Inhibidores de la Acil-coenzima A: Colesterol AcilTransferasa (ACAT)

La Acil-coenzima A: Colesterol AcilTransferasa (ACAT) es

una enzima intracelular que

cataliza la formación de ésteres de colesterol del colesterol y la acil-coenzima grasa A.

una enzima intracelular que

biosintetiza los ésteres de colesterol

en una variedad de tejidos.

Figura 1). Papeles fisiológicos y fisiopatológicos de la ACAT en: higado, intestino y macrofagos

* macrófagos (C). *hígado (A), *intestino (B) y

Los macrófagos ACAT participa en la producción de éster Para el ensamblaje de quilomicrones en el

* internalizan las LDL oxidadas a través de
los receptores scavenger
*e hidrolizan la CE en las LDL oxidadas
para generar FC,
que se transporta a la reserva de
colesterol intracelular.
de colesterol (CE)
a partir de colesterol libre (FC)
en el hígado como un lípido central de
lipoproteínas de muy baja densidad
(VLDL).
intestino,
el CE generado por ACAT junto con TG se
ensambla a quilomicrones.
MTP también está involucrado en este
proceso.
Cuando el nivel de FC intracelular alcanza
un nivel umbral,
el FC se convierte en CE por la acción de
ACAT, lo que promueve
*la acumulación de CE intracelular
(formación de células de espuma).
FFA; ácido graso libre.
Los triglicéridos (TG) y la CE se incorporan
a las partículas de VLDL
por la acción de la proteína de
transferencia de triglicéridos
microsómicos (MTP)
La esterificación del colesterol por ACAT en
el intestino
*aumenta la absorción de colesterol de la
luz intestinal.

El ACAT1 humano se identificó como
el primer gen de ACAT
por clonación de la expresión de una
biblioteca de ADNc de
células THP-1 monocítica humana.
Se han identificado dos isoformas de ACAT: ACAT1 y ACAT2
en varios mamíferos, incluidos los humanos y los ratones.
Estas isoformas de ACAT están involucradas en:
el almacenamiento intracelular de los ésteres de colesterol como gotitas de
lípidos,
la absorción de colesterol en la dieta y
la síntesis de los ésteres de colesterol
como lípidos centrales de las lipoproteínas que contienen
apolipoproteína (apo) -B como:

El ACAT2 humano se clonó posteriormente como un homólogo de ACAT1.

*lipoproteínas de muy baja densidad *quilomicrones en el intestino (fig. 1).

(VLDL) en el hígado y

ACAT1 ;MACROFAGOS ACAT 2 : higado E INTESTINO

ACAT1 se expresa de forma ubicua en
diversos tejidos humanos.
también expresan altos niveles de
ACAT1:
Las glándulas suprarrenales y
las glándulas sebáceas en la piel
ACAT1 se expresa en niveles
moderados en
hepatocitos,
enterocitos,
epitelio tubular renal y
neuronas.
ACAT2 Y act 1
el hígado humano fetal, niveles
relativamente altos de ACAT2 en
mientras que el hígado humano
adulto expresa cantidades
insignificantes.
Estos estudios anteriores se
realizaron utilizando tejidos de
cadáver.
Sin embargo,
un estudio reciente con muestras de
biopsia de hígado humano adulto
mostró que ACAT2 se expresa como
una isoforma de ACAT dominante en
este órgano.
Aunque ACAT2 es una isoforma de
ACAT dominante en macrófagos de
monocitos,
observamos que ACAT2
también se expresa en niveles bajos en
macrófagos derivados de monocitos
humanos cultivados
y células de espuma de macrófagos en
lesiones ateroscleróticas.
La importancia de ACAT2 en la formación
de células de espuma de macrófagos en
las paredes arteriales sigue sin
resolverse.
Entre ellos, ACAT1 se expresa
marcadamente en varios tipos de
macrófagos,
l incluidas las células espumosas de
macrófagos en las paredes arteriales,
macrófagos del hígado (células de
Kupffer).
los macrófagos alveolares
Los autores especularon que
la proteína ACAT2 en el hígado
puede degradarse fácilmente
después de la muerte,
lo que dificultó la detección de
ACAT2 en el hígado humano.
solo se encuentra en
la región apical de las vellosidades
intestinales,
lo que sugiere un papel de ACAT2 en la
absorción de colesterol.

M1 M2
proinflamatori antiinflamatoria
o s
factor de IL4
necrosis IL10
tumoral favorece la
(TNFα), reparación de
IL 1β, los tejidos e
IL6, incluso
IL12 y, participa en la
óxido nítrico defensa contra
especies parásitos.
reactivas de
oxígeno,
que pueden
producir daño
tisular.
La citocinas tipo
diferenciación Th2
hacia M1 **IL4
parece dirigida **IL13
en parte por la
presencia de
interferón
**(IFN)γ
REGULACION DE ACAT1 REGULACION DE ACAT2.
Muchos estudios previos sobre la
regulación de ACAT En contraste con ACAT1,
se han centrado en ACAT1 en los factores que regulan la expresión de ACAT2
macrófagos de monocitos no se han identificado,
debido principalmente a la dificultad de cultivar enterocitos humanos primarios
que expresan ACAT-2 y
ACAT1 se expresa altamente en la falta de un modelo adecuado para este tipo de células.
lesiones ateroscleróticas humanas, Como una pista para la identificación de un
particularmente por su importancia factor regulador para ACAT2,
fisiopatológica en la formación de observamos que la expresión de ACAT2 intestinal
células espumosas derivadas de era un aumento doble en ratas diabéticas,
macrófagos en la pared arterial. lo que puede explicar, en parte,
la hiperlipidemia posprandial en ratas diabéticas.
durante la diferenciación de en
macrófagos.
La presencia de:
(TGF-β1) (factor de crecimiento En ratas diabéticas inducidas por estreptozotocina,
transformante β1) la actividad intestinal de ACAT y
durante la diferenciación de la absorción de colesterol aumentan
monocitos humanos cultivados en
macrófagos lo que explica el mecanismo de la hiperlipidemia posprandial en estas ratas.
aumentan significativamente más
ARNm de ACAT1 y la expresión de
proteína ACAT1

El tratamiento de células THP-1( línea

celular monocítica humana derivada
de un paciente con leucemia
monocítica aguda ) no diferenciadas)
con 1,25-dihidroxivitamina D3 (1,25-
(OH) 2D3) o
ácido 9-cis-retinoico (9-cis-RA)
también aumenta los niveles de
mRNA y proteínas de ACAT1.

En estos estudios, los dos ARNm de

ACAT1 (2,8 y 3,6 kb)
se indujeron selectivamente mientras
que
el transcrito de 4,3 kb permaneció sin
cambios, lo que sugiere que
la inducción selectiva de los dos
transcritos más cortos
está estrechamente relacionada con
la diferenciación monocítica.
De hecho, TGF-β1, 1,25- (OH) 2D3 y
ácido 9-cis-retinoico (9-cis-RA)
son conocidos como
inductores de la diferenciación
monocítica.
El tratamiento con interferón-γ (IFN-
γ),
una citoquina proaterogénica in vivo,
incrementó el ARNm de ACAT1 en
macrófagos de ratón.
las células THP-1 monocíticas
humanas,

la combinación de IFN-γ y todo el

ácido trans-retinoico (ATRA)
activó el promotor P1 de ACAT1 que
regula las transcripciones de 2.8 y 3.6
kb

pero no el promotor P7 que regula la

transcripción de 4.3 kb .
Experimentos adicionales mostraron
que
ATRA indujo altos niveles de
** expresión del receptor IFN-γ y IFN
γ
activa STAT1.

**el transductor de señal y activador

de la transcripción 1 (STAT1),
un factor de transcripción que se une
al sitio GAS / Sp1 presente en el
promotor P1 de ACAT1,

En los macrófagos primarios derivados

de monocitos humanos,
ACAT1 está regulado positivamente
por
*la dexametasona

en las células de la pared vascular.

En las células HepG2,
la expresión de ACAT1 está regulada
al alza por
ácidos grasos insaturados como el
**ácido oleico y el
**ácido araquidónico.

Y regulado negativamenmte ´por

*la adiponectina,
una adipocitoquina que tiene varios
efectos anti-aterogénicos

Los macrófagos como blanco de los
inhibidores del ácido graso. }
Los experimentos con macrófagos
de ratón cultivados mostraron que
el inhibidor de ACAT SA-58035
EL HÍGADO Y EL INTESTINO COMO OBJETIVOS DE LOS INHIBIDORES DE ACAT
ACAT desempeña un papel importante en
la síntesis y ensamblaje de
Los ésteres de colesterol sintetizados por ACAT
en hepatocitos o enterocitos

**promovió el flujo de salida de se empaquetan como lípidos núcleo-neutros.en -

colesterol celular cuando en el lipoproteínas que contienen apoB,
medio estaban presentes como VLDL que se secretan del hígado y
receptores de colesterol como HDL
quilomicrón que se secretan del intestino,

Los inhibidores de ACAT

aumentan el grupo de colesterol 1- La asociación de
libre que es accesible para HDL al triglicéridos,
promover la conversión del éster ésteres de colesterol y
de colesterol en colesterol libre. fosfolípidos.

La protección contra la 2- con apoB en el lumen del retículo endoplásmico (ER)

acumulación de ésteres de
colesterol en macrófagos se
considera uno de los principales 3 - se facilita mediante la proteína de transferencia de triglicéridos microsomal
efectos antiaterogénicos de los (MTP), que es responsable de la abetalipoproteinemia,
inhibidores de ACAT. Estos una enfermedad que se caracteriza por una
estudios mostraron algunos * deficiencia de lipoproteínas que contienen apoB. en la circulacion
efectos celulares interesantes de
los inhibidores de ACAT.
INTESTINO HIGADO
Cuando los macrófagos humanos En ratas La El tratamiento En Usando un
se incubaron con SA-58035, diabéticas aplicación de las células experimentos modelo de
inducidas por de de CaCo2 con animales ( rata y
**se inhibió la unión y la estreptozotocin inhibidore ((línea celular cerdos en hepatocitos
endocitosis de las LDL acetiladas a, s de ACAT de cáncer de miniatura de rata
la actividad interfiere colon humano alimentados cultivados
***lo que sugiere la supresión de la intestinal de con este CaCo2)) se usa con colesterol o demostraro
función del receptor del ACAT y proceso: frecuentement hígados de n que el
secuestrador por parte de SA-
e como mono tratamiento
58035.
El modelo de perfundidos) con
la absorción de colesterol enterocitos la inhibición de avasimibe
Incluso en ausencia de un aceptor colesterol transferid humanos. ACAT también
de colesterol, SA-58035 aumentan o al *redujo la
***estimuló el flujo de salida de epitelio con avasimiba secreción de , aumento
colesterol de los macrófagos lo que explica el intestinal condujo a una apoB del
humanos mecanismo de desde la colesterol
la luz libre
hiperlipidemia se El tratamiento intracelular
Un estudio reciente propuso un posprandial en convierte de las células inducido
posible mecanismo para mejorar el estas ratas. en éster HepG2 con por
flujo de salida de colesterol de las de avasimiba avasimibe.
células de espuma de macrófagos colesterol apoB100 se
por un inhibidor de ACAT. acumuló
por ACAT transitoriament
intestinal . e en el interior
Los macrófagos peritoneales de
de las células
ratón se convirtieron primero en
células de espuma y y
posteriormente se incubaron con posteriormente
un inhibidor de ACAT (MCC-147). se degradó por
Los resultados mostraron un mecanismos
aumento significativo en la dependientes
expresión del casete de unión a de proteasoma.
ATP transportado A1 (ABCA1),
una molécula crucial para el flujo La disminución **redujo la ***aument
de salida de colesterol mediado administración significativa secreción de ó la
por apoAI. Como resultado, se de a estas ratas *en la apoB100, expresión
incrementó la liberación de diabéticas secreción de de
colesterol y fosfolípidos celulares F-1394 apoB48, una colesterol
en el medio.. FR-145237 7α-
hidroxilasa,
suprimió una enzima
El aumento de la acumulación de
colesterol libre intracelular por un eficazmente la clave para
inhibidor de ACAT puede ser hiperlipidemia la síntesis y
importante para la regulación postprandial secreción
positiva de ABCA1, sin embargo, de ácidos
su mecanismo aún se desconoce biliares
 los inhibidores desempeñ papel en el una de las los potentes
de ACAT pueden a un papel ensamblaje de principales efectos
ser eficaces para esencial quilomicrones, apolipoproteína reductores
el en la s en VLDL del del
tratamiento de absorción apolipoproteín HIgado colesterol
la de a importante de
hiperlipidemia colesterol. de avasimibe
posprandial y / quilomicrón. en la rata.
o la dislipidemia Intestino
diabética en lo que
humanos. resulta en
la
inhibición
de la
absorción
de
colesterol.

EFECTOS ANTI-ATEROGÉNICOS DE INHIBIDORES DE ACAT EN ANIMALES EXPERIMENTALES.

EXP 0001

El efecto antiaterogénico de un inhibidor de ACAT

se demostró por primera vez con CI-976

en conejos alimentados con colesterol.

Sin embargo, de estos experimentos

no queda claro si

la supresión de las lesiones ateroscleróticas

por los inhibidores de ACAT se debe a los efectos de:

FR145237 conejos 50% de reducción en el colesterol aórtico. Una serie de experimentos han demostrado
alimentados que
con colesterol 61% de reducción en el índice de lesión la administración de inhibidores de ACAT
coronaria
como:
CI-976,
E5324 y
HL-004
a los conejos durante la alimentación con
colesterol
 ***suprimió tanto los niveles de colesterol en
plasma como
****suprimió el desarrollo. de la
aterosclerosis.

//disminución de // los efectos directos

los lípidos o en las paredes
vasculares.

Después de la
interrupción de la Sin embargo, los
dieta alta en inhibidores de ACAT
colesterol en como
conejos, FR14523 ,
los niveles de avasimibe
colesterol en F1394
plasma disminuyen redujeron
con el tiempo. significativamente las
lesiones
La administración ateroscleróticas en la
de inhibidores de aorta o la arteria
ACAT junto con la carótida
normalización de la
dieta , lo que indica que los
inhibidores de ACAT
no afectó
la tasa de ejercen efectos
disminución de los directos sobre las
niveles de paredes vasculares
colesterol en
plasma.
avasimibe conejos 36-39% de reducción en los contenidos de EXP 003
alimentados éster de colesterol aórtico En otro experimento con conejos alimentados
con colesterol con colesterol,
Reducción del 41% de las lesiones en la
la administración de avasimiba con
aorta torácica.
normalización de la dieta
35-77% de reducción en áreas de suprimió la
macrófagos aórticos reducción en *acumulación de macrófagos y
actividad aórtica MMP-9 * la expresión de la matriz metaloproteinasa-
2 (MMP-2) en lesiones ateroscleróticas.

Por lo tanto, la inhibición de ACAT puede

contribuir a la estabilización de las placas
ateroscleróticas.

F-1394 conejos Reducción del 55% de las lesiones aórticas.

alimentados Reducción del 38% en el contenido de
con colesterol colesterol aórtico.
31% de reducción en lesiones aórticas.
31% de reducción en el contenido de
colesterol aórtico.
 modelo de 64% de reducción en la proporcion intima Exp 002
F-1394 lesión en / media En un modelo de lesión en globo que
globo en utiliza conejos alimentados con colesterol,
conejos 84% de reducción en
la acumulación de macrófagos cargados con
alimentados con áreas positivas a Macrófagos en las
colesterol arterias carótidas éster de colesterol
*precede al engrosamiento de la íntima y
*la proliferación de células del músculo liso.

Cuando estos conejos fueron tratados con

un inhibidor de ACAT (F-1394) junto con la
normalización de la dieta,
redujo significativamente.
**el engrosamiento de la íntima en las
lesiones
**el número de macrófagos en las lesiones
lo que sugiere que los inhibidores de ACAT
podrían ser beneficiosos en el tratamiento de
la re estenosis de las arterias coronarias
después de la angioplastia.

LECCIONES DE ACAT KNOCKOUT MICE

Los ratones knockout para Apo E Los ratones transgénicos que expresan apoE3-
Leiden

en una dieta normal.
Cuando los ratones apoE nulos cuando se alimentan El tratamiento de los
se trataron con F-1394, con una dieta rica en ratones transgénicos
se redujeron significativamente. colesterol apoE3-Leiden con
avasimiba
resultó en una
reducción marcada en
los

*muestran hipercolesterolemia y *los niveles de colesterol en exhiben niveles de colesterol

*desarrollan aterosclerosis plasma hipercolesterolemia y en plasma
*las lesiones aórticas y generan lesiones y en las áreas de
ateroscleróticas lesión,
y además, se
redujeron las áreas
ricas en macrófagos.

Se crearon ratones nulos ACAT1

para examinar las funciones de ACAT1 in vivo.

En estos ratones, las actividades de ACAT pero estaban ampliamente presentes en el hígado y el
estaban completamente ausentes intestino.
en los macrófagos suprarrenales y peritoneales,
Estos hallazgos llevaron a la identificación de otro gen
ACAT, ACAT2.
Los ratones nulos ACAT1 no mostraron un fenotipo
fisiopatológico aparente.

Inesperadamente, la Los ratones knockout Estudios

Para probar el efecto de la deficiencia aterosclerosis inducida por la para ACAT2 posteriores
de ACAT1 en la aterosclerosis, dietA carecen de actividad demostraron que
se crearon ratones con doble en ratones nulos con receptor ACAT en el intestino y el la interrupción de
inactivación, de LDL(+) se mejoró hígado. ACAT2 en ratones
que carecen tanto del receptor de por la interrupción del apoE-nulos
lipoproteínas de baja densidad macrófago ACAT1. Se descubrió que la condujo a una
(ACAT1) deficiencia de ACAT2 reducción
y Carecen de apoE, DE LAS Este resultado fue un tanto en ratones alimentados significativa de
lipoproteínas (LDL). desconcertante porque ACAT1 con una dieta rica en ** los ésteres de
se considera un factor colesterol, colesterol en
por la interrupción de ACAT1 en estos aterogénico. **tiene efectos plasma y
ratones hiperlipidémicos estos Los autores especulan que la profundos sobre el **las lesiones
estudios acumulación excesiva de metabolismo del ateroscleróticas
colesterol libre colesterol en la aorta,
inducida por la interrupción de ***incluida la resistencia lo que indica que
ACAT1 a la hipercolesterolemia y la supresión de
generó la estimulación de la ACAT2 tiene
procesos inflamatorios que **formación de cálculos efectos
promovieron lesiones biliares en el colesterol. beneficiosos
ateroscleróticas. sobre la
aterosclerosis.
Este estudio planteó la
preocupación de que los
1 ** una inhibidores de ACAT pueden Este estudio proporcionó Tomados junto
disminución 2 *llevó a una tener efectos secundarios la prueba genética de con los
concomitante en acumulación graves cuando se usan en dosis que resultados de
los niveles de inesperada de extremadamente altas. ACAT2 desempeña un ratones nulos con
colesterol en colesterol libre papel importante en receptor de LDL
plasma, en la piel ratones en la que carecen del
* lesiones Las lesiones **absorción del ACAT1macrófago,
aterosleróticas cutáneas se colesterol en la dieta los autores
fueron suprimidas caracterizaron sugirieron que un
lo que podría por una extensa Este resultado sugiere inhibidor
explicar en gran xantomatosis que los inhibidores de selectivo para
medida la cutánea y ACAT ACAT2 puede ser
supresión de las pérdida de vello podrían tener un más deseable
lesiones cutáneo. potencial terapéutico que los
ateroscleróticas. para compuestos que
**reducir el colesterol en inhiben tanto
no pudieron plasma y ACAT1 como
concluir el papel ACAT2.
 de ACAT1 en la Para dilucidar el **para la supresión de la
aterogénesis papel del formación de cálculos
porque la macrófago biliares en el colesterol.
interrupción de ACAT1 en la
ACAT1 aterogénesis,
se
transplantaron
células de
médula ósea de
ratones que
carecen tanto
del receptor
ACAT1 como del
receptor de LDL
con una única
inactivación del
receptor de LDL
irradiado.

***De hecho, algunos investigadores Esta noción ha

argumentan que la supresión de fomentado el desarrollo
ACAT1 de
Algunos compuestos desarrollados un inhibidor selectivo de
por Warner-Lambert ACAT2 que
son relativamente selectivos para la *** suprime la absorción
inhibición de ACAT1. intestinal de colesterol
**sin afectar el
metabolismo de los
**puede mejorar la aterosclerosis lípidos en las paredes
en base al hallazgo de que la vasculares.
aterosclerosis inducida por la dieta en
ratones nulos con el receptor de LDL Hasta ahora, el
se incrementó por la interrupción del piripiropeno A (Figura)
ACAT1 de macrófagos. producido por Aspergillus
fumigatus
, se conoce como un
inhibidor selectivo de
ACAT2

Avasimibe ha sido evaluado por sus El piripiropeno A

efectos sobre los producido por Aspergillus
lípidos plasmáticos y fumigatus
la progresión de la aterosclerosis se conoce como un
coronaria en los ensayos clínicos inhibidor selectivo para
recientes. ACAT2.

Figura 2).

Avasimibe y piripiropeno A.
DISTRIBUCIÓN DE TEJIDOS DE ACAT1 Y ACAT2.

Examinamos la distribución tisular de ACAT1 y ACAT2

mediante estudios inmunohistoquímicos

utilizando anticuerpos específicos contra ACAT1 o ACAT2.

Los inhibidores de ACAT

se han desarrollado en estas dos décadas y se ha demostrado que en animales experimentales.

* suprimen el desarrollo de la aterosclerosis, así como

*los niveles de colesterol en plasma

Sin embargo, algunos compuestos se desecharon debido a su adrenotoxicidad en animales.

Después de muchos senderos, varios compuestos han superado este problema. Como resultado,

los inhibidores de ACAT como avasimibe (Fig. 2) y eflucimibe

se están sometiendo a ensayos clínicos.

Esta revisión resumirá el estado actual de la investigación de ACAT,

las características farmacológicas de los inhibidores de ACAT

y los resultados de ensayos clínicos recientes,

brindando las perspectivas actuales sobre los inhibidores de ACAT.

DESARROLLO DE INHIBIDORES SELECTIVOS PARA ACAT1 O ACAT2

Dado que se ha demostrado que ACAT1 y ACAT2

tienen diferentes distribuciones tisulares y funciones fisiológicas,

un inhibidor selectivo para ACAT1 o ACAT2 puede ser útil para la aplicación clínica.

Sin embargo, debe señalarse que el desarrollo y la aplicación de un inhibidor selectivo de ACAT

dependen en gran medida de la

comprensión básica de los roles de ACAT1 y ACAT2 in vivo.

Seguimos apoyando la idea de que

la inhibición farmacológica de ACAT1 (pero no el gen knockout en el ratón)

es una estrategia beneficiosa para el tratamiento de la aterosclerosis.

La interrupción completa de macrófagos ACAT1 en ratón

no es equivalente a la inhibición parcial de ACAT1 por un inhibidor de ACAT en humanos.

Los experimentos con animales mostraron que:

los inhibidores de ACAT reducen los niveles de colesterol en plasma al :

*suprimir la absorción del colesterol en la dieta y

*al suprimir el ensamblaje y la secreción de lipoproteínas que contienen apolipoproteína B, como lipoproteínas de muy baja
densidad en hígado y quilomicrón en intestino.

Además, se demostró que los inhibidores de ACAT

*previenen la formación de células espumosas derivadas de macrófagos en las paredes arteriales.

LOS PRIMEROS RESULTADOS DE LA PRUEBA CLÍNICA DE AVASIMIBE

Avasimibe se probó en 130 pacientes con

hiperlipidemia combinada y HDL baja

para los posibles efectos hipolipemiantes y la seguridad a corto plazo.

Los pacientes recibieron 50-500 mg de avasimiba durante ocho semanas.

Desafortunadamente,

///no se observaron efectos aparentes de reducción del colesterol,

++++aunque los niveles de triglicéridos se redujeron significativamente.

Se realizó un estudio posterior en 27 pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica.

La atorvastatina combinada (80 mg) y la avasimiba (750 mg)

se comparó con la monoterapia con atorvastatina o la monoterapia con avasimiba

Nuevamente, la monoterapia con avasimiba

***no redujo significativamente el colesterol total o el colesterol LDL.

Un efecto beneficioso significativo de avasimibe en combinación con atorvastatina con la adición de avasimibe

**** se observó solo en el colesterol total, que se redujo aún más

Por lo tanto, es improbable que avasimibe

sea un fármaco prometedor para la reducción del colesterol en humanos.

El efecto de avasimibe en la progresión de la aterosclerosis coronaria

también se examinó en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en 639 pacientes con estenosis
coronaria definida angiográficamente.

Los pacientes se dividieron en cuatro grupos y recibieron placebo o avasimibe durante 24 meses en dosis de 50, 250 o 750
mg.+

También recibieron medicamentos básicos hipolipemiantes, si es necesario, distintos de avasimibe.

Un total de 509 pacientes completaron el protocolo y se sometieron a análisis.

Inesperadamente, el tratamiento con avasimibe

***aumentó significativamente el colesterol LDL en plasma en un 8 a 11%,

lo que sugiere la interacción del fármaco entre las estatinas y la avasimiba.

Además

, los volúmenes de placa evaluados por ultrasonido intravascular (UIV)

no fueron cambiados favorablemente por avasimibe.

Hasta ahora, avasimiba no tiene efectos beneficiosos aparentes en los perfiles lipídicos o la aterosclerosis coronaria en estos
ensayos clínicos.

CONCLUSIONES
Sin embargo, un reciente estudio doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado de un potente inhibidor de ACAT,
avasimibe,:

no mostró efectos beneficiosos significativos en la aterosclerosis coronaria evaluada mediante ecografía intravascular.

Muchos ensayos clínicos han demostrado satisfactoriamente la eficacia y la seguridad de los

inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) como medicamentos

para controlar la hipercolesterolemia y

las enfermedades cardiovasculares.

En contraste, los ensayos clínicos recientes de avasimibe

no mostraron efectos aparentes beneficiosos.

Actualmente, es difícil imaginar que los inhibidores de ACAT crezcan

como la primera opción para la protección cardiovascular.

Para el avance de los inhibidores de ACAT,

se necesita el desarrollo de inhibidores más potentes y ensayos clínicos que utilicen imágenes más sensibles de las lesiones
ateroscléricas.

Para la aplicación clínica de los inhibidores de ACAT, son muy necesarios:

*el desarrollo de compuestos más potentes y

* las mejoras de los métodos para evaluar su eficacia clínica

Particularmente, es importante aclarar si los inhibidores de ACAT contribuyen a la conversión de placas vulnerables a más
estables en humanos como se observa en animales experimentales.

INHIBIDORES DE ACAT PARA LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Sin embargo, puede haber una aplicación útil para la enfermedad de Alzheimer.

La evidencia acumulada sugiere que

el colesterol está involucrado en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer.

Los estudios epidemiológicos han demostrado que el fenotipo de apoE

seleccionado se asocia con la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío.

Se administró un inhibidor de ACAT (CP113,818)

a un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer,(( los ratones transgénicos que sobreexpresan la proteína precursora
amiloide humana mutante que condujo a la formación de placas amiloides en el cerebro y déficits neurológicos. ))
Los resultados mostraron que los contenidos de éster de colesterol y las placas amiloides en el cerebro de estos ratones

***se redujeron concomitantemente en un 80-90% después del tratamiento

**-El aprendizaje espacial también se mejoró.

Aunque el mecanismo aún no está claro,

los inhibidores de ACAT se consideran los posibles fármacos para el tratamiento y la protección de la enfermedad de
Alzheimer.