CÓLERA

Se caracteriza por ser una infección diarreica causada por la ingesta de alimentos o agua contaminada con el bacilo Vibrio chole rae. Esta bacteria produce
una proteína, la toxina del cólera, que cuando accede al tracto intestinal se une a sitios específicos de la membrana plasmática de las células del epitelio,
originando la pérdida masiva del agua corporal y del Na+. Esta toxina es la causante de que la adenilato ciclasa esté activada de forma prolongada.

FISIOPATOGENIA: Normalmente la absorción ó secreción de agua dentro del instestino, es el

resultado final de movimientos bidireccionales de moléculas de agua desde ésta, hacia la luz
(secreción). Se cree que la absorción de agua ocurre en el extremo de la vellocidad intestinal,
en donde se encuentran los enterocitos maduros; en tanto, que la secreción se produce en la
cripta de Lieberkun, que contiene enterocitos inmaduros e indeferenciados, estos enterocitos
emigran hacia el extremo de la vellocidad, madurando durante el curso de migración y
posteriormente se descaman en el lumen intestinal. Este proceso de renovación constante
ocurre en un período de tres días, es por ésto, que la mayoría de los cuadros diarreicos
incluyendo el cólera, son de naturaleza autolimitada. Normalmente existe un flujo bidireccional
de agua e iones, manteniéndose un equilibrio entre la absorción y secreción, cuando se pierde
este equilibrio ocurre la diarrea.

Por una parte, la absorción de agua depende del flujo de solutos, especialmente por la
absorción de sodio (Na) y cloro (Cl). Esta absorción de Na se realiza en dos fases: La primera
fase consiste en la entrada de Na y solutos a la célula entérica, la segunda fase ocurre por el
transporte activo de Na a través de la membrana basolateral del enterocito hacia el espacio
intercelular, proceso mediado por la bomba de Na-KATPasa.

La primera fase de absorción de Na ocurre por tres mecanismos: Un mecanismo consiste en la

difución electrogénica de Na no acoplado, en la que el Na entra a la célula por gradientes
eléctricos y de concentración, el agua se absorve por un proceso osmótico. El segundo
mecanismo consiste en el paso de Na acoplado con algunos nutrientes, el Chá se acopla con
diversos solutos como glucosa y glicina y ambos se fijan a una proteina portadora de la
microvellocidad. Este portador los transporta hacia el interior del enterocito y por gradiente
osmótico se absorve el agua. Este mecanismo no se vé afectado en los procesos diarreicos y en
él se basa la rehidratación oral. Otro mecanismo consiste en la absorción de Na por arrastre de
solventes. El flujo de agua a través de la mucosa por los gradientes de presión osmótica
arrastra consigo iones de Na.

Por otro lado, en los mecanismos de secreción intestinal existen tres tipos de mensajeros: El
calcio, sistema de prostaglandinas y nucleótidos cíclicos (tanto el AMP ciclíco y GMP cíclico).
Fisiopatologicamente hablando, el cólera es una diarrea secretoria sin cambios inflamatorios
de la mucosa intestinal, que se caracteriza por un ingreso neto de líquidos en el lumen
intestinal, como resultado de alteraciones bioquímicas de las células de la mucosa del intestino
delgado que supera la capacidad de absorción del colon.

La toxina presenta dos subunidades, una de ellas, la A (subunidad catalítica), es la que penetra
en las células epiteliales y cataliza la transferencia de ADP-ribosa del NAD+ a un residuo de arginina de la subunidad Gs alfa (de la proteína G trimérica),
anulando su actividad GTPasa, y manteniendo así a la Gs alfa permanentemente activada. Esto da lugar a la continua activación de la proteína de
membrana adenilato ciclasa, que cataliza la formación de AMPc a partir del ATP. Dado que la adenilato ciclasa está activada de forma permanente, la
concentración de AMPC es elevada. El AMPc se une a las subunidades reguladoras de la PKA, dando lugar a su activación. La PKA activada fosforila un
canal de cloro, el CFTR ( cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) y un intercambiador de Na+-H+. El resultado de estas fosforilaciones es la
apertura del canal de cloro y el cierre del transportador. De este modo, el Na+ no se puede reabsorber, dando lugar a un pérdida masiva de NaCl, y por
consiguiente de agua en el intestino.

¿COMO ACTÚA LA TOXINA A NIVEL DE LA MUCOSA INTESTINAL?

La toxina del V. cholerae está compuesta por dos subunidades:
I. Subunidad A (porción activa): Compuesta por Subunidad Al A2.
II. Subunidad B (porciones de unión): constituida por 5 subunidades.
Cada subunidad B tiene la capacidad de unirse a una molécula de monosialogangliósido GMl
en la membrana de los enterocitos, esta unión produce un cambio conformacional en la
estructura de la toxina, haciendo que la subunidad A interactué con la membrana del
enterocito, la subunidad A se separa en subunidad Al y A2, esta última activa la adenilciclasa,
la cual incrementa el AMP ciclico que indúcela activación de las proteincinasas, éstas
fosforilan las proteínas M de la membrana basolateral, produciendo cambios en el transporte
iónico: A nivel de las criptas hay aumento de secreción de aniones como el Cl, HC03 y agua,
y a nivel del extremo de las vellocidades, induce un bloqueo completo de la absorción del
NaCl no acoplado. Además estimula la secreción intestinal, aunque se desconoce el
mecanismo.
 GABA

El ácido gamma amino butírico (GABA) es considerado el neurotransmisor

inhibitorio por excelencia en el Sistema Nervioso Central, el cual está implicado en
una serie de diversas patologías. Existen tres tipos de receptores para este
neurotransmisor, cada uno con características diferentes y relacionadas con
diferentes sistemas de neurotransmisión; de los cuales dependen en parte los
efectos de este en cada organismo.

Tanto en procesos presinápticos como postsinápticos. Esta unión provoca la

apertura de canales iónicos que permiten el flujo tanto de iones cloruro hacia
dentro como el flujo de cationes de potasio hacia fuera. Esto resulta en un
cambio negativo en el potencial transmembranal, generalmente provocando una
hiperpolarización. Se conocen dos clases principales de receptores GABA: GABAA,
en el que el receptor forma parte de un complejo de canal iónico regulado por
ligando, y el receptor metabotrópico GABAB los cuales son receptores acoplados
a proteínas G que abren o cierran los canales iónicos por medio de proteínas G
intermediarias. Las células espinosas medias (MDC) son el típico ejemplo de células
GABAérgicas inhibidoras del SNC. En las neuronas candelabro, son también
capaces de excitar sus contrapartes glutamaérgicas.

Los receptores de GABAA son canales de cloruro activados por la unión a ligando; esto es, permiten el paso a través de la membrana de iones cloruro
una vez activados por la unión a GABA. El que este flujo sea excitatorio/despolarizante (hacer la diferencia de potencial (voltaje) menos negativa),
shunting (no tiene efecto alguno en la membrana) o inhibitorio/hiperpolarizante (hacer la diferencia de potencial más negativa) depende en la
dirección del flujo de los iones cloruro. Cuando el flujo neto de iones cloruro es hacia el exterior, GABA cumple su función excitatoria/despolarizante.
Cuando el flujo neto es hacia el interior de la célula, GABA funge como inhibidor/hiperpolarizante. Cuando el flujo neto del cloruro es cercano a cero, la
acción de GABA se conoce como shunting. Este tipo de inhibición shunting no tiene efecto directo en el potencial de la membrana de la célula; sin
embargo, minimiza el efecto de cualquier estímulo sináptico simultáneo al reducir la resistencia eléctrica de la membrana celular (en esencia,
equivalente a la ley de Ohm).

Un sistema excitatorio GABAérgico fue descrito en el epitelio de las vías respiratorias. El sistema se activa después de la exposición a alergénos y puede
estar involucrado en los mecanismos del asma. GABA también es capaz de provocar la detención del ciclo celular en la fase S al activar los receptores
GABAA, limitando el crecimiento.

En general GABA no cruza la barrera hematoencefálica, aunque algunas zonas del cerebro que no poseen una barrera hematoencefálica efectiva, tal
como el núcleo periventricular, pueden ser afectadas por estos compuestos como la GABA inyectada de manera sistémica. Al menos un estudio sugiere
que GABA administrado oralmente incrementa la cantidad de hormona humana de crecimiento. Se ha visto que GABA influye en el catabolismo de la
serotonina hacia N-acetilserotonina y melatonina en ratas. Se sospecha que tiene una función reguladora en la producción de melatonina en humanos.

Su desbalance puede asociarse a cuadros como la depresión; su adecuado balance constituye la base de importantes acciones farmacológicas. Su síntesis
se da a partir del Ácido Glutámico, por medio de la Ácido Glutámico decarboxilasa, la cual es el paso limitante de la síntesis. Se metaboliza a semialdehido
succínico, el cual es regenerado a Ácido Glutámico. Se libera por medio de un canal dependiente de calcio en las terminaciones nerviosas. Es recaptado
por un sistema de transporte en que se ha detectado un componente de alta afinidad y uno de baja afinidad. Se han encontrado, dos tipos de
transportadores: el GAT-A, que actúa en neuronas y la glía, y el GAT-B, que solo actúa en neuronas.

RECEPTOR GABA A

Da forma al ionóforo Cl- y a una serie de sitios de fijación para el GABA y una serie de moléculas que regulan
su actividad. El receptor GABA es una estructura compleja que incluye al receptor GABAérgico propiamente
dicho, al receptor endógeno de las benzodiacepinas y el canal iónico que, como neurotransmisor inhibitorio,
es un canal de cloro (Cl-), así como la GABA-modulina, una proteína de enlace entre las estructuras
principales, es decir, ente el receptor GABA y el receptor benzodiacepínico. La GABA-modulina bloquea
inicialmente a los receptores e inhibe el canal iónico de Cl-; cuando esta proteína deja de actuar, ambos
receptores se complementan abriendo el canal del Cl. Una de las hélices contiene histidina y arginina, las
cuales repelen el paso de cationes por su carga positiva y favorecen el paso del cloro.

Sus diferentes subunidades pueden proveerles funciones diferentes tales como modulación de ligandos
endógenos o de sistemas de segundos mensajeros, localización subcelular o diferencias a largo plazo en la
expresión de receptores de superficie.

Clínicamente el receptor GABA A se ha asociado a la dependencia de alcohol. En el consumo agudo se observa

disminución de la acción de glutamato sobre el receptor NMDA y un mayor efecto del GABA sobre receptores
GABA A. En el uso crónico se ha visto que existe una tolerancia funcional de receptores GABA A sin que
disminuya el número de canales de sodio abiertos.
RECEPTOR GABA B

Inhibe adenilciclasa, y a través de esta a varios sistemas efectores que inhiben la entrada de Ca2+ y facilitan la salida de K+. El receptor GABA B funciona
a través de un sistema de segundos mensajeros, por medio de la unión a proteínas G. Los receptores
presinápticos GABA reducen el flujo de Ca inhibiendo canales de Ca en la membrana vía subunidades G βγ.
Estudios posteriores, definieron que actúan sobre todo en las proteínas G tipo Goα Giα.

Los receptores GABA presinápticos están subdivididos en los que controlan la recaptación del GABA
(autoreceptores) y los que inhiben la recaptación de otros neurotransmisores (heteroreceptores). Los
receptores GABA median efectos pre sinápticos por medio de una inhibición voltajedependiente de canales
activados de alto voltaje de Ca tipo N o tipo P/Q.

Los receptores GABA inducen además una inhibición lenta postsinaptica actual por la activación de
rectificación interna de los canales de K (GIRK o Kir3). El efecto fisiológico of de la activación de los canales
Kir3 es normalmente una salida de K , resultando en una hiperpolarización.

Todas las 9 isoformas de adenil ciclasa se expresan en el tejido neuronal. Las proteínas G y G , los predominantes
transductores de receptores GABA , inhiben muchas de ellas.

Las proteínas G-ia y G-oa inhiben adenil ciclasa tipos I, III, V, y VI, mientras la Gβγ estimula adenil ciclasa tipos
II, IV, y VII. Esta estimulación depende de la presencia de G, lo que resulta de la activación por sustancias como
la norepinefrina. Por lo tanto, la acción estimulante de los receptores GABA en los niveles de cAMP es una
consecuencia de la proteína G y depende de la expresión de las isoformas de adenilato ciclasa junto con GABA y
G acoplados.

El uso de agonistas de receptor GABA B en la disminución de la insidia en adictos a la cocaína, heroína, alcohol
y nicotina. Se ha reportado una mejoría de los síntomas de insidia en pacientes tratados con Baclofeno, los
cuales se han reproducido en modelos con animales. Los agonistas del receptor GABA B atenúan los efectos de
reforzamiento a nivel de sistema dopaminérgico mesolímbico, reduciéndola afinidad de las células dopaminergicas a la dopamina y disminuye la
liberación de dopamina. También se han asociado, por estos receptores a la epilepsia, se dice que un polimorfismo del receptor GABA B 1 confiere una
alta susceptibilidad a la epilepsia del lóbulo temporal y además influye sobre la severidad de las crisis.

RECEPTOR GABA C

Miembro de la superfamilia de Cys- loop de los canales iónicos activados por ligando que incluyen el receptor
nicotínico de la acetilcolina, y receptores de la glicina y 5-HT. La estructura de los receptores pentamèricos GABA
se compone de subunidades ρ, y tres de los cuales (ρ1 - ρ3) han sido clonados a partir de la retina de mamíferos.

Las subunidades ρ tienen cuatro dominios transmembrana: un bucle extracelular corto conecta TM II y III, mientras
que el lazo que une a largo intracelular TM III y IV se piensa sirve para mediar en la localización del receptor, el
fondeo, y la agrupación en la membrana neuronal a través de su interacción con la proteína del citoesqueleto
MAP1B. Además, cada subunidad ρ contiene un muy corto C-terminal extracelular y un dominio extracelular muy
largo N-terminal que contiene dos residuos de cisteína se considera que forman un puente disulfuro.

El II TM se encuentra en la parte más interna del receptor, y un grupo de estos dominios, aportados por cinco
subunidades de la estructura pentomerica, forma el canal Cl- permeable en el centro del receptor. En esta región
en la posición 2’, es decir, la presencia de un residuo de prolina en ρ1 receptores, y un residuo de serina en el
mismo lugar en los receptores ρ2.

El receptor GABA se expresa predominantemente en la retina, aunque su distribución también se detecta en otras partes del sistema nervioso central
principalmente en las células bipolares de cada subtipo, con una distribución amplia en las regiones axón terminal y con la expresión de menor
importancia en la región de la célula dendrítica. La acción inhibitoria del receptor GABA es mediada por el canal del cloro cerrado.

En las células bipolares de la retina, existe un gradiente de concentración de los iones cloruro, y la apertura de canales de cloro se pinza el potencial de
membrana de la célula cerca del potencial de reposo, aumenta la conductancia de la membrana, y la inhibición celular. La inhibición mediada por el
receptor GABA por los actos en la célula bipolar terminal como un filtro de paso alto para las señales eléctricas. Además del efecto inhibitorio mediado
por el canal del cloro cerrado, las subunidades ρ del receptor GABA metabotrópicos también presentan actividad a través de la interacción del bucle
grande intracelular con ácido retinoico celular (CRABP). CRABP es una proteína transportadora que juega un papel importante en la modulación de
ácido retinoico - expresión de los genes sensibles, la interacción entre el receptor GABA CRABP y proporciona el enlace que conecta la actividad
neuronal y la expresión de genes en la retina.

Antagonistas del receptor GABA C han sido implicados en la prevención de la forma de privación inducida por la miopía.