TUBERCULOSIS

Alimuddin Zumla, M.D., Ph.D., Mario Raviglione, M.D., Richard Hafner, M.D., and C.
Fordham von Reyn, M.D.

A pesar de la disponibilidad de un tratamiento barato y eficaz, la tuberculosis aún cuenta

con millones de casos de enfermedad activa y muertes en todo el mundo. La enfermedad
afecta desproporcionadamente a las personas más pobres de países en desarrollo y de
elevados ingresos. Sin embargo, los recientes avances en el diagnóstico, medicamentos y
vacunas, y la aplicación mejorada de las medidas existentes han aumentado las
perspectivas de mejora de la atención clínica y el control mundial de la tuberculosis.

- Epidemiologia

En 2011, hubo 8,7 millones de nuevos casos de tuberculosis activa en todo el mundo
(13% de los cuales participa la coinfección por el virus de la inmunodeficiencia humana
[VIH]) y 1,4 millones de muertes, incluyendo 430 mil muertes entre los pacientes
infectados por el VIH representando una ligera disminución de los números más altos a
mediados de la década del 2000 (Fig. 1). Se ha estimado que hubo 310 mil casos
incidentes de tuberculosis resistente a múltiples fármacos, causada por organismos
resistentes por lo menos a isoniacida y rifampicina, entre los pacientes que fueron
reportados a tener tuberculosis en 2011 (Fig. 2). Más del 60% de estos pacientes se
encontraba en China, India, la Federación de Rusia, Pakistán y Sudáfrica [1, 2]. Un total
de 84 países han informado de casos de tuberculosis extremadamente resistente a los
medicamentos, un subconjunto de la tuberculosis resistente a múltiples fármacos con
resistencia adicional a todas las fluoroquinolonas además de cualquier de los tres
fármacos antituberculosos inyectables, kanamicina, amikacina y capreomycin.[1-3]. África
sub-sahariana tiene las tasas más altas de tuberculosis activa por habitante, impulsado
principalmente por la epidemia de VIH [1]. El número absoluto de casos es mayor en Asia,
India y China teniendo la mayor carga de la enfermedad a nivel mundial. En los Estados
Unidos y los países de Europa occidental, la mayoría de los casos ocurren en los
residentes nacidos en el extranjero y los inmigrantes recientes procedentes de países en
los que la tuberculosis es endémica [4-6].

- Patogénesis

Los pacientes con tuberculosis pulmonar activa son la fuente de Mycobacterium

tuberculosis. En más del 90% de las personas infectadas con el M. tuberculosis, el agente
patógeno está contenido como infección latente asintomática. Estudios recientes plantean
la posibilidad de que algunas personas adquieren y eliminan la infección aguda con M.
tuberculosis [7]. El riesgo de enfermedad activa se estima en aproximadamente el 5% en
los 18 meses después de la infección inicial y luego de aproximadamente el 5% en el
resto de tiempo de vida (LATENCIA) [8]. Se estima que 2 mil millones de personas en
 todo el mundo tienen una infección latente y están en riesgo de reactivación [1]. La
infección latente contenida reduce el riesgo de la reinfección sobre una exposición
repetida, mientras que la tuberculosis activa se asocia con un aumento del riesgo de un
segundo episodio de tuberculosis en la reexposición (Fig. S1 en el anexo complementario,
disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org) [8-10].

Figura 1. Incidencia global de tuberculosis. El panel A muestra las tendencias globales en la

incidencia estimada de tuberculosis entre 1990 y 2011 en todos los pacientes, con coinfección por
el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), y sin coinfección por VIH. El sombreado alrededor
de la curvas de datos indica intervalos de incertidumbre sobre la base de los datos disponibles.
Panel B muestra la incidencia global estimada de tuberculosis en 2011.

Cepas de M. tuberculosis resistentes a los fármacos surgen de mutaciones cromosómicas

espontáneas en una frecuencia baja predecible. La presión de selección que es causada
por el mal uso de los medicamentos antituberculosos, tal como la monoterapia o la adición
 de fármacos simples a los FAILING regímenes (TRATAMIENTOS FALLIDOS), da lugar a
la aparición de mutantes resistentes (resistencia adquirida). La transmisión de tales cepas
resistentes a otra persona puede resultar en una infección y, finalmente, la enfermedad
(resistencia primaria). Los brotes de infección resistente a los medicamentos altamente
mortales se han documentado en varios lugares, especialmente aquellos en los que la
prevalencia de la infección por el VIH es alta [11-13]. Informes recientes describen
totalmente que la tuberculosis resistente a los medicamentos requiere confirmación [14,
15]. Las fallas para detectar la resistencia a los medicamentos resulta en la prescripción
de tratamientos inadecuados, el fracaso del tratamiento, el aumento de la mortalidad y la
mayor transmisión de la tuberculosis farmacorresistente [16].

Figura 2. Números Mundiales de casos de tuberculosis resistente a múltiples

medicamentos. Se muestran los números estimados de los casos de enfermedad resistente a
múltiples fármacos (Incluyendo la enfermedad extremadamente farmacorresistente) entre los
casos de tuberculosis pulmonar que fueron reportadas oficialmente en 2011.

- Características clínicas

Las clásicas características clínicas de la tuberculosis pulmonar incluyen tos crónica,

expectoración, pérdida de apetito, pérdida de peso, fiebre, sudores nocturnos y
hemoptisis. La tuberculosis extra-pulmonar ocurre en el 10 al 42% de los pacientes, en
función de la raza o el origen étnico, la edad, la presencia o ausencia de una enfermedad
subyacente, el genotipo de la cepa de M. tuberculosis, y el estado inmunológico. La
tuberculosis extra-pulmonar puede afectar a cualquier órgano del cuerpo, tiene
manifestaciones clínicas variadas y proteicas, por lo que requiere un alto índice de
sospecha clínica.
La coinfección por VIH plantea desafíos especiales para el manejo clínico de los
pacientes con tuberculosis activa. El riesgo de tuberculosis activa aumenta poco después
de la infección con el VIH [19], y las manifestaciones de la tuberculosis pulmonar en esta
etapa son similares a los de las personas VIH-negativas. En un recuento de CD4 inferior a
200 por milímetro cúbico, la presentación de la tuberculosis puede ser atípica, con
infiltrados sutiles, derrame pleural, linfadenopatía hiliar, y otras formas de tuberculosis
extra-pulmonar en hasta el 50% de los pacientes. En los recuentos de CD4 de menos de
75 por milímetro cúbico, resultados pulmonares pueden estar ausentes, y la tuberculosis
diseminada, con manifiestaciones no específicas, enfermedad febril crónica con
afectación de órganos generalizada y micobacteriemia, es más frecuente, con una alta
mortalidad temprana; la enfermedad policlonal también ha sido descrita [20]. Tales casos
pueden ser diagnosticados erróneamente como otras enfermedades infecciosas y con
frecuencia se identifican solamente en la autopsia [23].

La tuberculosis sub-clínica, asintomática, con resultados negativos en una prueba de

esputo y radiografía de tórax, y resultados de cultivos positivos, es una característica
común de la tuberculosis asociada al VIH y puede representar el 10% de los casos en las
regiones en que la tuberculosis es endémica [17, 22, 23]. Hasta un 25% de los pacientes
que se presentan para la atención del VIH en tales regiones tienen tuberculosis activa no
diagnosticada [1]. Por lo tanto, se recomienda la detección de la tuberculosis en todos los
pacientes con infección por el VIH para identificar a los pacientes con enfermedad activa y
antes de iniciar la terapia preventiva con isoniazida en el resto. La presencia de uno de los
cuatro síntomas (tos, fiebre, sudores nocturnos, o pérdida de peso) ha demostrado tener
una sensibilidad en el rango de 80% para la identificación de pacientes en los que se
justifica la evaluación adicional de diagnóstico, incluso en regiones con recursos limitados
[24]. La detección proactiva de la tuberculosis se recomienda en las zonas donde la
enfermedad es altamente endémica, ya que la tuberculosis subclínica en pacientes con
infección por VIH o las enfermedades no transmisibles (por ejemplo, la diabetes mellitus y
la enfermedad pulmonar crónica relacionada con el tabaco) puede de otro modo
solaparse [24, 25] (REVISAR).

- Diagnóstico

Infección latente

La detección y tratamiento de la infección latente por M. tuberculosis son indicados para

los grupos en los que la prevalencia de la infección latente es alta (Por ejemplo, las
personas nacidas en el extranjero desde regiones donde la tuberculosis es endémica),
aquellos en los que el riesgo de reactivación de la enfermedad r es alta (Por ejemplo,
pacientes con infección por VIH o diabetes, y los pacientes que reciben terapia
inmunosupresora), y aquellos que tienen ambos factores (Por ejemplo, Contactos
recientes de pacientes con tuberculosis) [26,27]. La infección latente se puede
diagnosticar, ya sea con una prueba cutánea de tuberculina (Fig. S2 en el anexo
complementario) o un ensayo de liberación de interferón-gamma. Directrices específicas
de los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades en los Estados Unidos, el
Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica del Reino Unido, y el Centro Europeo
para la Prevención y el Control de Enfermedades recomiendan el uso del ensayo de
liberación de interferón-gamma y la prueba de la tuberculina para la detección de
infección latente por M. tuberculosis en diferentes edades y grupos de riesgo. La prueba
de la tuberculina es menos costoso y por lo tanto, se prefiere en las regiones de bajos
ingresos. Es tan sensible como el ensayo de liberación de interferón-gamma, pero menos
específico [31].

Tuberculosis activa

Microscopía de esputo y cultivo en medio líquido con la posterior prueba de

susceptibilidad a fármacos se recomiendan actualmente como métodos estándar para el
diagnóstico de la tuberculosis activa. El uso de un medio de cultivo sólido es más rentable
en los países de escasos recursos. Ensayos de liberación de interferón-gamma y las
pruebas cutáneas de la tuberculina no tienen ningún papel en el diagnóstico de la
enfermedad activa. Pruebas de amplificación de ácidos nucleicos, las imágenes y el
examen histopatológico de muestras de biopsia complementan estas evaluaciones.

En entornos con recursos limitados, con una alta prevalencia de infección por tuberculosis
y por VIH, se estima que 30% de todos los pacientes con tuberculosis y más del 90% de
los que tienen tuberculosis multirresistente y extremadamente resistente a los
medicamentos no reciben diagnóstico [1-3].

Una nueva prueba de diagnóstico molecular llamada ensayo Xpert MTB / RIF detecta M.
tuberculosis complejo en 2 horas, con una sensibilidad del ensayo que es mucho mayor
que la de la microscopía de frotis (baciloscopia). En los pacientes infectados por el VIH, la
prueba tiene una tasa de detección de casos que se incrementa en un 45%, en
comparación con la microscopía de frotis (baciloscopia). Este ensayo molecular tiene el
potencial de mejorar el rendimiento de programas nacionales de tuberculosis y se está
aplicando actualmente en los laboratorios de distrito en 67 países con una alta
prevalencia de tuberculosis. Está disponible en Europa y está siendo examinado para su
aprobación en los Estados Unidos.

- Tuberculosis resistente a medicamentos

El estándar actual para las pruebas de susceptibilidad a fármacos de primera línea es un

sistema de cultivo líquido automatizado, el cual requiere de 4 a 13 días para los
resultados. Ensayos sonda de línea molecular comerciales pueden dar resultados en 24
horas, una vez que han sido validados en contra del cultivo líquido automatizado. Dentro
de 2 horas, el ensayo de Xpert MTB / RIF concurrentemente da resultados de resistencia
a la rifampicina, un apoderado(proxy) de la tuberculosis resistente a múltiples fármacos en
situaciones en las que existe una alta prevalencia de la resistencia a los medicamentos,
ya que la resistencia a la rifampicina en ausencia de resistencia a la isoniazida es
infrecuente. Modificaciones del ensayo han sido introducidas para reducir falsos positivos
con respecto a la resistencia a la rifampicina. La Organización Mundial de la Salud (OMS)
recomienda que las pruebas de susceptibilidad a fármacos estándar pueden realizarse al
mismo tiempo que la prueba Xpert MTB / RIF realizada para confirmar la resistencia a la
rifampicina y la susceptibilidad de la M. tuberculosis aislado de otros fármacos. Otras
pruebas de detección de la resistencia a fármacos incluyen el ensayo de susceptibilidad a
fármacos con observación microscópica (MODS), el ensayo de nitrato reductasa y
métodos reductasa colorimétricos. El ensayo MODS detecta simultáneamente bacilos de
M. tuberculosis, sobre la base de la formación de acuerdo, y la resistencia a la isoniazida
y la rifampicina. Dado que la mayoría de estos métodos no están disponibles actualmente
en los países en los que la tuberculosis es altamente endémica, se estima que sólo el
10% de los casos de tuberculosis multirresistente son actualmente diagnosticados en todo
el mundo y sólo la mitad de ellos reciben el tratamiento adecuado.

Tabla 1. Recomendaciones actuales para el tratamiento de la tuberculosis.

RÉGIMEN
TIPO DE INFECCIÓN COMENTARIOS
RECOMENDADO
ENFERMEDAD ACTIVA
Isoniacida, rifampicina,
etambutol y pirazinamida
Casos recién Suplementos de piridoxina
durante 2 meses (fase
diagnosticados que no son recomendado para prevenir
intensiva),
resistentes a múltiples la neuropatía inducida por la
seguido de isoniacida y
fármacos isoniazida.
rifampicina durante 4 meses
(fase de continuación)
Cuatro medicamentos
El tratamiento inicial basado
antituberculosos de
en los patrones de
segunda línea (así como la
enfermedades locales y
pirazinamida), incluyendo
Dependiendo de los
una fluoroquinolona, un
resultados de
Enfermedad multiresitente agente parenteral,
susceptibilidad a fármacos;
etionamida o protionamida,
más tarde-generación de
y, o bien cicloserina o ácido
fluoroquinolonas (por
para-aminosalicílico si la
ejemplo, moxifloxacino o
cicloserina no se puede
levofloxacino) preferidas.
utilizar
Recomendado para 9
meses o más en las
Isoniazida a una dosis de personas infectadas por el
300 mg al día durante al VIH, la administración diaria
INFECCIÓN LATENTE menos 6 meses y durante 6 meses también es
preferiblemente durante 9 una opción, pero con menor
meses eficacia; la extensión a 36
meses reduce aún más el
riesgo de los pacientes VIH-
 positivos en las regiones en
las que la tuberculosis es
endémica.
Estudio con el tratamiento
directamente observado
Isoniazida a una dosis de
predominantemente en
900 mg más rifapentina a
personas no infectadas por
una dosis de 900 mg a la
VIH, las tasas más elevadas
semana durante 3 meses
de terminación y la misma
(terapia directamente
eficacia, en comparación
observada).
con isoniazida durante 9
meses.
Rifampicina a una dosis de
Demostrado ser eficaz en
600 mg al día durante 4
personas con silicosis
meses
Isoniazida a una dosis de
Alternativa eficaz para las
300 mg más rifampicina en
personas infectadas por el
una dosis de 600 mg al día
VIH
durante 3 meses
Isoniazida a una dosis de
900 mg más rifampicina en Otra alternativa eficaz para
una dosis de 600 mg dos las personas infectadas por
veces por semana durante el VIH
3 meses