La trasformación metabólica o degradación de las CA, ya sea que provengan de fuentes

endógenas o exógenas, se hace por la intervención de las enzimas monoamino-oxidasa

(MAO) y catecol-O-metil transferasa (COMT).

La MAO es una enzima localizada en su mayor parte en la membrana externa de las

mitocondrias, catalizando la desaminación oxidativa de las CA (catecolaminas). Las
principales funciones de esta enzima es metabolizar las aminas de la dieta, las CA
intraneuronales, las circulantes y sus metabolitos O-metilados. La MAO se encuentra
principalmente en tejido neuronal, aunque también está presente en diversos tejidos
(extraneuronal). En base a su especificidad de sustrato, sensibilidad a inhibidores,
análisis genético y anticuerpos monoclonales se han descripto dos formas de MAO; los
subtipos se han denominado MAO-A y MAO-B. El subtipo A tiene mayor afinidad por la
noradrenalina, mientras que la DA es buen sustrato para ambas formas de la enzima.

La catecol-O-metiltransferasa (COMT) es una enzima citoplasmática presente en tejidos

neuronales o extraneuronales que transfiere grupos metilo de la S-adenosil-l-metionina
al grupo hidroxilo ubicado en la posición meta de las CA y otros compuestos catecólicos
y que requiere Mg+2 para actuar. La COMT metaboliza las CA circulantes en el hígado
y riñón, y las localmente liberadas en el tejido efector. Ha sido demostrada la mayor
importancia de la O-metilación en el metabolismo de las CA circulantes y las liberadas
localmente respecto de la desaminación oxidativa. Finalmente, las CA y sus metabolitos
pueden ser conjugados con sulfatos o ácido glucurónico. En el hombre predomina la
conjugación a sulfatos por acción de la fenolsulfotransferasa (PST) que se encuentra
presente en altas concentraciones en plaquetas, cerebro, hígado e intestino. La
adrenalina y noradrenalina circulan en forma conjugada en aproximadamente un 60%,
mientras que la dopamina conjugada constituye el 99-100% de la dopamina plasmática.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS CATECOLAMINAS

Es crucial para entender los efectos de las catecolaminas, conocer la clasificación y
propiedades de los diferentes tipos de receptores adrenérgicos. Las catecolaminas
ejercen sus efectos fisiológicos uniéndose a moléculas receptoras en la superficie de sus
células blanco.
Aunque estructuralmente relacionados, diferentes receptores adrenérgicos regulan
distintos procesos fisiológicos al controlar la liberación o síntesis de una variedad de
segundos mensajeros.
Ya Alquist en 1948 había afirmado que existían dos tipos de receptores (1) a los cuales
él designó como alfa y beta, basado en la relativa potencia de una serie de agonistas
adrenérgicos. Cada uno de ellos es dividido en dos subtipos: alfa 1 y alfa2 receptores
adrenérgicos y, beta 1 y beta2 receptores adrenérgicos. Ellos se pueden clasificar no
sólo con base en la secuencia de la potencia de varios agonistas, sino también en la
secuencia de la potencia de varios antagonistas (Tabla 2).
La localización tisular de los subtipos de los receptores adrenérgicos y de las respuestas
fisiológicas que ellos producen y el mecanismo molecular para producirlas, se incluyen
en la Tabla 3.
Todos los receptores beta-adrenérgicos estimulan la adenilciclasa a través de la
mediación de una proteína G (18). La activación de los receptores lleva a la acumulación
y activación de AMP cíclico proteinoquinasa dependiente y finalmente a la fosforilación
de varias proteínas celulares.
La estimulación de los receptores alfal adrenérgicos incrementa la concentración
intracelular de calcio por varios mecanismos. Una vía incluye la activación de fosfolipasa
C. La activación de los alfa2, inhibe la adenilciclasa, interactuando con una proteína G
inhibitoria.
Las catecolaminas producen una variedael de efectos in vivo (Tabla 4). Los efectos
hemodinámicos de las catecolaminas como vasoconstricción (alfa), vasodilatación
(beta2), y un incremento en la fuerza contráctil y en la frecuencia de la contracción del
corazón (beta)), son bien conocidas. La norepinefrina produce vasoconstricción
generalizada con incremento tanto de la presión sanguínea sistólica como diastólica; el
gasto cardíaco y la frecuencia cardíaca pueden estar disminuidos o inalterados, pero la
resistencia vascular periférica está aumentada (41). La epinefrina causa
vasoconstricción generalizada en muchos lechos vasculares pero vasodilatación en
otros. Hay un aumento en la presión sistólica sanguínea, secundaria a un incremento
sustancial en el gasto cardíaco, con una presión diastólica reducida o incambiable. Por
lo tanto, los aspectos hemodinámicos asociados con el feocromocitoma, dependen del
tipo de catecolaminas secretadas.
Las catecolaminas también producen múltiples efectos metabólicos a través de una
acción directa o indirecta (36).
Indirectamente, las catecolaminas pueden intluenciar procesos metabólicos a través de
sus efectos en las hormonas reguladoras. Las catecolaminas suprimen (alfa2) y
estimulan (beta2) la liberación de insulina; el efecto supresivo generalmente predomina
in vil’O. También pueden estimular el glucagón (beta), hormona del crecimiento (alfa) y
la secreción de renina (beta)). Centralmente, la noradrenalina y la dopamina juegan un
papel importante en la regulación de la secreción de las hormonas de la hipófisis anterior.
La dopamina, por ejemplo, ha sido identificada como un factor inhibitorio de la prolactina.
Periféricamente, la secreción de renina por las células yuxtaglomerulares del riñón, es
regulada por el sistema nervioso simpático.
El consumo de oxígeno está aumentado por las catecolaminas y, por lo tanto, se
incrementa la producción de calor. Aunque estos efectos parecen ser mediados por los
beta-receptores, el mecanismo responsable es desconocido. También regulan la
movilización de glucosa y grasa de los depósitos. La glicogenólisis (en el corazón, el
músculo esquelético y el hígado). conduce a un incremento de los carbohidratos
disponibles para su utilización. La estimulación del tejido adiposo lleva a lipólisis y a la
liberación de ácidos grasos libres y glicerol en la circulación para su utilización en otros
sitios. Se anota también un efecto sobre la excreción de agua. sodio. potasio. calcio y
fosfatos en el riñón (6, 36).
MECANISMOS DE ACCIÓN DE LAS ANFETAMINAS

Las anfetaminas tienen un mecanismo de acción que involucra a varios

neurotransmisores como son la dopamina, la serotonina, la adrenalina y la noradrenalina.
Incremento de la liberación de dopamina

El aumento de la concentración del neurotransmisor en el espacio sináptico se produce

tanto por bloqueo de la recaptación, en un mecanismo similar al de la cocaína pero con
un punto de fijación diferente, como por aumento de la liberación, ya que la d-anfetamina
puede penetrar en la neurona y desplazar a la dopamina de sus depósitos
citoplasmáticos no granulares (fig. 4), con la consiguiente depleción del
neurotransmisor1,2.

Este aumento de dopamina en las áreas del hipotálamo lateral regula de forma dosis-
dependiente la sensación de apetito. Mientras que los niveles elevados de dopamina en
las vías nigroestriatales y mesocorticolímbicas (fig. 5) han sido implicados en las
propiedades psicoestimulantes y gratificantes de la anfetamina.
Inhibición en la recaptación de serotonina

La anfetamina aumenta las concentraciones extracelulares de serotonina3 por

desplazamiento del neurotransmisor de su transportador presináptico específico.
Cuando la anfetamina se une a los transportadores de serotonina, por una parte evita
que ésta pueda entrar en el terminal y por otra invierte el mecanismo de recaptura de
modo tal que la serotonina sale al espacio sináptico. Este mecanismo parece más
selectivo para fármacos como la fenfluramina y la dexfenfluramina, los cuales también
liberan serotonina de sus depósitos intracelulares y son capaces de activar receptores 5-
HT1. El aumento de serotonina también interviene en el efecto anorexígeno producido
por las anfetaminas.
Aumento de la liberación de noradrenalina

Las anfetaminas facilitan la liberación de noradrenalina al ser transportadas hasta las

terminaciones nerviosas por el mecanismo de recaptación (fig. 4). Una vez en las
terminaciones nerviosas son captadas por el transportador vesicular a cambio de
noradrenalina, que se escapa al citosol. Sólo actúan débilmente sobre los receptores
adrenérgicos. Dicho mecanismo explicaría en parte los efectos centrales de las
anfetaminas, como incremento de la actividad motora, la disminución del cansancio y los
efectos periféricos que acompañan a estos fármacos, como son taquicardia, sudoración
y dificultad en la micción.
Perturbación del transportador vesicular de monoaminas

El transportador vesicular de monoaminas (VMAT2) se localiza principalmente en el SNC

y es el responsable del transporte de las monoaminas presentes en el citoplasma hacia
las vesículas de almacenamiento. Las anfetaminas pueden interrumpir el gradiente de
protones existente en las membranas de estas vesículas sinápticas y así también su
funcionamiento. De esta forma invierten el flujo de estos transportadores produciendo un
aumento de las concentraciones citoplasmáticas de noradrenalina, dopamina y
serotonina. Puesto que el VMAT2 puede ejercer un papel revelante en la estimulación
locomotriz y en las propiedades reforzantes producidas por las anfetaminas, sería una
diana para el desarrollo de estrategias terapéuticas para los procesos adictivos
relacionados con el uso de psicoestimulantes4.
Mecanismo de acción Efedrina

Simpaticomimético directo e indirecto que estimula los receptores tanto alfa-

adrenérgicos como ß-adrenérgicos. La efedrina libera, además, la norepinefrina de los
gránulos de almacenamiento adrenérgicos e inhibe de forma competitiva la recaptación
de neurotransmisores y del MAO mitocondrial.