FISIOPATOLOGÍA

En la mayor parte de los casos de septicemia grave, ésta es desencadenada por bacterias u hongos
que de manera normal no causan enfermedades generalizadas en las personas sin anomalías
inmunitarias (cuadro 325-2). Para sobrevivir en el cuerpo humano, estos microorganismos a
menudo explotan defi ciencias en las defensas del hospedador, de un catéter a permanencia o
algún otro material extraño o de los catéteres utilizados para drenar líquido que se obstruyen. Por
el contrario, los microorganismos patógenos esquivan las defensas innatas puesto que: 1) carecen
de moléculas que puedan reconocer los receptores del hospedador (véase adelante) o 2) elaboran
toxinas u otros factores de virulencia. En ambos casos, el organismo construye una reacción infl
amatoria vigorosa que tiene como resultado septicemia grave sin aniquilar a los invasores. Otras
veces la respuesta séptica es inducida por exotoxinas microbianas que actúan como
superantígenos (p. ej., toxina 1 del síndrome de estado de choque tóxico; cap. 172) así como por
muchos virus patógenos. Mecanismos del hospedador para detectar microorganismos Los
animales poseen mecanismos notablemente sensibles para reconocer y responder a las moléculas
microbianas muy conservadas. El ejemplo mejor estudiado es el reconocimiento del fragmento
lipídico A de los lipopolisacáridos (LPS, también llamado endotoxina; cap. 145e). Una proteína del
hospedador (proteína fi jadora de LPS) se une al lípido A y transfi ere el LPS al CD14 en la superfi
cie de monocitos, macrófagos y neutrófi los. A continuación, se traslada el LPS a MD-2, el cual se
encuentra unido al receptor tipo Toll (TLR, Toll-like receptor) 4 para formar un complejo molecular
que traslada la señal de reconocimiento de LPS hacia el interior de la célula. Esta señal
desencadena rápidamente la producción y la liberación de mediadores, como el factor de necrosis
tumoral (TNF, tumor necrosis factor; véase más adelante), que amplifi can la señal de los LPS y la
transmiten a otras células y tejidos. El péptido glucano y los lipopéptidos bacterianos
desencadenan respuestas en animales que por lo general son similares a las que causan

los LPS; si bien estas moléculas pueden transferirse por medio de CD14, actúan de manera
recíproca con TLR distintos. El poseer numerosos complejos de receptores basados en los TLR
(hasta ahora se han identifi cado 10 de ellos en el ser humano) permite que los animales
reconozcan muchas moléculas microbianas conservadas; otros comprenden lipopéptidos (TLR2/1,
TLR2/6), fl agelina (TLR5), secuencias submetiladas de DNA CpG (TLR9), RNA monocatenario (TLR7,
8) y RNA bicatenario (TLR3). La capacidad que poseen algunos TLR para funcionar como receptores
de ligandos del hospedador (p. ej., hialuronidasas, heparansulfato, ácidos grasos saturados, caja 1
del grupo de alta movilidad) despierta la posibilidad de que también participen en la producción
de estados no infecciosos similares a la septicemia. Otras proteínas que reconocen patrones del
hospedador, y que son importantes para detectar la invasión microbiana, comprenden las
proteínas intracelulares NOD1 y NOD2, las cuales reconocen fragmentos de peptidoglucano
bacteriano; infl amasoma, que percibe a algunos microorganismos patógenos y produce
interleucina (IL) 1β e IL-18; componentes incipientes del complemento (principalmente de la vía
alterna), así como la lectina y la proteína C reactiva fi jadora de manosa, que activan la vía clásica
del complemento, y dectina 1 y receptor 3 del complemento, que perciben el glucano β de los
hongos. La propiedad del hospedador de reconocer ciertas moléculas microbianas infl uye tanto
en el poder de sus propias defensas como en la patogenia de la septicemia grave. Por ejemplo,
MD-2-TLR4 detecta mejor los LPS con un fragmento lipídico A hexacilo bifosforilado (es decir, uno
con dos fosfatos y seis cadenas grasas acilo). La mayor parte de las bacterias aerobias comensales
y anaerobias facultativas gramnegativas que generan septicemia grave y estado de choque
(incluidas E. coli, Klebsiella y Enterobacter) elabora esta estructura de lípido A. Cuando invaden al
hospedador humano, casi siempre se confi nan al tejido subepitelial gracias a una respuesta infl
amatoria circunscrita. La bacteriemia, cuando ocurre, es intermitente y escasa, puesto que las
bacterias se eliminan de la circulación por las células de Kupff er que expresan TLR4 y los
macrófagos esplénicos. Estos comensales de las mucosas al parecer inducen septicemia grave, casi
siempre al desencadenar infl amación pronunciada local en lugar de hacerlo en el torrente
sanguíneo. Una excepción es Neisseria meningitidis, cuyo LPS hexacilo al parecer evita ser
reconocido por el hospedador gracias a su cápsula de polisacáridos. Esta protección permite al
meningococo desplazarse sin ser detectado desde la mucosa nasofaríngea hasta la circulación,
donde infecta a las células del epitelio vascular y libera grandes cantidades de endotoxina y DNA.
Sin embargo, cuando el hospedador reconoce al lípido A, ello repercute en la patogenia puesto
que se aislaron meningococos productores de LPS pentacilo en la sangre de pacientes con
coagulopatía menos grave en comparación con la observada en sujetos cuyas cepas aisladas
producían lípido A hexacilo; también se ha encontrado LPS de N. meningitidis hipoacetilado en
varias cepas aisladas de personas con meningococemia crónica. Por el contrario, MD-2-TLR4 casi
no reconoce a las bacterias gramnegativas que elaboran lípido A con menos de seis cadenas acilo
(Yersinia pestis, Francisella tularensis, Vibrio vulnifi cus, Pseudomonas aeruginosa y Burkholderia
pseudomallei, entre otras). Cuando estas bacterias penetran en el organismo, al principio
propician una infl amación relativamente reducida. Si desencadenan una septicemia grave, por lo
regular se multiplican hasta lograr una gran densidad en tejidos y sangre. La importancia que tiene
el reconocimiento del LPS para la patogenia de la enfermedad se demostró al producir una cepa
virulenta de Y. pestis, que elabora LPS tetracilo a 37°C para generar LPS hexacilo; a diferencia de su
precursor virulento, la cepa mutante estimula infl amación local y se elimina rápidamente de los
tejidos. Estos datos se reprodujeron de forma subsiguiente en F. tularensis. Por lo menos para una
clase extensa

de microorganismos (bacterias aerobias gramnegativas), la patogenia de la septicemia depende de

que el hospedador reconozca la principal molécula de señales de la bacteria, el LPS.

Respuestas circunscritas y sistémicas del hospedador a los microorganismos invasores Una vez que
los fagocitos reconocen las moléculas microbianas, empieza la producción o la liberación o ambas
de numerosas moléculas en el hospedador (citocinas, quimiocinas, prostanoides, lecucotrienos y
otras) que aumentan la circulación hacia el tejido infectado (rubor) y la permeabilidad de los vasos
locales (tumor), atraen neutrófi los hasta el sitio de la infección (calor) y despiertan dolor. Estas
reacciones son elementos familiares de la infl amación local, que es el mecanismo inmunitario
innato del cuerpo para eliminar a los microorganismos invasores. Las respuestas sistémicas se
activan mediante comunicación nerviosa o humoral o ambas con el hipotálamo y el tallo cerebral;
estas respuestas acentúan las defensas locales al aumentar la circulación del área infectada, el
número de neutrófi los circulantes y la concentración sanguínea de numerosas moléculas (como
las proteínas de reconocimiento microbiano antes descritas) que tienen funciones antiinfecciosas.
CITOCINAS Y OTROS MEDIADORES Las citocinas tienen efectos endocrinos, paracrinos y autocrinos
(cap. 372e). El TNF-α estimula a los leucocitos y las células del endotelio vascular para que liberen
otras citocinas (así como más TNF-α) con objeto de expresar las moléculas de la superfi cie celular
que acentúan la adherencia entre neutrófi los y células endoteliales en los sitios de infección, y
aumentar la producción de prostaglandinas y leucotrieno. Si bien la concentración sanguínea de
TNF-α no se incrementa en los individuos con infecciones circunscritas, sí lo hace en la mayoría de
los pacientes con septicemia grave o choque séptico. Además, la administración intravenosa de
TNF-α genera fi ebre, taquicardia, hipotensión y otras respuestas. En animales, las dosis mayores
de TNF-α inducen estado de choque y muerte. El TNF-α es un mediador central, pero únicamente
es una de las muchas moléculas proinfl amatorias que contribuyen a las defensas innatas del
hospedador. Las quimiocinas, principalmente interleucina (IL) 8 e IL17, atraen a los neutrófi los
circulantes hacia el punto de la infección. La IL-1β muestra muchas de las actividades del TNF-α. El
TNF-α, la IL-1β, el interferón (IFN) γ, la IL-12, la IL-17 y otras citocinas proinfl amatorias
probablemente actúan de forma recíproca y sinérgica unas con otras y con otros mediadores.
Estas interacciones no lineales y múltiples difi cultan la interpretación de la función de cada
mediador en los tejidos y la sangre. FACTORES DE LA COAGULACIÓN La trombosis intravascular,
signo de la respuesta infl amatoria circunscrita, ayuda a separar a los microorganismos invasores y
a evitar la diseminación de la infección y la infl amación hacia otros tejidos. La IL-6 y otros
mediadores fomentan la coagulación intravascular al principio, al favorecer la expresión de los
monocitos sanguíneos y las células del endotelio vascular de factor hístico (cap. 78). Cuando dicho
factor se expresa en las superfi cies celulares, se fi ja al factor VIIa para formar un complejo activo
que convierte a los factores X y IX en sus formas activas desde el punto de vista enzimático. El
resultado es la activación de las vías tanto extrínseca como intrínseca de la coagulación, lo cual
culmina en la generación de fi brina. Asimismo, la coagulación se favorece a través de la función
defi ciente de la vía inhibidora de la proteína C-proteína S y la reducción de antitrombina y
proteínas C y S, mientras que la fi brinólisis se previene mediante la mayor concentración
plasmática de inhibidor 1 del activador del plasminógeno. Por tanto, hay tendencia hacia el
depósito intravascular de fi brina, trombosis y hemorragia; esta tendencia es más evidente en los
pacientes con infecciones del endotelio intravascular, como meningococemia (cap. 180). Los datos
señalan que uno de los factores que desencadena la coagulación intravascular corresponde a las
micropartículas que se expresan en el factor hístico y se derivan de los leucocitos. Durante la
septicemia, se lleva a cabo la activación del sistema de contacto que contribuye más a la
hipotensión que a la coagulación intravascular diseminada (DIC, disseminated intravascular
coagulation). Las trampas extracelulares de neutrófi los (NET, neutrophil extracelular traps) se
producen cuando los neutrófi los, estimulados por los agonistas microbianos, o IL-8, liberan
gránulos de proteínas y cromatina para formar una matriz fi brilar extracelular. Las NET aniquilan
bacterias y hongos con gránulos proteínicos antimicrobianos (p. ej., elastasa) e histonas. Se ha
publicado que se forman NET en los sinusoides hepáticos de animales a los que se inyectan
grandes cantidades de LPS y las plaquetas también inducen la formación de NET sin aniquilar
neutrófi los. Se ha propuesto que las NET participan en la hipofunción de los órganos durante la
septicemia, pero no se ha comprobado.

MECANISMOS DE REGULACIÓN Existen mecanismos complicados de regulación que operan tanto

en los puntos locales de infl amación como en el compartimiento sistémico. Mecanismos
circunscritos de regulación Cuando el hospedador reconoce a los microorganismos invasores en
los tejidos subepiteliales, se desencadenan diversas respuestas inmunitarias que aniquilan
rápidamente al invasor y después disminuyen para permitir la recuperación de los tejidos. Las
fuerzas que “apagan el fuego” y limpian el “campo de batalla” comprenden moléculas que
neutralizan o desactivan las señales microbianas. Algunas de estas moléculas son factores
intracelulares (p. ej., supresor de la señal 3 de las citocinas y cinasa 3 relacionada con el receptor
de IL-1) que reducen la producción de los mediadores proinfl amatorios en neutrófi los y
macrófagos; citocinas antiinfl amatorias (IL-10, IL-4), y moléculas derivadas de ácidos grasos
poliinsaturados esenciales (lipoxinas, resolvinas y protectinas) que fomentan el restablecimiento
de los tejidos. Algunas veces es necesaria la desactivación enzimática de las moléculas de señales
microbianas (p. ej., LPS) para restablecer la homeostasis; se ha demostrado que una enzima
leucocítica, la aciloxiacilhidrolasa, previene la infl amación prolongada al desactivar el LPS en
ratones. Mecanismos sistémicos de regulación El aparato de señales que relaciona el
reconocimiento microbiano con las respuestas celulares en los tejidos es menos activo en la
sangre. Por ejemplo, la proteína fi jadora de LPS participa al reconocer la presencia de LPS y, en el
plasma, también evita las señales de éstos al transferir las moléculas de LPS hacia partículas de las
lipoproteínas plasmáticas que secuestran el fragmento de lípido A de manera que no pueda actuar
de forma recíproca con las células. A las concentraciones altas encontradas en sangre, la proteína
fi jadora de LPS también inhibe las respuestas de los monocitos a éste y la forma soluble
(circulante) de CD14 despoja al LPS que se ha adherido a la superfi cie de los monocitos. Las
respuestas sistémicas a la infección reducen las reacciones celulares a las moléculas microbianas.
Las concentraciones circulantes de cortisol y citocinas antiinfl amatorias (p. ej., IL-6 e IL-10)
aumenta incluso en los pacientes con infecciones leves. Los glucocorticoides inhiben la síntesis de
citocinas en los monocitos in vitro; el aumento del cortisol sanguíneo al principio de la respuesta
generalizada supuestamente tiene una función inhibidora similar. La adrenalina evita la respuesta
del TNF-α a la endotoxina en los seres humanos y al mismo tiempo aumenta y acelera la liberación
de IL-10; la prostaglandina E2 tiene un efecto similar de “reprogramación” sobre las reacciones de
los monocitos circulantes al LPS y otros agonistas bacterianos. El cortisol, la adrenalina, la IL-10 y la
proteína C reactiva reducen el potencial que poseen los neutrófi los para adherirse al endotelio
vascular, lo cual favorece su separación y contribuye de esta manera a la leucocitosis mientras al
mismo tiempo previene la adherencia entre neutrófi los y células endoteliales en los órganos no
infl amados. Los estudios en roedores han encontrado que la síntesis de citocinas de los
macrófagos es inhibida por la acetilcolina producida por los linfocitos T CD4+ secretores de colina
acetiltransferasa en respuesta al estímulo de la noradrenalina, mientras que los linfocitos B
productores de acetilcolina reducen la infi ltración de neutrófi los en los tejidos. De esta manera,
varios indicios sugieren que las respuestas neuroendocrinas del cuerpo a la lesión y la infección
normalmente previenen la infl amación en los órganos lejanos al sitio de la infección. También hay
datos que demuestran que estas respuestas quizá son inmunodepresoras. La IL-6 desempeña una
función importante en el compartimiento sistémico. Muchos tipos de células la liberan y
constituye un estímulo importante para el eje hipotálamo-hipófi sis-suprarrenales; es la principal
citocina procoagulante y el inductor más importante de la respuesta de fase aguda, que aumenta
la concentración sanguínea de numerosas moléculas con acciones antiinfecciosas, procoagulantes
o antiinfl amatorias. Por lo general, la concentración sanguínea de antagonistas de los receptores
de IL-1 es mayor que la de la IL-1β circulante, por ejemplo, y este exceso inhibe la fi jación de la IL-
1β a sus receptores. La concentración aumentada de receptores de TNF soluble neutraliza al TNF-α
que penetra en la circulación. Otras proteínas de la fase aguda son los inhibidores de la proteasa o
antioxidantes; éstos neutralizan moléculas potencialmente nocivas que se liberan de los neutrófi
los y otras células infl amatorias. La mayor producción hepática de hepcidina (en gran parte
estimulada por IL-6) fomenta el secuestro de hierro en los hepatocitos, las células epiteliales
intestinales y los eritrocitos; esta acción reduce la captación de hierro por los microorganismos
invasores y contribuye al mismo tiempo a la anemia normocítica y normocrómica que acompaña a
la infl amación. Por tanto, es posible concluir que las respuestas tanto circunscritas como
generalizadas contra los microorganismos infecciosos benefician al hospedador. La mayor parte de
estas respuestas y las moléculas encargadas de las mismas se han conservado durante la evolución
animal, por lo que seguramente son de adaptación. Sin embargo, aún se debe investigar la manera
en que contribuyen a su letalidad (es decir, se tornan inadaptados) en el estudio de la septicemia.
Disfunción orgánica y estado de choque Conforme aumentan las respuestas del organismo a la
infección, la mezcla de citocinas circulantes y otras moléculas se torna compleja: se ha observado
una concentración sanguínea alta >60 moléculas en los pacientes con choque séptico. La
concentración de moléculas proinfl amatorias y antiinfl amatorias es alta, pero al parecer el
equilibrio mediador neto en el plasma de estos pacientes tan graves es antiinfl amatorio. Por
ejemplo, los leucocitos sanguíneos de los sujetos con septicemia grave a menudo responden muy
poco a los agonistas como LPS. En la septicemia grave, la persistencia de esta respuesta leucocítica
reducida se ha vinculado con mayor riesgo de muerte; hoy día, el bioindicador más predictivo es la
reducción de la expresión de moléculas HLA-DR (clase II) en las superfi cies de los monocitos
circulantes, respuesta que al parecer es inducida por cortisol o IL-10 o ambos al mismo tiempo.
También contribuyen al estado inmunodepresor la apoptosis de los linfocitos B, las células
dendríticas foliculares y los linfocitos T CD4+. LESIÓN ENDOTELIAL En vista de la función tan
importante del endotelio vascular al regular el tono vascular, la permeabilidad vascular y la
coagulación, muchos investigadores prefi eren considerar que el mecanismo principal para la insufi
ciencia de múltiples órganos es la lesión endotelial vascular diseminada. En conformidad con esta
idea, en un estudio se encontró gran número de células endoteliales vasculares en la sangre
periférica de los pacientes sépticos. Quizá los mediadores leucocíticos y los trombos de plaquetas-
leucocitos-fi brina contribuyen al daño vascular, pero el endotelio vascular también participa de
manera activa. Diversos factores, como el TNF-α, estimulan a las células endoteliales vasculares
para que produzcan y liberen citocinas, moléculas procoagulantes, factor activador de plaquetas,
óxido nítrico y otros mediadores. Además, las moléculas de adherencia celular favorecen la unión
de los neutrófi los a las células endoteliales. Estas respuestas atraen fagocitos hacia los puntos
infectados y movilizan sus recursos antimicrobianos, pero la activación de dichas células también
estimula la permeabilidad vascular, la trombosis microvascular, la DIC y la hipotensión. Se reduce
la oxigenación de los tejidos conforme el número de capilares funcionales disminuye a causa de
obstrucción de la luz por el edema de las células endoteliales, menor capacidad de los eritrocitos
circulantes para deformarse, trombos de leucocitos-plaquetas-fi brina o compresión consecutiva al
líquido de edema. Por otro lado, los estudios con imágenes espectrales de polarización ortogonal
de la microcirculación de la lengua demostraron que las anomalías del fl ujo capilar generadas por
la septicemia se invierten al aplicar acetilcolina a la superfi cie de la lengua o con nitroprusiato
intravenoso; estas observaciones sugieren que el llenado capilar defi ciente se debe a una
anomalía neuroendocrina. La utilización de oxígeno en los tejidos también se deteriora por los
cambios (quizá por el óxido nítrico) que reducen la fosforilación oxidativa y la producción de ATP,
al aumentar al mismo tiempo la glucólisis. La acumulación local de ácido láctico, consecuencia de
la mayor glucólisis, disminuye el pH extracelular y contribuye al decremento del metabolismo
celular que se observa en los tejidos enfermos. Resulta sorprendente observar que los órganos
“sépticos” hipofuncionales casi siempre tienen aspecto normal durante la necropsia. Se observa
escasa necrosis o trombosis y la apoptosis se confi na en gran parte a los órganos linfoides del
aparato digestivo. Además, si el paciente se recupera, la función de los órganos se restablece. Esto
sugiere que la disfunción orgánica durante la septicemia grave tiene una base principalmente
bioquímica, no estructural. ESTADO DE CHOQUE SÉPTICO La característica principal de este último
es la reducción de la resistencia vascular periférica, no obstante las catecolaminas vasopresoras
aumentadas. Antes de la fase vasodilatadora, muchos pacientes experimentan un periodo durante
el cual disminuye el aporte de oxígeno a los tejidos por depresión miocárdica, hipovolemia y otros
factores. Durante esta fase “hipodinámica”, se incrementa la concentración sanguínea de lactato y
se reduce la saturación venosa central de oxígeno. Después de administrar líquidos, aparece la
fase vasodilatadora hiperdinámica durante la cual el gasto cardiaco es normal (o incluso alto) y el
consumo de oxígeno disminuye, no obstante un aporte sufi ciente de dicho gas. La concentración
sanguínea de lactato es normal o alta y la normalización de la saturación venosa central de
oxígeno refl eja un mejor aporte de oxígeno o un cortocircuito de izquierda a derecha.

Las moléculas hipotensoras principales son óxido nítrico, endorfi na β, bradicinina, factor activador
de plaquetas y prostaciclina. En animales, las sustancias que inhiben la síntesis o la acción de cada
uno de los mediadores ayudan a prevenir o invertir el choque endotóxico. Sin embargo, en los
estudios clínicos, ni el antagonista de los receptores de factor activador de plaquetas ni los
antagonistas de la bradicinina mejoraron la supervivencia entre los pacientes en choque séptico, y
el inhibidor de la óxido nítrico sintetasa, el HCl de L-NG-metilarginina, en realidad aumentó la tasa
de mortalidad.