Metabolismo de la Bilirrubina.

El conocimiento de la bioqu�mica de las porfirinas y el grupo hemo es fundamental

para la comprensi�n de las dive rsas funciones de las hemoprote�nas en el
organismo, y patolog�as asociadas a las mismas.
Las porfirinas son compuestos c�clicos formados por la uni�n de cuatro anillos
pirr�licos enlazados por puentes metenilo (-HC=). Ejemplo son las ferroporfirinas
tales como el hemo, que se encuentra conjugado a las prote�nas formando las
hemoprote�nas. Entre ellas est�n las hemoglobinas, mioglobinas, citocromos y
catalasas.

Hemoglobina
Es una ferroporfirina unida a la prote�na globina. Esta prote�na conjugada posee la
propiedad de combinarse de manera reversible con el ox�geno. Sirve como medio de
transporte del ox�geno en la sangre. La estructura y funci�n de esta hemoprote�na
ya fue descripta en detalle en clases anteriores. (Estructura de prote�nas)

Mioglobina
Es un pigmento respiratorio que existe en las c�lulas musculares de los vertebrados
e invertebrados. Una mol�cula de mioglobina es semejante a una subunidad de
hemoglobina. Tambi�n se combina con el ox�geno. La estructura y funci�n de esta
hemoprote�na ya fue descripta en detalle en clases anteriores. (Estructura de
prote�nas)

Citocromos
Son compuestos que act�an como agentes de transferencia de electrones en las
reacciones oxidorreducci�n. Varios ejemplos se citaron en clases anteriores (Cadena
de Transporte de Electrones).

Catalasa
Enzima con porfirina f�rrica que degrada al peroxido de hidr�geno. Se detall� su
funci�n en clases anteriores (Toxicidad del Ox�geno).

CATABOLISMO DEL HEM O

En condiciones funcionales, en el adulto humano se destruye 1 a 2 x108 eritrocitos

cada hora. Cuando la hemoglobina es catabolizada, la porci�n prote�nica globina
puede ser usada nuevamente como tal o bajo la forma de sus amino�cidos
constituyentes. El hierro del grupo hemo entra a la fuente com�n de hierro para
tambi�n ser reutilizado. Sin embargo, la porci�n porfirinica es degradada y
eliminada.
Al envejecer, los sistemas me tab�licos de los hemat�es se hacen menos activos y
m�s fr�giles; en este momento la c�lula se rompe al pasar a trav�s de un punto
estrecho de la circulaci�n, lo que ocurre principalmente en el bazo. La hemoglobina
liberada es fagocitada casi de inmediato por los macr�fagos en muchas partes del
organismo, especialmente en las c�lulas de kupffer hep�ticas, en el bazo y medula
�sea.
La hemo-oxigenasa act�a sobre la hemoglobina formando cantidades equimolares de
mon�xido de carbono, hierro y biliverdina. El hierro resultante es liberado a la
sangre, y es transportado por la transferrina a la medula �sea para la formaci�n de
nueva hemoglobina y producci�n de nuevos hemat�es, o al h�gado y otros tejidos para
almacenarlo unido a ferritina. El otro producto de la desintegraci�n de la he
moglobina

Catabolismo del hemo

es la biliverdina la cual es convertida en bilirrubina no conjugada por acci�n de

la enzima biliverdina reductasa.
Se calcula que 1 g de hemoglobina rinde 35 mg de bilirrubina. La formaci�n diaria
de bilirrubina en el ser humano adulto es aproximadamente de 250-350 mg.

METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA

La transformaci�n de los anillos pirr�licos del grupo hemo en bilirrubina implica

una serie de transformaciones bioqu�micas absolutamente esenciales para su
excreci�n.
Aproximadamente el 80% de la bilirrubina proviene de la destrucci�n
diaria de ol s
gl�bulos rojos, el otro 20% proviene de una eritropoyesis inefectiva de la medula
�sea y en el h�gado de las enzimas micros�micas P-450 y citocromo B-5.

Una vez sintetizada, la bilirrubina debe ser excretada, proceso que involucra
varios pasos.

1) Transporte de la bilirrubina
La bilirrubina, denominada tambi�n bilirrubina no conjugada o indirecta, circula en
el plasma unida a la alb�mina.

Normalmente en estas condiciones no atraviesa la barrera hematoencef�lica. Puede

aparecer bilirrubina no conjugada libre (no unida a la alb�mina) en condiciones en
que la cantidad de bilirrubina supera la capacidad de uni�n de la alb�mina. Esto
puede ocurrir porque hay cifras muy altas de bilirrubina, hipoalbuminemia o
presencia de sustancias y factores que desplazan o debilitan la uni�n de la
bilirrubina con la alb�mina. La presencia de bilirrubina no conjugada libre es
siempre anormal y lleva al pasaje al SNC y eventual da�o del cerebro.

2) Captaci�n de la bilirrubina por las c�lulas del par�nquima hep�tico

La bilirrubina circulante es captada por receptores espec�ficos del polo sinusoidal
del hepatocito. Ya en la c�lula hep�tica, el hepatocito toma la bilirrubina y la
une a prote�nas (ligandinas & prote�nas y-z) para ser transportada al ret�culo
endoplasm�tico.

3) Conjugaci�n de la bilirrubina en el ret�culo endoplasm�tico liso

La conjugaci�n es el proceso en el cual se aumenta la solubilidad en agua o
polaridad de la bilirrubina. Principalmente (80%) se conjuga con �cido glucur�nico
form�ndose monoglucor�nido de bilirrubina por acci�n de la enzima UDP- glucuronil
transferasa. En baja proporci�n se forma sulfato de bilirrubina (20%). Se obtiene
as� la llamada bilirrubina conjugada o directa que se caracteriza por ser soluble
en agua y no difundir a trav�s de las membranas celulares.
Bajo condiciones fisiol�gicas toda la bilirrubina secretada en la bilis se
encuentra conjugada. La actividad de la UDP-glucuronil transferasa es m�s baja en
los primeros d�as de vida. El principal est�mulo fisiol�gico para aumentar su
actividad son los niveles s�ricos de bilirrubina. Puede ser estimulada por
tratamiento farmacol�gico con fenobarbital.
Existen defectos cong�nitos en la captaci�n y conjugaci�n de la bilirrubina de los
cuales el m�s frecuente es el s�ndrome de Gilbert y en los reci�n nacidos el
S�ndrome de Crigler-Najjar I y II.

4) Excreci�n y re-absorci�n de la bilirrubina. Circulaci�n entero hep�tica.

La bilirrubina directa tomada por los lisosomas y el aparato de Golgi es sacada
activamente hacia los canal�culos biliares, de los canal�culos a la ves�cula biliar
y luego al intestino delgado. Por acci�n de las bacterias intestinales, se
transforma en urobilin�geno y se elimina por heces como estercobilin�geno.
La bilirrubina conjugada que llega al duodeno es en parte reabsorbida en la mucosa
intestinal. Por circulaci�n enterohep�tica, la mayor parte (90%) vuelve al h�gado y
re- inicia el circuito hacia al intestino. El 10% se excreta por orina ya que llega
al ri��n por la circulaci�n general y filtra a trav�s del glom�rulo renal.

En el neonato, debido a la ausencia de una flora bacteriana normal, en los primeros

d�as de vida la materia fecal no tiene coloraci�n. La bilirrubina es desconjugada
por medio de la enzima �- glucoronidasa de la pared intestinal. El producto final
de esta desconjugaci�n es bilirrubina no conjugada, que es re-absorbida en el
intestino y unida a la alb�mina. Es llevada a trav�s de la circulaci�n
enterohep�tica hacia el h�gado, para su nueva captaci�n y conjugaci�n.
A medida que se desarrolla la flora bacteriana se incrementa la formaci�n de los
urobilin�genos fecales.

ALTERACIONES EN EL METABOLISMO DE LOS PIGMENTOS BILIARES - HIPERBILIRRUBINEMIA

La bilirrubina normal del adulto y del ni�o mayor es menor de 1 mgdl. Cuando la
cifra de bilirrubina en la sangre excede de 1 mgdl, existe hiperbilirrubinemia. La
bilirrubina se acumula en sangre, y cuando alcanza una cierta concentraci�n difunde
a los tejidos. Este signo se denomina ICTERICIA y se evidencia por la coloraci�n
amarilla en piel y mucosas, manifestaci�n cl�nica muy com�n. La hiperbilirrubinemia
puede deberse a una producci�n excesiva de este pigmento o a una deficiencia en su
excreci�n y se observa en numerosas enfermedades, que van desde la hepatitis viral
hasta c�ncer de p�ncreas.

La ictericia en los adultos aparece con valores de bilirrubina mayores de 2 mgdl.

Para que un reci�n nacido est� ict�rico la bilirrubina debe ser mayor de 7 mgdl.
M�s del 50% de todos los reci�n nacidos y un porcentaje m�s alto de prematuros
desarrollan ictericia. M�s del 5% de los reci�n nacidos a t�rmino normales
presentan valores de bilirrubina mayores de 13 mgdl.
La hiperbilirrubinemia puede deberse a la producci�n excesiva de bilirrubina que el
h�gado normal puede excretar o puede resultar de la insuficiencia del h�gado da�ado
para excretar la bilirrubina producida en cantidades normales. La obstrucci�n de
conductos excretorios del h�gado, tambi�n causar� hiperbilirrubinemia.

TIPOS DE ICTERICIAS

El aumento de la bilirrubina s�rica puede ocurrir por cuatro mecanismos

- sobreproducci�n,
- disminuci�n de captaci�n hep�tica,
- disminuci�n en la conjugaci�n y
- disminuci�n en la excreci�n de la bilis (intra o extrahep�tica).

Esto ha ayudado a clasificar las ictericias en

- Pre-hep�ticas o Hemol�ticas,
- Hep�ticas o Hepotocelulares y
- Post-hep�ticas u Obstructivas o colest�ticas

Ictericia pre-hep�tica

La hem�lisis es la causa m�s com�n del exceso de bilirrubina indirecta.

Tambi�n si existe dificultad en la captaci�n de la bilirrubina plasm�tica por el
h�gado, se producir� una hiperbilirrubinemia a expensas de la bilirrubina no
conjugada.
Existe un aumento de la producci�n de bilirrubina por una destrucci�n excesiva de
los eritrocitos. Predomina la bilirrubina indirecta o no conjugada y las pruebas de
funci�n hep�tica son normales.
En estos casos existe un aumento de la bilirrubina en sangre, a expensas de su
forma no conjugada y no existe coluria (coloraci�n en orina). Hay coloraci�n oscura
de las heces fecales por ac�mulo de estercobilin�geno (hipercolia).

Las causas m�s frecuentes de ictericia pre-hep�tica son

1) hem�lisis por reacci�n transfusional

2) des�rdenes hereditarios de gl�bulos rojos incluyen los siguientes fen�menos

a) anemia de c�lulas falciformes (m�s frecuente en la raza negra)
b) tala semia
c) esferocitosis fragilidad de la pared del gl�bulo rojo por deficiencias
enzim�ticas
3) des�rdenes hemol�ticos adquiridos como en el paludismo, la enfermedad
hemol�tica del reci�n nacido por incompatibilidad de los Rh madre-hijo
4) enfermedades hemol�ticas del Sistema Reticuloendotelial
5) anemia hemol�tica autoinmune

Ictericia fisiol�gica neonatal

Esta hiperbilirrubinemia resulta de una hem�lisis acelerada y de un sistema
hep�tico inmaduro para la captaci�n, conjugaci�n y secreci�n de la bilirrubina.
Debido a que est� elevada la bilirrubina no conjugada, esta puede penetrar la
barrera hemoencef�lica. Esto puede resultar en un quern�ctero (encefalopat�a t�xica
hiperbilirrubin�mica).

Enfermedades que pueden producir ictericia

- Anemia de c�lulas falciformes
La anemia falciforme es una enfermedad hereditaria de los gl�bulos rojos. Se
caracteriza por la presencia de una hemoglobina de estructura an�mala, que
precipita en el gl�bulo rojo, disminuyendo la vida media del eritrocito.

- Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH)

Esta deficiencia tiene car�cter cong�nito. En la mayor parte de los casos se
requiere la presencia de un agente desencadenante para que la hem�lisis se
presente. La deficiencia de G6PDH produce carencia del NADPH necesario para
mantener el estado redox en el eritrocito.

Ictericia Hep�tica

Este tipo de ictericia puede deberse a fallas en la captaci�n, conjugaci�n o

excreci�n de bilirrubina por el h�gado. A este tipo de ictericias se las denomina
tambi�n mixtas ya que pueden cursar con incremento de la bilirrubina no
conjugada, de la conjugada, o de ambas, dependiendo de la alteraci�n primaria.
Las causas de la ictericia hep�tica son
1) disminuci�n de la captaci�n de bilirrubina por el h�gado (poco frecue ntes,
son desordenes gen�ticos)
2) disminuci�n de la conjugaci�n de bilirrubina (deficiencia de
glucuroniltransferasa)
3) da�o hepatocelular (muy frecuentes)
a) hepatitis
b) cirrosis
c) c�ncer del h�gado

- S�ndrome de Crigler-Najjar
Se caracteriza por ictericia cong�nita grave debida a la ausencia hereditaria de
actividad de bilirrubina UDP-glucuroniltransferasa en el h�gado
- Enfermedad de Gilbert
Parece haber un trastorno en la depuraci�n hep�tica de la bilirrubina, posiblemente
por un defecto en su absorci�n por las c�lulas parenquimatosas del h�gado. Sin
embargo, tambi�n la bilirrubina UDP glucuroniltransferasa tiene actividad reducida
en el h�gado de estos enfermos.
- S�ndrome de Dubin-Johnson (ictericia idiop�tica cr�nica)
Se presenta en la ni�ez o durante la edad adulta. Es provocada aparentemente por un
defecto en la secreci�n hep�tica de la bilirrubina conjugada en la bilis.

Ictericia post-hep�tica

Se debe al fallo para excretar la bilirrubina desde el hepatocito al duodeno. Se

diagnostica por va lores de bilirrubina directa mayores de 2 mgdl o por una
bilirrubina directa mayor del 15% de la bilirrubina total. Es siempre patol�gica.
Se caracteriza porque la bilis no llega al duodeno. No hay coloraci�n en materia
fecal (acolia), hay coloraci�n excesiva en orina (coluria).

Las causas de la ictericia post-hep�tica son

1) Des�rdenes estructurales del tracto biliar.
2) Colelitiasis (c�lculos en la ves�cula) el c�lculo obstruye el paso de la
bilis.
3) Atresia cong�nita de las v�as biliares extrahep�ticas.
4) Obstrucci�n biliar por tumores principalmente causados tumores en la cabeza
de p�ncreas y en la ampolla de Vater.
Generalmente los pacientes con ictericia obstructiva (post- hep�tica) tienen una
coloraci�n amarillo-verdosa. Adem�s hay prurito debido a que la bilirrubina se fija
en la grasa de los tejidos.

- Obstrucci�n del �rbol biliar

Resulta del bloqueo de los conductos hep�ticos o del col�doco. El pigmento biliar
pasa de la sangre al interior de los hepatocitos como lo hace en forma habitual,
pero no se excreta. Como consecuencia de esto, la bilirrubina conjugada es
absorbida al interior de las venas hep�ticas y de los vasos linf�ticos.

Casos Cl�nicos

Caso cl�nico N�1

Mirtha tiene 25 a�os de edad, es maestra en una escuela rural, con agua de pozo e
instalaciones sanitarias precarias. Desde hace siete d�as comienza con dolores
musculares, decaimiento, falta de apetito y malestar general, en los �ltimos tres
d�as se constataron registros febriles que ceden con la administraci�n de
antit�rmicos.
La orina es muy oscura y las heces claras.
Al examinarla se observa coloraci�n amarillenta de piel, mucosa y escler�ticas,
dolor leve a la palpaci�n del h�gado. Los datos de laboratorio en sangre muestran
GO T 200 UIl, GP T 250 UIl, bilirrubina total 10 mgdl, bilirrubina directa 5 mgdl,
bilirrubina indirecta 5 mgdl.

Caso cl�nico N�2

Pedro es cocinero en una parrilla, tiene 55 a�os de edad y desde hace cinco meses
aproximadamente refiere el dolor epig�strico luego de probar sus recetas de cocina.
El dolor tiene periodicidad y curva con exacerbaciones y remisiones. En las �ltimas
48 horas present� varios episodios de n�useas y v�mitos, adem�s de intenso prurito,
por lo que consulta.
Al examinarlo presenta coloraci�n amarillenta de la piel, mucosas y escler�ticas,
dolor localizado a la palpaci�n del h�gado. El examen de laboratorio tiene valores
de bilirrubina directa 5 mldl y amilasa 100 mgdl en sangre.

Caso cl�nico N�3

Marcela tiene 30 a�os de edad, produce una enfermedad autoinmune desde hace 5 a�os.
Desde hace un mes comenz� con agitaci�n y debilidad al caminar pocas cuadras. Desde
hace cuatro d�as dejo de ir a su trabajo y se qued� en cama por presentar fiebre
con escalofr�os, coloraci�n amarillenta de piel, mucosas, escler�ticas, refiere
adem�s intenso dolor dorsal. Los datos de laboratorio en sangre son he matocrito
20%, hemoglobina 6 gdl, bilirrubina total 5,3 mgdl, bilirrubina indirecta 5 mgdl,
LDH 1500 UIl, GOT 25 UIl, GP T 30 UIl.

CUESTIONARIO

1) �Por qu� las tres personas descriptas en los casos cl�nicos tiene coloraci�n
amarillenta de piel, mucosas y escler�ticas
2) �Qu� tipo de ictericia presenta cada una de las personas de los casos
cl�nicos
3) �Cu�les son las causas m�s frecuentes de ictericia, y cu�l se corresponde con
cada caso cl�nico
4) �Qu� importancia tiene la determinaci�n de la bilirrubina directa e indirecta
y de las enzimas s�ricas en la personas con ictericia Correlaci�nela con cada caso
cl�nico.

BIBLIOGRAFIA
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Procesos Bioqu�micos del Organismo II Bilirrubina en Suero. Editora UASD, Mayo
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