TIPOS DE HIPERTROFIA MUSCULAR.

La hipertrofia muscular puede considerarse distinta y separada de la hiperplasia muscular. Durante

la hipertrofia, los elementos contráctiles se agrandan y la matriz extracelular se expande para apoyar
el crecimiento (187). Esto está en contraste con la hiperplasia, que resulta en un aumento en el
número de fibras dentro de un músculo. La hipertrofia contráctil puede ocurrir ya sea añadiendo
sarcomas en serie o en paralelo.

La mayoría de la hipertrofia inducida por el ejercicio posterior a los programas tradicionales de

entrenamiento de resistencia resulta de un aumento de sarcomas y miofibrillas añadidos en paralelo
(135.179). Cuando el músculo esquelético es sometido a un estímulo de sobrecarga, causa
perturbaciones en las miofibras y en la matriz extracelular relacionada. Esto desencadena una
cadena de eventos miogénicos que finalmente lleva a un aumento en el tamaño y las cantidades de
las proteínas miofibrilares contráctiles actina y miosina, y el número total de sarcomas en paralelo.
Esto, a su vez, aumenta el diámetro de las fibras individuales y por lo tanto resulta en un aumento
en el área de la sección transversal del músculo (182).

Un aumento en serie de los sarcomas da como resultado una longitud muscular dada que
corresponde a una longitud de sarcoma más corta (182). Se ha demostrado que la hipertrofia interna
ocurre cuando el músculo se ve obligado a adaptarse a una nueva longitud funcional. Esto se
observa en las extremidades que se colocan en un yeso, donde la inmovilización de una articulación
a grandes longitudes de músculo resulta en un mayor número de sarcomas en serie, mientras que la
inmovilización a longitudes más cortas causa una reducción (182). Existen algunas pruebas de que
ciertos tipos de ejercicio pueden afectar el número de sarcomas.

en serie. Lynn y Morgan (107) mostraron que cuando las ratas subían a una caminadora (es decir,
inclinadas), tenían un conteo menor de sarcomas en serie que las que descendían (es decir,
declinaban). Esto sugiere que las acciones repetidas sólo excéntricas conducen a un mayor número
de sarcomas en serie, mientras que el ejercicio que consiste únicamente en contracciones
concéntricas resulta en una disminución en serie de la longitud de los sarcomas. Se plantea la
hipótesis de que la hipertrofia puede aumentar por un aumento de varios elementos no contráctiles
y líquidos (108,205). Esto se ha denominado "hipertrofia sarcoplásmica" y puede dar lugar a un
mayor volumen muscular sin los aumentos concomitantes de fuerza (154). Se cree que los aumentos
en la hipertrofia sarcoplásmica son específicos del entrenamiento, una creencia perpetuada por
estudios que muestran que la hipertrofia muscular es diferente en los culturistas que en los
levantadores de pesas (179). Específicamente, los culturistas tienden a mostrar una mayor
proliferación de tejido conectivo endomisial fibroso y un mayor contenido de glucógeno en
comparación con los levantadores de pesas (109,177), presumiblemente debido a las diferencias en
la metodología de entrenamiento. Aunque la hipertrofia sarcoplásmica a menudo se describe como
no funcional, es plausible que las adaptaciones crónicas asociadas con sus efectos sobre la
inflamación celular puedan mediar en los aumentos subsiguientes en la síntesis de proteínas que
llevan a un mayor crecimiento contráctil.

Algunos investigadores han planteado la posibilidad de que los aumentos en el área de la sección
transversal puedan deberse, al menos en parte, a un aumento en el número de fibras (8). Un meta-
análisis de Kelley (84) encontró que la hiperplasia ocurre en ciertas especies animales bajo
condiciones experimentales como resultado de una sobrecarga mecánica. Los aumentos en el
número de fibras musculares fueron mayores entre los grupos que usaron un modelo aviar vs. uno
mamífero, y la sobrecarga de estiramiento produjo mayores aumentos en el conteo de fibras que el
ejercicio. Sin embargo, investigaciones posteriores sugieren que tales observaciones pueden ser
erróneas, con resultados atribuidos a un recuento erróneo de los intrincados arreglos de
alargamiento de las fibras como un número mayor de fibras (135). Faltan pruebas de que la
hiperplasia ocurre en sujetos humanos y, en caso de que ocurra, los efectos generales sobre el área
de la sección transversal del músculo parecen ser mínimos (1,108).

CÉLULAS SATÉLITE E HIPERTROFIA MUSCULAR

El músculo es un tejido postmitótico, lo que significa que no sufre un reemplazo celular significativo
a lo largo de la vida. Por lo tanto, se requiere un método eficaz de reparación celular para evitar la
apoptosis y mantener la masa ósea. Esto se lleva a cabo a través del equilibrio dinámico entre la
síntesis y la degradación de las proteínas musculares (69.182). La hipertrofia muscular ocurre cuando
la síntesis de proteínas excede la descomposición de proteínas. Se cree que la hipertrofia está
mediada por la actividad de las células satélites, que residen entre la lámina basal y el sarcolema
(66.146). Estas "células madre miogénicas" suelen estar en reposo, pero se activan cuando se
impone un estímulo mecánico suficiente al músculo esquelético (187).

Una vez despertadas, las células satélites proliferan y finalmente se fusionan con las células
existentes o entre ellas para crear nuevas miofibras, proporcionando los precursores necesarios para
la reparación y el posterior crecimiento de nuevo tejido muscular (182). Se cree que las células
satélites facilitan la hipertrofia muscular de varias maneras. Por un lado, donan núcleos adicionales a
las fibras musculares, aumentando la capacidad de sintetizar nuevas proteínas contráctiles (123).
Debido a que la relación entre el contenido nuclear y la masa fibrosa de un músculo permanece
constante durante la hipertrofia, los cambios requieren una fuente externa de células mitóticamente
activas. Las células satélites retienen la capacidad mitótica y, por lo tanto, sirven de reserva de los
mionúcleos para apoyar el crecimiento muscular (15). Esto es consistente con el concepto de
dominio mionuclear, que propone que el mionúcleo regule la producción de ARNm para un volumen
sarcoplásmico finito y cualquier aumento en el tamaño de la fibra debe ir acompañado de un
aumento proporcional de los mionúcleos. Dado que los músculos están compuestos de múltiples
dominios mionucleares, la hipertrofia podría ocurrir como resultado de un aumento en el número de
dominios (a través de un aumento en el número de dominios mionucleares) o un aumento en el
tamaño de los dominios existentes. Se cree que ambos ocurren en la hipertrofia, con una
contribución significativa de células satélites (182). Además, las células satélite coexpresan varios
factores reguladores miogénicos (incluyendo Myf5, MyoD, miogenina y MRF4) que ayudan en la
reparación, regeneración y crecimiento muscular (27). Estos factores reguladores se unen a la
secuencia de elementos específicos del ADN presentes en el promotor del gen muscular, y cada uno
de ellos desempeña un papel distinto en la miogénesis (148.155).

VÍAS MIOGÉNICAS

La hipertrofia muscular inducida por el ejercicio se ve facilitada por una serie de vías de señalización,
en las que los efectos de la mecano-estimulación se traducen molecularmente a objetivos
posteriores que cambian el equilibrio proteico muscular para favorecer la síntesis sobre la
degradación. Se han identificado varias vías primarias de señalización anabólica, incluyendo
Akt/mamífero objetivo de rapamicina (mTOR), proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK), y
vías dependientes del calcio (Ca2+). A continuación se ofrece una visión general de cada una de
estas vías.
Akt / mamífero objetivo de la ruta de Rapamicina

Se cree que la vía Akt/mTOR actúa como una red maestra que regula el crecimiento del músculo
esquelético (18,77,181). Aunque los mecanismos moleculares específicos no han sido
completamente elucidados, Akt se considera un punto nodal molecular aguas arriba que es a la vez
un efector de señalización anabólica y un inhibidor dominante de las señales catabólicas (126.182).
Cuando se activa, Akt envía una señal a mTOR, que luego ejerce efectos sobre varios objetivos
posteriores que promueven la hipertrofia en el tejido muscular.

Ruta de la proteína kinasa activada por mitógeno

La proteína cinasa activada por mitógeno se considera un regulador maestro de la expresión génica,
el estado redox y el metabolismo (88). Específicamente para la hipertrofia del músculo esquelético
inducida por el ejercicio, se ha demostrado que la MAPK vincula el estrés celular con una respuesta
adaptativa en los miocitos, modulando el crecimiento y la diferenciación (147). Tres módulos de
señalización MAPK distintos están asociados con la hipertrofia muscular inducida por el ejercicio:
quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK 1/2), p38 MAPK, y c-Jun NH2-terminal kinase
(JNK). De estos módulos, JNK ha demostrado ser el más sensible a la tensión mecánica y al daño
muscular, y es particularmente sensible al ejercicio excéntrico. La activación de JNK inducida por el
ejercicio se ha relacionado con un rápido aumento del ARNm de los factores de transcripción que
modulan la proliferación celular y la reparación del ADN (9,10).

Vías dependientes del calcio

Varias vías dependientes del Ca2+ han sido implicadas en la regulación de la hipertrofia muscular. Se
cree que la calcineurina (Cn), una fosfatasa regulada por Ca2+, es un regulador particularmente
crítico en la cascada de señalización de Ca2+. El Cn actúa aguas abajo en la vía del Ca2+ y media
varios efectores hipertróficos como el factor 2 de aumento de miocitos, los factores de transcripción
GATA y el factor nuclear de las células T activadas (118). La señalización dependiente de la CN está
ligada a la hipertrofia de todo tipo de fibras, y su inhibición ha demostrado que previene el
crecimiento muscular incluso en presencia de sobrecarga muscular (35,36).

HORMONAS Y CITOQUINAS

Las hormonas y las citoquinas juegan un papel integral en la respuesta hipertrófica, sirviendo como
reguladores aguas arriba de los procesos anabólicos. Las concentraciones elevadas de hormonas
anabólicas aumentan la probabilidad de interacciones de los receptores, facilitando el metabolismo
de las proteínas y el posterior crecimiento muscular (31). Muchos también están involucrados en la
proliferación y diferenciación de células satélites y tal vez faciliten la unión de las células satélites a
las fibras dañadas para ayudar en la reparación muscular (182.187). La regulación hormonal de la
hipertrofia es compleja, y se cree que muchas hormonas y citoquinas contribuyen a la respuesta. Se
ha demostrado que el factor de crecimiento hepato, la interleuquina 5 (IL-5), la interleuquina 6 (IL-
6), el factor de crecimiento de los fibroblastos y el factor inhibidor de la leucemia promueven el
anabolismo.

(162,182,187). También se ha demostrado que la insulina posee propiedades anabólicas, con

mayores efectos sobre la proteólisis atenuante que sobre la síntesis de proteínas. También se cree
que la insulina induce mitosis y diferenciación de células satélites (187). Sin embargo, dado que los
niveles de insulina se suprimen durante el ejercicio, no es un aspecto modificable de un régimen de
ejercicio y, por lo tanto, no se tratará más adelante. Se ha demostrado que varios tipos de ejercicio
causan alteraciones hormonales agudas, y en algunos casos crónicas, que parecen desempeñar un
papel en la mediación de los sistemas de señalización hipertrófica (119). Las 3 hormonas más
ampliamente estudiadas son el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1), la testosterona y la
hormona del crecimiento (GH). Algunos investigadores han cuestionado si la respuesta hormonal
aguda al ejercicio proporciona un estímulo anabólico significativo (191,194), sin embargo, con las
limitaciones experimentales inherentes en estos estudios y un cuerpo más grande de evidencia
básica y aplicada que prevalece, tal rechazo abierto de la importancia de la señalización hormonal en
las adaptaciones fisiológicas resultantes del ejercicio de resistencia durante un período de
entrenamiento no tiene contexto ni es prematuro.

Factor de crecimiento similar a la insulina

El factor de crecimiento similar a la insulina a menudo se conoce como la hormona anabólica de

mamíferos más importante. Se cree que proporciona la principal respuesta anabólica para el cuerpo
en su conjunto y muestra efectos mejorados en respuesta a la carga mecánica (19,63).
Estructuralmente, el IGF-1 es una hormona peptídica, llamada así por sus similitudes estructurales
con la insulina. Los receptores de factores de crecimiento similares a la insulina se encuentran en
células satélites activadas, miofibras adultas y células de Schwann (15). Durante el ejercicio, los
músculos no sólo producen más IGF-1 sistémico que el hígado, sino que también utilizan más IGF-1
circulante (49). La disponibilidad de IGF-1 para el músculo está controlada por las proteínas de unión
IGF-1 (IGFBP), que estimulan o inhiben los efectos de IGF-1 después de su unión a una IGFBP
específica (182). Se han identificado tres isoformas distintas del IGF-1: las formas sistémicas IGF-1 Ea
e IGF-1Eb, y una variante de empalme, IGF1Ec. Aunque las tres isoformas se expresan en el tejido
muscular, sólo el IGF-1Ec parece ser activado por señales mecánicas (63,199). Debido a su respuesta
a la estimulación mecánica, el IGF-1Ec es familiarmente llamado factor de crecimiento mecano
(MGF). Aunque los mecanismos exactos del modo de acción del IGF-1 no se han dilucidado
completamente, se cree que la mecanoestimulación hace que el gen IGF-1 se empalme hacia el
MGF, que a su vez ``empieza a patadas''' hipertrofia muscular. En un día más o menos, el MGF se
empalma completamente hacia las isoformas sistémicas IGF-1 (IGF-1Ea e IGF-1Eb) (54,69). Los
niveles de IGF-1 luego permanecen elevados en el tejido muscular durante algún tiempo después,
con efectos miogénicos observados hasta 72 horas después del ejercicio (117). Aunque se ha
demostrado que el MGF es particularmente sensible al daño muscular, no está claro si la isoforma
está aumentada por el daño de la membrana o si el daño de la membrana inicia la producción de
MGF (48).

Se ha demostrado que el factor de crecimiento similar a la insulina induce la hipertrofia tanto en

forma autocrina como paracrina (34) y ejerce sus efectos de múltiples maneras. Por un lado, el IGF-1
promueve directamente el anabolismo al aumentar la tasa de síntesis de proteínas en miofibras
diferenciadas (15,63). Además, se ha demostrado que el MGF expresado localmente activa las
células de los satélites e interviene en su proliferación y diferenciación (69.200). Por otra parte, se
cree que el IGF-IEa mejora la fusión de las células satélite con las fibras musculares, facilitando la
donación de mio-núcleos y ayudando a mantener proporciones óptimas de ADN y proteínas en el
tejido muscular (182).

El factor de crecimiento similar a la insulina también activa la expresión génica del canal de calcio
tipo L, lo que resulta en un aumento de la concentración intracelular de Ca2+ (125). Esto lleva a la
activación de múltiples vías anabólicas dependientes de Ca2+, incluyendo la calcineurina y sus
numerosos objetivos de señalización aguas abajo.
Testosterona

La testosterona es una hormona derivada del colesterol que tiene un efecto anabólico considerable
en el tejido muscular (33,105). Además de sus efectos sobre los músculos, la testosterona también
puede interactuar con los receptores de las neuronas y, por lo tanto, aumentar la cantidad de
neurotransmisores liberados, regenerar los nervios y aumentar el tamaño del cuerpo celular.

La mayor parte de la testosterona es sintetizada y secretada por las células de Leydig de los
testículos a través del eje hipotalámico-hipófisis-gonadal, con pequeñas cantidades derivadas de los
ovarios y las glándulas suprarrenales (22). En la sangre, la gran mayoría de la testosterona está ligada
a la albúmina (38%) o a la globulina ligada a la hormona esteroide (60%), y el 2% restante circula en
estado no ligado. Aunque sólo la forma no ligada es biológicamente activa y está disponible para su
uso por los tejidos, la testosterona débilmente ligada puede activarse al disociarse rápidamente de
la albúmina (105). La testosterona sin ligar se une a los receptores de andrógenos de los tejidos
diana, que se encuentran en el citoplasma de la célula. Esto causa un cambio conformacional que
transporta la testosterona al núcleo celular donde interactúa directamente con el ADN
cromosómico.

Aunque los efectos de la testosterona sobre el músculo se observan en ausencia de ejercicio, sus
acciones se magnifican por la carga mecánica, promoviendo el anabolismo tanto por el aumento de
la tasa de síntesis proteica como por la inhibición de la descomposición de las proteínas (22). La
testosterona también puede contribuir indirectamente a la acumulación de proteínas al estimular la
liberación de otras hormonas anabólicas como la GH (31). Además, se ha demostrado que promueve
la replicación y activación de células de satélite, lo que da lugar a un aumento del número de células
de satélite con compromiso miogénico (155). Se ha demostrado que la supresión de la testosterona
compromete seriamente la respuesta al ejercicio de resistencia (100). También se ha demostrado
que el entrenamiento de resistencia aumenta el contenido de receptores de andrógenos en
humanos (13,80). En roedores, la modulación del contenido del receptor de andrógenos parece
tener lugar de una manera específica para el tipo de fibra, con aumentos específicos para los
músculos de cambio rápido (20). Esto parece aumentar el potencial de unión de la testosterona a
nivel celular, y así facilitar su absorción en los tejidos diana. El ejercicio de resistencia puede tener un
efecto agudo sustancial sobre la secreción de testosterona. Ahtiainen y otros (2) encontraron
correlaciones significativas entre las elevaciones inducidas por el entrenamiento en la testosterona y
el área transversal del músculo, lo que sugiere que las elevaciones agudas inducidas por el ejercicio
en la testosterona pueden jugar un papel importante en la hipertrofia muscular. Sin embargo, las
respuestas agudas son limitadas en las mujeres y los ancianos, lo que mitiga el potencial hipertrófico
en estas poblaciones (61,90,130). Los efectos crónicos del entrenamiento de resistencia sobre las
concentraciones de testosterona en el cuerpo no están claros en este momento. Aunque algunos
estudios muestran aumentos sostenidos como resultado del ejercicio de resistencia reglamentado
(60,93,163), otros muestran poco o ningún cambio (3,142). Se necesita más investigación para
mejorar la comprensión sobre este tema.

Hormona del crecimiento

La hormona del crecimiento es una hormona polipéptida que se considera que tiene propiedades
anabólicas y catabólicas. Específicamente, GH actúa como un agente repartidor para inducir el
metabolismo de la grasa hacia la movilización de triglicéridos, y estimular la absorción celular y la
incorporación de aminoácidos en varias proteínas, incluyendo el músculo (187). En ausencia de carga
mecánica, la GH aumenta preferentemente el ARNm del IGF-1 sistémico, y media la expresión génica
del IGF-1 no hepático de manera autocrina/paracrina (63). La hormona del crecimiento es secretada
por la glándula pituitaria anterior y liberada en forma pulsátil, con las mayores secreciones no
relacionadas con el ejercicio durante el sueño. Se han identificado más de 100 isoformas
moleculares de GH; sin embargo, la mayoría de los estudios de entrenamiento de resistencia se han
centrado únicamente en la isoforma de 22-kDa, limitando las conclusiones. Investigaciones recientes
sugieren una liberación preferencial de múltiples isoformas GH con vidas medias prolongadas
durante el ejercicio, lo que permite una acción sostenida sobre los tejidos diana (131).

Además de ejercer efectos sobre el tejido muscular, la GH también está involucrada en la regulación
de la función inmunológica, el modelado óseo y el volumen de líquido extracelular. En total, GH está
implicada en la promoción de más de 450 acciones en 84 tipos de células (190). Los niveles de la
hormona del crecimiento aumentan después de la realización de varios tipos de ejercicio (96). Un
aumento de la GH inducido por el ejercicio ha sido altamente correlacionado con la magnitud de la
hipertrofia de las fibras musculares tipo I y tipo II (113). Se postula que un aumento transitorio de la
GH puede conducir a una mayor interacción con los receptores de las células musculares, facilitando
la recuperación de la fibra y estimulando una respuesta hipertrófica (134).

También se cree que la hormona del crecimiento está involucrada en el aumento inducido por la
capacitación del IGF-1 expresado localmente (75). Cuando se combina con ejercicio intenso, la
liberación de GH se asocia con un marcado aumento de la regulación del gen IGF-1 en el músculo, de
modo que se empalma más hacia la isoforma del MGF (63). Algunos investigadores han cuestionado
si la GH, de hecho, tiene un efecto hipertrófico significativo sobre el tejido muscular (143). Esta
opinión se basa en los resultados de varios estudios que no han logrado encontrar aumentos
significativos en la masa muscular cuando se administró GH como parte de un protocolo de
entrenamiento de resistencia (101,201-203). Sin embargo, estos protocolos no replicaron los
grandes picos en la GH observados después del ejercicio, ni tampoco tomaron en cuenta el curso del
tiempo de elevación de la GH en conjunción con el miotrauma. Por lo tanto, es imposible sacar
conclusiones de estos estudios sobre si una respuesta de GH inducida por el ejercicio está asociada
con el anabolismo del músculo esquelético. Todavía hay mucho que no está claro acerca de las
acciones anabólicas de GH, y se necesita más investigación para dilucidar completamente su papel
en el desarrollo muscular.