Bioquímica de Macromoléculas

Ana Claudia Flores

EVOLUCIÓN CONVERGENTE Y DIVERGENTE DE PROTEÍNAS

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EVOLUCIÓN CONVERGENTE Y DIVERGENTE DE PROTEÍNAS

Cuando dos especies divergen a partir de una se da lugar al surgimiento de un nuevo

linaje. Se establecen, a partir de ese momento, dos versiones de una misma proteína. Las

mutaciones ocurren al azar en los genes codificantes de cada versión y una vez que esta

mutación se fija por drift genético o selección natural la secuencia de aminoácidos comienza a

cambiar lentamente en forma independiente de lo que ocurre con el gen homólogo en la otra

especie. La “desconexión” de dos genes para una misma proteína puede ocurrir en un mismo

organismo por duplicación génica como resultado de un error en el proceso de replicación. A raíz

de esta separación la secuencia de ambas proteínas es capaz de variar independientemente. Como

resultado, aparecen isoformas que pueden especializarse y responder demandas separadas. Estas

demandas son a menudo establecidas en tejidos individuales en el organismo y las dos

secuencias divergen satisfaciendo estos requerimientos particulares. (1)

Podemos decir entonces que la historia de la proteína está contenida en su secuencia de aa

y puede ser reconstruida por comparación de la misma en especies diferentes.

Como la secuencia cambia mucho más rápido que la estructura tridimensional, al intentar

estudiar proteínas relacionadas distantemente es necesario complementar el alineamiento de

secuencia con la superposición de modelos moleculares cristalográficos. Es a partir de estas

comparaciones que pueden elucidarse los gaps que aparecen en el alineamiento e incluso pueden

relacionarse proteínas con escasa similitud de secuencia.

El análisis de estas relaciones permite inferir el origen de determinadas estructuras o

establecer nuevas estructuras.

Para decidir si un dominio presenta un nuevo plegamiento o está relacionado

distantemente con otra proteína es útil centrar la atención en “detalles finos”, es decir, buscar

similitudes de empaquetamiento raras o inusuales que permitan suponer que es poco probable

que puedan haber aparecido en forma independiente y su similitud ser casual. En base a esto,

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estudios recientes determinaron la relación del dominio catalítico de la adenil ciclasa con el

dominio “ palm” de la DNA polimerasa I (dos estructuras superponibles pero con escasa

similitud de secuencia). En ambas hay varias características conservadas ausentes en proteínas

con el mismo motivo estructural. Ambas proteínas catalizan reacciones distintas pero análogas,

divergencia funcional típica de proteínas relacionadas distantemente. (2)

La frecuencia con la cual los residuos cambian en distintas posiciones es desigual. Es

mayor en la superficie y en los loops que conectan estructuras secundarias que en las posiciones

más internas en el empaquetamiento. Este comportamiento de selección natural refleja severas

restricciones de variación.

Si bien las proteínas que han divergido aún retienen la arquitectura y topología de su

plegamiento ancestral, el plegamiento puede cambiar durante la evolución. Pueden existir

distintos topoisómeros en los cuáles los elementos de estructura secundaria son los mismos pero

alguno de los loops conectores están arreglados de manera diferente. Como la contribución a la

energía libre del estado plegado es pequeña, la estabilidad de los topoisómeros puede ser similar.

La conversión de uno a otro requiere de un unfolding parcial lo que establece una barrera

termodinámica y cinética a la topoisomerización espontánea. Estos isómeros de plegado nativo

son entonces “trampas cinéticas” o estados metaestables en el proceso de plegamiento.(2)

Las globinas son una familia de proteínas para las cuales muchas secuencias están

disponibles, han surgido muy tempranamente en la evolución y están presentes en una variedad

de organismos, desde bacterias hasta el hombre. Dentro de las hemoglobinas (Hb), la de peces ha

divergido más que la de los animales de respiración aérea. Por superposición de las estructuras

de Hb humana y de raya se ha visto que la estructura cuaternaria es altamente conservada entre

los vertebrados pero existen numerosas diferencias en los aa implicados en el sitio de captura de

O2.(1,3)

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Muchas veces dos proteínas pueden presentar una estructura homóloga sin haber tenido

un ancestro común. Esto es, pueden llegar a solucionar un mecanismo particular con una

estructura similar por evolución convergente. La estructura ClpP (componente proteolítico de la

proteasa Clp) es un ejemplo de este tipo de evolución. En su estructura cuaternaria comparte la

arquitectura de barril similar a otras proteasas ATP-dependientes. En el sitio activo se encuentra

la tríada catalítica presente en la quimotripsina y otras tres superfamilias de serin proteasas. A

pesar de estas similitudes el plegamiento de la subunidad de ClpP no muestra relación con

ninguna proteasa de estructura conocida.(2)

Varias son las estructuras que se han analizado y el número aumenta a diario. Y con este

aumento surgen también nuevos métodos de estudio para optimizar los ya existentes.

Los modelos probabilísticos que se arman para los estudios de evolución por apilamiento

de secuencia se basan en la construcción de matrices de reemplazo para establecer las

comparaciones. Se asume que todos los sitios en una proteína evolucionan independientemente

unos de otros y con la misma probabilidad. Pero esto es una limitación en el estudio por lo que se

están incorporando variaciones de sitios de residuos “preferidos” e incluso definiendo categorías

entre los sitios acordes con atributos fisicoquímicos (aa periféricos, hidrofobicidad, etc).(4,5)

Otros métodos apuntan a investigar el uso de comparación de la estructura secundaria

para discriminar entre proteínas relacionadas y no relacionadas. Estos pueden proveer

información para la detección de proteínas relacionadas tridimensionalmente con escasa

similitud de secuencia (entre 10%-30%).(6)

Y mientras intentamos aproximar y descubrir la forma en que la naturaleza sabiamente ha

actuado nos sorprendemos a cada paso. Muchos son los interrogantes que se plantean y que

quedan por responder para tratar de establecer las relaciones entre secuencia y estructura y entre

estructura y función. A partir de este entendimiento se anhela poder llegar a hacer predicciones a

partir de sólo la secuencia de una proteína desconocida, pero esta ya es otra historia...

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Referencias

1. Kyte, JacK. Structure in Protein Chemistry. Garland Publishing, New York &

London, 1995, 243-274.

2. Murzin, Alexey G. How far divergent evolution goes in proteins. Current Opinion

in Structural Biology 1998, 8: 380-387.

3. Yukie Naoi, Khoon Tee Chong, Kazuhiko Yoshimatsu, Gentaro Miyazaki, Jeremy R.

H. Tame, Sam-Yong Park, Shin-ichi Adachi y Hideki Morimoto. The functional

similarity and structural diversity of human and cartilaginous fish hemoglobins.

J. Mol. Biol 2001, 307, 259-270.

4. Thorne, Jeffrey L. Models of protein sequence evolution and their applications.

Current Opinion in Genetics & Development 2000, 10:602-605.

5. Chang, Belinda S.W. y Donoghue, Michael J. Recreating ancestral proteins. Tree

2000, 15: 109-114.

6. Geourjon, Combet, Blanchet y Deléage Gilbert. Identification of related proteins

with werak sequence identity using secondary structure information. Protein

Science 2001, 10: 788-797.

7. Branden, Carl, Tooze, John. Introdution to Protein Structure. Garland Publishing,

USA 1991, 48, 238.