad
granulomatosa crónica.30
4. La reducción de citocromo-c permite, por citometría
de flujo, identificar la producción del ion superóxido
y junto con la reducción de DHR se ha convertido
en referencia para protocolos de investigación.31
El diagnóstico clínico se establece con base en la
historia clínica sugerente y la prueba de producción
alterada de radicales libres de oxígeno (ejemplo: NBT
menor a 20%).
El método definitivo para conocer el defecto mole-
cular de los pacientes con enfermedad granulomatosa
crónica se realiza con la secuencia directa de los genes
de las subunidades del complejo NADPH oxidasa; por
ejemplo: gp91phox, gp22phox, gp47phox, gp67phox en los cua-
les se detectan eliminaciones, inserciones o mutaciones
puntuales. El defecto molecular identificado resulta en
la ausencia de la expresión de proteínas del citocromo
b558.32-38
El diagnóstico molecular es de certeza y tiene im-
plicaciones de pronóstico: se ha observado que los
niños con enfermedad granulomatosa crónica ligada al
cromosoma X tienen un curso más grave. El consejo
genético es fundamental para futuros embarazos. En
diversos estudios a nivel mundial se han identificado
mutaciones específicas en las proteínas de la NADPH
oxidasa. En Latinoamérica se han reportado las muta-
ciones responsables de la enfermedad granulomatosa
crónica en Argentina y Brasil, en esta última, a cargo
del Dr. Condino, se incluyen cuatro pacientes mexicanos
con defecto en gp47phox.32-39
CURSO DE LA ENFERMEDAD
Los pacientes con enfermedad granulomatosa crónica
padecen diferentes procesos crónicos que resultan del
estímulo inflamatorio persistente, secundario a procesos
infecciosos recurrentes o parcialmente curados. En el
seguimiento a 22 años de pacientes con enfermedad
granulomatosa crónica (n = 39) Liese y su grupo 40
encontraron que el proceso crónico más común fue la
linfadenopatía en 82% de los pacientes. La talla menor
de 10% para la edad se observó en 31% de los casos;
se registró 23% de pacientes con peso bajo (<10%) y
169
Álvarez-Cardona A y col.
Figura 1. El complejo NADPH oxidasa antes (arriba) y después
de activarse (abajo).
Figura 2. Absceso en el tobillo izquierdo de un paciente de ocho
años de edad, con antecedente de infecciones piógenas recurren-
tes y diagnóstico de enfermedad granulomatosa crónica.
hubo 5% de procesos de gingivitis y 28% de estomatitis.
Otras alteraciones fueron diarrea crónica (15%), fibrosis
pulmonar (10%) e ileocolitis crónica (13%).
170 Revista Alergia México  Volumen 56, Núm. 5, septiembre-octubre, 2009
Se reportó la formación de granulomas en 43% de los
pacientes, que provocó la obstrucción del esófago, los
ureteros, el píloro y el intestino hasta en 5%.
La mortalidad durante el periodo de seguimiento fue
de 8 (20%) casos, con media de edad de 21 años. La
causa más frecuente fue insuficiencia cardiopulmonar
debida a neumonías agudas o recurrentes. En tres casos
de aisló Aspergillus sp, un caso de septicemia por Pseu-
domonas sp, tres pacientes con antecedente de fibrosis
pulmonar y uno con cirrosis hepática. La supervivencia
fue de 91% a 10 años, de 86% a 20 años y de 54% a
30 años.40
En el Instituto Nacional de Pediatría, durante la re-
visión de 23 casos (Staines 2004), se registraron nueve
muertes con promedio de edad al fallecimiento de 47
meses (1 a 105 meses) y gérmenes aislados en 4 (44%)
casos: dos con Candida albicans, uno con Aspergillus
fumigatus y otro con Burkholderia cepacia.15
TRATAMIENTO
Los aspectos fundamentales en el tratamiento de la
enfermedad granulomatosa crónica son: 1) diagnóstico
temprano para impedir el daño a órganos afectados o
aumento de la morbilidad asociada con infecciones de
repetición; 2) prescripción de interferón gamma (IFN-γ)
y profilaxis antimicrobiana con trimetoprim-sulfa-
metoxazol (TMP-SFX) e itraconazol y 3) tratamiento
agresivo de las complicaciones infecciosas.
La profilaxis antimicrobiana e inmunomoduladora
consiste en la administración de:
1. TMP-SFX a dosis de 5 mg/kg/día, en una o dos dosis
al día. Este régimen es suficiente para disminuir las
infecciones bacterianas hasta en 75% en los pacien-
tes con enfermedad granulomatosa crónica.41
2. Itraconazol con dosis recomendadas de 5mg/kg/
día para pacientes menores de dos años, 100 mg/
día para pacientes de 5 a 12 años y 200 mg/día para
mayores de 12 años de edad.42-45
3. IFN-γ a dosis de 50 mcg/m2 de superficie corporal
total en pacientes con > 0.5 m2 o 1.5 mcg/kg en
quienes tienen < 0.5 m2, administrado tres veces
por semana.
El efecto del IFN-γ se demostró en estudios preli-
minares con estos pacientes, en quienes se encontró

Figura 3. Tomografía craneal contrastada. Se observa una lesión
hiperintensa que resultó ser un granuloma en una paciente de
seis años de edad, con antecedente de infecciones recurrentes y
diagnóstico de enfermedad granulomatosa crónica postmortem.
que la administración in vitro o in vivo incrementa la
producción de superóxido, la reducción de nitroazul de
tetrazolio y la actividad bactericida.46-51
En un estudio multicéntrico del Grupo Internacional
de Enfermedad Granulomatosa Crónica,52 el IFN-γ dis-
minuyó a 50% el número y la gravedad de las infecciones
en pacientes con dicha enfermedad, independientemente
de su edad, fenotipo del padecimiento o prescripción
concomitante de profilaxis antimicrobiana. Aunque exis-
ten reportes que demuestran su utilidad, hay otros que
no encuentran diferencia con la prescripción del IFN-γ;
sin embargo, no hay suficiente evidencia para establecer
recomendaciones acerca de la misma 53-55
Los mecanismos de acción del IFN-γ encontrados y
que favorecen la función de los fagocitos son:
• Estimula la producción de óxido nítrico en los poli-
morfonucleares por medio de la sintetasa de óxido
nítrico inducible, que favorece la muerte de los
patógenos fagocitados por las vías independientes
de radicales libres de oxígeno.
• Estimula la producción de pequeñas poblaciones de mo-
nocitos circulantes con actividad normal de reducción
de nitroazul de tetrozolio, para inducir la corrección del
“estallido respiratorio” en algunos pacientes.56
• Estimula la producción de moléculas de superficie y
las concentraciones de calcio intracelular que favo-
recen la activación de células mononucleares.57,58
Revista Alergia México  Volumen 56, Núm. 5, septiembre-octubre, 2009
Enfermedad granulomatosa crónica
Las ventajas reportadas con el IFN-γ en pacientes con
enfermedad granulomatosa crónica son:59,60
• Infecciones menos graves
• Mayor tiempo libre de infecciones
• Menor tiempo de hospitalización
• Disminución de nódulos (granulomas) intestinales
y pulmonares
• Disminución del absceso hepático piógeno con falla
del tratamiento antimicrobiano
Se han administrado trasfusiones de granulocitos
en pacientes con enfermedad granulomatosa crónica,
especialmente en quienes tienen infecciones fúngicas,
pero el avance de los fármacos antimicóticos han hecho
de este procedimiento algo innecesario.61,62
El trasplante de células madre hematopoyéticas se ha
realizado en pacientes con enfermedad granulomatosa
crónica. Es el único tratamiento curativo y se acepta
como indicación en quienes no responden adecuada-
mente al tratamiento convencional y que persisten con
infecciones graves y recurrentes.
Existen reportes de trasplante de células madre
hematopoyéticas de donadores relacionados o no con
resultados alentadores. Los pacientes deben estar libres
de infección para mejorar el éxito del tratamiento, el
cual conlleva un riesgo considerable en quienes tienen
función pulmonar disminuida antes del trasplante.63,64
El reporte más reciente sobre trasplante de células
progenitoras hematopoyéticas en pacientes con enfer-
medad granulomatosa crónica es el de van der Berg y
Figura 4. Gran cardiomegalia secundaria a granulomas cardiacos
en la misma paciente de la figura 3.
171
Álvarez Cardona A y col.
col.,23 donde se incluyen 24 casos trasplantados y cinco
fallecimientos.
También se ha reportado la terapia génica en pacien-
tes con enfermedad granulomatosa crónica, con efecto
transitorio en la corrección del defecto de la NADPH
oxidasa, pero la mutagénesis insercional no está libre
de riesgos.65
CONCLUSIONES
La enfermedad granulomatosa crónica es una inmunode-
ficiencia primaria provocada por alteraciones congénitas
en la enzima NADPH oxidasa.
La forma más común de trasmisión de la mutación es
la ligada al cromosoma X (más de 60% de los casos).
Los neutrófilos de pacientes con enfermedad
granulomatosa crónica no producen radicales libres ni
destruyen los patógenos fagocitados. Los pacientes con
enfermedad granulomatosa crónica son especialmente
susceptibles a infecciones por estafilococos, hongos y
algunas bacterias gramnegativas.
Las principales manifestaciones clínicas son cuadros
recurrentes graves de linfadenitis, abscesos, neumonías,
granulomas, osteomielitis y septicemia. El diagnóstico
se sospecha por antecedente de infecciones recurrentes,
casos familiares, falla para medrar y se confirma con la
alteración en la prueba de radicales libres y la mutación
específica. a low proportion of sporadic patients and a high proportion
El diagnóstico temprano, el inicio del tratamiento
con antibióticos profilácticos e interferón-gamma y
la referencia a centros especializados han modificado
favorablemente la morbilidad y mortalidad de estos
pacientes.
El tratamiento curativo consiste en trasplante de cé-
lulas hematopoyéticas, principalmente en pacientes que
no responden a la terapéutica convencional.
Comentario
Hoy día, en el Instituto Nacional de Pediatría, en el
Servicio de Inmunología en conjunto con la Unidad de
Investigación en Inmunodeficiencias, se trabaja para dar
apoyo diagnóstico y de tratamiento a estos pacientes,
así como en varios protocolos con enfermedad granu-
lomatosa crónica, cuyos resultados se darán a conocer
próximamente.
172 Revista Alergia México  Volumen 56, Núm. 5, septiembre-octubre, 2009
Agradecimientos
A la LDG Laura López Escobedo (lalopez81@hotmail.
com) por la ilustración del complejo NADPH oxidasa.
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