Manual CTO

de Medicina y Cirugía

a
8. edición

Hematología

Grupo CTO
CTO Editorial
01. Introducción: 04. A n e m i a ferropénica 09
fisiología del e r i t r o c i t o
4.1. M e t a b o l i s m o del hierro 09
Anemia: 4.2. Etiopatogenia 10

c o n c e p t o y evaluación 01 4.3. Clínica 10

4.4. Diagnóstico 10

1.1. Fisiología d e l e r i t r o c i t o 01 4.5. Tratamiento 11

1.2. Concepto de anemia 02

05. A n e m i a de e n f e r m e d a d
02. Aplasia de médula ósea 05 crónica o p o r m a l a
2.1. Concepto 05
utilización del hierro 12
2.2. Etiología 05
5.1. Patogenia 12
2.3. P a t o g e n i a d e la aplasia 06
5.2. Diagnóstico 12
2.4. Clínica 06
5.3. Tratamiento 13
2.5. Criterios d e g r a v e d a d d e la aplasia 06
2.6. Tratamiento 07

06. A n e m i a s megaloblásticas 14

6.1. C o n c e p t o y caracteres g e n e r a l e s 14
03. A n e m i a mieloptísica 08
6.2. Anemia por deficiencia de vitamina B ]2 15
6.3. A n e m i a perniciosa 16
3.1. C o n c e p t o y diagnóstico 08
6.4. Anemia por deficiencia de folato 17
3.2. Etiología 08
6.5. ¿ C ó m o se estudiaría a u n p a c i e n t e
c o n a n e m i a macrocítica? 17
07. A n e m i a s hemolíticas 19 09. Eritrocitosis 32

7.1. Generalidades 19 9.1. Concepto 32

7.2. A n e m i a s hemolíticas congénitas 20 9.2. Clasificación 32
7.3. A n e m i a s hemolíticas a d q u i r i d a s 24 9.3. Diagnóstico 33
7.4. H e m o g l o b i n u r i a paroxística n o c t u r n a 9.4 Tratamiento 33
o e n f e r m e d a d de Marchiafava-Micheli 26

10. Síndromes m i e l o p r o l i f e r a t i v o s
08. Síndromes mielodisplásicos 28 crónicos 35
8.1. Definición 28
10.1. Concepto 35
8.2. Epidemiología 28
10.2. Clasificación 35
8.3. Etiología 28
10.3. A l t e r a c i o n e s genéticas r e c u r r e n t e s 36
8.4. Clínica 29
10.4. P o l i c i t e m i a vera 36
8.5. Diagnóstico 29
10.5. Mielofibrosis primaria c o n metaplasia
8.6. Clasificación d e los síndromes
m i e l o i d e o mielofibrosis agnogénica 38
mielodisplásicos 29
10.6. T r o m b o c i t o s i s o t r o m b o c i t e m i a esencial 39
8.7. Pronóstico 30
10.7. L e u c e m i a m i e l o i d e crónica
8.8. Tratamiento 31
(BCR/ABL1-positiva) 39

VII
L U

U
Q

11. Leucemia linfática crónica 42 13. Linfoma de Hodgkin 53

11.1. Concepto 42 13.1. A n a t o m í a patológica/clasificación 53

11.2. Epidemiología 42 13.2. Diseminación
11.3. Clínica 42 del linfoma d e H o d g k i n 55
11.4. Diagnóstico 43 13.3. Estadificación 55
11.5. Estadificación d e la l e u c e m i a 13.4. Clínica 55
linfática crónica 43 13.5. Pruebas d e laboratorio/técnicas d e i m a g e n 56
11.6. Tratamiento 44 13.6. Tratamiento 56
11.7. T r i c o l e u c e m i a , l e u c e m i a d e células p e l u d a s 13.7. Pronóstico 57
o r e t i c u l o e n d o t e l i o s i s leucémica 44

14. Linfomas n o H o d g k i n 58
12. Leucemias agudas 46
14.1. Etiología 58
12.1. Etiología 46 14.2. A l t e r a c i o n e s citogenéticas 59
12.2. Incidencia 47 14.3. Clasificación 59
12.3. Clasificación d e las l e u c e m i a s agudas 47 14.4. Clínica 61
12.4. Características citológicas e histoquímicas 49 14.5. Tratamiento 62
12.5. A l t e r a c i o n e s citogenéticas 14.6. Linfoma de Burkitt 62
en leucemias agudas 49 14.7. L e u c e m i a - l i n f o m a d e célula T d e l a d u l t o 62
12.6. Clínica d e las l e u c e m i a s agudas 50
12.7. Pronóstico y t r a t a m i e n t o 50

15. M i e l o m a múltiple
y otras neoplasias
de las células plasmáticas 64

15.1. M i e l o m a múltiple 64
15.2. Gammapatía m o n o c l o n a l de significado incierto
(MGUS/GMSI) 67
15.3. O t r o s t r a s t o r n o s d e las células plasmáticas 68

VIII
16. Hemostasia. G e n e r a l i d a d e s 70 20. Trasplante de progenitores
hemopoyéticos (TPH) 84
16.1. Fisiología d e la h e m o s t a s i a 70

20.1. Tipos d e trasplantes 84

20.2. Selección d e p a c i e n t e s 84

17. A l t e r a c i o n e s plaquetarias 73 20.3. Selección d e d o n a n t e s 85

20.4. Preparación d e l p a c i e n t e 85
17.1. Trombopenia o trombocitopenia 73 20.5. Complicaciones 85
17.2. Trombocitopatías 75 20.6. Fuentes d e p r o g e n i t o r e s hemopoyéticos 87
17.3. Otras e n f e r m e d a d e s 20.7. Uso clínico d e f a c t o r e s
d e la h e m o s t a s i a p r i m a r i a 75 de crecimiento hemopoyéticos 87

18. Alteraciones 21. Transfusión sanguínea 88

de la coagulación
21.1. G r u p o s sanguíneos 88
sanguínea 77 21.2. T r a n s f u s i o n e s sanguíneas 89
21.3. Complicaciones transfusionales 89
18.1. Hemofilia A 77
18.2. Deficiencias d e otros factores
d e la c o a g u l a c i ó n 78
18.3. T r a s t o r n o s c o n g é n i t o s protrombóticos 78
Bibliografía 91
18.4. Síndromes d e coagulación
intravascular diseminada 78

19. Terapia a n t i c o a g u l a n t e 81

19.1. Heparina 81
19.2. A n t i c o a g u l a n t e s orales 82
19.3. Tratamiento antiagregante plaquetario 83

IX
INTRODUCCIÓN: FISIOLOGÍA DEL ERITROCITO
ANEMIA: CONCEPTO Y EVALUACIÓN

r
Orientación Aspectos esenciales
MIR
Lo más importante de este
tema son los aspectos La c a u s a más frecuente d e a n e m i a microcítica es la f e r r o p e n i a .
esenciales y el estudio de
la extensión de la sangre [Y] La c a u s a más frecuente d e a n e m i a normocítica es la a n e m i a d e la e n f e r m e d a d crónica.
periférica, que se debe
dominar. fJJ A n e m i a macrocítica n o es sinónimo d e a n e m i a megaloblástica.

f"4~| La c a u s a más f r e c u e n t e d e m a c r o c i t o s i s es el a l c o h o l .

[~5~| La c a u s a más f r e c u e n t e d e a n e m i a megaloblástica es e l déficit d e á c i d o fólico.

1.1. Fisiología del eritrocito

Eritropoyesis

Los e r i t r o c i t o s , al igual q u e el resto d e las células d e la sangre, p r o c e d e n d e u n a célula i n d i f e r e n c i a d a (célula

m a d r e o p r i m i t i v a p l u r i p o t e n c i a l ) . El p r o g e n i t o r e r i t r o i d e más p r i m i t i v o q u e se ha c u l t i v a d o es el d e n o m i n a d o
u n i d a d f o r m a d o r a d e c o l o n i a s t e m p r a n a s eritroides (UFCTe). Tras ella se p r o d u c e otra más m a d u r a , la u n i d a d
f o r m a d o r a de c o l o n i a s eritroides (UFCe). A m b a s son sensibles a la e r i t r o p o y e t i n a y a otros factores d e c r e c i m i e n -
to. Luego se d i f e r e n c i a n en p r o e r i t r o b l a s t o s , n o r m o b l a s t o s , r e t i c u l o c i t o s (tras e l i m i n a r el núcleo) y e r i t r o c i t o s .
Este proceso o c u r r e en el a d u l t o en la médula ósea. En el feto se p r o d u c e en el hígado, el b a z o y la médula ósea
a partir del c u a r t o mes.

Incorporación de la h e m o g l o b i n a

Para c u m p l i r su función t r a n s p o r t a d o r a d e oxígeno, los e r i t r o c i t o s necesitan i n c o r p o r a r h e m o g l o b i n a a su c i t o -

plasma. Para e l l o v a n a c u m u l a n d o cadenas de g l o b i n a p r o g r e s i v a m e n t e desde el estado d e p r o e r i t r o b l a s t o .

Además necesitan sintetizar el g r u p o h e m o , d o n d e está i n c o r p o r a d o el h i e r r o (cada h e m o g l o b i n a t i e n e c u a t r o

grupos h e m o y c u a t r o cadenas de g l o b i n a ) . En los hematíes n o r m a l e s d e l a d u l t o la h e m o g l o b i n a A (cc2-|32)
c o n s t i t u y e el 9 7 % , casi u n 3 % d e h e m o g l o b i n a A (ct2-52) y m e n o s d e u n 1 % d e h e m o g l o b i n a fetal o F (a2-y2).
2

M e t a b o l i s m o del eritrocito
(JJ Preguntas

-MIR 09-10,4 El hematíe o b t i e n e el A T P para hacer f u n c i o n a r la N a V K ATPasa y mantenimiento/reparación d e su m e m b r a -

+

- MIR 03-04, 64 na m e d i a n t e la glucólisis o vía d e E m b d e n - M e y e r h o f , n o p o r el c i c l o d e Krebs, ya q u e c a r e c e d e m i t o c o n d r i a s .

- MIR 02-03, 71
- MIR 00-01, 107
Además, p o r este c i c l o , se genera N A D P H , q u e e v i t a la oxidación d e l h i e r r o ferroso (Fe ) d e la h e m o g l o b i n a 2+

- MIR 98-99, 214 (el h i e r r o férrico d e la h e m o g l o b i n a o m e t a h e m o g l o b i n a i m p i d e el t r a n s p o r t e a d e c u a d o d e oxígeno). Además,

1
M a n u a l C T O d e M e d i c i n a y C i r u g í a , 8. a
edición

se p r o d u c e 2-3 D P G , q u e es u n a sustancia q u e d i s m i n u y e la a f i n i d a d En el p a c i e n t e anémico se p r o d u c e u n a u m e n t o del 2-3 D P G eritroci-

de la h e m o g l o b i n a p o r el oxígeno, c o n l o q u e el hematíe c e d e a d e - t a r i o . Esta situación, al igual q u e la acidosis sanguínea o el a u m e n t o
c u a d a m e n t e el oxígeno a los t e j i d o s . M e d i a n t e el c i c l o d e n o m i n a d o de t e m p e r a t u r a , d i s m i n u y e la a f i n i d a d d e la h e m o g l o b i n a p o r el 0 2

de las h e x o s a s - m o n o f o s f a t o se c o n s i g u e u n mínimo d e energía para el ( d e s p l a z a m i e n t o d e la curva d e saturación a la derecha).

m e t a b o l i s m o d e l hematíe, p e r o su u t i l i d a d f u n d a m e n t a l es la g e n e r a -
ción d e N A D P H , c u y a f i n a l i d a d es r e d u c i r el glutatión, q u e a su v e z
evita la oxidación d e los g r u p o s s u l f h i d r i l o s de la h e m o g l o b i n a (la o x i - V o l u m e n corpuscular m e d i o
dación d e los g r u p o s s u l f h i d r i l o s p r o d u c e también m e t a h e m o g l o b i n a ,
q u e p r e c i p i t a en el i n t e r i o r del hematíe o c a s i o n a n d o los d e n o m i n a d o s
del hematíe (VCM)
c u e r p o s d e H e i n z , q u e o c a s i o n a h e m o l i s i s i n t r a v a s c u l a r y extravascu-
lar p o r lesión d e la m e m b r a n a del hematíe).

Según el t a m a ñ o d e l hematíe, las a n e m i a s se d i v i d e n e n microcíti-

La glucosa es prácticamente el único c o m b u s t i b l e usado p o r el h e m a -
tíe. Esta se u t i l i z a para:
• V í a g l u c o l í t i c a o de E m b d e n - M e y e r h o f . Se m e t a b o l i z a la glucosa
hasta lactato, produciéndose dos moles de ATP por cada m o l d e
glucosa. Se m e t a b o l i z a n en esta vía alrededor d e u n 8 0 - 9 0 % d e g l u -
cosa.
• V í a d e l a h e x o s a - m o n o f o s f a t o . Por la q u e se m a n t i e n e el glutatión
r e d u c i d o para proteger los grupos s u l f h i d r i l o s d e la h e m o g l o b i n a y
la m e m b r a n a c e l u l a r d e la oxidación. El 1 0 % d e la glucosa se m e t a -
b o l i z a en esta vía.
Eritrocateresis
Los hematíes t i e n e n u n a v i d a m e d i a a p r o x i m a d a d e unos 1 2 0 días.
Es p o s i b l e q u e su m u e r t e fisiológica se d e b a a u n a alteración d e la
m e m b r a n a , en c o n c r e t o su f l e x i b i l i d a d , q u e les i m p i d e atravesar los
estrechos c a n a l e s d e la m i c r o c i r c u l a c i ó n del b a z o . El b a z o , además
d e e l i m i n a r los e r i t r o c i t o s d e f e c t u o s o s , t i e n e otras f u n c i o n e s , entre
las q u e c a b e destacar el secuestro d e p a r t e d e los hematíes n o r m a l e s
y d e las p l a q u e t a s , la p o s i b i l i d a d d e u n a h e m a t o p o y e s i s e x t r a m e d u -
lar, la e l i m i n a c i ó n d e m i c r o o r g a n i s m o s y la regulación d e la c i r c u -
lación p o r t a l .
cas (< 8 0 fl_), normocíticas ( = 8 0 - 1 0 0 fL) o m a c r o c í t i c a s (> 1 0 0 fL)
( T a b l a 1):
• A n e m i a s m i c r o c í t i c a s . Se suelen acompañar d e hipocromía, ya q u e
el tamaño del hematíe se e n c u e n t r a r e d u c i d o en a q u e l l o s casos en
los q u e d i s m i n u y e la c a n t i d a d de h e m o g l o b i n a (cromía). Ya q u e la
h e m o g l o b i n a está c o n s t i t u i d a por u n a m e z c l a d e h i e r r o , cadenas d e
g l o b i n a y p i g m e n t o h e m o , las enfermedades en las q u e se p r o d u c e
alteración d e a l g u n o d e estos c o m p o n e n t e s , en general, presentan
un tamaño pequeño.
La causa más f r e c u e n t e d e m i c r o c i t o s i s es la f e r r o p e n i a , p e r o la
a n e m i a de e n f e r m e d a d crónica, a pesar de q u e h a b i t u a l m e n t e es
normocítica, p u e d e ser microcítica, al igual q u e las talasemias (MIR
09-10, 4), las anemias sideroblásticas hereditarias y la intoxicación
por p l o m o .
• A n e m i a s n o r m o c í t i c a s . La causa más f r e c u e n t e es la d e n o m i n a d a
a n e m i a d e e n f e r m e d a d crónica o p o r mala utilización del h i e r r o
(esta a n e m i a o c a s i o n a l m e n t e p u e d e ser microcítica).
• A n e m i a s m a c r o c í t i c a s . La mayoría d e las anemias macrocíticas son
megaloblásticas. N o se d e b e c o n f u n d i r el c o n c e p t o d e m a c r o c i t o -
sis, tamaño g r a n d e del hematíe, c o n el d e megaloblastosis, tamaño
g r a n d e d e precursores hematológicos en la médula ósea.
Por supuesto, todas las anemias megaloblásticas son macrocíticas, pero
n o todas las anemias macrocíticas son d e causa megaloblástica.

Esferocitosis h e r e d i t a r i a
Catabolismo de la h e m o g l o b i n a Disminución
(CHCM n o r m a l )

superficie A n e m i a ferropénica
de membrana
A n e m i a d e t r a s t o r n o crónica
Tras la e l i m i n a c i ó n d e l hematíe, la h e m o g l o b i n a q u e estos c o n t i e - MICROCITICAS
(ocasional)
VCM<80fL
n e n es f a g o c i t a d a rápidamente p o r los macrófagos ( p r i n c i p a l m e n t e
Alteración d e l g r u p o h e m o
d e l hígado, b a z o y médula ósea) q u e la c a t a b o l i z a n . Los a m i n o á - Disminución (sideroblásticas)
c i d o s s o n l i b e r a d o s p o r digestión proteolítica, el g r u p o h e m o es contenido
del hematíe A l t e r a c i o n e s e n la g l o b i n a
c a t a b o l i z a d o p o r u n sistema o x i d a n t e m i c r o s ó m i c o y el a n i l l o d e
(talasemias)
p o r f i r i n a se c o n v i e r t e en p i g m e n t o s b i l i a r e s q u e s o n e x c r e t a d o s casi
NORMOCÍTICAS A n e m i a d e t r a s t o r n o crónico
e n su t o t a l i d a d p o r el hígado. El h i e r r o es i n c o r p o r a d o a la f e r r i t i n a
V C M = 80-100 fL A n e m i a hemolítica sin r e t i c u l o c i t o s
(proteína d e depósito q u e se e n c u e n t r a p r i n c i p a l m e n t e e n el hígado
y en la médula ósea), y d e s d e allí p u e d e ser t r a n s p o r t a d o a la m é - Disminución Sangrado activo
d u l a p o r la t r a n s f e r r i n a , según las n e c e s i d a d e s del o r g a n i s m o (MIR contenido del A n e m i a hemolítica
98-99, 214). hematíe con reticulocitos
MACROCÍTICAS
Disminución d e B
VCM>100fL
r

A n e m i a megaloblástica
y ácido fólico

Aplasia, S M D

1.2. Concepto de anemia Otras

H i p o t i r o i d i s m o , hepatopatía

Tabla 1. A n e m i a s e n función d e l VCM d e l hematíe

Se d e f i n e la a n e m i a p o r la disminución d e la masa e r i t r o c i t a r i a . En la
práctica clínica, se habla d e a n e m i a c u a n d o se p r o d u c e u n a d i s m i n u -
ción del v o l u m e n d e hematíes m e d i d o en el h e m o g r a m a m e d i a n t e el
número d e hematíes, el h e m a t o c r i t o , y m e j o r aún, la concentración d e
hemoglobina.
Las a n e m i a s secundarias a t r a t a m i e n t o quimioterápico, la aplasia d e
médula ósea, el h i p o t i r o i d i s m o (MIR 0 3 - 0 4 , 64), la hepatopatía cróni-
ca, los síndromes mielodisplásicos y las anemias sideroblásticas a d q u i -
ridas p u e d e n tener u n tamaño g r a n d e del hematíe.
 Hematología

También la h e m o l i s i s o el sangrado a g u d o d e b i d o a la respuesta reti- Las anemias q u e n o elevan el número d e r e t i c u l o c i t o s en la sangre o

c u l o c i t a r i a p u e d e n s i m u l a r u n falso a u m e n t o del V C M , puesto q u e los
r e t i c u l o c i t o s son células de m a y o r tamaño q u e el hematíe y la máquina
q u e los c o n t a b i l i z a n o l o d i s c r i m i n a .
R e t Í C U l 0 C Í t 0 S ( T a b l a 2)
lo presentan d e s c e n d i d o r e c i b e n el n o m b r e d e a n e m i a s h i p o r r e g e -
n e r a t i v a s , y el p r o t o t i p o es la aplasia m e d u l a r .
En general, u n número n o e l e v a d o d e r e t i c u l o c i t o s suele t r a d u c i r s e en
u n a e n f e r m e d a d d e la p r o p i a médula ósea o b i e n u n trastorno c a r e n -
c i a l , q u e i m p i d e q u e la médula ósea sea c a p a z d e f o r m a r células san-
guíneas.

Hemolisis En este s e n t i d o , u n a e x c e p c i ó n sería la invasión d e la m é d u l a ósea

Anemias
ELEVADOS p o r metástasis ( a n e m i a mieloptísica), e n c u y o c a s o los r e t i c u l o c i t o s
regenerativas
Sangrado a g u d o p u e d e n estar i n c r e m e n t a d o s a pesar d e p r e s e n t a r la médula ósea
una enfermedad.
Aplasia m e d u l a r
NO E L E V A D O S
Anemias
(DISMINUIDOS Déficit d e Fe
0 NORMALES)
hiporregenerativas
Estudio de la extensión
Défict d e B ]2 o ácido fólico
d e la sangre periférica
Tabla 2. A n e m i a s e n función d e los r e t i c u l o c i t o s R.N. (1 - 2 % o 40-90 x 1 0 V m m )3

Los r e t i c u l o c i t o s son hematíes jóvenes. Su presencia en la sangre p e r i -
férica t r a d u c e la función d e la médula ósea. El p o r c e n t a j e d e r e t i c u l o -
citos en referencia al total d e hematíes en sangre periférica es del 1 %
al 2 % . U n a m e d i d a más exacta d e la producción d e células rojas p o r
la médula ósea se o b t i e n e m e d i a n t e el índice r e t i c u l o c i t a r i o c o r r e g i d o
(IC = % r e t i c u l o c i t o s x ( H e m a t o c r i t o p a c i e n t e / H e m a t o c r i t o normal)/2,
c u y o v a l o r es igual a 1 .
Las a n e m i a s q u e p r e s e n t a n e l e v a c i ó n e n el n ú m e r o d e r e t i c u l o -
c i t o s r e c i b e n el n o m b r e d e a n e m i a s r e g e n e r a t i v a s , y el p r o t o t i p o
d e d i c h a s a n e m i a s es la h e m o l i s i s o el s a n g r a d o a g u d o ( M I R 0 0 -
0 1 , 107).
Se trata del e s t u d i o d e la morfología d e las células sanguíneas, n o sola-
m e n t e d e la serie roja, sino del resto d e las otras series.
Ejemplo d e hallazgos en la extensión d e sangre periférica y su c o r r e l a -
ción c o n algunas e n f e r m e d a d e s (Figuras 1 y 2):
R o u l e a u x - d i s p r o t e i n e m i a s c o m o , p o r e j e m p l o , el m i e l o m a m ú l -
tiple.
Hematíes en espuela-insuficiencia r e n a l .
D a c r i o c i t o s o hematíes en lágrima-mieloptisis (Figura 3).
P o i q u i l o c i t o s (son v a r i a c i o n e s e n la f o r m a d e l hematíe)-mielo-
displasia.

Hematíes normales Dacriocitos Falciformes Acantocitos (espinocitos)

Equinocitos (en fresa) Dianocitos Punteado basófilo Cuerpos de Heinz Cuerpos de Howell-Jolly

Figura 1. D i f e r e n t e s t i p o s d e células sanguíneas

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a

D i a n o c i t o s - i c t e r i c i a o b s t r u c t i v a y hemoglobinopatías (Figura 4). r i

y ©o
P u n t e a d o basófilo prominente-intoxicación p o r p l o m o o anemias 0
sideroblásticas, talasemias. Y > ^ b
Policromatófilos-hemólisis.
Esferocitos-esferocitosis hereditaria o inmunohemólisis.
Cuerpos de H e i n z (se p r o d u c e n p o r desnaturalización d e la hemo-
globina)-hemólisis por oxidantes en d e f i c i e n c i a d e glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa o hemoglobinopatías y e s p l e n e c t o m i z a d o s . & 0 c
Esquistocitos o hematíes f r a g m e n t a d o s - h e m o l i s i s traumática (Fi-
gura 5).
C u e r p o s d e H o w e l l - J o l l y - h i p o e s p l e n i s m o (MIR 02-03, 71).
O s r%

Figura 3. D a c r i o c i t o s o hematíes e n lágrima en c u a d r o d e m i e l o p t i s i s

ANEMIA

Hemograma
y reticulocitos a b s o l u t o s

Reticulocitos absolutos Reticulocitos absolutos

< 20.000 > 75.000

\ \
VCM/CHCM LDH/Bilirrubina
Sangrado activo

Figura 4. D i a n o c i t o s
Hiporregenerativa Hipomadurativa Hemorragia Hemolisis
Normocítica/ Microcítica/Macrocítica
Normocrómica

Infiltración • Déficit de hierro - Déficit de • Intravascular

medular
Aplasia
Talasemia
Anemia
ácido fólico
Déficit d e B 12
• Defecto
metabólico
o 0
o o
o
medular sideroblástica Mielotoxicidad • Defecto de
Anemia (fármacos, RDT) membrana

o
inflamatoria • Hemoglobinopatías
crónica • Autoinmunidad
Anemia
asociada
a I.R.C.

Figura 2. Clasificación d e las a n e m i a s e n función d e sus características fisiológicas Figura 5. Esquistocitos o hematíes f r a g m e n t a d o s

4
 Hematología @? •

APLASIA DE MEDULA OSEA

r
Orientación
Aspectos esenciales
MIR
Tema sencillo y poco Q~J La causa más frecuente de aplasia medular es ¡diopática.
preguntado. Hay que prestar
especial atención a las ["T"] La clínica es la derivada de las citopenias: síndrome anémico, infecciones y hemorragias.
preguntas de años anteriores
y aprender a reconocer la
[~3~] En la aplasia medular, no hay esplenomegalia.
aplasia en forma de caso
clínico.
[~4~| El diagnóstico se obtiene mediante el estudio de la médula osea, que será hipocelular.

2.1. Concepto

La aplasia es u n a e n f e r m e d a d de la médula ósea q u e se caracteriza p o r la presencia d e u n a disminución del

t e j i d o hematopoyético, en ausencia d e t u m o r , fibrosis u otros procesos c o m o g r a n u l o m a s en la médula ósea, y
q u e se acompaña d e disminución d e células sanguíneas en la sangre periférica (una, dos o las tres series). Desde
el p u n t o d e vista práctico, hay q u e sospechar aplasia de médula ósea ante u n p a c i e n t e c o n p a n c i t o p e n i a y d i s -
minución del número de r e t i c u l o c i t o s en sangre periférica.

La presencia d e e s p l e n o m e g a l i a casi s i e m p r e descarta el diagnóstico d e aplasia, y debería o r i e n t a r hacia otras

patologías c o m o la hepatopatía grave, t r i c o l e u c e m i a , m i e l o f i b r o s i s c o n metaplasia m i e l o i d e , p o l i c i t e m i a vera
en fase gastada, kala-azar, e n f e r m e d a d d e G a u c h e r , síndrome d e Banti. El diagnóstico se c o n f i r m a o b s e r v a n d o
h i p o c e l u l a r i d a d en la médula ósea.

2.2. Etiología

Aplasias congénitas

A n e m i a d e Fanconi

Suele ser una e n f e r m e d a d q u e se manifiesta en la i n f a n c i a entre los 5 y 10 años. Se caracteriza p o r la presencia

de anomalías cromosómicas en los l i n f o c i t o s d e sangre periférica o las células d e médula ósea. Se trata d e u n
trastorno h e r e d i t a r i o c o n carácter autosómico recesivo. Además d e la a n e m i a , los niños c o n aplasia d e Fanconi
presentan varias m a l f o r m a c i o n e s , f u n d a m e n t a l m e n t e cutáneas (manchas café c o n leche) y óseas ( h i p o p l a s i a del
p u l g a r y malformación del radio). M a l f o r m a c i o n e s menos frecuentes serían las renales, oculares, m i c r o c e f a l i a ,
sordera o retraso m e n t a l .

(T) Preguntas
Disqueratosis congénita
- MIR 08-09, 109
- MIR 07-08, 107
Es u n a e n f e r m e d a d m u c h o más i n f r e c u e n t e q u e la a n e m i a d e Fanconi y q u e t i e n e u n a transmisión ligada al
- MIR 02-03, 66
- MIR 99-00F, 127 c r o m o s o m a X. También presenta alteraciones cutáneas asociadas.

s
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a

Aplasias selectivas congénitas

Q RECUERDA
El t i m o m a también se h a r e l a c i o n a d o c o n la m i a s t e n i a g r a v i s .
Se d e n o m i n a aplasia selectiva a la lesión d e la médula ósea q u e afecta
a u n a sola serie hematopoyética.
La aplasia selectiva o aplasia pura d e células rojas, d e n o m i n a d a
también e r i t r o b l a s t o p e n i a , es el síndrome d e D i a m o n d - B l a c k f a n .
Las e r i t r o b l a s t o p e n i a s se c a r a c t e r i z a n p o r la casi ausencia d e r e t i c u - 2.3. Patogenia de la aplasia
locitos en la sangre periférica.
Las a g r a n u l o c i t o s i s congénitas o aplasias puras d e serie b l a n c a :
- Síndrome d e S c h w a c h m a n , q u e se acompaña d e i n s u f i c i e n c i a Existen tres hipótesis para e x p l i c a r la lesión m e d u l a r en la aplasia:
e x o c r i n a del páncreas. D e f e c t o intrínseco de las células g e r m i n a l e s d e la médula ósea.
- Síndrome d e K o s t m a n n . D e f e c t o del d e n o m i n a d o m i c r o a m b i e n t e de la médula ósea (tejido
vascular y c o n j u n t i v o d e soporte).
• La aplasia p u r a d e los m e g a c a r i o c i t o s recibe el n o m b r e d e t r o m b o - • Anomalías en la regulación inmunológica ( h u m o r a l y/o celular) d e
c i t o p e n i a amegacariocítica. la h e m a t o p o y e s i s .

La mayoría de los casos a d q u i r i d o s son secundarios a un proceso i n m u -

Aplasias adquiridas n i t a r i o p o r expansión o l i g o c l o n a l de células T citotóxicas q u e secretan
IF-y y FNT-a y causan muerte d e células hematopoyéticas p o r apoptosis.

Son las más frecuentes, d e n t r o d e ellas se p u e d e d i s t i n g u i r :

• Primarias: la mayoría (hasta el 5 0 % d e los casos) son d e causa des-
c o n o c i d a o idiopáticas. 2.4. Clínica (MIR07-08,107;MIR02-03, 66)
• Secundarias (véase la T a b l a 3).
- Fármacos: c l o r a n f e n i c o l , s u l f a m i d a s , sales d e o r o , t i a c i d a s , a n t i -
diabéticos orales, hidantoínas, p i r a z o l o n a s , q u i n i d i n a , a n t i t i r o i - Los pacientes c o n aplasia presentan m a n i f e s t a c i o n e s clínicas derivadas
deos, quimioterápicos c o m o los agentes a l q u i l a n t e s : ciclofosfa- de la disminución d e las células sanguíneas de las tres series h e m a t o p o -
m i d a , c l o r a m b u c i l o , melfalán, busulfán, etc. yéticas. Así pues, clínicamente presentan síndrome anémico, i n f e c c i o -
- Tóxicos: b e n c e n o , t o l u e n o , t e t r a c l o r u r o d e c a r b o n o , D D T , i n - nes d e repetición c o m o c o n s e c u e n c i a d e la n e u t r o p e n i a y fenómenos
secticidas, p e g a m e n t o s . hemorrágicos p o r la t r o m b o p e n i a .
- Radiaciones i o n i z a n t e s .
- V i r u s : aplasias d u r a n t e la infección vírica o después se han o b - Si bien desde el p u n t o de vista práctico conviene pensar en aplasia c u a n d o
j e t i v a d o en las i n f e c c i o n e s p o r V H C , V H B , C M V , VEB, herpes un paciente presenta pancitopenia, la pancitopenia puede ocurrir en enfer-
virus (VHH-6), t o g a v i r u s , rubéola, V I H y p a r v o v i r u s B-19 (que medades distintas de la aplasia, tales c o m o la anemia megaloblástica, he-
o c a s i o n a crisis aplásicas en pacientes c o n procesos hemolíticos m o g l o b i n u r i a paroxística nocturna, síndromes mielodisplásicos o incluso
crónicos). leucemias agudas. Por eso, en el diagnóstico diferencial de todas las pan-
- Enfermedades a u t o i n m u n i t a r i a s . citopenias es fundamental el estudio de médula ósea (MIR 99-00F, 127).
- Gestación.
- T i m o m a : el 3 0 % d e los casos d e e r i t r o b l a s t o p e n i a selectiva a d -
q u i r i d a se asocian a la presencia d e u n t i m o m a (pero sólo el 5 %
de los t i m o m a s presentan e r i t r o b l a s t o p e n i a asociada). La m a y o - 2.5. Criterios de gravedad
ría d e los casos son mujeres d e e d a d m e d i a , en la v a r i a n t e del
t u m o r d e n o m i n a d o f u s o c e l u l a r . N o siempre se p r o d u c e la c u r a - de la aplasia
ción de la e r i t r o b l a s t o p e n i a tras la extirpación del t i m o m a .
H e m o g l o b i n u r i a paroxística n o c t u r n a .
A n e m i a aplásica m o d e r a d a :
• H i p o c e l u l a r i d a d d e la médula ósea i n f e r i o r al 3 0 % .
AGENTE ETIOLÓGICO
• A u s e n c i a d e p a n c i t o p e n i a grave.
C l o r a n f e n i c o l , s u l f a m i d a s , sales d e o r o , tiacidas,
• Disminución d e al menos dos d e las tres series por d e b a j o d e lo
antidiabéticos orales, hidantoínas, p i r a z o l o n a s ,
q u i n i d i n a , a n t i t i r o i d e o s , quimioterápicos c o m o
normal.
Fármacos
los a g e n t e s a l q u i l a n t e s : c i c l o f o s f a m i d a ,
c l o r a m b u c i l o , melfalán, busulfán... A n e m i a aplásica grave:

Benceno, t o l u e n o , t e t r a c l o r u r o d e c a r b o n o , DDT,
• H i p o c e l u l a r i d a d d e médula ósea i n f e r i o r al 2 5 % d e la c e l u l a r i d a d
Tóxicos
insecticidas, p e g a m e n t o s total hematopoyética n o r m a l .
Además existen dos d e los siguientes parámetros:
Radiaciones ionizantes
- Disminución d e neutrófilos p o r d e b a j o d e 5 0 0 / m m . !

VHC, VHB, CMV, VEB, h e r p e s v i r u s (VHH-6), - T r o m b o p e n i a inferior a 2 0 . 0 0 0 / m m . 3

Virus
t o g a v i r u s , rubéola, VIH y p a r v o v i r u s B-19
- Disminución d e r e t i c u l o c i t o s p o r d e b a j o del 1 % (corregidos p o r
Enfermedades el h e m a t o c r i t o ) .
autoinmunitarias

Gestación A n e m i a aplásica muy grave:

• Si se c u m p l e n los criterios para a n e m i a aplásica grave, y
Tabla 3. Etiologías más f r e c u e n t e s d e las aplasias a d q u i r i d a s secundarias
Disminución d e neutrófilos p o r d e b a j o d e 2 0 0 / m m . 3

6
 Hematología %¡f.

La alternativa al trasplante es la administración de g l o b u l i n a a n t i l i n f o -

2.6. Tratamiento (MIROS-OQ, 109)
El t r a t a m i e n t o de elección d e la aplasia grave es el trasplante alogénico
de progenitores hematopoyéticos de d o n a n t e f a m i l i a r , q u e c o n s i g u e
c u r a c i o n e s en el 8 0 % de los casos. El p r o b l e m a suele ser q u e u n a p r o -
porción i m p o r t a n t e de pacientes c o n aplasia presentan edades a v a n -
zadas, en las q u e ya n o se realiza trasplante de médula (en general,
p o r e n c i m a de los 5 0 años). En los pacientes en los q u e se plantea la
p o s i b i l i d a d de trasplante de médula ósea es i m p o r t a n t e m i n i m i z a r el
número d e transfusiones para evitar la sensibilización del paciente y la
generación de a n t i c u e r p o s irregulares frente a antígenos e r i t r o c i t a r i o s y
a n t i c u e r p o s anti-HLA p l a q u e t a r i o s .
citaria o antitimocítica, c o n c i c l o s p o r i n a c o m o t r a t a m i e n t o ¡nmunosu-
presor.
Otros tratamientos son:
• Esteroides en dosis altas en e r i t r o b l a s t o p e n i a congénita.
• Gtostáticos c o m o la c i c l o f o s f a m i d a .
• Andrógenos en el caso de aplasias leves ( c o m o efectos secundarios,
ictericia colestásica y h e p a t o c a r c i n o m a ) .
• C o m o t r a t a m i e n t o sustitutivo en todos los casos, transfusiones.
El t r a t a m i e n t o d e l p a r v o v i r u s B-19 suele ser g a m m a g l o b u l i n a i n -
travenosa.
Factores de c r e c i m i e n t o hematopoyético.

r
Casos clínicos representativos

Paciente de 28 años, sin antecedentes de haber recibido quimioterapia ni radiotera- 2) Prueba: estudio citoquímico - diagnóstico: leucemia aguda,
pia previamente, con leucopenia de 1.300/ml, trombopenia de 25.000/ml y anemia 3) Prueba: test de Ham - diagnóstico: aplasia medular.
de 7 g/dl de Hb, sin blastos en sangre periférica y con aspirado de médula ósea muy 4) Prueba: estudio citogénico - diagnóstico: l i n f o m a con invasión de médula
hipocelular. Señale qué prueba de confirmación está indicada y cuál es el diagnós- ósea.

tico más probable: 5) Prueba: estudio HLA - diagnóstico: leucemia oligoblástica.

1) Prueba: biopsia de médula ósea - diagnóstico: aplasia medular. MIR 99-00F, 127; RC: 1

7
 Hematología

03.
ANEMIA MIELOPTÍSICA

r
Orientación Aspectos esenciales
MIR
Basta recordar el concepto,
las causas más frecuentes y las FJJ La causa más frecuente de mieloptisis son las metástasis de carcinomas en médula ósea.
manifestaciones que produce
en el hemograma. fj] La mielofibrosis produce un síndrome mieloptísico, pero además se acompaña de una importante espleno-
megalia.

[~3~| La célula típica de la mieloptisis es el dacriocito o hematíe en lágrima.

3.1. Concepto y diagnóstico

Se d e n o m i n a m i e l o p t i s i s a la ocupación d e la médula ósea p o r c u a l q u i e r proceso patológico q u e distorsiona la

a r q u i t e c t u r a n o r m a l de d i c h a médula. Este trastorno p r o d u c e la salida hacia la sangre periférica d e células i n m a -
duras ( n o r m o b l a s t o s y r e t i c u l o c i t o s entre las células rojas, cayados, m i e l o c i t o s y m e t a m i e l o c i t o s entre las células
blancas y plaquetas gigantes). La presencia d e estas células i n m a d u r a s en la sangre periférica se c o n o c e c o n el
n o m b r e d e reacción leucoeritroblástica. La m i e l o p t i s i s n o es la única causa d e reacción leucoeritroblástica, ya
q u e p u e d e verse también en procesos c o m o la h e m o r r a g i a aguda, h i p o x e m i a brusca y h e m o l i s i s crónica grave.
Lo q u e sí es característico d e la m i e l o p t i s i s es la asociación d e reacción leucoeritroblástica y d a c r i o c i t o s o célu-
las en lágrima. También p u e d e n verse p o i q u i l o c i t o s y células rojas c o n o c a s i o n a l p u n t e a d o basófilo.

Q RECUERDA
La combinación de reacción leucoeritroblástica y presencia de dacriocitos en sangre periférica sugiere mie-
loptisis.

3.2. Etiología

La causa h a b i t u a l d e la m i e l o p t i s i s suele ser las micrometástasis d e c a r c i n o m a en la médula ósea. Otras c a u -

sas p u e d e n ser la infiltración neoplásica d e la p r o p i a médula p o r procesos m a l i g n o s hematológicos c o m o los
l i n f o m a s o las leucemias, m i e l o f i b r o s i s p r i m a r i a o s e c u n d a r i a , procesos i n f l a m a t o r i o s c o m o las vasculitis o las
g r a n u l o m a t o s i s y anomalías metabólicas c o m o e n f e r m e d a d e s d e a l m a c e n a m i e n t o y osteopetrosis.

(JJ Preguntas

- N o hay preguntas MIR

representativas.

8
04.
ANEMIA FERROPÉNICA

r
Orientación Aspectos esenciales
MIR
De este tema hay que
rjj La c a u s a más f r e c u e n t e d e f e r r o p e n i a e n el varón es el s a n g r a d o d i g e s t i v o ; e n la m u j e r , las pérdidas m e n s -
centrarse especialmente en el
metabolismo del hierro y en truales.
los aspectos diagnósticos de la
ferropenia. pj] La p r i m e r a manifestación analítica es e l d e s c e n s o d e la f e r r i t i n a .

[~3~] El m e j o r parámetro b i o q u í m i c o para d e t e c t a r f e r r o p e n i a es el d e s c e n s o d e la f e r r i t i n a .

f"4~j La p r u e b a más f i a b l e para d i a g n o s t i c a r f e r r o p e n i a es el e s t u d i o d i r e c t o d e la médula ósea.

[~5~| El h e m o g r a m a característico i n c l u y e m i c r o c i t o s i s e hipocromía.

(jTJ O t r a s a l t e r a c i o n e s : i f e r r i t i n a , t c o n c e n t r a c i ó n d e la t r a n s f e r r i n a , I s i d e r e m i a , i saturación d e la t r a n s f e r r i n a .

Se e n t i e n d e p o r a n e m i a ferropénica a q u e l l a e n la q u e e x i s t e n p r u e b a s e v i d e n t e s d e déficit d e h i e r r o . La f e -
r r o p e n i a es la c a u s a más f r e c u e n t e d e a n e m i a , sin e m b a r g o , n o t o d o s los p a c i e n t e s c o n f e r r o p e n i a l l e g a n a
d e s a r r o l l a r a n e m i a , considerándose q u e hasta el 2 0 % d e las m u j e r e s y el 5 0 % d e las e m b a r a z a d a s la p u e d e n
presentar.

4.1. Metabolismo del hierro ( M i R 0 6 07,249)(F¡ g u ra6)

El c o n t e n i d o total del h i e r r o del o r g a n i s m o es d e unos 5 0 a 55 mg/kg d e peso en el varón y 3 5 a 4 0 mg/kg en la

m u j e r . El h i e r r o f o r m a parte d e la molécula d e h e m o g l o b i n a , m i o g l o b i n a y otros c o m p u e s t o s .

La pérdida d i a r i a d e h i e r r o es d e a l r e d e d o r d e 1 m g , c o m o c o n s e c u e n c i a d e la descamación d e las células del

e p i t e l i o gastrointestinal, g e n i t o u r i n a r i o y p i e l . En situaciones c o m o la menstruación, el e m b a r a z o y la lactancia,
la pérdida de h i e r r o se i n c r e m e n t a .

La ingesta d i a r i a d e h i e r r o en el a l i m e n t o es d e 10 a 3 0 m g , d e los q u e se absorben a p r o x i m a d a m e n t e 1 m g en

d u o d e n o , y e y u n o p r o x i m a l y y e y u n o m e d i o . La absorción d e h i e r r o se i n c r e m e n t a en f o r m a hémica (MIR 0 0 - 0 1 ,
110) y p o r la acción del ácido gástrico (MIR 01 -02, 11 7), ácido ascórbico y c i t r a t o , y d i s m i n u y e p o r los fitatos y
cereales d e la dieta (MIR 0 3 - 0 4 , 1 59).

U n a vez q u e es a b s o r b i d o , el h i e r r o es t r a n s p o r t a d o en la sangre a través d e la transferrina (MIR 0 6 - 0 7 , 2 4 8 ) en

f o r m a férrica (la absorción se realiza en f o r m a ferrosa o r e d u c i d a ) .

La c a p a c i d a d l i g a d o r a del h i e r r o d e la transferrina es d e a p r o x i m a d a m e n t e el 3 3 % . Esto q u i e r e decir q u e una

de c a d a tres moléculas d e transferrina transporta h i e r r o en u n m o m e n t o d e t e r m i n a d o . U n a mínima c a n t i d a d se
- MIR 08-09, 114
- MIR 06-07, 107, 1 1 1 , transporta en plasma p o r la acción d e la f e r r i t i n a , q u e presenta m u y b u e n a correlación c o n los a l m a c e n e s d e
249 hierro del o r g a n i s m o .
- MIR 03-04, 159
-MIR 01-02, 117
-MIR 00-01, 110 A través d e la sangre, el h i e r r o llega a los precursores e r i t r o i d e s , pasando p o s t e r i o r m e n t e a las m i t o c o n d r i a s para
- MIR 99-00, 18
unirse a la p r o t o p o r f i r i n a y f o r m a r el p i g m e n t o h e m o . El h i e r r o q u e n o se u t i l i z a para la hematopoyesis q u e d a en
- MIR 99-00F, 125
- MIR 97-98, 90, 97, 9! f o r m a d e depósito en los macrófagos en f o r m a d e f e r r i t i n a y h e m o s i d e r i n a .

9
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a

Depósitos (1.000 mg)

4.4. Diagnóstico (Figura 7 y Tabla 4)

La a n e m i a ferropénica es u n a a n e m i a característicamente microcítica

Hemosiderina
(disminución d e V C M ) e h i p o c r o m a (disminución d e H C M , C H C M ) .
Ingesta (10-30 mg/d)
Entre las alteraciones d e l a b o r a t o r i o se o b j e t i v a n : disminución d e side-
r e m i a , i n c r e m e n t o d e la concentración de transferrina del suero ( t a m -

á ¿
bién d e n o m i n a d a c a p a c i d a d ligadora d e hierro) y disminución d e la
saturación d e transferrina, además d e u n a disminución de la f e r r i t i n a
sérica y d e la H b A . 2

Macrófagos El descenso de la f e r r i t i n a sérica es la p r i m e r a alteración analítica q u e

Sangre /
aparece y el m e j o r parámetro a la hora d e detectar f e r r o p e n i a , después
de la b i o p s i a d e médula ósea, q u e en raras ocasiones es necesaria para
el diagnóstico (MIR 0 6 - 0 7 , 1 0 7 ; M I R 0 6 - 0 7 , 1 1 1 ; M I R 97- 9 8 , 9 0 ; MIR
97-98, 9 7 ) .

Puede haber descenso del número d e l e u c o c i t o s e i n c r e m e n t o d e p l a -

quetas (la f e r r o p e n i a es una causa h a b i t u a l d e t r o m b o c i t o s i s ) .
Duodeno

O t r o s parámetros q u e también se alteran en la f e r r o p e n i a s o n : proto-

p o r f i r i n a l i b r e del hematíe, q u e se e n c u e n t r a i n c r e m e n t a d a c o m o c o n -
Médula ósea
secuencia d e u n exceso relativo d e p r o t o p o r f i r i n a al descender el h i e r r o
(hemoglobina)
y, el I D H , q u e se e n c u e n t r a i n c r e m e n t a d o (índice d e distribución d e
hematíes, q u e es u n a m e d i d a d e la anisocitosis o variación del tamaño
Absorción
de los hematíes). El I D H se e n c u e n t r a i n c r e m e n t a d o en la f e r r o p e n i a ,
( 1 0 % = 1 mg/d)
a d i f e r e n c i a de la talasemia, d o n d e su v a l o r es n o r m a l . A u n q u e n o es
h a b i t u a l la necesidad d e realizar estudio d e médula ósea en la f e r r o p e -

Pérdidas
nia, en caso de realizarse, se encontraría una disminución o ausencia
Eliminación (1 mg/d)
sanguíneas d e los depósitos d e h i e r r o .
(piel, intestino...)
(1 mg/d)

Además del diagnóstico de f e r r o p e n i a , es necesaria la realización del

Figura 6. M e t a b o l i s m o d e l h i e r r o
diagnóstico etiológico, q u e , c o m o ya se ha c o m e n t a d o , suele ser la
pérdida crónica d e sangre en aparato genital f e m e n i n o o t u b o digestivo
( c o m p l e t a r c o n p a n e n d o s c o p i a oral y c o l o n o s c o p i a ) .

4.2. Etiopatogenia
A n e m i a microcítica (VCM < 80 fL)

I
Disminución de aporte de hierro: dieta i n a d e c u a d a .
Ferritina sérica
Disminución de absorción: a c l o r h i d r i a (MIR 99-00F, 1 2 5 ) , cirugía
gástrica, e n f e r m e d a d celíaca. 1

Incremento de pérdidas de hierro: gastrointestinal c o n sangrado Baja Normal o elevada

crónico (es la causa más f r e c u e n t e en el varón). Menstruación y {
pérdidas ginecológicas (es la causa h a b i t u a l en las mujeres). Ferropenia Sideremia + Transferrina

1
S:Not

4.3. Clínica
Disminuidas
T: N

Anemia de Hb A 2 yHbF
trastornos crónicos
Síndrome anémico general: astenia, i r r i t a b i l i d a d , p a l p i t a c i o n e s , m a -
reos, cefalea, disnea.
Consecuencias derivadas de N Aumentadas

J RECUERDA ' ferropenia: estomatitis an-

a \ \
En las anemias megaloblásti- guiar, glositis, ocena (atrofia MO Talasemia B
cas también se produce glo- crónica d e la mucosa nasal),
c o i l o n i q u i a o uñas en c u - Sideroblastos Normal

chara, disfagia (síndrome d e Estudio DNA

P l u m m e r - V i n s o n , también l l a m a d o d e Patterson-Brown-Kelly, se-
A. sideroblástica Rasgo talasémico a
c u n d a r i o a la presencia d e m e m b r a n a s hipofaríngeas y esofágicas),
neuralgias y parestesias, o c a s i o n a l m e n t e hipertensión intracraneal
benigna. Figura 7. A l g o r i t m o diagnóstico d e las a n e m i a s microcíticas

10
 Hematología

ANEMIA
ANEMIA RASGO RASGO
FERROPENIA TRASTORNOS
SIDEROBLÁSTICA TALASEMIA I TALASEMIA a
CRÓNICOS

Hematíes
4 i i Noi Noi
(4,15-4,9 x 1 0 / m m )
6 3

Hemoglobina
(H 13-18mg/dl) i i i Noi No4-
(H 12-16 mg/dl)

Hierro sérico (50-150 ug/dl) i i t N N

Ferritina (50-200 ug/l) i t t N N

Hierro e n m é d u l a ósea i t t t t

Transferrina (TIBC)
t i N N N
(250-370 ug/dl)

Saturación t r a n s f e r r i n a ( 3 0 - 5 0 % ) i Noi t N N

Protoporfirina libre
t T N N N
eritrocitaria (30-50 ug/dl)

Hemoglobina A (2%) 2 i N i t N

IDH t N t N N

CHCM (33+3%) i N o i N o i N o i NoJ.

H C M (32+2 pg) i N o i N o i i 1

VCM Microcitosls Microcitosis Microcitosis

N o i N o t o i
(80-100 fL) i i i

Tabla 4. Diagnóstico diferencial d e las anemias

El p r i m e r signo d e respuesta al h i e r r o suele ser u n i n c r e m e n t o del p o r -

4.5. Tratamiento
Administración d e h i e r r o o r a l , 1 0 0 - 2 0 0 mg/día en f o r m a d e sal f e r r o -
sa (para f a c i l i t a r su absorción) (MIR 9 7 - 9 8 , 9 8 ) . Esta administración
d e h i e r r o d e b e m a n t e n e r s e hasta la normalización d e los depósitos
d e h i e r r o ( f e r r i t i n a sérica e n t r e 2 0 y 2 0 0 pg/ml), q u e o c u r r e d e 3 a 6
meses después d e c o r r e g i r la a n e m i a ( M I R 0 8 - 0 9 , 1 1 4 ) . El t r a t a m i e n t o
con algunos suplementos de hierro oral puede producir intolerancia
gástrica. En caso d e realizarse una c o l o n o s c o p i a para c o m p l e t a r el
diagnóstico etiológico, los s u p l e m e n t o s d e h i e r r o oral d e b e n suspen-
derse a p r o x i m a d a m e n t e 10 días antes d e la p r u e b a .
centaje d e r e t i c u l o c i t o s , a p r o x i m a d a m e n t e a los 10 días d e t r a t a m i e n -
t o . La normalización d e la h e m o g l o b i n a suele aparecer hacia los dos
meses.
En casos e x c e p c i o n a l e s , es p r e c i s o la administración d e h i e r r o pa-
renteral, en forma de c o m p l e j o dextrano-hierro, a d m i n i s t r a d o intra-
m u s c u l a r o i n t r a v e n o s o . Son i n d i c a c i o n e s d e l t r a t a m i e n t o p a r e n t e -
r a l : la i n t o l e r a n c i a o r a l al h i e r r o , la a u s e n c i a d e absorción o r a l , la
pérdida d e l h i e r r o a v e l o c i d a d s u p e r i o r a la reposición p o r vía o r a l
o la e n f e r m e d a d i n f l a m a t o r i a i n t e s t i n a l o e n f e r m e d a d c e l í a c a ( M I R
99-00, 18).

11
 atología

05.
ANEMIA DE ENFERMEDAD CRÓNICA
O POR MALA UTILIZACIÓN DEL HIERRO

r
Orientación Aspectos esenciales
MIR
Es muy importante saber
Hiposideremia no es sinónimo de ferropenia. También aparece en la anemia de trastornos crónicos.
distinguir este tipo de anemia
de la ferropénica. Hay que
revisar el tema anterior para pj") El parámetro bioquímico de más ayuda para distinguir estas dos anemias es la ferritina. Estará baja en la
cualquier consulta. ferropénica y elevada en la de trastorno crónico.

pj] El estudio de médula ósea mediante microscopía óptica y tinción de Perls es más exacto que la ferritina para
evaluar los depósitos de hierro, sin embargo, se trata de una prueba diagnóstica cruenta por lo que su uso se
restringe a casos de difícil diagnóstico.

Representa la segunda causa e n o r d e n d e f r e c u e n c i a d e a n e m i a , tras la f e r r o p e n i a .

G e n e r a l m e n t e es u n a a n e m i a normocítica y normocrómica, p e r o en ocasiones p u e d e ser microcítica e h i p o c r o -

ma, estableciéndose entonces la necesidad d e l diagnóstico d i f e r e n c i a l c o n la a n e m i a ferropénica.

5.1. Patogenia

U n o d e los m e c a n i s m o s p o r los q u e se p r o d u c e a n e m i a e n las enfermedades crónicas consiste en una d i s m i n u -

ción d e la utilización del h i e r r o d e los macrófagos d e depósito, q u e n o pasa al plasma ni a los precursores d e la
serie roja, ocasionándose c o m o c o n s e c u e n c i a una disminución del h i e r r o plasmático ( h i p o s i d e r e m i a ) y u n a falta
de utilización d e l h i e r r o p o r los precursores e r i t r o i d e s .

Este efecto parece m e d i a d o f u n d a m e n t a l m e n t e p o r la h e p c i d i n a , u n reactante d e síntesis hepática q u e también

d i s m i n u y e la absorción intestinal d e h i e r r o (MIR 0 6 - 0 7 , 11 7).

O t r o s m e c a n i s m o s c o m p l e m e n t a r i o s a la a n e m i a e n dichas e n f e r m e d a d e s sería una disminución d e la v i d a

m e d i a d e l hematíe y una i n a d e c u a d a respuesta d e la médula ósea, c o m o c o n s e c u e n c i a d e u n a disminución d e
la eritropoyesis p o r la acción d e sustancias p r o d u c i d a s en situaciones d e enfermedades crónicas, tales c o m o el
interferón y el factor de necrosis t u m o r a l .

5.2. Diagnóstico (MIRO7 08,HO)

A l igual q u e en la f e r r o p e n i a , en la a n e m i a de e n f e r m e d a d crónica existe h i p o s i d e r e m i a .

A d i f e r e n c i a d e la situación d e f e r r o p e n i a , existe una disminución d e la concentración d e transferrina y u n a

(JJ Preguntas saturación de transferrina q u e p u e d e ser n o r m a l o d i s m i n u i d a .

- MIR 07-08, 110

•MIR 06-07, 110, Si se hiciera u n e s t u d i o d e médula ósea, se encontraría u n i n c r e m e n t o d e l h i e r r o d e depósito.
-MIR 05-06, 109
- MIR 02-03, 70
Esto también p u e d e ponerse d e m a n i f i e s t o m e d i a n t e la determinación d e f e r r i t i n a sérica, q u e se e n c u e n t r a i n c r e -
- MIR 99-00, 24
• MIR 99-00F, 132 m e n t a d a , a d i f e r e n c i a d e la f e r r o p e n i a (MIR 0 6 - 0 7 , 1 1 0 ; M I R 02-03, 7 0 ) .

12
 Hematología

¿Cómo estudiar a u n paciente f e r m e d a d crónica y d i s m i n u i d o en la ferropenia) (MIR 0 5 - 0 6 , 1 0 9 ; M I R

99-00, 2 4 ; M I R 99-00F, 1 3 2 ) .
con anemia microcítica hipocrómica?

FERROPENIA ENFERMEDAD CRÓNICA

Hay q u e tener en c u e n t a q u e las dos causas más frecuentes d e d i c h o VCM i N o l

t i p o d e a n e m i a s o n , en p r i m e r lugar, la f e r r o p e n i a y, en s e g u n d o lugar,
la a n e m i a d e e n f e r m e d a d crónica. Sideremia i i

C. transferrina t N o l
Entre los parámetros del p r o p i o h e m o g r a m a , una elevación del I D H es
sugestiva d e f e r r o p e n i a . Saturación i 4- ( p u e d e ser N)

Ferritina sérica i t
A continuación se deberían s o l i c i t a r p r u e b a s d e l a b o r a t o r i o tales
c o m o s i d e r e m i a , t r a n s f e r r i n a y f e r r i t i n a . La disminución d e h i e r r o sé-
Tabla 5. Ferropenia y e n f e r m e d a d d e trastornos crónicos
r i c o n o sirve, c o m o se a c a b a d e ver, para d i f e r e n c i a r a m b o s p r o c e s o s .
Una transferrina elevada y una ferritina d i s m i n u i d a sugieren ferrope-
nia. U n a t r a n s f e r r i n a n o a u m e n t a d a y u n a f e r r i t i n a sérica i n c r e m e n t a -
da s u g i e r e n a n e m i a d e e n f e r m e d a d crónica (Tabla 5).

5.3. Tratamiento
Q RECUERDA
4 S i d e r e m i a y saturación d e t r a n s f e r r i n a ( i g u a l q u e f e r r o p e n i a ) .
4- C o n c e n t r a c i ó n d e t r a n s f e r r i n a (a d i f e r e n c i a d e f e r r o p e n i a ) . D e b e ser el d e la e n f e r m e d a d asociada (procesos i n f l a m a t o r i o s , i n f e c -
t Ferritina sérica (a d i f e r e n c i a d e f e r r o p e n i a ) . ciones crónicas, procesos t u m o r a l e s ) .

A pesar d e la h i p o s i d e r e m i a , en esta e n f e r m e d a d n o d e b e administrarse

En último caso, el e s t u d i o d e la médula ósea serviría para d i f e r e n c i a r hierro, ya q u e el p r o b l e m a n o reside en la ausencia d e h i e r r o , sino en
a m b o s procesos (hierro d e depósito i n c r e m e n t a d o en la a n e m i a d e e n - una m a l a utilización del m i s m o .

Casos clínicos representativos

Paciente de 35 años, diagnosticado de una artritis reumatoide de 8 años de evolu- 2) Cuantificar la protoporfirina libre intraeritrocitaria.
ción, ya tratada con AINE por vía oral. Presenta una anemia hipocrómica con niveles 3) Estudiar por microscopía óptica los depósitos de hierro de la médula ósea.
de ferritina sérica normales. Se quiere descartar una carencia de hierro. ¿Cuál sería 4) Medir niveles de G6P dehidrogenasa en hematíes.
la prueba diagnóstica definitiva? 5) Estudiar el frotis de sangre periférica.

1) Realizar un estudio ferrocinético. MIR 99-00F, 132; RC: 3

13
 Í\X®3 H e m a t o l
° 9

06.
ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS

r
Orientación Aspectos esenciales
MIR k.

p¡~[ La c a u s a más f r e c u e n t e d e m a c r o c i t o s i s , sin a n e m i a a s o c i a d a , es e l a l c o h o l i s m o .

Se debe conocer
especialmente bien este tipo p2~) El déficit d e ácido fólico es más f r e c u e n t e q u e e l d e v i t a m i n a B ,. 1

de anemias, sobre todo por

déficit de B , que puede
pj") U n a gastrectomía d i f i c u l t a la absorción d e B , p o r la falta d e f a c t o r intrínseco, p e r o también la d e h i e r r o , p o r
12

preguntarse en relación con

12

otras asignaturas (por ejemplo, la a u s e n c i a d e á c i d o clorhídrico.

por sus manifestaciones
neurológicas). PJTJ Las a n e m i a s megaloblásticas son h i p o r r e g e n e r a t i v a s (descenso d e los r e t i c u l o c i t o s ) .

p5~| H e m o g r a m a : A u m e n t o d e l V C M . P u e d e n c o e x i s t i r otras c i t o p e n i a s .

pfr] T a n t o e l déficit d e B 12 c o m o e l d e ácido fólico a u m e n t a n la homocisteína e n p l a s m a ; e n c a m b i o , sólo e l

déficit d e B 12 a u m e n t a e l á c i d o metilmalónico.

p7"| A l tratar u n a a n e m i a p o r déficit d e B , es a c o n s e j a b l e añadir á c i d o fólico al t r a t a m i e n t o .

|2

pJTj A n t e u n a a n e m i a c o n s o s p e c h a d e megaloblástica p e r o c o n r e t i c u l o c i t o s i n c r e m e n t a d o s h a y q u e d e s c a r t a r
q u e se h a y a i n i c i a d o t r a t a m i e n t o .

6.1. Concepto y caracteres generales

Las a n e m i a s megaloblásticas, causadas p o r d e f i c i e n c i a d e f o l a t o o v i t a m i n a B , t i e n e n e n c o m ú n una alteración

12

en la síntesis d e l A D N , y a q u e t a n t o el f o l a t o c o m o la v i t a m i n a B 12 p a r t i c i p a n e n u n a reacción necesaria para la

síntesis d e d i c h o A D N , q u e consiste e n la formación de t i m i d i l a t o a p a r t i r d e u r i d i l a t o . La transfusión d e c o n c e n -
trados d e hematíes n o está i n d i c a d a e n este t i p o d e anemias.

Etiopatogenia

A causa d e la disminución d e v e l o c i d a d d e síntesis d e A D N , se p r o d u c e u n a multiplicación c e l u l a r lenta persis-

t i e n d o u n d e s a r r o l l o citoplasmático n o r m a l , y esta alteración p r o v o c a los c a m b i o s morfológicos característicos
de las a n e m i a s megaloblásticas, consistentes e n u n gran tamaño d e los precursores d e las células sanguíneas
en la médula ósea y en la sangre periférica (MIR 98-99F, 1 2 8 ) . Los p r o g e n i t o r e s eritroides megaloblásticos t i e n -
d e n a destruirse e n la médula ósea. D e ahí q u e la c e l u l a r i d a d m e d u l a r esté a u m e n t a d a p e r o la producción d e
e r i t r o c i t o s se e n c u e n t r e d i s m i n u i d a , este t r a s t o r n o se d e n o m i n a e r i t r o p o y e s i s i n e f i c a z . C o m o el trastorno afecta
también a otras series hematológicas, es f r e c u e n t e la p a n c i t o p e n i a . H a y q u e tener e n c u e n t a q u e , además de la
a n e m i a megaloblástica, otros trastornos, c o m o los síndromes mielodisplásicos (MIR 0 9 - 1 0 , 1 0 9 ) , la aplasia o el
GD Preguntas
h i p o t i r o i d i s m o , p u e d e n o c a s i o n a r a n e m i a macrocítica.

- M I R 09-10, 1 0 9
• M I R 07-08, 1 0 8
• M I R 06-07, 108, 1 0 9
• M I R 05-06, 1 1 0
Hallazgos en sangre periférica y médula ósea
• M I R 04-05, 1 0 9
• M I R 01-02, 1 1 6
• M I R 00-01, 1 1 2
• M I R oo-oi F, 109,111 Sangre periférica (SP)
• M I R 99-00, 2 5
-MIR99-00F, 1 3 1 En la extensión d e SP: se v i s u a l i z a n hematíes d e gran tamaño ( m a c r o o v a l o c i t o s , c o n u n a u m e n t o d e V C M
- M I R 98-99, 1 1 7
-MIR98-99F, 126,128 y también d e l H C M ) , neutrófilos h i p e r s e g m e n t a d o s ( M I R 9 8 - 9 9 , 1 1 7) q u e se n o r m o s e g m e n t a n c o n el trata-

14
 * T 1

Hematología s

m i e n t o (Figura 8). Los r e t i c u l o c i t o s n o se e n c u e n t r a n a u m e n t a d o s en l a m i n a es sintetizada en el hígado. La t r a n s c o b a l a m i n a I (sintetizada en

el m o m e n t o del diagnóstico (MIR 07-08, 1 0 8 ; M I R 06-07, 1 0 8 ; MIR los neutrófilos) transporta la m a y o r parte d e la v i t a m i n a B,, c i r c u l a n t e
04-05, 109) pero sí tras instaurar t r a t a m i e n t o en la fase d e r e c u p e r a - c o m o c o n s e c u e n c i a d e su m a y o r v i d a m e d i a .
ción.
En la b i o q u í m i c a sérica: se o b s e r v a e l e v a c i ó n d e L D H sérica, al
i g u a l q u e e n las h e m o l i s i s , c o m o c o n s e c u e n c i a d e la destrucción Etiología
d e las células hematopoyéticas e n la médula ósea ( e r i t r o p o y e s i s
ineficaz).
Disminución de la ingesta: dietas vegetarianas estrictas.
Disminución de la absorción.
.o - Deficiencia d e f a c t o r intrínseco: gastrectomía (MIR 98-99F,
O " C
1 2 6 ) , a n e m i a p e r n i c i o s a (causa más f r e c u e n t e d e malabsorción
o de vitamina B |2 [MIR 0 6 - 0 7 , 1 0 9 ] d e la q u e se hablará p o s t e -

o ' riormente).
- Alteración intestinal, sobre t o d o del íleon t e r m i n a l : esprue t r o p i -

O £ o
c a l , e n f e r m e d a d celíaca, enteritis r e g i o n a l , resección intestinal,
neoplasias y procesos g r a n u l o m a t o s o s , e n f e r m e d a d d e W h i p p l e :
9 infección p o r Tropheryma whippelii.

°°Oo <
- Bacterias y parásitos q u e c o n s u m e n c o b a l a m i n a (síndrome del

p v f * ^Oa "asa c i e g a " : s o b r e c r e c i m i e n t o b a c t e r i a n o , infestación p o r Diphy-

llobothrium batum: c e s t o d o q u e se e n c u e n t r a en el pescado).
D e f i c i e n c i a d e receptores ¡leales para factor intrínseco (síndro-
m e d e I m e r s l u n d Crásbeck).
I n s u f i c i e n c i a pancreática e x o c r i n a : déficit o inactivación d e pro-
teasas pancreáticas.
Figura 8. A n e m i a megaloblástica: m a c r o o v a l o c i t o s
y neutrófilos h i p e r s e g m e n t a d o s - Fármacos (biguanidas, a n t i - H , c o l c h i c i n a , n e o m i c i n a , ácido p-
2

aminosalicílico, a n t i c o n c e p t i v o s , a l c o h o l , c o l e s t i r a m i n a ) .

Médula ósea • Alteración en la utilización: inactivación de la v i t a m i n a B |2 de a l -

macén m e d i a n t e el óxido nitroso d e la anestesia.
Además d e u n c r e c i m i e n t o en el tamaño d e los precursores hemato-
poyéticos (maduración megaloblástica), se p r o d u c e u n a u m e n t o d e la
población mielopoyética y hematopoyética, a c o n s e c u e n c i a del retar- Clínica
d o en la división c e l u l a r .

Además d e las citadas alteraciones hematológicas, q u e afectan n o so-

l a m e n t e a la serie roja, sino también al resto d e las series h e m a t o p o -

6.2. Anemia por deficiencia yéticas, se o b j e t i v a n los siguientes trastornos: alteraciones digestivas
(glositis atrófica d e H u n t e r y malabsorción p o r afectación d e la m u c o s a
de vitamina B 12 intestinal), alteraciones neurológicas q u e son m o t i v a d a s p o r alteración
en la mielinización, ya q u e la v i t a m i n a B ]2 p a r t i c i p a en la formación
d e una sustancia i m p r e s c i n d i b l e para la formación d e m i e l i n a (la s-
Metabolismo a d e n o s i l m e t i o n i n a ) . Las alteraciones neurológicas más frecuentes son
las polineuropatías.

La v i t a m i n a B , también d e n o m i n a d a c o b a l a m i n a p o r presentar c o b a l -
n La alteración más característica es la d e n o m i n a d a degeneración c o m -
to en su molécula, aparece en a l i m e n t o s d e o r i g e n a n i m a l . b i n a d a subaguda m e d u l a r , en d o n d e se p r o d u c e n alteraciones en los
c o r d o n e s laterales y posteriores d e la médula e s p i n a l , manifestadas p o r
Los a l m a c e n e s d e v i t a m i n a B 12 se sitúan f u n d a m e n t a l m e n t e en el híga- alteración d e la s e n s i b i l i d a d v i b r a t o r i a y p r o p i o c e p t i v a .
d o , y su n i v e l es t a n e l e v a d o q u e la d e f i c i e n c i a tarda años en p r o d u -
cirse. En fases avanzadas, se p u e d e ocasionar d e m e n c i a (descartar s i e m p r e la
d e f i c i e n c i a d e c o b a l a m i n a en personas c o n d e m e n c i a , ya q u e , tratadas
M e d i a n t e la a c c i ó n d e l á c i d o clorhídrico y la p e p s i n a , se p r o d u c e p r e c o z m e n t e , p u e d e n mejorar, al igual q u e en la d e m e n c i a provocada
u n a liberación d e la c o b a l a m i n a d e las proteínas a l i m e n t i c i a s . A c o n - por h i p o t i r o i d i s m o ) .
tinuación, la v i t a m i n a B l2 se u n e al f a c t o r intrínseco ( e l a b o r a d o p o r
las células parietales gástricas), q u e t r a n s p o r t a la v i t a m i n a B l2 a lo C u a n d o hay d e f i c i e n c i a d e c o b a l a m i n a , la médula ósea y el sistema
l a r g o d e t o d o el i n t e s t i n o d e l g a d o hasta el íleon t e r m i n a l , d o n d e , a n e r v i o s o c o m p i t e n entre sí para a p r o v e c h a r la escasa v i t a m i n a .
p a r t i r d e r e c e p t o r e s específicos, se p r o d u c e la absorción d e la v i t a -
mina B 12 h a c i a el p l a s m a . Por e l l o , característicamente, las a l t e r a c i o n e s neurológicas n o s i e m -
p r e se p r e s e n t a n c o n a l t e r a c i o n e s hematológicas ( M I R 0 1 - 0 2 , 1 1 6 ;
En la sangre, la v i t a m i n a B 12 está u n i d a a la t r a n s c o b a l a m i n a . La trans- M I R 00-01 F, 1 0 9 ) , e i n c l u s o los t r a s t o r n o s neurológicos más g r a v e s
c o b a l a m i n a II es la p r i n c i p a l proteína d e transporte d e la v i t a m i n a a b - se s u e l e n v e r en p a c i e n t e s c o n a n e m i a s p o c o i m p o r t a n t e s ( M I R 9 9 -
s o r b i d a de novo, p e r o presenta u n a corta v i d a m e d i a . D i c h a transcoba- 00, 25).

15
Manual CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a

Diagnóstico ( T a b l a s 6 y 7)
1 0 9 ) . El d e f e c t o f u n d a m e n t a l es u n a a t r o f i a c r ó n i c a d e la m u c o s a
gástrica oxíntica (células p a r i e t a l e s ) , d e o r i g e n a u t o i n m u n i t a r i o q u e
c o n d u c e a u n a a u s e n c i a d e secreción d e f a c t o r intrínseco y H C l .
La f o r m a más sencilla consiste en d e t e r m i n a r la concentración sérica d e Puesto q u e la c o b a l a m i n a sólo se a b s o r b e u n i d a al f a c t o r intrínseco
v i t a m i n a B , (aunque no siempre está d i s m i n u i d a ) (MIR 0 0 - 0 1 , 112). Se
12 (Fl) e n el íleon, r e p r o d u c e u n a malabsorción d e v i t a m i n a B 12 dando
puede observar también u n i n c r e m e n t o en la eliminación urinaria d e lugar al déficit d e B .
|2

ácido metilmalónico (que n o se o b j e t i v a en la deficiencia d e folato) (MIR

00-01 F, 111), al igual q u e i n c r e m e n t o d e los niveles séricos de homocis-
teína y ácido metilmalónico (MIR 05-06, 1 1 0 ; M I R 99-00F, 131). Distribución

COBALAMINA FOLATO DIAGNÓSTICO TEST

(PG/ML) (NG/ML) PROBABLE DE METABOLITOS Suele aparecer en mayores 6 0 años a u n q u e e x i s t e u n a v a r i a n t e
e n t r e los 1 0 - 2 0 a ñ o s ( a n e m i a p e r n i c i o s a j u v e n i l ) . Se o b s e r v a en
I m p r o b a b l e déficit d e
>300 >4 No
ácido fólico o B 12
razas d e l n o r t e d e E u r o p a y a f r o a m e r i c a n o s . P r e s e n t a a g r u p a c i ó n
familiar.
C o m p a t i b l e c o n déficit
<200 >4 No
deB 1 2

200-300 >4 Descartar déficit d e B 12 Sí Etiopatogenia

C o m p a t i b l e c o n déficit
>300 <2 No
d e ácido fólico
Se trata d e una destrucción a u t o i n m u n i t a r i a d e las células parietales
C o m p a t i b l e c o n déficit
gástricas, objetivándose en el suero del 9 0 % d e los pacientes a n t i c u e r -
combinado de B 12 y ácido
<200 <2 Sí
fólico o déficit d e ácido pos IgG c o n t r a células parietales y A c c o n t r a el Fl (más específicos) en
fólico aislado un 6 0 % . Por e l l o se asocia a otros trastornos a u t o i n m u n i t a r i o s , sobre
todo, tiroideos.
C o m p a t i b l e c o n déficit
d e ácido fólico o a n e m i a
>300 2-4 Sí
n o relacionada c o n déficit La a n e m i a p e r n i c i o s a es u n proceso p r e m a l i g n o , p o r lo q u e es n e c e -
de vitaminas sario el s e g u i m i e n t o del p a c i e n t e para el diagnóstico p r e c o z d e cáncer

Tabla 6. Aproximación diagnóstica al déficit d e B 12 y ácido fólico gástrico.

ÁCIDO METILMALÓNICO HOMOCISTEINA

Clínica
DIAGNÓSTICO
(R.N 7 0 - 2 7 0 NM) T O T A L (R.N 5-14 M L )

Se c o n f i r m a el déficit
Su clínica es s u p e r p o n i b l e a la descrita en la del déficit d e B . La ane-
Incrementado Incrementada d e B , el d e ácido f o l l e o
|2
12

es aún p o s i b l e mia tiene un c o m i e n z o insidioso que empeora lentamente.

Probable déficit
Como consecuencia d e la a c l o r h i d r i a ( M I R 06-07, 108) puede
d e ácido fólico < 5 %
Normal Incrementada p r o d u c i r s e u n a d i s m i n u c i ó n d e la a b s o r c i ó n d e l h i e r r o d e los a l i -
p u e d e t e n e r déficit
deB 1 2 mentos.

Se e x c l u y e el déficit
Normal Normal
deB
Diagnóstico
1 2

Tabla 7. Test d e m e t a b o l l t o s

El m i s m o q u e para la d e f i c i e n c i a d e c o b a l a m i n a (descrito en el apar-

Tratamiento t a d o anterior).
• Determinación d e a n t i c u e r p o s anti-célula parietal gástrica y a n t i -
factor intrínseco.
• T r a t a m i e n t o d e la causa subyacente. • Prueba de S c h i l l i n g en la q u e se observa absorción de B ]2 al añadir
• Administración d e v i t a m i n a B |2 ( i n t r a m u s c u l a r ) . Se p r o d u c e u n a Fl. D i c h a p r u e b a consta d e varias partes (Figura 9).
respuesta r e t i c u l o c i t a r i a rápida al c u a r t o o q u i n t o día c o n n o r m a -
lización de los parámetros en 1-1,5 meses. Es a c o n s e j a b l e la a d -
ministración d e ácido fólico, ya q u e la d e f i c i e n c i a d e c o b a l a m i n a Tratamiento
o c a s i o n a a su v e z u n déficit i n t r a c e l u l a r de f o l a t o .

Administración d e v i t a m i n a B 12 parenteral q u e d e b e mantenerse de p o r

vida.

6.3. Anemia perniciosa

Estos pacientes están predispuestos a presentar pólipos gástricos c o n
una i n c i d e n c i a d e a d e n o c a r c i n o m a gástrico d e casi el d o b l e d e un s u -
La a n e m i a perniciosa (o e n f e r m e d a d de Addison-Biermer) es la j e t o sano, p o r lo q u e es necesario el s e g u i m i e n t o endoscópico para u n
c a u s a más f r e c u e n t e d e malabsorción d e v i t a m i n a B 12 (MIR 06-07, diagnóstico p r e c o z .

16
 Hematología

A u m e n t o de consumo: e m b a r a z o , i n f a n -
cia, h e m o p o y e s i s hiperactiva, hipertiroi-
dismo.
^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^
Activación bloqueada de folatos: a n t a g o -
Administración B marcada por radioisótopo (v.o.)
nistas i n h i b i d o r e s d e la f o l a t o reductasa:
12

J
metotrexato, trimetoprim, hidantoínas,
barbitúricos, t r i a m t e r e n o .
Eliminación urinaria Incremento de pérdidas: la enteropatía
pierde-proteínas, hemodiálisis, h e p a t o p a -
tía crónica.
>7% < 5%

Administración B12 oral

Clínica de la deficiencia
Déficit aporte
+ de f o l a t o
Factor intrínseco

Eliminación urinaria
La m i s m a q u e la d e f i c i e n c i a d e c o b a l a m i -
n a , sin t r a s t o r n o s neurológicos, ya q u e el
á c i d o fólico n o es n e c e s a r i o para la síntesis
>7% <5%
de mielina.

Anemia perniciosa • Se. bacteriano: Eliminación urinaria > 7 %

tras administración B12 + Antibiótico
Diagnóstico
• Insuf. pancreática: Elimanción urinaria > 7 %
tras administración B12 + Lipasa colipasa

Disminución d e f o l a t o sérico (< 4 ng/ml).

• Alteración del íleon: Hay persistencia de eliminación
urinaria < 5 % Disminución folato intraeritrocitario
(< 1 0 0 n g / m l ) .
Figura 9. Test d e Schilling
Las c o n c e n t r a c i o n e s séricas de f o l a t o p u e -
d e n reflejar alteraciones recientes en el a p o r -

6.4. Anemia por deficiencia de folato te, sin e m b a r g o , la concentración d e f o l a t o en los e r i t r o c i t o s n o está
s o m e t i d a a esas f l u c t u a c i o n e s y es u n índice más f i d e d i g n o d e los d e -
pósitos d e f o l a t o q u e el f o l a t o sérico.
Es la causa más frecuente d e a n e m i a megaloblástica.

Tratamiento
M e t a b o l i s m o del f o l a t o

Administración d e ácido fólico (v.o.) 1 mg/24 h cambiándose a ácido

El ácido fólico, también d e n o m i n a d o p t e r o i l monoglutámico, es u n a folínico p o r vía parenteral si n o existe respuesta.
f o r m a i n a c t i v a q u e precisa activarse p o r la acción d e las f o l a t o reduc-
tasas del o r g a n i s m o , para transformarse en la f o r m a activa, también Si se trata d e una a n e m i a p o r alteración en las f o l a t o reductasas, debe
d e n o m i n a d a ácido tetrahidrofólico o ácido folínico. administrarse ácido folínico (que es la f o r m a activa) p o r vía oral o p a -
renteral (1 mg/24 h).
El ácido fólico a p a r e c e n o s o l a m e n t e en p r o d u c t o s cárnicos, sino t a m -
bién en verduras, legumbres, levaduras y frutos secos. Se aconseja a d m i n i s t r a r ácido fólico a los pacientes c o n procesos he-
molíticos crónicos, ya q u e el i n c r e m e n t o d e la h e m o p o y e s i s ocasiona
Se absorbe f u n d a m e n t a l m e n t e en el h i p e r c o n s u m o d e ácido fólico y p u e d e ocasionarse u n a d e f i c i e n c i a d e
Q RECUERDA y e y u n o y se a l m a c e n a en el hígado d i c h o ácido (crisis megaloblástica).
La vitamina B se absorbe
(las reservas d e f o l a t o hepáticas son
en íleon.
útiles s o l a m e n t e para tres o c u a t r o
meses, a d i f e r e n c i a d e las d e v i t a -
m i n a E¡ , q u e p u e d e n tardar hasta tres a seis años en agotarse).
12 6.5. ¿Cómo se estudiaría a un paciente
con anemia macrocítica? ( F i g u r a 10)
Etiología de la deficiencia de f o l a t o

En p r i m e r lugar, hay q u e t e n e r e n c u e n t a q u e , además d e la a n e m i a

• Disminución de aporte: desnutrición, e t i l i s m o . megaloblástica, o t r o s t r a s t o r n o s , c o m o los síndromes mielodisplási-
• Disminución de absorción: enteropatías y fármacos ( a n t i c o n v u l s i - cos, la a p l a s i a o el h i p o t i r o i d i s m o , p u e d e n o c a s i o n a r a n e m i a m a c r o -
vos y a n t i c o n c e p t i v o s ) . cítica.

17
M a n u a l CTO d e M e d i c i n a y Cirugía, 8. edicióna

Es e s e n c i a l el e s t u d i o d e la extensión d e sangre periférica, e n b u s c a d e z a r u n a s p i r a d o d e m é d u l a ósea si n o e x i s t e r e s p u e s t a e n 1 0 días tras

h a l l a z g o s sugestivos d e a n e m i a megaloblástica, c o m o la h i p e r s e g m e n - iniciar tratamiento adecuado c o n el f i n d e o b t e n e r el diagnóstico
tación d e los neutrófilos o los m a c r o o v a l o c i t o s . definitivo.

D e b e n s o l i c i t a r s e n i v e l e s séricos d e v i t a m i n a E> , á c i d o f ó l i c o , á c i d o
12 Una v e z c o n f i r m a d a la c a r e n c i a d e c o b a l a m i n a , la p a t o g e n i a puede
m e t i l m a l ó n i c o y h o m o c i s t e í n a . En última i n s t a n c i a , se p u e d e reali- aclararse m e d i a n t e el test d e S c h i l l i n e .

VCM>98fL

Vitamina B, , ácido fólico, metabolitos

2

Frotis de SP si procede (véanse Tablas 6 y 7),

hormonas tiroideas

Rasgos displásicos Pancitopenia Hipersegmentación B, !2 Test de metabolitos + TSH T , T 3 ¿

de neutrófilos Ácido fólico I (si se precisa) T4 4-
> 5 segmentos

Mielodisplasia Aplasia medular Anemia megaloblástica Hipotiroidismo

Si se sospecha mielodisplasia, aplasia o etiología no aclarada, realizar biopsia y aspirado de médula ósea

Figura 10. P r o c e d i m i e n t o g e n e r a l para el e s t u d i o d e la a n e m i a macrocítica

Casos clínicos representativos

H o m b r e de 27 años, con antecedentes de enfermedad de Crohn y resección de 1) Anemia de probable origen inflamatorio. Transfundir concentrado de hematíes.
íleon terminal hace 3 años, presenta intensa astenia y palidez cutaneomucosa. 2) Anemia megaloblástica por déficit de vitamina B . Iniciar vitamina B parenteral
12 12

En la bioquímica destaca L D H 2.730 Ul/I y b i l i r r u b i n a 1,7 mg/dl. En el hemogra- y ácido fólico oral.
ma muestra 2,9 x 109 leucocitos/l con recuento diferencial n o r m a l , hemoglobina 3) Anemia hemolítica. Iniciar corticoides.
7,5 g/dl, hematocrito 2 2 % , V C M 135 fL y 105 x 109 plaquetas/l. El recuento de 4) Síndrome mielodisplásico. Transfundir concentrados d e hematíes.
reticulocitos es 1 % y en el frotis de sangre periférica se observan abundantes 5) Anemia megaloblástica por déficit de ácido fólico. Iniciar ácido fólico oral.
neutrófilos hipersegmentados. jCuál sería su j u i c i o diagnostico más probable y su
a c t i t u d terapéutica inicial? MIR 07-08, 108; RC: 2

18
 Hematología

07.
ANEMIAS HEMOLITICAS

r
Orientación Aspectos esenciales
MIR
El grupo de anemias Q~J La h e m o l i s i s a c o r t a la v i d a m e d i a d e l hematíe. La respuesta m e d u l a r es u n a u m e n t o d e la p r o d u c c i ó n d e estas
más preguntado son las células ( a n e m i a s r e g e n e r a t i v a s , c o n a u m e n t o d e los r e t i c u l o c i t o s ) .
hemolíticas. Es conveniente
estudiar muy bien las pj] Las a n e m i a s hemolíticas s u e l e n ser normocíticas, c o n a u m e n t o d e la L D H y d e la b i l i r r u b i n a i n d i r e c t a .
preguntas de años anteriores
y comprender el porqué pj] La h e m o l i s i s i n t r a v a s c u l a r g r a v e p r o d u c e h e m o g l o b i n u r i a y h e m o s i d e r i n u r i a .
de cada respuesta. Es muy
importante que se conozcan
rj~] En n u e s t r o m e d i o , es m u c h o más f r e c u e n t e la t a l a s e m i a p q u e la a .
las características bioquímicas
de estas anemias.
jjf) T a n t o la f e r r o p e n i a c o m o el rasgo talasémico t i e n e n el V C M d i s m i n u i d o , p e r o se d i s t i n g u e n e n la C H C M
( n o r m a l e n rasgo talasémico, d i s m i n u i d a e n la f e r r o p e n i a ) .

pjfj Los a n t i c u e r p o s fríos s u e l e n ser I g M ; los c a l i e n t e s , I g G .

p7"| La h e m o g l o b i n u r i a paroxística n o c t u r n a ( H P N ) p r o d u c e h e m o l i s i s , p a n c i t o p e n i a y t r o m b o s i s . Se d i a g n o s t i c a
c o n citometría d e f l u j o (déficit d e C D 5 5 y C D 5 9 ) .

7.1. Generalidades

Se d e n o m i n a h e m o l i s i s a la destrucción d e hematíes. Si la destrucción d e hematíes es superior a la v e l o c i d a d d e

regeneración m e d u l a r , s o b r e v i e n e la a n e m i a .

Clasificación

Según q u e la causa d e la a n e m i a hemolítica c o r r e s p o n d a a u n d e f e c t o p r o p i o del hematíe o a u n a acción externa

al m i s m o , las a n e m i a s se c l a s i f i c a n en anemias hemolíticas d e causa intracorpuscular o extracorpuscular. Las
h e m o l i s i s hereditarias son ¡ntracorpusculares y las a d q u i r i d a s e x t r a c o r p u s c u l a r e s , e x c e p t o la h e m o g l o b i n u r i a
paroxística n o c t u r n a .

RECUERDA
A n e m i a hemolítica h e r e d i t a r i a : i n t r a c o r p u s c u l a r . A n e m i a hemolítica a d q u i r i d a : e x t r a c o r p u s c u l a r .

En v i r t u d del lugar d o n d e o c u r r e f u n d a m e n t a l m e n t e la h e m o l i s i s , denominándose entonces h e m o l i s i s intravas-

cular a a q u e l l a d o n d e la destrucción d e hematíes o c u r r e f u n d a m e n t a l m e n t e en el aparato c i r c u l a t o r i o y h e m o l i -
(T) Preguntas
sis extravascular a la q u e t i e n e lugar p r e d o m i n a n t e m e n t e en el b a z o .

MIR 09-10, 103, 104

MIR 08-09, 116
• MIR 07-08, 109 Etiopatogenia
• MIR 06-07, 109
• MIR 05-06, 127
•MIR 04-05, 112
• MIR 03-04, 63, 68
•MIR 01-02, 114, 144
C o m o consecuencia de la destrucción de hematíes, se p r o d u c e u n incremento de L D H sérica y de b i l i r r u b i n a i n d i -
•MIR 00-01F, 113, 118 recta en el suero (MIR 06-07, 109). A causa del c o m p o n e n t e hemolítico intravascular, la liberación d e h e m o g l o b i n a
•MIR99-00F, 126
desde el interior del hematíe p r o d u c e una disminución de una proteína sérica d e n o m i n a d a haptoglobina, q u e es
•MIR 98-99, 119
• MIR 97-98, 92, 95, 238 la proteína a la q u e se u n e la h e m o g l o b i n a l i b e r a d a , produciéndose u n a disminución d e la h a p t o g l o b i n a

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Manual CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a

l i b r e . El p i g m e n t o h e m o d e la h e m o g l o b i n a p u e d e unirse también a Esferocitosis hereditaria o e n f e r m e d a d d e Minkowski-Chauffard

otra proteína t r a n s p o r t a d o r a d e n o m i n a d a h e m o p e x i n a . Si la h e m o l i s i s
intravascular es grave, se p r o d u c e u n a g o t a m i e n t o d e la h a p t o g l o b i n a
libre, c o n l o q u e q u e d a h e m o g l o b i n a suelta en el plasma, q u e al llegar
al glomérulo renal, p u e d e filtrarse en el m i s m o y aparecer en la o r i n a .
Por d i c h o m o t i v o , la presencia d e h e m o g l o b i n u r i a se t r a d u c e s i e m p r e
en una h e m o l i s i s d e p r e d o m i n i o intravascular, y además, d e caracterís-
ticas graves. Lo q u e n o se e n c u e n t r a en la o r i n a es b i l i r r u b i n a i n d i r e c t a ,
ya q u e esta n o p u e d e filtrarse en el riñon. C o m o compensación a la
destrucción de hematíes, se p r o d u c e una respuesta m e d u l a r , q u e se
t r a d u c e en u n i n c r e m e n t o d e la c a n t i d a d d e r e t i c u l o c i t o s y p o l i c r o m a -
tófilos en sangre periférica.
Clínica
Es la a n e m i a hemolítica congénita más f r e c u e n t e ( M I R 9 9 - 0 0 F , 1 2 6 ) .
Etiopatogenia. Se trata d e u n trastorno en las proteínas de m e m b r a -
na: (ankirina en el 5 0 % d e los pacientes, b a n d a 3 en el 2 5 % y es-
p e c t r i n a en el 2 5 % restante) q u e ocasiona u n a n c l a j e defectuoso d e
los fosfolípidos. A l n o encontrarse b i e n anclada la bicapa lipídica, se
p i e r d e n fosfolípidos de m e m b r a n a por lo q u e los hematíes a d q u i e -
ren f o r m a esférica y se p r o d u c e u n a u m e n t o d e la p e r m e a b i l i d a d d e
la m e m b r a n a al sodio y al agua. Esto ocasiona u n a hinchazón del
hematíe a d q u i r i e n d o este u n a f o r m a d e hematíe hiperesférico p o r
la q u e se r e c o n o c e la e n f e r m e d a d . Estos esferocitos son células q u e
carecen d e c a p a c i d a d de adaptación a la microcirculación, c o n l o
q u e , al llegar a los sinusoides esplénicos, n o p u e d e n atravesarlos,
q u e d a n d o atrapados en d i c h a microcirculación y s u f r i e n d o u n a des-
trucción (Figura 12).

Desde el p u n t o d e vista clínico, las anemias hemolíticas se suelen c a -

racterizar p o r la tríada a n e m i a , i c t e r i c i a y, f r e c u e n t e m e n t e , e s p l e n o m e -
galia (MIR 09-10, 1 0 3 ) .

7.2. Anemias hemolíticas congénitas

Se r e c o n o c e n tres tipos.
Defectos de m e m b r a n a del hematíe.
• Enzimopatías o trastornos del m e t a b o l i s m o del hematíe.
Defectos de la h e m o g l o b i n a .

Defectos de m e m b r a n a del hematíe

La m e m b r a n a del hematíe presenta u n a capa d e lípidos e x t e r n a , q u e

t i e n e c o m o f i n a l i d a d el a i s l a m i e n t o del hematíe e i m p e d i r la p e r m e a b i -
l i d a d excesiva al agua. Por d e n t r o de la capa lipídica se e n c u e n t r a u n
c i t o e s q u e l e t o d e proteínas, q u e t i e n e c o m o f i n a l i d a d m a n t e n e r los lípi-
dos en la m e m b r a n a del hematíe y f a c i l i t a r la adaptación d e la m o r f o -
logía del hematíe en las diferentes zonas d e la microcirculación. Entre
las proteínas de m e m b r a n a del hematíe, la más i m p o r t a n t e recibe el
n o m b r e d e espectrina (Figura 11). Figura 12. Patogenia d e la esferocitosis

Clínica. D e s d e el p u n t o d e vista clínico,

la e n f e r m e d a d cursa c o n m a n i f e s t a c i o n e s
variables, desde las personas asintomá-
ticas hasta personas c o n grave anemia
hemolítica congénita. C o m o e n la m a y o r
p a r t e d e las a n e m i a s hemolíticas, suele
haber ictericia y esplenomegalia asociada
a la a n e m i a . En s i t u a c i o n e s especiales se
p u e d e p r o d u c i r u n a g r a v a m i e n t o d e la h e -
m o l i s i s (crisis hemolíticas), g e n e r a l m e n t e
desencadenadas p o r procesos i n f e c c i o s o s
q u e p r o d u c e n u n a estimulación d e l siste-
m a m o n o n u c l e a r fagocítico. Los p a c i e n t e s
c o n procesos hemolíticos crónicos p u e -
d e n tener también u n a g r a v a m i e n t o d e la
a n e m i a c o m o c o n s e c u e n c i a d e l o q u e se
denominan crisis aplásicas, producidas
p o r infección p o r el p a r v o v i r u s B-19, y
Figura 1 1 . E s q u e m a d é l a m e m b r a n a d e l hematíe también l o q u e se d e n o m i n a crisis megalo-

20

blástica, q u e consiste en una sobreutilización d e ácido fólico c o m o
c o n s e c u e n c i a d e la h i p e r p l a s i a m e d u l a r .
RECUERDA
En los p a c i e n t e s c o n a n e m i a s hemolíticas es f r e c u e n t e el déficit d e á c i d o
fólico p o r l o q u e se r e c o m i e n d a a p o r t a r l o d e f o r m a c r ó n i c a .
O t r a s c o m p l i c a c i o n e s d e la e s f e r o c i t o s i s h e r e d i t a r i a son la c o l e l i -
tiasis ( c u a l q u i e r p a c i e n t e c o n litiasis b i l i a r y e d a d j o v e n d e b e s u -
g e r i r h e m o l i s i s crónica), mielopatía e s p i n a l s i m i l a r a la esclerosis
múltiple, miocardiopatía y úlceras m a l e o l a r e s .
D i a g n ó s t i c o . A d e m á s d e las características g e n e r a l e s citadas
en las g e n e r a l i d a d e s de anemias hemolíticas (elevación de
L D H sérica y b i l i r r u b i n a i n d i r e c t a , i n c r e m e n t o d e r e t i c u l o c i -
tos y p o l i c r o m a t ó f i l o s e n s a n g r e periférica), e n esta a n e m i a se
o b j e t i v a n e s f e r o c i t o s ( F i g u r a 1 3 ) . Los e s f e r o c i t o s n o s o n p a t o g -
n o m ó n i c o s d e esta e n f e r m e d a d , y a q u e t a m b i é n p u e d e n o b j e -
t i v a r s e e n las a n e m i a s i n m u n o h e m o l í t i c a s . Sí es característico
d e esta e n f e r m e d a d q u e los e s f e r o c i t o s p r e s e n t e n u n a u m e n -
t o d e la C H C M , y a q u e la p é r d i d a d e m e m b r a n a d e l h e m a t í e
o c a s i o n a u n a d i s m i n u c i ó n d e la s u p e r f i c i e d e l m i s m o , y d a d o
q u e n o e x i s t e t r a s t o r n o e n la f o r m a c i ó n d e h e m o g l o b i n a , la
c o n c e n t r a c i ó n d e h e m o g l o b i n a d e c a d a h e m a t í e se e n c u e n t r a
i n c r e m e n t a d a (esta es u n a a n e m i a d o n d e c a r a c t e r í s t i c a m e n t e ,
a pesar d e q u e p u e d e h a b e r m i c r o c i t o s i s e r i t r o c i t a r i a , la C H C M
se e n c u e n t r a i n c r e m e n t a d a ) .
El V C M d e l hematíe es n o r m a l o d i s m i n u i d o ( m i c r o e s f e r o c i t o s ) .
U n a p r u e b a característica d e esta e n f e r m e d a d es la d e n o m i n a d a
p r u e b a d e h e m o l i s i s osmótica, q u e c o n s i s t e e n c o l o c a r los h e -
matíes d e l p a c i e n t e e n u n m e d i o h i p o o s m o l a r , y o b s e r v a r c ó m o
se p r o d u c e la h e m o l i s i s p o r la alteración d e la p e r m e a b i l i d a d
c i t a d a d e la m e m b r a n a d e l hematíe. Esta h e m o l i s i s osmótica se
p r e v i e n e a d m i n i s t r a n d o g l u c o s a al m e d i o , a d i f e r e n c i a d e las h e -
m o l i s i s m e d i a d a s p o r enzimopatías o t r a s t o r n o s d e l m e t a b o l i s m o
d e l hematíe.
T r a t a m i e n t o . En c a s o s e n los q u e e x i s t a h e m o l i s i s s i g n i f i c a t i v a
o a n e m i a i m p o r t a n t e , se d e b e r e a l i z a r e s p l e n e c t o m í a , q u e se
aconseja r e t r a s a r hasta los 5 o 6 a ñ o s , y s i e m p r e r e a l i z a n d o
previamente vacunación antineumocócica antimeningocócica
y c o n t r a H. influenzae. La e s p l e n e c t o m í a n o c u r a la e n f e r m e -
d a d , p e r o sí d i s m i n u y e la h e m o l i s i s y p u e d e h a c e r desaparecer
la a n e m i a .
Además, c o m o en todas las anemias hemolíticas, es preciso a d m i -
nistrar ácido fólico para p r e v e n i r las crisis megaloblásticas.
Hematología
Eliptocitosis hereditaria
Trastorno autosómico d o m i n a n t e , más f r e c u e n t e c o m o rasgo q u e la
esferocitosis hereditaria en algunas zonas del m u n d o , pero q u e habi-
t u a l m e n t e n o p r o d u c e manifestaciones clínicas. Consiste en u n d e f e c t o
d e la espectrina, q u e o c a s i o n a u n a f o r m a elíptica a n o r m a l del hematíe,
p e r o n o se acompaña d e f r a g i l i d a d osmótica.
La piropoiquilocitosis hereditaria es u n a e n t i d a d rara q u e t i e n e r e -
lación c o n la e l i p t o c i t o s i s h e r e d i t a r i a y se c a r a c t e r i z a p o r hematíes
microcíticos d e morfología i r r e g u l a r q u e se r o m p e n a 4 5 ° . Produce
h e m o l i s i s i n t e n s a d e s d e la niñez y r e s p o n d e p a r c i a l m e n t e a la es-
plenectomía.
Estomatocitosis hereditaria
Es u n t r a s t o r n o p a r e c i d o a la esferocitosis hereditaria, p e r o m u c h o más
raro, e n el q u e existe también u n t r a s t o r n o en la espectrina y en la
p e r m e a b i l i d a d en la m e m b r a n a , c o n lo q u e los hematíes se destruyen
también en el b a z o .
• Hidrocitosis. En algunos pacientes c o n estomatocitosis los hematíes
están turgentes c o n exceso d e iones y agua p o r l o q u e d i s m i n u y e la
hemoglobina corpuscular media.
• Rh cero. Los hematíes q u e n o expresan proteínas del sistema Rh (Rh
cero) t i e n e n f o r m a d e e s t o m a t o c i t o y su v i d a m e d i a está a c o r t a d a .
Xerocitosis
Consiste en u n a f o r m a d e h e m o l i s i s en d o n d e existe u n a deshidratación
del hematíe c o m o c o n s e c u e n c i a d e la pérdida d e potasio y agua. La
h e m o l i s i s suele o c u r r i r c o m o c o n s e c u e n c i a d e t r a u m a t i s m o s repetidos
( c o m o , p o r e j e m p l o , la natación).
Enzimopatías o trastornos
del m e t a b o l i s m o del hematíe
Es c o n v e n i e n t e revisar el m e t a b o l i s m o del hematíe (véase el A p a r t a d o
Fisiología del eritrocito del Capítulo 1).
Trastornos d e la vía hexosa-monofosfato
D e f i c i e n c i a de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Es la causa más f r e -
c u e n t e d e a n e m i a hemolítica enzimopática y se t r a n s m i t e m e d i a n t e
h e r e n c i a ligada al c r o m o s o m a X (MIR 00-01 F, 118).
• Etiopatogenia. La u t i l i d a d f u n d a m e n t a l del c i c l o d e las hexosas-mo-
nofosfato es la generación d e N A D P H , c u y a f i n a l i d a d es r e d u c i r el
glutatión, q u e a su v e z evita la oxidación d e los g r u p o s s u l f h i d r i l o s
de la h e m o g l o b i n a . La oxidación d e los grupos s u l f h i d r i l o s p r o d u c e
m e t a h e m o g l o b i n a , q u e p r e c i p i t a en el i n t e r i o r del hematíe o c a s i o -
n a n d o los d e n o m i n a d o s c u e r p o s d e H e i n z , q u e o c a s i o n a h e m o l i s i s
intravascular y extravascular p o r lesión d e la m e m b r a n a del h e m a -
tíe.
• Clínica. A l igual q u e la esferocitosis h e r e d i t a r i a , su clínica es m u y
v a r i a b l e , desde casos asintomáticos o c o n h e m o l i s i s c o m p e n s a -
da hasta procesos hemolíticos n e o n a t a l e s graves. En s i t u a c i o n e s
especiales, se p u e d e p r o d u c i r u n i n c r e m e n t o d e la h e m o l i s i s ( c r i -
sis hemolítica), q u e g e n e r a l m e n t e son s e c u n d a r i a s a i n f e c c i o n e s .
21
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a
O t r o s factores p r o d u c t o r e s d e crisis hemolíticas son las s i t u a c i o n e s
d e a c i d o s i s , la f i e b r e , el f a v i s m o (ingestión o inhalación del p o l e n
de habas, guisantes o a l c a c h o f a s ) o fármacos c o m o los antipalú-
d i c o s , nitrofurantoína, ácido nalidíxico, s u l f a m i d a s , analgésicos o
v i t a m i n a K.
• Diagnóstico. A p a r t e d e todas las alteraciones generales de los p r o -
cesos hemolíticos, debe realizarse una dosificación enzimática en
el hematíe, objetivándose carencia del e n z i m a . D i c h a dosificación
no d e b e realizarse en sangre m u y rica en r e t i c u l o c i t o s (durante las
crisis hemolíticas), ya q u e los r e t i c u l o c i t o s son hematíes q u e presen-
tan m a y o r c a n t i d a d de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
• Tratamiento. Evitar las c o n d u c t a s q u e p r e d i s p o n e n a la crisis h e -
molítica y a d m i n i s t r a r ácido fólico. La esplenectomía n o es curativa
y está i n d i c a d a en pacientes c o n hemolisis crónica. Rara vez está
i n d i c a d o t r a n s f u n d i r hematíes.
Trastornos de la vía glucolítica o de Embden-Meyerhof
La deficiencia de piruvato-quinasa c o n s t i t u y e la causa más f r e c u e n t e
de trastornos enzimáticos de la vía glucolítica ( 9 0 % de los casos d e
hemolisis de d i c h o g r u p o ) . Su f r e c u e n c i a es a p r o x i m a d a m e n t e la dé-
c i m a parte de la d e f i c i e n c i a de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, y es
un trastorno q u e se t r a n s m i t e de f o r m a autosómica recesiva. N o tiene
p e c u l i a r i d a d e s específicas.
Trastornos del metabolismo de los nucleótidos
D e f i c i e n c i a de pirimid¡na-5'-nucleotidasa. La ausencia d e este e n -
z i m a evita la destrucción del A R N degenerado, lo q u e o c a s i o n a una
precipitación del m i s m o q u e da lugar a un p u n t e a d o basófilo similar
al del saturnismo.
• Exceso de la e n z i m a eritrocitaria deaminasa de adenosina. Ocasio-
na una disminución de la formación de ATP del hematíe.
Defectos de la h e m o g l o b i n a
La h e m o g l o b i n a n o r m a l está c o n s t i t u i d a por c u a t r o cadenas g l o b i n a
y c u a t r o núcleos d e h e m o . En el hematíe a d u l t o , el 9 7 % de la h e m o -
g l o b i n a está c o n s t i t u i d a p o r la d e n o m i n a d a h e m o g l o b i n a A, f o r m a d a
por dos cadenas a y dos cadenas p (a2-p2), un 2 % está f o r m a d a p o r
la h e m o g l o b i n a A 2 (a2-82) y u n 1 % de h e m o g l o b i n a fetal F (ct2-y2).
Los genes de la cadena a se e n c u e n t r a n en el c r o m o s o m a 16, y los del
resto, en el c r o m o s o m a 1 1 .
Existen dos tipos d e trastornos d e la h e m o g l o b i n a :
D e f e c t o de síntesis de cadenas de g l o b i n a (talasemias).
Formación anómala d e cadenas d e g l o b i n a (hemoglobinopatías
p r o p i a m e n t e dichas).
Defectos de la síntesis de globina o talasemias
La disminución de síntesis de cadenas B (P-talasemias) es más f r e c u e n -
te en el área mediterránea (y, por t a n t o , en nuestro m e d i o ) , O r i e n t e
próximo y África, mientras q u e la disminución de síntesis de cadenas a
(a-talasemias) es más frecuente en Asia.
En las t a l a s e m i a s , el d e f e c t o hemolítico es p r o v o c a d o p o r el e x c e s o
de c a d e n a de g l o b i n a q u e se s i n t e t i z a n o r m a l m e n t e , q u e al n o p o d e r
22
u n i r s e a la c a d e n a d e g l o b i n a q u e se s i n t e t i z a d e f e c t u o s a m e n t e , p r e -
c i p i t a e n el i n t e r i o r d e l hematíe, o c a s i o n a n d o lesión del m i s m o y u n a
h e m o l i s i s , además d e e r i t r o p o y e s i s i n e f i c a z .
La herencia es autosómica recesiva.
• B - t a l a s e m i a s . Según la g r a v e d a d clínica y la f o r m a genética, se
r e c o n o c e n dos t i p o s d e B-talasemias.
- Talasemia major (anemia de Cooley) o talasemia homocigota. La
gran disminución de síntesis de cadena B ocasiona u n descenso
i m p o r t a n t e de síntesis de h e m o g l o b i n a A,, c o n un c o n s i g u i e n t e
a u m e n t o de la formación de h e m o g l o b i n a A 2 y h e m o g l o b i n a F.
La grave a n e m i a o c a s i o n a un i n c r e m e n t o de e r i t r o p o y e t i n a , q u e
a su vez da lugar a u n a e n o r m e hiperplasia de médula ósea,
o r i g i n a n d o m a l f o r m a c i o n e s óseas en el niño, tales c o m o pseu-
doquistes en m a n o s y pies y d e f o r m i d a d de cráneo, c o m o cráneo
" e n c e p i l l o " (Figura 14), alteración de la neumatización de los
senos y m a l a colocación dentaria.
Figura 14. Talasemia: cráneo "en c e p i l l o "
A su vez, la disminución de cadena p ocasiona u n a u m e n t o de
h e m o g l o b i n a fetal, q u e presenta una m a y o r a f i n i d a d por el oxí-
g e n o , c o n lo q u e existe una cesión defectuosa de oxígeno hacia
los t e j i d o s y, p o r t a n t o , h i p o x i a tisular crónica, q u e i n c r e m e n t a la
formación de e r i t r o p o y e t i n a , y esto a su vez p r o d u c e una m a y o r
hiperplasia m e d u l a r y u n a u m e n t o de absorción de h i e r r o , c o n
la c o n s i g u i e n t e hemosiderosis secundaria.
Además de la a n e m i a hemolítica, los pacientes presentan orga-
n o m e g a l i a s p o r hematopoyesis e x t r a m e d u l a r (hepatoesplenome-
galia). C o m o c o n s e c u e n c i a de la hemosiderosis secundaria, se
p r o d u c e n anomalías en el f u n c i o n a m i e n t o del hígado, glándulas
e n d o c r i n a s y, sobre t o d o , del corazón, causante f u n d a m e n t a l del
m a l pronóstico de la e n f e r m e d a d y la m o r t a l i d a d de los niños.
El diagnóstico debe sospecharse en un paciente c o n hemolisis
congénita grave, microcitosis e hipocromía. Se c o n f i r m a mediante
electroforesis de h e m o g l o b i n a , q u e objetiva descenso de h e m o g -
lobina A, e i n c r e m e n t o de h e m o g l o b i n a A y h e m o g l o b i n a F.
2
O t r o detalle a tener en cuenta es q u e las alteraciones clínicas de
las p-talasemias no aparecen en el recién n a c i d o , sino hasta los
6-8 meses d e v i d a . Es entonces c u a n d o la h e m o g l o b i n a F debe
 Hematología

ser s u p l i d a p o r la h e m o g l o b i n a A d e l a d u l t o , p e r o el déficit de
1 f a l c i f o r m e ) . Estos hematíes colapsan la microcirculación sanguínea,
cadenas B i m p i d e su sustitución. o c a s i o n a n d o las d e n o m i n a d a s crisis vasooclusivas, que producen
El t r a t a m i e n t o d e elección, s i e m p r e q u e sea p o s i b l e , d e b e ser el isquemia d e órganos múltiples, y e n situaciones p r o l o n g a d a s , infar-
trasplante alogénico d e precursores hematopoyéticos, ya q u e se tos. Además, la alteración d e la d e f o r m a b i l i d a d d e l hematíe o c a s i o -
trata d e una e n f e r m e d a d genética. na la destrucción d e l m i s m o y, por t a n t o , su h e m o l i s i s intravascular.
En casos e n los q u e n o se p u e d a realizar u n trasplante, la esple- Los infartos subclínicos suelen ser más frecuentes, f u n d a m e n t a l -
nectomía m e j o r a la sintomatología d e la e n f e r m e d a d . m e n t e e n la médula renal, ya q u e p o r ser u n m e d i o hipertónico,
D a d a la g r a v e d a d d e la a n e m i a , se aconseja realizar t r a n s f u - se p r o d u c e extracción d e agua del hematíe e infartos e n la p a p i l a .
siones sanguíneas. Las transfusiones evitan las m a l f o r m a c i o n e s Estos m i c r o i n f a r t o s medulares renales se r e c o n o c e n m e d i a n t e la
óseas, al d i s m i n u i r el estímulo d e la hiperplasia m e d u l a r p o r la aparición de isostenuria. O t r o s órganos e n los q u e c o n f r e c u e n c i a
e r i t r o p o y e t i n a . D e b e n administrarse c o n u n q u e l a n t e del hierro aparecen infartos son huesos, c e r e b r o , pulmón, riñon, piel (úlce-
tal c o m o la d e s f e r r o x a m i n a o deferasirox, para evitar la sobrecar- ras maleolares) y el p r o p i o b a z o , q u e c o m o c o n s e c u e n c i a d e los
ga d e h i e r r o . infartos d e repetición, va p e r d i e n d o su función, ocasionándose u n
N o existen fármacos q u e i n c r e m e n t e n la formación d e cadena B, h i p o e s p l e n i s m o , también d e n o m i n a d o "autoesplenectomía", q u e
pero se ha o b s e r v a d o q u e los hematíes en los q u e existe m a y o r f a v o r e c e las i n f e c c i o n e s p o r gérmenes e n c a p s u l a d o s . D e h e c h o , la
c a n t i d a d de h e m o g l o b i n a fetal presentan u n a v i d a m e d i a más sepsis neumocócica es la causa más f r e c u e n t e d e m o r t a l i d a d e n es-
p r o l o n g a d a y la a n e m i a m e j o r a . Fármacos q u e i n c r e m e n t a n la tos niños. Los infartos óseos (Figura 15) p u e d e n sobreinfectarse, y es
síntesis d e cadenas y (y, p o r t a n t o , h e m o g l o b i n a fetal) son el b u - típica la infección p o r Salmonella (MIR 97-98, 2.38).
tirato, la 5-azacitidina y la h i d r o x i u r e a .
- Talasemia minor o rasgo talasémico (heterocigotos simples).
Estas personas n o presentan prácticamente a n e m i a ni s i n t o m a t o -
logía, y c o r r e s p o n d e n a la v a r i a n t e clínica más frecuente. D e b e
sospecharse u n rasgo talasémico en u n p a c i e n t e q u e presenta
m i c r o c i t o s i s i m p o r t a n t e c o n un número n o r m a l o l i g e r a m e n t e
i n c r e m e n t a d o d e hematíes (los índices corpusculares, sobre t o d o
el V C M , son el m e j o r método d e c r i b a d o e n estas pacientes).
U n rasgo d i f e r e n c i a l c o n la f e r r o p e n i a es q u e , e n estos casos, la
C H C M es n o r m a l , a d i f e r e n c i a d e la f e r r o p e n i a , en d o n d e está
d i s m i n u i d a . También se detecta u n a u m e n t o ligero d e h e m o g l o -
b i n a A (MIR 09-10, 1 0 4 ; M I R 0 7 - 0 8 , 1 0 9 ; M I R 0 1 - 0 2 , 1 1 4 ; M I R
2

01-02, 144).

a-talasemias. Son formas clínicas m u c h o más raras en nuestro m e d i o .

Su gravedad clínica también es variable, al igual q u e las B-talasemias,
v a r i a n d o desde formas congénitas graves hasta rasgos asintomáticos.
La disminución d e síntesis d e cadena a en f o r m a s graves p r o d u c e
una formación d e tetrámeros d e c a d e n a y ( h e m o g l o b i n a Bart) y t e - Figura 15. D r e p a n o c i t o s i s : i n f a r t o óseo

trámeros d e c a d e n a (3 ( h e m o g l o b i n a H ) . En el rasgo a , a d i f e r e n c i a
del rasgo (3, n o hay i n c r e m e n t o d e H b A ni H b F (Tabla 8).
2 El diagnóstico se basa e n u n a a n e m i a hemolítica acompañada de
crisis dolorosas vasooclusivas, y se demuestra p o r la electroforesis

a-TALASEMIA B-TALASEMIA
de h e m o g l o b i n a s .
El t r a t a m i e n t o , d u r a n t e las crisis vasooclusivas, es f u n d a m e n t a l rea-
P (H) ¿A,
4
lizar analgesia ( i n c l u y e n d o opiáceos si es preciso) e hidratación (los

Y (BART)
4 tA yF
2
Tabla 8. H e m o g l o b i n a e n las talasemias a y B
Defectos estructurales d e la h e m o g l o b i n a o hemoglobinopatías
Son trastornos genéticos en los q u e , p o r mutación, se o c a s i o n a una
formación d e cadenas a n o r m a l e s de g l o b i n a , q u e t i e n e u n a función
defectuosa d e transporte d e oxígeno y h a b i t u a l m e n t e p r e c i p i t a n en el
interior del hematíe, o c a s i o n a n d o su destrucción.
Hemoglobinopatía S, a n e m i a de células falciformes o drepanocito-
sis (MIR 08-09, 11 6). Consiste e n u n a sustitución e n la cadena B de
ácido glutámico e n la posición 6 p o r u n a molécula d e v a l i n a .
La gravedad clínica es v a r i a b l e , desde formas asintomáticas (rasgo
f a l c i f o r m e ) hasta formas h o m o c i g o t a s graves. C u a n d o la h e m o g l o -
b i n a S p i e r d e oxígeno, o b i e n el hematíe se deseca, se o c a s i o n a una
polimerización d e la h e m o g l o b i n a y u n a precipitación e n el i n t e r i o r
del hematíe, a d o p t a n d o él m i s m o u n a morfología de h o z (célula
hematíes, al perder agua, f a c i l i t a n la falciformación). D e b e hacerse
vacunación c o n t r a gérmenes e n c a p s u l a d o s , y a d i f e r e n c i a d e otras
formas d e h e m o l i s i s congénitas, la esplenectomía n o t i e n e v a l o r (de
h e c h o , hay hipofunción esplénica).
Se ha o b s e r v a d o q u e el i n c r e m e n t o d e la c a n t i d a d d e h e m o g l o b i n a
fetal e n los hematíes i m p i d e la polimerización d e h e m o g l o b i n a S.
En este sentido, fármacos tales c o m o el b u t i r a t o , la a z a c i t i d i n a , ci-
t a r a b i n a o h i d r o x i u r e a p r o d u c e n u n a disminución d e la h e m o l i s i s y
de las crisis vasooclusivas. El trasplante d e precursores h e m a t o p o -
yéticos se realiza en casos graves a edades precoces.
O t r a s hemoglobinopatías. H a y m u l t i t u d de procesos d o n d e , p o r
mutación d e aminoácidos d e las cadenas d e g l o b i n a , se p r o d u c e
una h e m o g l o b i n a inestable q u e p r e c i p i t a en el i n t e r i o r d e l hematíe,
o c a s i o n a n d o los d e n o m i n a d o s c u e r p o s d e H e i n z , q u e causan h e -
molisis q u e suele e m p e o r a r c o n fármacos o x i d a n t e s .
H a y u n s u b g r u p o d e hemoglobinopatías, q u e consisten e n h e m o -
g l o b i n a s c o n u n exceso d e a f i n i d a d p o r el oxígeno, l o q u e o c a s i o -
na u n a disminución d e la cesión d e oxígeno a los t e j i d o s c o n la
c o n s i g u i e n t e h i p o x i a t i s u l a r crónica, q u e da lugar a u n i n c r e m e n t o
de e r i t r o p o y e t i n a , y esto, a su v e z , u n a p o l i g l o b u l i a s e c u n d a r i a .

23
M a n u a l CTO d e M e d i c i n a y Cirugía, 8. edición a

Curiosamente, estas hemoglobinopatías n o se c a r a c t e r i z a n p o r

a n e m i a , s i n o p o r p o l i g l o b u l i a (véase el A p a r t a d o Eritrocitosis abso-

7.3. Anemias hemolíticas adquiridas
lutas d e l Capítulo 9).

En la T a b l a 9 se presenta u n e s q u e m a d e t o d o s los t i p o s d e a n e m i a s Hiperesplenismo

hemolíticas congénitas q u e se h a n v i s t o .

D E F E C T O S D E LA MEMBRANA Suele asociarse a otras c i t o p e n i a s , c o m o c o n s e c u e n c i a d e la d e s t r u c -

ción d e células hematológicas e n el b a z o o secuestro esplénico.

Patología Aspectos esenciales Tratamiento

Alteración d e espectrina

4 V C M con C H C M normal Hemolisis química

Esferocitosis here- • Esplenectomía
Hemolisis osmóticas
ditaria • Ácido fólico
Complicaciones: crisis Arsénico, c o b r e (también en la e n f e r m e d a d d e W i l s o n ) , a n f o t e r i c i n a B,
aplásicas, hemolíticas,
v e n e n o s d e arañas, serpientes y t o x i n a d e c l o s t r i d i o s p r o d u c e n lesión
megaloblásticas
d i r e c t a d e m e m b r a n a d e l hematíe c o n la c o n s i g u i e n t e hemolisis.
ENZIMOPATÍAS

Patología Aspectos esenciales Tratamiento

Ligada a X, vía Alteraciones metabólicas

hexosas-monofosfato
Déficit d e glucosa • Evitar d e s e n c a d e n a n t e s
Crisis hemolíticas
6-fosfato • Ácido fólico
por agentes oxidativos H i p e r l i p o p r o t e i n e m i a s y hepatopatías q u e alteran los lípidos plasmáticos.
deshidrogenasa • No esplenectomía
Hemolisis intravascular
(favismo)
Por alteración d e las lipoproteínas plasmáticas, se p r o d u c e u n a u m e n -
Déficit d e Herencia autosómica t o d e depósito d e lípidos en la m e m b r a n a d e l hematíe, q u e o c a s i o n a
piruvato quinasa recesiva, vía glucolítica
a l t e r a c i o n e s en la d e f o r m a b i l i d a d del m i s m o y hemolisis. U n a d e estas
D E F E C T O S D E LA HEMOGLOBINA v a r i a n t e s es lo q u e se d e n o m i n a síndrome d e Z i e v e , q u e a p a r e c e e n

Talasemias p a c i e n t e s c o n hepatopatías alcohólicas.

Patología Aspectos esenciales Tratamiento

4-4- c a d e n a s B: 4- HbA,+
T H b A / t H b F = t Afinidad
2
Parasitosis
por oxígeno

Hiperplasia d e MO, • Trasplante alogénico

Talasemia major malformaciones óseas de MO M a l a r i a , babesiosis, b a r t o n e l o s i s .
(anemia d e Cooley) T Absorción d e hierro: • Soporte transfusional
hemosiderosis secundaria Hidroxiurea ( t Hb F)

Eritropoyesis extramedular: Trauma eritrocitario

hepatoesplenomegalia,
masas paravertebrales

4- del V C M diagnóstico Existen v a r i a s f o r m a s clínicas, t o d a s ellas c a r a c t e r i z a d a s p o r la p r e s e n -

diferencial c o n ferropenia
cia e n la sangre d e hematíes f r a g m e n t a d o s o e s q u i s t o c i t o s .
Estudio del hierro normal,
Talasemia minor
aslntomática (rasgo
(rango talasémico) Hemoglobinuria de m a r c h a . Se p r o d u c e hemolisis intravascular c o m o
talasémico) S e g ú n gravedad
c o n s e c u e n c i a de traumatismos repetidos al c a m i n a r (carreras, marcha).
Alteración del % d e Hb:
Patología c a r d i o v a s c u l a r . Estenosis o i n s u f i c i e n c i a aórtica, bypass,
( t Hb A 4- Hb A,)
2

prótesis v a l v u l a r e s .
Rara
• Alteración de la m i c r o c i r c u l a c i ó n (anemia microangiopática).
a- talasemia S e g ú n gravedad
Hbde BartyHbM Coagulación intravascular diseminada, hemangioma cavernoso

g i g a n t e (síndrome d e K a s s a b a c h - M e r r i t ) , r e c h a z o d e i n j e r t o renal,
Hemoglobinopatías
hipertensión maligna, eclampsia, vasculitis, neoplasias disemi-
Patología Aspectos esenciales Tratamiento
n a d a s , síndrome h e m o l í t i c o u r é m i c o , púrpura t r o m b o c i t o p é n i c a
C r o m o s o m a 6, presencia
trombótica ( M I R 0 4 - 0 5 , 1 1 2 ) .
deHbS

Células falciformes
• Crisis: hidratación
Crisis vasooclusivas y analgesia Anemias inmunohemolíticas
Drepanocitosis dolorosas • Hidroxiurea ( t Hb F)

• Autoesplenectomía • Profilaxis

(encapsulados) del e s p l e n e c t o m l z a d o
Se d e n o m i n a inmunohemólisis a la h e m o l i s i s m e d i a d a p o r i n m u n o g l o -
• Infartos óseos
b u l i n a s y/o c o m p l e m e n t o .
(sobrelnfección
por Salmonella)
Las i n m u n o g l o b u l i n a s p u e d e n ir d i r i g i d a s c o n t r a antígenos extraños,
Tabla 9. Anemias hemolíticas congénitas
c o m o o c u r r e en las r e a c c i o n e s p o s t r a n s f u s i o n a l e s o la e n f e r m e d a d he-

24
 Hematología

m o l i f i c a del recién n a c i d o , o b i e n ser a u t o a n t i c u e r p o s q u e r e a c c i o n a n
c o n antígenos e r i t r o c i t a r i o s p r o p i o s , c o m o c o n s e c u e n c i a d e la acción
directa d e agentes externos q u e m o d i f i c a n los antígenos del hematíe,
por reacciones cruzadas c o n s i m i l i t u d antigénica c o n agentes externos,
o b i e n p o r disfunción ¡nmunológica.
ocasiona la aparición de esferocitos en sangre periférica (hay q u e recordar
que los esferocitos n o son patognomónicos de la esferocitosis hereditaria).
La p r u e b a típica d e l a b o r a t o r i o para el diagnóstico d e la a n e m i a i n m u -
nohemolítica es la p r u e b a d e C o o m b s (MIR 03-04, 6 8 ) .

En referencia a la p a t o g e n i a d e la inmunohemólisis, si se p r o d u c e ac- D i c h a p r u e b a p u e d e detectar i n m u n o g l o b u l i n a s o c o m p l e m e n t o sobre

tivación del c o m p l e m e n t o ( h a b i t u a l m e n t e p o r I g M y a veces p o r IgC), la m e m b r a n a del hematíe ( C o o m b s d i r e c t o ) , o b i e n detectar a n t i c u e r -
se p r o d u c e una destrucción i n m e d i a t a d e la m e m b r a n a del hematíe, ya pos en el plasma ( C o o m b s i n d i r e c t o ) (Figuras 1 7 y 18).
q u e las últimas f r a c c i o n e s del c o m p l e m e n t o (C5-C9) t i e n e n acción líti-
ca d e m e m b r a n a . C o m o la m a y o r parte d e los hematíes se e n c u e n t r a n
en la circulación sanguínea, la h e m o l i s i s m e d i a d a p o r c o m p l e m e n t o
suele ser p r e d o m i n a n t e m e n t e intravascular (Figura 16).
S a n g r e del paciente

La hemolisis q u e n o es mediada
RECUERDA
por c o m p l e m e n t o , sino sólo por Ac. anti-FC de IgG
i g G es la única inmunoglobu-
i n m u n o g l o b u l i n a s (habitual-
l i n a c a p a z d e atravesar la p l a -
centa. m e n t e IgG), tiene su lugar f u n -
d a m e n t a l m e n t e en el bazo (MIR
97-98, 95), ya q u e los macrófa-
Ac. anti-Ag de hematíe
gos esplénicos presentan receptores en su m e m b r a n a para la fracción
constante de la i n m u n o g l o b u l i n a G. La captación del hematíe por el ma-
crófago da lugar a su destrucción c o m p l e t a o bien parcial, p r o d u c i e n d o
una disminución de la m e m b r a n a del hematíe por la fagocitosis, lo q u e

A n e m i a inmunohemolítica por c o m p l e m e n t o

Figura 17. P r u e b a d e C o o m b s d i r e c t o

Separación de anticuerpos Identificación d e anticuerpos

Ac. en el paciente Ac. del paciente

A n e m i a inmunohemolítica en macrófago esplénico

Esferocito

*
Hematíes conocidos 1

Formación de esferocitos Fagocitosis

Figura 16. M e c a n i s m o s d e la a n e m i a hemolítica Figura 18. Prueba d e C o o m b s i n d i r e c t o

7S
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a
Tipos de a n e m i a s inmunohemolíticas (Tabla 10)
ANTICUERPOS CALIENTES ANTICUERPOS FRÍOS
• IgG antl-Rh • CRIOAGLUTININAS
• Extravascular - I g M + C anti-l/i
- Intravascular
• CRIOHEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA
- IgG + C a n t l - P
- Intravascular
Tabla 1 0 . Anemias inmunohemolíticas adquiridas
• A n e m i a i n m u n o h e m o l í t i c a por a n t i c u e r p o s calientes. C o n s t i t u -
y e n d e l 70 al 7 5 % del t o t a l de las inmunohemólisis, y son más
f r e c u e n t e s en m u j e r e s . H a b i t u a l m e n t e son s e c u n d a r i a s a otros
p r o c e s o s o e n f e r m e d a d e s , tales c o m o i n f e c c i o n e s , p r o c e s o s l i n -
f o p r o l i t e r a t i v o s ( f u n d a m e n t a l m e n t e l e u c e m i a linfática crónica B),
c o l a g e n o s i s (sobre t o d o l u p u s e r i t e m a t o s o d i s e m i n a d o ) o fárma-
cos (las a n e m i a s p o r fármacos se estudiarán p o s t e r i o r m e n t e ) .
Los pacientes p u e d e n presentar una clínica de h e m o l i s i s crónica o
en f o r m a de crisis hemolíticas, o c a s i o n a l m e n t e c o n t r o m b o p e n i a
a u t o i n m u n i t a r i a asociada (síndrome de Evans).
El m e c a n i s m o d e la h e m o l i s i s es p o r IgG h a b i t u a l m e n t e , p o r lo
q u e la mayoría d e las h e m o l i s i s o c u r r e , c o n f o r m e antes se ha
e x p l i c a d o , e n el b a z o . D i c h a IgG s u e l e r e a c c i o n a r c o n antígenos
del sistema Rh.
El t r a t a m i e n t o d e b e ser el d e la e n f e r m e d a d d e base, a s o c i a d o a
e s t e r o i d e s . Si n o e x i s t e respuesta al t r a t a m i e n t o e s t e r o i d e o , d e b e
r e a l i z a r s e e s p l e n e c t o m í a . C o m o t e r c e r p a s o , se utilizarían fár-
m a c o s i n m u n o s u p r e s o r e s c o m o la a z a t i o p r i n a o c i c l o f o s f a m i d a .
En el c a s o d e q u e la h e m o l i s i s sea g r a v e y sea p r e c i s o a d m i n i s -
trar t r a n s f u s i o n e s , h a y q u e t e n e r e n c u e n t a q u e d i c h a s t r a n s f u s i o -
nes serán m e n o s r e n t a b l e s c o m o c o n s e c u e n c i a d e la a c c i ó n d e
los a n t i c u e r p o s . El r i t u x i m a b p u e d e ser u n a o p c i ó n terapéutica
en estos p a c i e n t e s .
• A n e m i a inmunohemolítica por anticuerpos fríos. Se trata de a n t i -
c u e r p o s q u e se f i j a n al hematíe a bajas temperaturas y o c a s i o n a n
h e m o l i s i s clínica a t e m p e r a t u r a s inferiores a las fisiológicas.
C o n s t i t u y e n a p r o x i m a d a m e n t e el 2 0 % d e las anemias i n m u n o h e -
molíticas y presentan dos cuadros clínicos diferentes.
- Enfermedad de las aglutininas frías. Casi s i e m p r e está m e d i a d a
por I g M , c o n lo q u e h a b i t u a l m e n t e se activa c o m p l e m e n t o , y por
t a n t o , la h e m o l i s i s es p r e d o m i n a n t e m e n t e intravascular.
Existe una proporción i m p o r t a n t e de casos q u e no están asocia-
dos a otros procesos ( e n f e r m e d a d de las c r i o a g l u t i n i n a s idiopá-
t i c a , f r e c u e n t e m e n t e en personas de e d a d a v a n z a d a y o c a s i o -
n a l m e n t e c o n I g M de t i p o m o n o c l o n a l ) . C o m o otros procesos
asociados, se p u e d e e n c o n t r a r infecciones ( m o n o n u c l e o s i s i n -
fecciosa, c i t o m e g a l o v i r u s , Mycoplasma, sífilis, e n d o c a r d i t i s ) ,
síndromes I i n f o p r o l i t e r a t i v o s o sarcoma de Kaposi.
La i n m u n o g l o b u l i n a M de las c r i o a g l u t i n i n a s está d i r i g i d a h a b i -
t u a l m e n t e a antígenos de la m e m b r a n a del hematíe, d e n o m i n a -
dos l/¡.
Además de la clínica hemolítica, los pacientes c o n e n f e r m e d a d
de c r i o a g l u t i n i n a s presentan acrocianosis en i n v i e r n o .
Para su t r a t a m i e n t o , lo f u n d a m e n t a l es evitar el frío, ya q u e es
entonces c u a n d o se p r o d u c e la h e m o l i s i s . A d i f e r e n c i a d e la e n -
f e r m e d a d por a n t i c u e r p o s calientes, existe m a l a respuesta a es-
teroides y a esplenectomía. Sin e m b a r g o , el t r a t a m i e n t o d e elec-
ción consiste en esteroides asociados a r i t u x i m a b . En ocasiones,
es útil el t r a t a m i e n t o c o n c l o r a m b u c i l u otros quimioterápicos,
f u n d a m e n t a l m e n t e en la f o r m a idiopática.
Si es i m p r e s c i n d i b l e la realización de transfusiones, estas d e b e n
realizarse a t e m p e r a t u r a fisiológica 3 7 ° C (para evitar la unión
del a n t i c u e r p o a la m e m b r a n a del hematíe). Los hematíes se p u e -
d e n lavar para d i s m i n u i r la c a n t i d a d de antígenos.
- H e m o g l o b i n u r i a paroxística a frigore ( e n f e r m e d a d de D o n a -
t h - L a n d s t e i n e r ) . Es u n a e n f e r m e d a d m u y i n f r e c u e n t e , q u e se
v e í a a s o c i a d a a la sífilis t e r c i a r i a ( M I R 9 7 - 9 8 , 9 2 ) y a a l g u n o s
v i r u s . Se c a r a c t e r i z a p o r ser u n a n t i c u e r p o frío, p e r o d e t i p o
IgG, que activa c o m p l e m e n t o (hemolisis intravascular, y por
t a n t o , h e m o g l o b i n u r i a ) , c o n e s p e c i f i c i d a d c o n t r a antígeno P
d e l hematíe.
Respecto al t r a t a m i e n t o , d e b e evitarse el frío, y en algunos casos,
existe respuesta a esteroides o c i c l o f o s f a m i d a .
• Anemias inmunohemolíticas por fármacos. Constituyen entre el 1 0 % y
el 2 0 % de los casos de anemias hemolíticas inmunitarias. Existen tres
mecanismos de hemolisis:
- U n i ó n del f á r m a c o a la m e m b r a n a del h e m a t í e o hemoli-
sis tipo h a p t e n o . El p r o t o t i p o es la p e n i c i l i n a , q u e se f i j a a
la m e m b r a n a d e l hematíe, d a n d o l u g a r a a n t i c u e r p o s a n t i -
p e n i c i l i n a q u e r e a c c i o n a n c o n t r a la m e m b r a n a d e l hematíe.
Son d e t i p o IgG y n o a c t i v a n c o m p l e m e n t o . La h e m o l i s i s , p o r
t a n t o , t i e n e l u g a r p r e f e r e n t e m e n t e e n el b a z o , y la p r u e b a d e
C o o m b s d i r e c t o es p o s i t i v a p a r a I g G , p e r o n o para c o m p l e -
m e n t o . H a b i t u a l m e n t e , c o m o ú n i c o t r a t a m i e n t o se r e q u i e r e
la suspensión d e la p e n i c i l i n a ; o c a s i o n a l m e n t e d e b e n aso-
ciarse esteroides.
- M e c a n i s m o del espectador inocente o hemolisis por inmuno-
complejos. Es el m e c a n i s m o h a b i t u a l de la mayoría de los m e d i -
c a m e n t o s (sulfamidas, f e n o t i a c i n a s , q u i n i d i n a . . . ) .
Los a n t i c u e r p o s r e a c c i o n a n c o n el fármaco u n i d o a proteínas
plasmáticas, c o n s t i t u y e n d o i n m u n o c o m p l e j o s (de t i p o IgG o
IgM). Se p r o d u c e activación del c o m p l e m e n t o , q u e se f i j a a la
m e m b r a n a del hematíe, o c a s i o n a n d o su h e m o l i s i s . Por t a n t o , se
trata de una h e m o l i s i s intravascular, q u e se caracteriza p o r q u e
la p r u e b a de C o o m b s es positiva sólo a c o m p l e m e n t o , ya q u e
sobre la m e m b r a n a del hematíe no existe i n m u n o g l o b u l i n a (la
i n m u n o g l o b u l i n a está c i r c u l a n d o en el p l a s m a u n i d a al m e d i c a -
m e n t o ) . Respecto al t r a t a m i e n t o , suele precisarse únicamente la
suspensión del fármaco.
- Formación de autoanticuerpos. El p r o t o t i p o es la a - m e t i l d o p a .
Se trata, en esta ocasión, de verdaderos a u t o a n t i c u e r p o s , es d e -
cir, i n m u n o g l o b u l i n a s q u e r e a c c i o n a n c o n t r a antígenos de la
m e m b r a n a del hematíe, y no c o n t r a el fármaco d i r e c t a m e n t e .
Suelen ser d e t i p o IgG y no a c t i v a n c o m p l e m e n t o , por lo q u e la
h e m o l i s i s o c u r r e f u n d a m e n t a l m e n t e en el b a z o . Tras la suspen-
sión de la a - m e t i l d o p a desaparece la h e m o l i s i s en un p e r i o d o de
u n a a tres semanas.
7.4. Hemoglobinuria paroxística
nocturna o enfermedad
de Marchiafava-Micheli
A u n q u e la e n f e r m e d a d cursa c o n a n e m i a hemolítica, se trata de u n p r o -
ceso m u c h o más c o m p l e j o , ya q u e es un trastorno de la célula m a d r e
p l u r i p o t e n c i a l de la médula ósea (procesos d e n o m i n a d o s p a n m i e l o p a -
tías clónales).
Las células derivadas de esta célula m a d r e a n o r m a l t i e n e n c o m o carac-
terística u n exceso de s e n s i b i l i d a d al c o m p l e m e n t o (MIR 0 0 - 0 1 , 1 1 3 ) .

Etiopatogenia
D a d o q u e se afectan las tres series hematológicas, es frecuente la pre-
sencia de p a n c i t o p e n i a . La h e m o g l o b i n u r i a paroxística nocturna (HPN)
es el resultado de la mutación del gen PIC-A ligado a X, lo q u e ocasiona
un b l o q u e o en la síntesis de glicosilfosfatidil inositol (CPI), encargado de
ligar proteínas a la m e m b r a n a celular, c o n la consiguiente deficiencia
parcial (tipo II) o c o m p l e t a (tipo III) de proteínas ligadas a CPI (CD 55 y
C D 59) (MIR 03-04, 63). La hemolisis intravascular es consecuencia de la
d e f i c i e n c i a de C D 5 9 , que b l o q u e a la acción del c o m p l e j o de ataque de
m e m b r a n a del c o m p l e m e n t o . A l faltar d i c h a sustancia, pequeñas activa-
ciones del c o m p l e m e n t o , aun fisiológicas, pueden ocasionar destrucción
de la m e m b r a n a , no sólo de los hematíes, sino también de los leucocitos
y las plaquetas. D a d o q u e se trata de una hemolisis mediada por el c o m -
p l e m e n t o , si esta hemolisis es grave, se acompaña de h e m o g l o b i n u r i a .
El n o m b r e de n o c t u r n a p r o c e d e d e q u e la crisis suele tener p r e f e r e n c i a
n o c t u r n a , ya q u e por la n o c h e existe una t e n d e n c i a a la acidosis q u e
f a c i l i t a la activación del c o m p l e m e n t o . La e n f e r m e d a d p u e d e asociarse
c o n otros trastornos de la célula m a d r e de la médula ósea, tales c o m o
la aplasia y la l e u c e m i a aguda.
Clínica
Además de los procesos hemolíticos, es característica d e esta e n f e r m e -
d a d la presencia de t r o m b o s i s venosas d e repetición, q u e aparecen en
las e x t r e m i d a d e s , c e r e b r o , venas suprahepáticas (síndrome de Budd-
Chiari) o venas mesentéricas. La t r o m b o s i s es o c a s i o n a d a p o r la des-
trucción p l a q u e t a r i a , q u e libera factores p r o c o a g u l a n t e s .
Diagnóstico
Se trata de demostrar el i n c r e m e n t o d e s u s c e p t i b i l i d a d de las células
hematológicas al c o m p l e m e n t o , q u e se p o n e de m a n i f i e s t o m e d i a n t e la
Paciente, mujer de 50 años, previamente diagnosticada de lupus eritematoso sistémi-
co. Acude por presentar astenia progresiva y disnea de moderados esfuerzos. La ex-
ploración demuestra ictericia conjuntival y esplenomegalia a 4 cm del reborde costal.
En analítica destaca: valor hematocrito: 2 4 % , hemoglobina: 8 g/dl, reticulocitos, así
como el índice de producción reticulocitario, aumentados, y en el frotis se observa
policromatofilia, anisopoiquilocitosis y esferocitosis. Elevación de la bilirrubina de pre-
dominio indirecto y haptoglobina muy disminuida. ¿Qué prueba analítica solicitaría
para orientar y completar el diagnóstico de la anemia de esta paciente?
1) Punción y biopsia de médula ósea.
2) Test indirecto con suero de antiglobulina humana (Prueba de Coombs).
3) Test de autohemólisis.
4) Dosificación de Vitamina B y ácido fólico en suero.
5) Estudio electroforético de la hemoglobina.
MIR 03-04, 68: RC: 2
V J
Hematología
d e n o m i n a d a p r u e b a de la h e m o l i s i s a c i d a o prueba de H a m (MIR 98-
9 9 , 119), q u e es u n a p r u e b a q u e p r o d u c e activación del c o m p l e m e n t o .
O t r a p r u e b a útil es el d e n o m i n a d o test de la sacarosa, q u e es más sen-
sible, a u n q u e m e n o s específico (también es p o s i t i v o en otros trastornos
c o m o los síndromes m i e l o p r o l i t e r a t i v o s ) .
La citometría de f l u j o demuestra la ausencia de proteínas C D 55 y C D
5 9 . D e b e sospecharse H P N en pacientes c o n h e m o l i s i s de causa p o c o
clara, procesos q u e cursan c o n p a n c i t o p e n i a , o t r o m b o s i s de r e p e t i -
ción. C o m o otras características, hay q u e recordar q u e los neutrófilos
t i e n e n un bajo n i v e l d e fosfatasa a l c a l i n a (situación q u e también se
verá en la l e u c e m i a m i e l o i d e crónica), y los hematíes una d e f i c i e n c i a
de acetilcolinesterasa.
Tratamiento
D a d o q u e se trata de una e n f e r m e d a d c l o n a l de la célula precursora
hematopoyética, la única curación p o s i b l e , c o m o en el resto de pan-
mielopatías clónales, la ofrece el trasplante de p r o g e n i t o r e s h e m a t o p o -
yéticos.
Tratamientos alternativos
Lo c o n s t i t u y e n la h e m o t e r a p i a en las crisis hemolíticas. O c a s i o n a l -
m e n t e h a y respuesta c o n esteroides o andrógenos. El t r a t a m i e n t o d e
las t r o m b o s i s v e n o s a s p r o f u n d a s asociadas a la H P N se r e a l i z a f u n -
d a m e n t a l m e n t e c o n a n t i c o a g u l a n t e s orales (la h e p a r i n a , p o r ser una
s u s t a n c i a m u y a c i d a , p u e d e f a c i l i t a r la activación d e l c o m p l e m e n -
to). En o c a s i o n e s , la h e m o g l o b i n u r i a crónica o c a s i o n a d e f i c i e n c i a de
h i e r r o , q u e d e b e tratarse c o n h i e r r o o r a l . H a y q u e saber q u e d i c h o
t r a t a m i e n t o p u e d e f a c i l i t a r u n a crisis hemolítica, ya q u e al a u m e n t a r
la formación de células sanguíneas a u m e n t a también la h e m o l i s i s . Se
están p r o b a n d o A c m o n o c l o n a l e s c o n t r a la fracción C5 d e l c o m p l e -
mento (eculizumab).
Casos clínicos representativos
El diagnóstico más probable de un paciente que presenta anemia crónica desde hace
varios años, con episodios hemolíticos agudos en infecciones, ferropenia crónica y
episodios de trombosis venosas repetidos, en el que se demuestra una hemoglobina
de 9,3 g/dl, reticulocitos = 18x109/I, leucocitos = 2,8x109I, neutrófilos = 0,75x109/I
y haptoglobina = indetectable, es:
1) Anemia aplásica por tóxicos químicos.
2) Anemia de Fanconi.
3) p-talasemia mayor.
4) Hemoglobinuria paroxística nocturna.
5) Anemia de Blackfan-Diamond.
MIR 05-06, 127: RC: 4
27
 m Hematología

08.
S Í N D R O M E S MIELODISPLÁSICOS

r
Orientación
Aspectos esenciales
MIR
Lo más importante de este
tema es que se sepa reconocer j~¡~] Hay q u e sospechar S M D ante u n a n c i a n o c o n a n e m i a y V C M n o r m a l o elevado.
los síndromes en forma
de caso clínico. También [Y] La mayoría d e los S M D son idiopáticos. El resto suele estar en relación c o n q u i m i o t e r a p i a o r a d i o t e r a p i a .
es conveniente conocer
las diferencias entre los ["3"] C l í n i c a m e n t e , p r o d u c e n c i t o p e n i a s ( a n e m i a , infección, h e m o r r a g i a ) , p u d i e n d o e v o l u c i o n a r h a c i a u n a l e u c e -
distintos tipos de síndrome m i a a g u d a en las f o r m a s c o n e x c e s o d e biastos.
mielodisplásico (SMD).
[4] Las a n e m i a s q u e p r o d u c e n s o n h i p o r r e g e n e r a t i v a s ( r e t i c u l o p e n i a ) .

[5^ La médula ósea es hípercelular.

["5"] El t r a s p l a n t e d e médula ósea n o es p o s i b l e e n la mayoría d e los casos, p o r q u e casi s i e m p r e se trata d e a n -

cianos.

8.1. Definición

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son u n g r u p o d e enfermedades clónales d e la célula m a d r e hematopoyé-

tica, c a r a c t e r i z a d a p o r citopenia(s), displasia (o anomalía morfológica) en una o más líneas celulares, h e m a t o p o -
yesis ineficaz y u n riesgo e l e v a d o de desarrollar u n a l e u c e m i a m i e l o i d e aguda.

8.2. Epidemiología

Se trata d e procesos q u e son más frecuentes en varones y edades avanzadas ( m e d i a n a 70 años).

8.3. Etiología

Primarios (o de novo)

En el 9 0 % de los casos no existen factores etiológicos conocidos, siendo por tanto idiopáticos la mayoría de los casos.

Preguntas Secundarios (de mal pronóstico)

- MIR 03-04, 72
-MIR 01-02, 113
-MIR 00-01F, 115 En u n 1 0 % d e los casos existen factores asociados:
-MIR 99-00, 2 1 , 2 7 , 28
• Adquiridos. A l q u i l a n t e s e i n h i b i d o r e s d e t o p o i s o m e r o s a II (antraciclinas, m i t o x a n t r o n a , etopósido), r a d i a c i o -
-MIR 98-99, 118
• MIR 98-99F, 131 nes o tóxicos c o m o el b e n z o l .

28

RECUERDA
Las a n t r a c i c l i n a s , c o m o la a d r i a m i c i n a , p r o d u c e n i m p o r t a n t e c a r d i o -
toxicidad.
Hereditarios. A l g u n o s trastornos hematológicos hereditarios c o m o
la a n e m i a de F a n c o n i , disqueratosis congénita, síndrome d e Scha-
c h m a n n - D i a m o n d y síndrome d e D i a m o n d - B l a c k f a n
también c o n u n riesgo e l e v a d o de S M D .
8.4. Clínica (MIR01-02,113)
G e n e r a l m e n t e son e n f e r m e d a d e s q u e c o m i e n z a n c o n u n c u r s o clíni-
c o i n d o l e n t e y p r o g r e s i v o . Típicamente aparece en personas d e e d a d
avanzada. Aparece V C M normal o aumentado, y una anemia progresi-
va q u e se caracteriza p o r ser refractaria a la mayoría d e los t r a t a m i e n t o s
(MIR 99-00, 21) a u n q u e p u e d e presentarse c o m o otra c i t o p e n i a .
En fases avanzadas, además d e la a n e m i a , existen síntomas r e l a c i o n a -
dos c o n las otras c i t o p e n i a s (menos frecuentes): i n f e c c i o n e s derivadas
d e la l e u c o p e n i a y trastornos d e la hemostasia p o r la t r o m b o p e n i a . Las
visceromegalias son infrecuentes.
Puede haber también sintomatología r e l a c i o n a d a c o n a c u m u l o e x c e s i -
v o de h i e r r o (hemosiderosis).
Hasta e n u n t e r c i o d e los casos, la clínica final es d e l e u c e m i a aguda
(metamorfosis blástica lenta), q u e h a b i t u a l m e n t e es d e l t i p o l e u c e m i a
aguda mieloblástica.
8.5. Diagnóstico
D e b e sospecharse S M D en a q u e l l o s casos d e anemias u otras c i t o p e -
nias i n e x p l i c a d a s q u e n o r e s p o n d e n al t r a t a m i e n t o .
También d e b e considerarse el diagnóstico del síndrome mielodisplási-
c o del t i p o a n e m i a sideroblástica en a q u e l l o s casos e n los q u e la a n e -
m i a se acompaña d e u n exceso d e h i e r r o e n sangre y u n a u m e n t o de la
saturación d e transferrina.
Q RECUERDA
T o d o a n c i a n o c o n a n e m i a macrocítica t i e n e S M D hasta q u e se d e m u e s -
tre l o c o n t r a r i o .
Sangre periférica
C o m o datos característicos, se e n c u e n t r a (MIR 98-99, 1 1 8 ) :
Respecto a la serie roja, a n e m i a normocítica o macrocítica, c o n r e -
t i c u l o c i t o s d i s m i n u i d o s , o al m e n o s , n o elevados (MIR 99-00, 2 8 ) ,
j u n t o c o n alteraciones f u n c i o n a l e s d e d i c h o s e r i t r o c i t o s (trastornos
enzimáticos del t i p o d e d e f i c i e n c i a d e acetilcolinesterasa, q u e t a m -
bién se veían e n la h e m o g l o b i n u r i a paroxística n o c t u r n a ) . En u n
t e r c i o d e los pacientes sólo hay a n e m i a .
Respecto a la serie blanca, se encuentra l e u c o p e n i a , alteraciones e n
la morfología de los leucocitos (leucocitos hipogranulares o anomalía
•faS
Hematología V* i
de pseudopelger (Figura 19), déficit enzimáticos, c o m o d e f i c i e n c i a de
fosfatasa alcalina leucocitaria, y otras). O c a s i o n a l m e n t e p u e d e haber
leucocitosis, c o m o o c u r r e en la l e u c e m i a mielomonocítica crónica.
RECUERDA
En las a n e m i a s megaloblásticas, los l e c u c o c i t o s s u e l e n ser h i p e r s e g m e n -
t a d o s (al revés q u e e n los S M D ) .
se asocian
* O »i oc
Oo —
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Figura 19. Neutrófilo h i p o s e g m e n t a d o : anomalía p s e u d o p e l g e r
En la serie p l a q u e t a r i a , h a b i t u a l m e n t e hay t r o m b o p e n i a ( M I R 03-04,
72) c o n anomalías morfológicas y f u n c i o n a l e s d e las mismas. Existe
una variante d e síndrome mielodisplásico, a s o c i a d o a u n trastorno
citogenético q u e es la deleción parcial del b r a z o largo del c r o m o s o -
ma 5 (síndrome 5 q-), en d o n d e existe h a b i t u a l m e n t e t r o m b o c i t o s i s
y t i e n e b u e n pronóstico.
Médula ósea
Se p u e d e e n c o n t r a r :
• Médula n o r m o c e l u l a r , h i p e r c e l u l a r o h i p o c e l u l a r (relación c o n las
aplasias), a u n q u e h a b i t u a l m e n t e es h i p e r c e l u l a r .
Displasia d e las tres series; es típico el h a l l a z g o d e m i c r o m e g a c a -
riocitos. En el 5 q - se observan m e g a c a r i o c i t o s h i p o l o b u l a d o s (MIR
98-99F, 131).
En la a n e m i a refractaria sideroblástica se p r o d u c e n trastornos en la
biosíntesis del h e m o y las porfirinas, l o q u e o c a s i o n a u n i n c r e m e n t o
en la captación c e l u l a r d e h i e r r o y da lugar a precursores eritroides
a n o r m a l e s en médula ósea, c o m o son los sideroblastos e n a n i l l o ,
q u e se p u e d e n observar c o n la tinción d e Perls ( M I R 00-01 F, 11 5).
Hasta en el 5 0 % d e los casos a p a r e c e n alteraciones citogenéticas
(trisomía 7, trisomía 8) e n la médula ósea, l o q u e c o n f i e r e u n m a l
pronóstico a la e n f e r m e d a d .
8.6. Clasificación de los síndromes
mielodisplásicos
Clasificación d e la FAB ( T a b l a i u
• A n e m i a refractaria simple (AR). Se trata d e u n a alteración e n la
biosíntesis del h e m o , q u e afecta casi e x c l u s i v a m e n t e a la serie roja.
Blastos < 5 % .
29
 Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a

• A n e m i a refractaria con sideroblastos en anillo (ARS). Esta e n f e r m e - Desaparece AREBt (por c r i t e r i o diagnóstico d e la O M S para l e u c e -
d a d se c o n s i d e r a c u a n d o existe más d e u n 1 5 % d e precursores d e m i a a g u d a > 2 0 % d e blastos en médula ósea) y la L M M C , q u e se
la serie roja c o n h i e r r o d e depósito en f o r m a a n u l a r a l r e d e d o r del c o n s i d e r a una mielopatía c l o n a l m i x t a (SMD/SMPC).
núcleo (sideroblasto en a n i l l o ) . Se trata del síndrome mielodisplási- A p a r e c e n nuevas entidades c o m o la c i t o p e n i a refractaria c o n dis-
c o más b e n i g n o , y q u e afecta escasamente a otras series hematoló- plasia m u l t i l i n e a l ( C R D M ) y el síndrome 5q-.
gicas.
• A n e m i a refractaria con exceso de blastos (AREB). Existe en la m é -
d u l a ósea u n p o r c e n t a j e d e blastos entre el 5 % y el 2 0 % d e la celu-
l a r i d a d (lo n o r m a l es q u e sea i n f e r i o r al 5 % ) . 8.7. Pronóstico
• A n e m i a refractaria con exceso de blastos en transformación (ARE-
Bt). El p o r c e n t a j e d e blastos m e d u l a r e s oscila entre el 2 0 % y el 3 0 %
(por e n c i m a del 3 0 % se d e f i n e la l e u c e m i a aguda en los criterios d e Las variedades d e la a n e m i a refractaria s i m p l e y la a n e m i a refractaria
la FAB). c o n sideroblastos en a n i l l o t i e n e n u n pronóstico d e vida m e d i a entre
• Leucemia mielomonocítica crónica ( L M M C ) . Así d e n o m i n a d a p o r 3 0 y 6 0 meses.
existir u n a proliferación d e la serie m i e l o i d e y m o n o c i t o i d e .
La a n e m i a refractaria c o n exceso d e blastos, de 12 a 15 meses; la l e u c e -
m i a mielomonocítica crónica, i n f e r i o r a u n año y la a n e m i a refractaria
Blastos Blastos Sideroblastos
Monocitos c o n exceso de blastos en transformación presenta el peor pronóstico,
SP MO e n anillo Displasias
SP c o n una v i d a m e d i a d e escasos meses (MIR 99-00, 2 7 ) .
(%) (%) (%)

AR < 1 <5 < 15 Sí - Hay q u e tener en c u e n t a , además, q u e las leucemias agudas q u e p r o -

ARS < 1 <5 > 15 Sí - c e d e n d e síndromes hematológicos, tales c o m o los síndromes m i e l o -
displásicos u otras e n f e r m e d a d e s , t i e n e n u n peor pronóstico q u e las
FAB AREB <5 5-20 Indiferente Sí -
leucemias q u e surgen de novo.
AREBt <5 21-30 Indiferente Sí -
LMMC <5 0-20 Indiferente Sí > 1x1071 La citogenética también c o n d i c i o n a el pronóstico d e la e n f e r m e d a d ; se

Tabla 1 1 . Tipos d e síndromes mielodisplásicos (clasificación d e la FAB) d e t i e n e n tres categorías de riesgo en función d e la citogenética:
• Buen pronóstico: c a r i o t i p o n o r m a l , deleción aislada del b r a z o largo
del c r o m o s o m a 5 del (5q), del (20q) aislada, y (-Y).
Mal pronóstico: c a r i o t i p o c o m p l e j o ( > d e tres anomalías citogené-
ticas), anomalías del Cr 7.
Clasificación de la OMS 2008 Pronóstico intermedio: el resto de anomalías.

El índice pronóstico i n t e r n a c i o n a l u t i l i z a el número d e c i t o p e n i a s san-

Las características generales d e la clasificación d e la O M S Se e x p o n e n guíneas, el p o r c e n t a j e m e d u l a r d e blastos y el c a r i o t i p o c o m o v a l o -
a continuación (Tabla 12). ración.

ENFERMEDAD H A L L A Z G O S EN S A N G R E H A L L A Z G O S EN M É D U L A O S E A

• Displasia u n i l i n a j e : > 1 0 % d e las células d e u n linaje m i e l o i d e

• Unicitopenia o bicitopenia
C i t o p e n i a s refractarias c o n displasia u n i l i n a j e • < 5 % blastos
• N o blastos o < 1 %
• < 1 5 % de sideroblastos anillados

• > 1 5 % de sideroblastos anillados

• Anemia
A n e m i a refractaria c o n s i d e r o b l a s t o s a n i l l a d o s • Displasia s o l o e r i t r o i d e
• N o blastos
• < 5 % blastos

• Citopenia(s) • Displasia > 1 0 % d e las células d e > 2 linajes m i e l o l d e s

• N o blastos o < 1 % • < 5 % blastos
C i t o p e n i a s refractarias c o n displasia m u l t i l i n a j e
• No bastones de Auer • N o bastones d e A u e r
• M o n o c i t o s < 109/1 • ± 1 5 % de sideroblastos anillados

• Citopenia(s)
• Displasia u n i l i n a j e o m u l t i l i n a j e
• Blastos < 5 %
A n e m i a refractaria c o n exceso d e blastos-1 (AREB-1) • 5-9% d e blastos
• N o bastones d e A u e r
• No bastones de Auer
• M o n o c i t o s < 109/1
E
• Citopenia(s)
• Displasia u n i l i n a j e o m u l t i l i n a j e
• Blastos 5 - 1 9 %
A n e m i a refractarla c o n exceso d e blastos-2 (AREB-2) • 1 0 - 1 9 % d e blastos
• Bastones d e Auer±
• Bastones d e Auer±
• M o n o c i t o s < 109/1

• Displasia < 1 0 % d e las células d e > 1 linajes m i e l o i d e s

• Citopenias
Síndrome mielodispláslco inclasificable • Anomalía citogenética r e p r e s e n t a t i v a para el diagnóstico d e SMD
• < 1 % blastos
• < 5 % d e blastos

• Anemia • Megacariocitos hipolobulados normales o incrementados

• Recuento de plaquetas • < 5 % d e blastos
Síndrome mielodisplásico a s o c i a d o a del(5q-)
Normal o incrementado • Del (5q) e n ausencia d e otras anomalías citogenéticas
• N o blastos o < 1 % • No bastones de Auer

Tabla 12. Hallazgos en sangre y e n médula osea d e los síndromes mielodisplásicos (clasificación d e la OMS, 2008)

30
 Hematología

• Transfusiones asociadas a d e s f e r r o x a m i n a , para evitar el e x c e s o d e

8.8. Tratamiento hierro (hematíes y plaquetas).
En a l g u n o s casos e x c e p c i o n a l e s , existe respuesta a la v i t a m i n a E¡ 6

N o e x i s t e ningún t r a t a m i e n t o d e f i n i t i v o p a r a esta e n f e r m e d a d q u e (anemias d e n o m i n a d a s sensibles a la p i r i d o x i n a ) .

n o sea el t r a s p l a n t e a l o g é n i c o d e p r e c u r s o r e s hematopoyéticos q u e
está i n d i c a d o en p a c i e n t e s j ó v e n e s ( < 6 0 años). C o m o h a b i t u a l m e n -
te se t r a t a d e p e r s o n a s a n c i a n a s , el t r a s p l a n t e n o está i n d i c a d o e n
esta situación.
O t r o s t r a t a m i e n t o s alternativos serían:
• También, e x c e p c i o n a l m e n t e , existe respuesta a andrógenos o este-
roides, c i c l o s p o r i n a o C A T en variantes hipoplásicas.
Factores estimulantes d e c r e c i m i e n t o d e c o l o n i a s granulocíticas y
monocíticas (CCS-F) y e r i t r o p o y e t i n a , útiles en algunos casos.
• 5-azacitidina.
Q u i m i o t e r a p i a t i p o l e u c e m i a aguda mieloblástica.

r
Casos clínicos representativos

En un paciente de 75 años, sin antecedentes de interés, con anemia (Hb: 9 g/dl) ma- Un paciente de 65 años presenta palidez y disnea de esfuerzos. La analítica
crocítica (VCM: 106 fL), reticulopenia ( 0 , 2 % ) y concentraciones séricas de vitamina hematológica muestra: V C M 103 fl, Hb 10 g/dl, leucocitos 2.100/micro, plaquetas
B , ácido fólico y hormonas tiroideas dentro de límites normales, lo más indicado,
12 150.00(>/m\ En el aspirado de médula ósea se observa hipercelularidad, algunos
entre lo siguiente, es realizar: megacariocitos pequeños y 5 % de blastos. ¿Qué diagnóstico sospecharía en primer
lugar?
1) Gastroscopia con biopsia gástrica, para descartar anemia perniciosa.
2) Tratamiento oral con complejo multivitamínico, que incluya vitamina B y control de
6 1) Leucemia mieloblástica aguda.
la evolución clínica. 2) Anemia megaloblástica.
3) Tratamiento con esteroides por tratarse de una anemia hemolítica autoinmunitaria. 3) Leucemia mieloide crónica.
4) Examen morfológico de la médula ósea, para descartar síndrome mielodisplásico. 4) Síndrome mielodisplásico.
5) Estudio genético familiar, por tratarse de una B-talasemia. 5) Púrpura trombopénica idiopática.

MIR 99-00, 2 1 ; RC: 4 MIR98-99F, 131; RC: 4

31
 Hematología

09
ERITROCITOSIS

r
Orientación Aspectos esenciales
MIR
Hay que saber distinguir
la policitemia vera (véase pf] U n a v e r d a d e r a p o l i g l o b u l i a se c a r a c t e r i z a p o r el a u m e n t o d e la masa e r i t r o c i t a r i a .
Capítulo 10) de otras
poliglobulias.
Qfj La p o l i g l o b u l i a e s p u r i a p r o d u c e u n a u m e n t o d e l h e m a t o c r i t o p o r h e m o c o n c e n t r a c i ó n , p e r o n o es u n a v e r -
dadera poliglobulia.

[~3~[ La e r i t r o p o y e t i n a se e l e v a e n las p o l i g l o b u l i a s s e c u n d a r i a s , a d i f e r e n c i a d e l o q u e o c u r r e e n la p o l i c i t e m i a
vera.

[~4~] La n e o p l a s i a q u e p r o d u c e p o l i g l o b u l i a c o n más f r e c u e n c i a es el h i p e r n e f r o m a , a u n q u e también p u e d e p r o -

d u c i r a n e m i a , c o m o otros m u c h o s t u m o r e s .

9.1. Concepto

El término poliglobulia se refiere a u n i n c r e m e n t o d e masa e r i t r o c i t a r i a , q u e h a b i t u a l m e n t e e n clínica se p u e d e

estimar c o n gran precisión c o n el i n c r e m e n t o d e l h e m a t o c r i t o .

La p o l i g l o b u l i a se sospecha e n pacientes c o n resultado a n o r m a l m e n t e e l e v a d o en u n o d e los siguientes pará-

metros:
H e m a t o c r i t o ( H C T ) . Se sospecha p o l i g l o b u l i a c u a n d o el H C T es > 4 8 % e n mujeres y > 5 2 % en varones.
• Concentración de hemoglobina (Hb). Se sospecha p o l i g l o b u l i a c u a n d o H b > 16,5 g/dl en mujeres y > 18,5
g/dl e n h o m b r e s .
• Recuento de células rojas R B C c . Es el parámetro m e n o s usado para sugerir p o l i c i t e m i a puesto q u e , p o r e j e m -
p l o , en pacientes c o n talasemia minor p u e d e existir u n RBCc a u m e n t a d o c o n H C T o H b n o r m a l e s o bajos
d e b i d o a la presencia d e hematíes microcíticos e hipocrómicos.

Puesto q u e los tres parámetros anteriores (HCT, H b y RBCc) son c o n c e n t r a c i o n e s , d e p e n d e n d e l v o l u m e n plas-

mático y de la masa e r i t r o c i t a r i a .

9.2. Clasificación

Eritrocitosis relativas

U n descenso aislado d e l v o l u m e n plasmático p u e d e elevar la H b , el H C T y el RBCc.

(JJ Preguntas U n estatus crónico: d e v o l u m e n plasmático d i s m i n u i d o c o n H b o H C T elevados. Se suele ver en el seno de la
hipertensión arterial, ya q u e el a u m e n t o d e presión hidrostática intravascular ocasiona u n a salida d e plasma
• MIR 03-04, 2 5 6 al espacio intersticial. Esta situación se agrava e n a q u e l l o s pacientes c o n hipertensión q u e se tratan c o n d i u -
MIR 02-03, 68
réticos y r e c i b e el n o m b r e d e síndrome d e G a i s b o c k , p o l i c i t e m i a espuria, eritrocitosis d e estrés, p o l i c i t e m i a
MIR 99-00, 22
• MIR 98-99, 121 aparente y p s e u d o p o l i c i t e m i a .

32
 Hematología ~<t¡, s

Eritrocitosis absolutas Eritrocitosis c o m b i n a d a s

Los pacientes p u e d e n tener u n a u m e n t o d e la masa e r i t r o c i t a r i a , así

Eritrocitosis primarias
Se d e b e n a u n a mutación congénita o a d q u i r i d a q u e c o n d u c e a
a n o m a l í a s d e los p r o g e n i t o r e s e r i t r o i d e s n o d e p e n d i e n t e d e e r i t r o -
p o y e t i n a (EPO) ( M I R 9 8 - 9 9 , 1 2 1 ) . I n c l u y e la p o l i c i t e m i a vera y otras
variantes familiares p o c o frecuentes (mutaciones activadoras del
receptor de eritropoyetina, p o l i c i t e m i a de Chuvash, metahemoglo-
b i n e m i a , p o l i c i t e m i a idiopática f a m i l i a r , h e m o g l o b i n a s d e alta a f i n i -
d a d p o r el oxígeno, a u s e n c i a o d i s m i n u c i ó n d e la 3-2 D P G m u t a s a ) .
c o m o u n v o l u m e n plasmático r e d u c i d o . Combinación f r e c u e n t e m e n t e
observada en f u m a d o r e s .
Policitemia inaparente
Si la masa e r i t r o c i t a r i a y v o l u m e n plasmático están i g u a l m e n t e i n c r e -
m e n t a d o s , la H b y el H C T p e r m a n e c e n n o r m a l e s y sólo se p u e d e e v i -
d e n c i a r p o r estudios d e volúmenes sanguíneos.

Eritrocitosis secundarias
9.3. Diagnóstico
Pueden ser congénitas o a d q u i r i d a s . En ambas situaciones el i n c r e m e n -
to d e la EPO sérica representa u n a respuesta a la h i p o x i a g e n e r a l i z a d a :
EPOC, h e m o g l o b i n a s d e alta a f i n i d a d . . . En las últimas la EPO p u e d e ser Evaluación Inicial
n o r m a l d e b i d o a q u e la respuesta n o r m a l d e la EPO está i n h i b i d a p o r la
elevada c a p a c i d a d t r a n s p o r t a d o r a d e oxígeno d e estas h e m o g l o b i n a s .
Fisiológicas. C o m o o c u r r e en situaciones de h i p o x e m i a arterial (sa- • U n a vez d o c u m e n t a d o s u n a u m e n t o d e H b y H C T , la determinación
turación d e o x i h e m o g l o b i n a i n f e r i o r al 9 2 % ) tales c o m o : EPOC, debería repetirse entre 6 y 14 meses puesto q u e algunos casos se
shunt cardíaco d e r e c h a - i z q u i e r d a , SAOS, o b e s i d a d mórbida (sín- resuelven espontáneamente.
d r o m e d e P i c k w i c k ) , a l t i t u d , intoxicación crónica p o r C O , i n c l u i d o Descartar antecedentes f a m i l i a r e s y personales q u e se r e l a c i o n e n
el t a b a c o (el t a b a c o p r o d u c e u n a u m e n t o d e la concentración d e c o n eritrocitosis.
c a r b o x i h e m o g l o b i n a (MIR 99-00, 2 2 ) , q u e n o es útil para el trans- • Complementar hemograma c o n otras pruebas complementarias:
p o r t e d e oxígeno, l o q u e o c a s i o n a u n a u m e n t o d e la formación de bioquímica sérica, s e d i m e n t o d e o r i n a y Rx d e tórax.
e r i t r o p o y e t i n a ) , o hemoglobinopatías c o n exceso de a f i n i d a d d e
h e m o g l o b i n a p o r el oxígeno, lo q u e ocasiona, a su vez, también La d o c u m e n t a c i ó n d e la p o l i g l o b u l i a q u e d a r e f l e j a d a en la Figura 2 0 .
h i p o x i a tisular y a u m e n t o s e c u n d a r i o d e la e r i t r o p o y e t i n a .
Patológicas. Por a u m e n t o ¡napropiado d e e r i t r o p o y e t i n a :
- Neoplasias. La más f r e c u e n t e es el h i p e r n e f r o m a o c a r c i n o m a d e
célula renal (MIR 0 3 - 0 4 , 2 5 6 ) , s e g u i d o p o r el h e p a t o c a r c i n o m a
y el h e m a n g i o b l a s t o m a c e r e b e l o s o . M i o m a u t e r i n o , c a r c i n o m a 9.4. Tratamiento
de o v a r i o , f e o c r o m o c i t o m a , c a r c i n o m a adrenal o prostático son
otras neoplasias relacionadas. El t r a t a m i e n t o d e la p o l i c i t e m i a vera se estudiará en el Capítulo 1 0 ,
- Enfermedades renales. Poliquistosis, hidronefrosis, trasplante re- Síndromes mieloproliferativos crónicos.
n a l , estenosis d e arteria r e n a l .
• Miscelánea En el t r a t a m i e n t o d e las p o l i g l o b u l i a s s e c u n d a r i a s l o f u n d a m e n t a l
- Andrógenos o esteroides a n a b o l i z a n t e s (MIR 0 2 - 0 3 , 6 8 ) . son las sangrías, c u a n d o el h e m a t o c r i t o se e n c u e n t r a p o r e n c i m a
- Inyección d e EPO sintética. d e l 5 5 % e n las m u j e r e s , o 6 0 % en los v a r o n e s . Las sangrías son

EVALUACIÓN INICIA

f
Estudio de la masa eritrocitaria
•
Falsa eritrocitosis: típica del uso de diuréticos
Elevado Normal Síndrome Gaisbock

I
<92% ~~*" Enfermedad cardiopulmonar

Pulsioximetría/ Hemoglobinas
' Sat O, si < 9 2 % A l t a
de alta afinidad

' Alta > 92 % —*• Fumador — NO

I Normal
Normal
\Y SI
Baja
i Eritrocitosis
I Buscar neoplasia productora de EPO
Orientar hacia secundaria
COHb
policitemia vera
Descartar
Es necesario
policitemia
repetir nueva Suspendida la exposición a CO
vera < 5% f ^ H
determinación debe normalizarse en 2-3 meses

Figura 2 0 . Documentación d e u n a p o l i g l o b u l i a

33
 atología

09
ERITROCITOSIS

r
Orientación
Aspectos esenciales
MIR
Hay que saber distinguir
la policitemia vera (véase U n a v e r d a d e r a p o l i g l o b u l i a se c a r a c t e r i z a p o r el a u m e n t o d e la masa e r i t r o c i t a r i a .
Capítulo 10) de otras
poliglobulias.
[Y] La p o l i g l o b u l i a e s p u r i a p r o d u c e u n a u m e n t o d e l h e m a t o c r i t o p o r h e m o c o n c e n t r a c i ó n , p e r o n o es u n a v e r -
dadera poliglobulia.

[~3~| La e r i t r o p o y e t i n a se e l e v a e n las p o l i g l o b u l i a s s e c u n d a r i a s , a d i f e r e n c i a d e l o q u e o c u r r e e n la p o l i c i t e m i a
vera.

|"4~| La n e o p l a s i a q u e p r o d u c e p o l i g l o b u l i a c o n más f r e c u e n c i a es el h i p e r n e f r o m a , a u n q u e también p u e d e p r o -

d u c i r a n e m i a , c o m o otros m u c h o s t u m o r e s .

9.1. Concepto

El término poliglobulia se refiere a u n i n c r e m e n t o d e masa e r i t r o c i t a r i a , q u e h a b i t u a l m e n t e e n clínica se p u e d e

estimar c o n gran precisión c o n el i n c r e m e n t o d e l h e m a t o c r i t o .

La p o l i g l o b u l i a se sospecha e n pacientes c o n resultado a n o r m a l m e n t e e l e v a d o en u n o d e los siguientes pará-

metros:
H e m a t o c r i t o ( H C T ) . Se sospecha p o l i g l o b u l i a c u a n d o el H C T es > 4 8 % e n mujeres y > 5 2 % e n varones.
• Concentración de hemoglobina (Hb). Se sospecha p o l i g l o b u l i a c u a n d o H b > 16,5 g/dl en mujeres y > 18,5
g/dl e n h o m b r e s .
Recuento de células rojas R B C c . Es el parámetro menos usado para sugerir p o l i c i t e m i a puesto q u e , por e j e m -
p l o , en pacientes c o n talasemia minor p u e d e existir u n RBCc a u m e n t a d o c o n H C T o H b n o r m a l e s o bajos
d e b i d o a la presencia d e hematíes microcíticos e hipocrómicos.

Puesto q u e los tres parámetros anteriores ( H C T , H b y RBCc) son c o n c e n t r a c i o n e s , d e p e n d e n d e l v o l u m e n plas-

mático y de la masa e r i t r o c i t a r i a .

9.2. Clasificación

Eritrocitosis relativas

U n descenso aislado d e l v o l u m e n plasmático p u e d e elevar la H b , el H C T y el RBCc.

Preguntas U n estatus crónico: de v o l u m e n plasmático d i s m i n u i d o c o n H b o H C T elevados. Se suele ver en el seno de la
hipertensión arterial, y a q u e el a u m e n t o d e presión hidrostática intravascular o c a s i o n a u n a salida d e plasma
• MIR 03-04, 256 al espacio intersticial. Esta situación se agrava e n a q u e l l o s pacientes c o n hipertensión q u e se tratan c o n d i u -
• MIR 02-03, 68
• MIR 99-00, 22
réticos y r e c i b e el n o m b r e d e síndrome d e G a i s b o c k , p o l i c i t e m i a espuria, eritrocitosis d e estrés, p o l i c i t e m i a
• MIR 98-99, 121 aparente y p s e u d o p o l i c i t e m i a .

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 Hematología

Eritrocitosis absolutas Eritrocitosis c o m b i n a d a s

Los pacientes p u e d e n tener u n a u m e n t o d e la masa e r i t r o c i t a r i a , así

Eritrocitosis primarias
Se d e b e n a u n a mutación congénita o a d q u i r i d a q u e c o n d u c e a
anomalías d e los p r o g e n i t o r e s e r i t r o i d e s n o d e p e n d i e n t e d e e r i t r o -
p o y e t i n a (EPO) ( M I R 9 8 - 9 9 , 1 2 1 ) . I n c l u y e la p o l i c i t e m i a vera y otras
variantes familiares p o c o frecuentes (mutaciones activadoras del
receptor de eritropoyetina, policitemia de Chuvash, metahemoglo-
b i n e m i a , p o l i c i t e m i a idiopática f a m i l i a r , h e m o g l o b i n a s d e alta a f i n i -
d a d p o r el oxígeno, a u s e n c i a o d i s m i n u c i ó n d e la 3-2 D P G m u t a s a ) .
c o m o u n v o l u m e n plasmático r e d u c i d o . Combinación f r e c u e n t e m e n t e
observada e n f u m a d o r e s .
Policitemia inaparente
Si la masa e r i t r o c i t a r i a y v o l u m e n plasmático están i g u a l m e n t e i n c r e -
m e n t a d o s , la H b y el H C T p e r m a n e c e n n o r m a l e s y sólo se p u e d e e v i -
d e n c i a r p o r estudios d e volúmenes sanguíneos.

Eritrocitosis secundarias

9.3. Diagnóstico
Pueden ser congénitas o a d q u i r i d a s . En ambas situaciones el i n c r e m e n -
to d e la EPO sérica representa u n a respuesta a la h i p o x i a g e n e r a l i z a d a :
EPOC, h e m o g l o b i n a s d e alta a f i n i d a d . . . En las últimas la EPO p u e d e ser Evaluación Inicial
n o r m a l d e b i d o a q u e la respuesta n o r m a l d e la EPO está i n h i b i d a p o r la
elevada c a p a c i d a d t r a n s p o r t a d o r a d e oxígeno d e estas h e m o g l o b i n a s .
• Fisiológicas. C o m o o c u r r e e n situaciones de h i p o x e m i a arterial (sa- • U n a v e z d o c u m e n t a d o s u n a u m e n t o d e H b y H C T , la determinación
turación de o x i h e m o g l o b i n a i n f e r i o r al 9 2 % ) tales c o m o : EPOC, debería repetirse entre 6 y 1 4 meses puesto q u e algunos casos se
shunt cardíaco d e r e c h a - i z q u i e r d a , SAOS, o b e s i d a d mórbida (sín- resuelven espontáneamente.
d r o m e d e P i c k w i c k ) , a l t i t u d , intoxicación crónica p o r C O , i n c l u i d o • Descartar antecedentes f a m i l i a r e s y personales q u e se r e l a c i o n e n
el t a b a c o (el t a b a c o p r o d u c e u n a u m e n t o d e la concentración d e c o n eritrocitosis.
c a r b o x i h e m o g l o b i n a (MIR 9 9 - 0 0 , 2 2 ) , q u e n o es útil para el trans- • Complementar h e m o g r a m a c o n otras pruebas complementarias:
p o r t e d e oxígeno, lo q u e o c a s i o n a u n a u m e n t o d e la formación de bioquímica sérica, s e d i m e n t o d e o r i n a y Rx d e tórax.
e r i t r o p o y e t i n a ) , o hemoglobinopatías c o n exceso d e a f i n i d a d de
h e m o g l o b i n a p o r el oxígeno, l o q u e o c a s i o n a , a su v e z , también La d o c u m e n t a c i ó n d e la p o l i g l o b u l i a q u e d a r e f l e j a d a e n la Figura 2 0 .
h i p o x i a tisular y a u m e n t o s e c u n d a r i o d e la e r i t r o p o y e t i n a .

• Patológicas. Por a u m e n t o i n a p r o p i a d o d e e r i t r o p o y e t i n a :
- Neoplasias. La más f r e c u e n t e es el h i p e r n e f r o m a o c a r c i n o m a de
célula renal (MIR 0 3 - 0 4 , 2 5 6 ) , s e g u i d o p o r el h e p a t o c a r c i n o m a
y el h e m a n g i o b l a s t o m a cerebeloso. M i o m a u t e r i n o , c a r c i n o m a 9.4. Tratamiento
de o v a r i o , f e o c r o m o c i t o m a , c a r c i n o m a adrenal o prostático son
otras neoplasias relacionadas. El t r a t a m i e n t o d e la p o l i c i t e m i a vera se estudiará e n el Capítulo 1 0 ,
- Enfermedades renales. Poliquistosis, h i d r o n e f r o s i s , trasplante r e - Síndromes mieloproliferativos crónicos.
nal, estenosis d e arteria r e n a l .
Miscelánea En el t r a t a m i e n t o d e las p o l i g l o b u l i a s s e c u n d a r i a s l o f u n d a m e n t a l
- Andrógenos o esteroides a n a b o l i z a n t e s (MIR 0 2 - 0 3 , 6 8 ) . son las sangrías, c u a n d o el h e m a t o c r i t o se e n c u e n t r a p o r e n c i m a
- Inyección d e EPO sintética. d e l 5 5 % e n las m u j e r e s , o 6 0 % e n los v a r o n e s . Las sangrías s o n

Falsa eritrocitosis: típica del uso de diuréticos

Síndrome Gaisbock

< 92 % ~~*" Enfermedad cardiopulmonar

Pulsioximetría/ Hemoglobinas
Sat O, si < 9 2 % A l t a
~~*~ de alta afinidad

>92 c —*- Fumador - NO — - P O

+
50 2

\ Normal

SI

| Orientar hacia
I Buscar neoplasia productora de EPO

Descartar P ^ ^ m i a vera
policitemia Es necesario COHb
repetir nueva Suspendida la exposición a CO
vera
determinación debe normalizarse en 2-3 meses

< 5% > 5<X

Figura 2 0 . Documentación d e u n a p o l i g l o b u l i a

33
M a n u a l CTO d e M e d i c i n a y Cirugía, 8 . edición
a

necesarias para d i s m i n u i r la h i p e r v i s c o s i d a d sérica m o t i v a d a p o r e l a u m e n t o de células rojas, l o q u e o c a s i o n a trastornos c i r c u l a t o r i o s .

Casos clínicos representativos

En un hemograma rutinario de un paciente no fumador de 65 años, se obtienen los 1) Enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
siguientes parámetros: concentración de hemoglobina 19 g/dl, valor hematocrito 2) Policitemia vera.
5 5 % . La masa eritrocitaria medida por dilución de hematíes marcados con Cr51 y 3) Policitemia espuria.
los niveles de eritropoyetina sérica están elevados. La saturación arterial de oxígeno 4) Carcinoma renal.
es del 9 5 % . ¿Cuál, entre los siguientes, es el diagnóstico más probable? 5) Carboxihemoslobinemia.

MIR 03-04, 256; RC: 4

34
10.
S Í N D R O M E S MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS

Orientación Aspectos esenciales

MIR
Los síndromes m i e l o p r o l i f e r a t i v o s s o n n e o p l a s i a s m i e l o i d e s clónales p o r mutación d e la célula p l u r i p o t e n -
Tema importante,
c i a l . En función d e la célula p r e d o m i n a n t e , e x i s t e la p o l i c i t e m i a vera ( e r i t r o c i t o s ) , l e u c e m i a m i e l o i d e c r ó n i c a
fundamentalmente LMC y
( l e u c o c i t o s ) , t r o m b o c i t o s i s e s e n c i a l (plaquetas) y m i e l o f i b r o s i s agnogénica (fibrosis m e d u l a r c o n m i e l o p t i s i s ) .
PV y diagnóstico diferencial
con poliglobulias secundarias
ÍJ] H a y q u e pensar e n e l l o s a n t e u n a u m e n t o d e células sanguíneas m a d u r a s ( c o m o c u a l q u i e r t r a s t o r n o " c r ó n i -
y menos TE. En webcast,
co") y esplenomegalia.
valoración de conceptos
básicos y prácticos sobre el
[~3~| Se d e b e n a la m u t a c i ó n d e tirosina-cinasas (JAK2 e n la p o l i c i t e m i a vera, trombocitosis esencial y m i e l o -
tema.
f i b r o s i s agnogénica; P-210 d e p e n d i e n t e d e l g e n BCR/ABL e n la l e u c e m i a m i e l o i d e crónica) q u e p e r m i t e n
proliferación y diferenciación c l o n a l e i m p i d e n a p o p t o s i s .

rjfj La p o l i c i t e m i a vera (PV) cursa c o n a u m e n t o d e las tres series sanguíneas y e s p l e n o m e g a l i a , SIN a u m e n t o d e

EPO, l o q u e te p e r m i t e d i s t i n g u i r l a d e c u a l q u i e r p o l i g l o b u l i a s e c u n d a r i a .

Í5~[ El t r a t a m i e n t o d e e l e c c i ó n d e la PV s o n las sangrías. Se dará q u i m i o t e r a p i a (IF-ct e n m e n o r e s d e 5 0 años e

h i d r o x i u r e a e n m a y o r e s ) a n t e casos m a l c o n t r o l a d o s c o n sangrías o riesgo d e t r o m b o s i s , q u e es la p r i n c i p a l
causa d e m u e r t e .

fjp El m a r c a d o r más característico d e la l e u c e m i a m i e l o i d e crónica ( L M C ) es e l r e o r d e n a m i e n t o d e l g e n BCR/

A B L , e n u n 9 5 % casos p a t e n t e a través d e la t ( 9 ; 2 2 ) .

[y] El h e m o g r a m a d e la L M C m u e s t r a i n c r e m e n t o d e células b l a n c a s e n t o d a s sus f o r m a s , a l g u n a f o r m a i n m a d u r a

y blasto, c o n trombocitosis y a n e m i a .

fjn En la fase a c e l e r a d a , a u m e n t a la proliferación y las células i n m a d u r a s y blastos e n sangre, s i e n d o fase blástica

c u a n d o c u m p l e c r i t e r i o s d e l e u c e m i a a g u d a ( > 2 0 % blastos).

[~g"] El m e j o r t r a t a m i e n t o es el t r a s p l a n t e alogénico, d e b i d o al e f e c t o a n t i l e u c é m i c o d e l i n j e r t o ; r e a l i z a d o e n m e -
nores d e 4 0 años. En los demás casos, e l t r a t a m i e n t o es e l m e s i l a t o d e i m a t i n i b .

[YQ] El diagnóstico d e t r o m b o c i t o s i s e s e n c i a l se r e a l i z a p o r exclusión.

|l i j La m i e l o f i b r o s i s c o n m e t a p l a s i a m i e l o i d e cursa c o n f i b r o s i s d e la médula ósea, p r o v o c a n d o u n patrón m i e -

loptísico c o n emigración d e las células hematopoyéticas a hígado y b a z o .

10.1. Concepto

Se d e n o m i n a a así a aquellas panmielopatías clónales en las q u e la mutación d e la célula g e r m i n a l pluripotencial

t i e n e c o m o característica la proliferación excesiva, d a n d o lugar a u n i n c r e m e n t o d e las series hematopoyéticas,

tanto en sangre periférica c o m o en médula ósea, p e r o h a b i t u a l m e n t e c o n el p r e d o m i n i o d e una d e ellas sobre las

otras. T o d o s estos procesos, q u e son procesos p r o l i f e r a t i v o s y clónales, son auténticas neoplasias d e la médula ósea.

10.2. Clasificación
0 Preguntas

•MIR 06-07, 112, 113

- MIR 05-06, 115 Síndromes mieloproliferativos crónicos "clásicos"
- MIR 04-05, 116
- MIR 03-04, 67
- MIR 02-03, 73, 74, 257
- MIR 99-00, 23
P o l i c i t e m i a vera. Es u n síndrome m i e l o p r o l i f e r a t i v o crónico en el q u e p r e d o m i n a la serie r o j a .
-MIR 98-99F, 127
• MIR 97-98, 89, 93 Leucemia mieloide o granulocítica crónica. Síndrome mieloproliferativo crónico en el que predomina la serie blanca.

35
Manual CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a
• T r o m b o c i t e m i a esencial. Síndrome m i e l o p r o l i f e r a t i v o crónico en el
q u e p r e d o m i n a la serie megacariocítica-plaquetaria.
• Mielofibrosis c o n metaplasia mieloide o mielofibrosis agnogénica.
Síndrome m i e l o p r o l i f e r a t i v o crónico, c o n p r e d o m i n i o d e proceso
f o r m a d o r de t e j i d o f i b r o s o colagénico.
Síndromes mieloproliferativos crónicos
"no clásicos"
L e u c e m i a neutrofílica c r ó n i c a . P r e d o m i n a n los g r a n u l o c i t o s m a -
duros.
L e u c e m i a eosinofílica crónica (sin otra indicación). P r e d o m i n a n los
eosinofilos.
• M a s t o c i t o s i s s i s t é m i c a . P r e d o m i n a la infiltración p o r m a s t o c i -
tos.
• Síndromes mieloproliferativos crónicos inclasificables.
10.3. Alteraciones genéticas
recurrentes
• M u t a c i ó n (IAK2V617F) d e la kinasa de tirosina JAK2. En más del
9 5 % d e los casos d e PV y en el 5 0 - 6 0 % d e TE y M F , se ha descrito
una mutación del gen en el c r o m o s o m a de la t i r o s i n a - c i n a s a JAK2
en el c r o m o s o m a 9 p q u e p e r m i t e u n i n c r e m e n t o d e la proliferación
y diferenciación c e l u l a r hematopoyética e i n h i b e la apoptosis, c o n
formación espontánea d e c o l o n i a s eritroides (espontánea se refiere
a q u e se p r o d u c e en ausencia d e EPO). También se ha d e s c r i t o esta
mutación en el 5 0 % d e los casos d e Budd-Chiari idiopáticos ( p r o -
b a b l e m e n t e f o r m a s d e SMPC ocultas), y rara vez en L A M ( a u n q u e
p r o v e n g a n d e u n SMPC).
• G e n d e fusión B C R - A B L 1 r e s u l t a d o d e la t ( 9 ; 2 2 ) C r P h i l a d e l -
p h i a . P r e s e n t e e n t r e el 9 0 - 9 5 % d e los c a s o s d e L M C . El c r o m o -
s o m a P h i l a d e l p h i a consiste en u n a translocación del material
g e n é t i c o e n t r e los c r o m o s o m a s 9 y 2 2 . D i c h a translocación
c r o m o s ó m i c a d a l u g a r a la u n i ó n d e l o n c o g é n A B L d e l c r o m o -
s o m a 9 c o n el o n c o g é n BCR del c r o m o s o m a 2 2 , originando
u n h í b r i d o a n o r m a l BCR/ABL, q u e es el c a u s a n t e d e la e n f e r -
m e d a d ( M I R 0 2 - 0 3 , 7 3 ) , a través d e la t i r o s i n a - c i n a s a P-210,
q u e f a c i l i t a la p r o l i f e r a c i ó n e i n h i b e la a p o p t o s i s c e l u l a r ( M I R
06-07, 113; MIR 05-06, 115).
Este c r o m o s o m a Philadelphia aparece no solamente e n las
c é l u l a s p r e c u r s o r a s d e la s e r i e b l a n c a , s i n o t a m b i é n e n p r e -
c u r s o r e s e r i t r o i d e s y m e g a c a r i o c i t o s y hasta e n el 2 0 % d e los
c a s o s e n l i n f o c i t o s , f u n d a m e n t a l m e n t e d e la s e r i e B ( M I R 9 8 -
99F, 127).
D u r a n t e la fase a c e l e r a d a o blástica ( q u e se tratará p o s t e r i o r m e n -
te), se c o n s e r v a el c r o m o s o m a P h i l a d e l p h i a , p e r o a p a r e c e n o t r o s
trastornos cromosómicos c o n frecuencia.
• Mutaciones del receptor de trombopoyetina (MPL). En u n 5 - 1 1 %
de pacientes c o n m i e l o f i b r o s i s y en más d e u n 9 % de pacientes c o n
t r o m b o c i t e m i a esencial c o n la mutación JAK2V617F-r\egativa se ha
o b s e r v a d o mutación d e M P L . La mutación M L P , presente en p r e -
cursores hematopoyéticos y precursores megacariocíticos, i n d u c e el
crecimiento celular independiente de citocinas e hipersensibilidad
a la t r o m b o p o y e t i n a .
36
10.4. Policitemia vero
Concepto
La p o l i c i t e m i a vera es una neoplasia m i e l o p r o l i f e r a t i v a crónica carac-
t e r i z a d a p o r un a u m e n t o d e la producción d e las células rojas i n d e p e n -
d i e n t e m e n t e d e los m e c a n i s m o s q u e r e g u l a n la eritropoyesis n o r m a l .
Casi todos los pacientes son portadores de la mutación JAK2V617F u otra
mutación de JAK2 q u e favorezca la proliferación d e g r a n u l o c i t o s , m e -
gacariocitos y eritrocitos d a n d o lugar a una situación d e " p a n m i e l o s i s " .
La diferencia fundamental c o n el resto de situaciones en las q u e se incre-
mentan los glóbulos rojos (poliglobulia secundaria) es q u e en estas últimas
entidades existe u n exceso sanguíneo de eritropoyetina (MIR 99-00, 23).
La p o l i c i t e m i a vera es u n proceso trifásico c o n una primera fase en la q u e
p r e d o m i n a una eritrocitosis moderada o borderline, una segunda fase en la
que existe una marcada policitemia asociada a un aumento marcado de la
masa eritrocitaria y una fase gastada o pospolicitémica en la que las citope-
nias se asocian a hematopoyesis ineficaz, fibrosis medular, hematopoyesis
extramedular e hiperesplenismo. La historia natural de la enfermedad i n c l u -
ye evolución (en porcentajes bajos) a una fase mielodisplásica preleucémi-
ca o a L M A que puede incrementarse c o n el tratamiento citostático.
Epidemiología
A p a r e c e h a b i t u a l m e n t e en varones d e e d a d m e d i a y d e causa d e s c o n o -
c i d a , c o n u n a i n c i d e n c i a a n u a l de 1-3 casos/100.000, s i m i l a r a la TE.
Clínica
Fase prodrómica o prepolicitémica
Los pacientes p u e d e n estar asintomáticos o presentar síntomas clínicos
de p o l i c i t e m i a c o n niveles d e h e m o g l o b i n a o v o l u m e n d e células rojas
no s u f i c i e n t e m e n t e e l e v a d o para establecer el diagnóstico.
Fase policitémica
Se caracteriza por signos y síntomas tales c o m o la r u b i c u n d e z cutánea
o mucosa, cefalea, acúfenos, mareos, parestesias, trastornos neurológicos
derivados de la d i f i c u l t a d de la circulación sanguínea en el cerebro, hiper-
viscosidad, trombosis, hemorragias (por alteración de la función plaqueta-
ria por hiperviscosidad), síntomas de hipermetabolismo tales c o m o la dis-
minución de peso y la sudoración nocturna, hipersensibilidad ósea, prurito
(por incremento de la secreción de histamina al incrementarse la cantidad
de basófilos) e hipertensión arterial por el a u m e n t o de la viscosidad de la
sangre. C o m o características propias de todos los síndromes m i e l o p r o l i f e -
rativos, la p o l i c i t e m i a vera suele cursar c o n esplenomegalia en el 7 5 % de
los casos (MIR 97-98, 89) y hepatomegalia, hasta en la tercera parte.
C o m o anomalías d e l a b o r a t o r i o , se encontrará:
• I n c r e m e n t o del número d e hematíes, disminución del v o l u m e n c o r -
p u s c u l a r m e d i o (por disminución del h i e r r o en cada hematíe).
 Hematología

Respecto a la serie b l a n c a , existe u n i n c r e m e n t o d e l e u c o c i t o s ,

f u n d a m e n t a l m e n t e neutrófilos, q u e , a d i f e r e n c i a d e la leucemia
m i e l o i d e crónica, presentan u n a u m e n t o de la fosfatasa
leucocitaria.
Q RECUERDA
A d i f e r e n c i a d e la PV, la H P N y la L M C p r e s e n t a n cifras d i s m i n u i d a s d e
fosfatasa a l c a l i n a l e u c o c i t a r i a .
Pronóstico
alcalina
Sin t r a t a m i e n t o , la v i d a m e d i a d e los pacientes c o n p o l i c i t e m i a vera
es de u n año y m e d i o ; c o n t r a t a m i e n t o , p u e d e n llegar a v i v i r hasta 10
años. Se trata d e una e n f e r m e d a d i n c u r a b l e , a menos q u e se realice u n
trasplante d e precursores hematopoyéticos, t r a t a m i e n t o p o r otra parte
infrecuente.

La causa más f r e c u e n t e de m u e r t e en la p o l i c i t e m i a vera son las t r o m -

Existe u n a disminución d e la e r i t r o p o y e t i n a sérica y u n a u m e n t o de bosis (hasta u n t e r c i o d e los casos d e m u e r t e son p r o v o c a d o s p o r t r o m -
la v i t a m i n a E¡ sérica (por el a u m e n t o d e las t r a n s c o b a l a m i n a s 1 y III
12 bosis).
derivadas d e los neutrófilos).
Hay también t r o m b o c i t o s i s c o n alteración del f u n c i o n a m i e n t o pla-
quetario. Tratamiento (Tabla 14)
En la médula ósea, se encontrará u n a hiperplasia d e las tres series,
p r e d o m i n a n t e m e n t e de la serie roja.
Detección de JAK2V6Í7F u otras m u t a c i o n e s f u n c i o n a l m e n t e s i m i - • P a c i e n t e s c o n PV de bajo riesgo. En estos casos la flebotomía
lares (¡AK2 Exon 12). (sangrías) son la base d e l t r a t a m i e n t o c o n el f i n d e a l c a n z a r u n
h e m a t o c r i t o m e n o r d e l 4 5 % en h o m b r e s y m e n o r d e l 4 2 % en
mujeres.
Fase g a s t a d a o de fibrosis pospolicitémica Pacientes con PV de alto riesgo. D e b e n r e c i b i r t r a t a m i e n t o m i e l o s u -
presor, en ocasiones a s o c i a d o c o n flebotomía. La h i d r o x i u r e a es el
Se p r o d u c e una disminución progresiva d e proliferación c l o n a l , lo q u e t r a t a m i e n t o d e elección actual entre los citostáticos.
se t r a d u c e en una disminución progresiva del h e m a t o c r i t o , hasta i n - • O t r o s fármacos empleados en PV:
c l u s o ocasionarse a n e m i a , y una t e n d e n c i a progresiva a la fibrosis m e - - Á c i d o acetilsalicílico (AAS): a dosis bajas se usa en a m b o s g r u -
dular. La transformación p u e d e o c u r r i r d e varios meses a varios años pos d e riesgo ya q u e protege c o n t r a los eventos cardiovasculares
después del diagnóstico de p o l i c i t e m i a vera. asociados a la PV.
- El interferón a : es u n agente n o citotóxico p r e f e r i b l e en p a c i e n -
tes menores d e 5 0 años, mujeres en edad fértil y, puesto q u e
Diagnóstico n o atraviesa la barrera p l a c e n t a r i a , en situaciones q u e precisen
ciferreducción d u r a n t e el e m b a r a z o .
- El anagrelida: se u t i l i z a en el c o n t r o l del r e c u e n t o p l a q u e t a r i o
Los criterios diagnósticos d e p o l i c i t e m i a vera (MIR 9 7 - 9 8 , 93) p r o p u e s - en pacientes refractarios o q u e t o l e r a n mal la h i d r o x i u r e a y la
tos p o r la O M S 2 0 0 8 están recogidos en la T a b l a 1 3. medicación antitrombótica.

CRITERIOS POLICITEMIA VERA TROMBOCITEMIA ESENCIAL MIELOFIBROSIS PRIMARIA

1 . H b > 18,5 g/dl (H) > 16,5 g/dl (M) 1. R e c u e n t o p l a q u e t a r i o m a n t e n i d o 1. Proliferación d e m e g a c a r i o c i t o s y atipla
> 450x103/dl a c o m p a ñ a n d o a fibrosis reticulínlca o colágena
en MO

O: H b > p e r c e n t i l 9 9 para la e d a d sexo o a l t i t u d 2. Médula ósea c o n proliferación d e O: En ausencia d e fibrosis reticulínica, los c a m b i o s
d e residencia los m e g a c a r i o c i t o s : a u m e n t a d o s e n megacariocíticos d e b e n estar a c o m p a ñ a d o s p o r
número, g r a n d e s y m a d u r o s . A u m e n t o a u m e n t o d e la c e l u l a r l d a d m e d u l a r , proliferación
de otras series n o s i g n i f i c a t i v o granulocítica y descenso d e la e r i t r o p o y e s i s

Criterios m a y o r e s
O: H b 17 g/dl (H) o > 15 g/dl (M) si está a s o c i a d o 3. N o c u m p l e los c r i t e r i o s d e la O M S 2. N o c u m p l e los criterios d e la O M S para LMC,
c o n u n i n c r e m e n t o basal d e 2 g/dl n o a t r i b u i b l e a para PV, MFP, LMC, S M D u o t r a PV, S M D u o t r a neoplasia m i e l o i d e
la corrección d e u n a f e r r o p e n i a neoplasia m i e l o i d e

O: Elevación d e la masa e r i t r o c i t a r i a > 2 5 % s o b r e 4. Presencia d e JAK2V617Fu otro 3. Presencia d e JAK2V617F u o t r o marcador clonal
el valor d e la m e d i a marcador clonal

2. Presencia d e la mutación JAK2 V617Fo similar O: N o e v i d e n c i a d e t r o m b o c i t o s i s O: N o e v i d e n c i a d e fibrosis reactiva

reactiva

1. Médula ósea h i p e r c e l u l a r y p a n m l e l o s l s 1. L e u c o e r i t r o b l a s t o s i s

2. EPO será baja 2. A u m e n t o d e la LDH sérica

Criterios m e n o r e s
3. C r e c i m i e n t o d e c o l o n i a s e r i t r o i d e s e n d ó g e n a s 3. A n e m i a

4. E s p l e n o m e g a l i a palpable

Los 2 c r i t e r i o s m a y o r e s + 1 c r i t e r i o m e n o r Se d e b e n c u m p l i r los 4 c r i t e r i o s Los 3 c r i t e r i o s m a y o r e s + 2 c r i t e r i o s m e n o r e s

Combinaciones
p a r a el diagnóstico
El p r i m e r c r i t e r i o m a y o r + 2 c r i t e r i o s m e n o r e s

Tabla 13. Criterios diagnósticos d e la O M S , 2 0 0 8 , para los síndromes m i e l o p r o l i f e r a t i v o s crónicos "clásicos" (MIR 9 7 - 9 8 , 9 3 )

37
Manual CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a

CATEGORÍA
DE RIESGO
FACTORES
PV TE Diagnostico ( v é a s e T a b l a 13)
DE RIESGO

Edad < 6 0
y no eventos Nada, o AAS S a n g r e periférica. D a d o q u e la e n f e r m e d a d se c a r a c t e r i z a p o r
Bajo
cardiovasculares Flebotomías a dosis bajas
u n a f i b r o s i s m e d u l a r y m i e l o p t i s i s ( o c u p a c i ó n d e la médula n o r -
previos + AAS
m a l ) , es característica la p r e s e n c i a en sangre periférica d e la d e -
Factores a dosis bajas
AAS n o m i n a d a reacción leucoeritroblástica ( f o r m a s jóvenes d e t o d a s
Medio d e riesgo
a dosis bajas las series hematopoyéticas) y d a c r i o c i t o s o hematíes e n f o r m a d e
cardiovascular
lágrima.
Edad > 6 0 Mielosupresión
Mielosupresión El diagnóstico se c o n f i r m a m e d i a n t e el e s t u d i o d e la médula ósea.
y eventos y flebotomías
Alto M é d u l a ósea. Presenta u n aspirado seco, en v i r t u d de la fibrosis
cardiovasculares AAS AAS
previos a dosis bajas a dosis bajas
m e d u l a r y una b i o p s i a (Figura 21) q u e p o n e d e m a n i f i e s t o la fibrosis
t a n t o reticulínica c o m o colagénica. Hasta en la m i t a d d e los p a c i e n -
Tabla 14. T r a t a m i e n t o e n función d e l riesgo para
policitemia vera (PV) y t r o m b o c i t e m i a esencial (TE)
tes existen alteraciones citogenéticas, f u n d a m e n t a l m e n t e d e c r o m o -
somas 7, 8 y 9.

10.5. Mielofibrosis primaria

con metaplasia mieloide
o mielofibrosis agnogénica

Concepto

Se trata d e u n a panmielopatía c l o n a l y, p o r t a n t o , d e u n a mutación

c l o n a l en la célula g e r m i n a l p l u r i p o t e n c i a l d e la médula ósea, q u e se
acompaña de m i e l o f i b r o s i s reactiva.

Etiopatogenia
Figura 2 1 . M i e l o f i b r o s i s agnogénica: b i o p s i a d e médula ósea

Esta enfermedad se encuadra dentro de los síndromes mieloproliferativos

crónicos, ya q u e el evento inicial en la enfermedad consiste en una p r o l i -
feración d e megacariocitos en la médula ósea, c o n su muerte intramedu-
lar y liberación local de varios factores estimuladores de los fibroblastos
y, por tanto, de la formación de t e j i d o fibroso (tales c o m o el factor de cre-
c i m i e n t o derivado de las plaquetas). Por otra parte, la liberación d e otras
sustancias (tales c o m o el factor plaquetario 4) i m p i d e la degradación del
tejido c o n j u n t i v o , c o n la consiguiente fibrosis medular. C u a n d o la fibrosis
medular es extensa, se p r o d u c e la emigración de las células germinales
pluripotenciales de la médula ósea, q u e ya no pueden vivir d e n t r o de la
médula y se dirigen a otros órganos q u e albergaron t e j i d o hematopoyé-
tico en el desarrollo ontogénico, tales c o m o el hígado y el bazo, d o n d e
se establecen f o r m a n d o colonias hemopoyéticas. Se trata del síndrome
m i e l o p r o l i f e r a t i v o crónico más infrecuente de todos, y c o m o el resto de
procesos, suele tener una causa idiopática y aparecer en personas de edad
media. En raras ocasiones tiene una transformación leucémica.
Diagnóstico diferencial c o n otras mielofibrosis
O t r o s p r o c e s o s , a p a r t e d e esta e n t i d a d , c u r s a n c o n f i b r o s i s m e d u l a r
i m p o r t a n t e . Entre los más f r e c u e n t e s c a b e d e s t a c a r la l l a m a d a m i e -
l o f i b r o s i s a g u d a o l e u c e m i a a g u d a megacarioblástica ( L A M - M 7 ) , la
t r i c o l e u c e m i a o l e u c e m i a d e células p e l u d a s , síndromes m i e l o p r o l i -
f e r a t i v o s y l i n f o p r o l i f e r a t i v o s ( f u n d a m e n t a l m e n t e la e n f e r m e d a d d e
H o d g k i n ) , metástasis m e d u l a r e s , t u b e r c u l o s i s , Paget óseo y masto-
citosis.
Tratamiento

N o existe ningún t r a t a m i e n t o útil, e x c e p t o el trasplante alogénico d e

Clínica
La e n f e r m e d a d cursa c o n síntomas progresivos d e a n e m i a e h i p e r m e -
t a b o l i s m o , v i s c e r o m e g a l i a s progresivas ( e s p l e n o m e g a l i a casi s i e m p r e
[MIR 0 2 - 0 3 , 2 5 7 ] y h e p a t o m e g a l i a hasta en el 5 0 % d e los casos), le-
siones óseas osteocondensantes p o r la fibrosis m e d u l a r hasta en el 2 5
a 5 0 % d e los casos. C o m o c o n s e c u e n c i a d e la h e p a t o m e g a l i a se suele
p r o d u c i r hipertensión p o r t a l , l o q u e o c a s i o n a , a su v e z , m a y o r e s p l e n o -
megalia e hiperesplenismo.
precursores hematopoyéticos en personas jóvenes.
En a q u e l l o s casos en los q u e n o es p o s i b l e hacer el trasplante alogénico
de médula se aconsejan transfusiones y EPO, c u a n d o se p r o d u c e a n e -
m i a grave, andrógenos y f o l a t o , q u e o c a s i o n a l m e n t e p u e d e n m e j o r a r
la a n e m i a . En situaciones en las q u e la e s p l e n o m e g a l i a es masiva o
p r o d u c e síntomas graves, se aconseja la esplenectomía. H a y q u e tener
en c u e n t a q u e , tras la esplenectomía, la m a y o r masa hematopoyética
q u e d a albergada en el hígado, l o q u e o c a s i o n a u n a h e p a t o m e g a l i a p r o -
gresiva. En fase p r o l i t e r a t i v a , se e m p l e a h i d r o x i u r e a , y en fase fibrótica
se ha u t i l i z a d o t a l i d o m i d a y esteroides o l e n a l i d o m i d a en pacientes

38
 Hematología

q u e t i e n e n d e l e c i o n (5q). N o obstante la deleción (5q) es u n a anomalía

p o c o f r e c u e n t e e n la m i e l o f i b r o s i s p r i m a r i a . 10.7. Leucemia mieloide crónica
(BCR/ABL1 -positiva)
Concepto
10.6. Trombocitosis
o trombocitemia esencial Se trata d e una neoplasia m i e l o p r o l i f e r a t i v a crónica, en la q u e p r e d o -
m i n a la proliferación d e la serie m i e l o i d e .
Concepto

Epidemiología
Se trata d e u n síndrome m i e l o p r o l i f e r a t i v o crónico, en el q u e p r e d o m i -
na la proliferación megacariocítica-plaquetaria. Se trata d e u n a enfer-
m e d a d m u y s i m i l a r clínicamente a la p o l i c i t e m i a vera. A p a r e c e e n personas d e 50-60 años m e d i a c o n ligera p r e d o m i n a n c i a
en el género m a s c u l i n o .

Clínica
Etiopatogenia

M á s d e la m i t a d d e los pacientes están asintomáticos y la t r o m b o c i t o s i s

se descubre d e m a n e r a o c a s i o n a l .
En el resto d e p a c i e n t e s se m a n i f i e s t a f u n d a m e n t a l m e n t e p o r f e -
n ó m e n o s hemorrágicos y/o trombóticos (la manifestación más f r e -
c u e n t e d e o c l u s i ó n m i c r o v a s c u l a r es u n d o l o r u r e n t e e n m a n o s , pies
y dedos, d e n o m i n a d o e r i t r o m e l a l g i a ) . Puede presentarse espleno-
m e g a l i a , p e r o esta es m e n o s f r e c u e n t e q u e e n o t r o s síndromes m i e -
l o p r o l i f e r a t i v o s c r ó n i c o s , c o m o c o n s e c u e n c i a d e i n f a r t o s esplénicos
d e repetición p o r la t r o m b o c i t o s i s . E x c e p c i o n a l m e n t e evoluciona
hacia leucemia aguda.
Diagnóstico
Existen unos nuevos criterios diagnósticos d e t r o m b o c i t e m i a esencial
propuestos p o r la O M S en 2 0 0 8 (véase T a b l a 13).
La l e u c e m i a m i e l o i d e crónica ( L M C ) está c l a r a m e n t e r e l a c i o n a d a c o n
u n m a r c a d o r citogenético, el c r o m o s o m a P h i l a d e l p h i a , t ( 9 ; 2 2 ) (MIR
0 6 - 0 7 , 1 1 2 ; M I R 0 3 - 0 4 , 6 7 ) , q u e a p a r e c e hasta e n el 9 5 % d e los
casos.
Clínica
• Entre u n 2 0 - 4 0 % d e pacientes están asintomáticos en el m o m e n t o
del diagnóstico y se observa u n a u m e n t o del r e c u e n t o de l e u c o c i t o s
en u n análisis d e r u t i n a .
La sintomatología típica:
- H i p e r m e t a b o l i s m o : se presenta c o m o astenia, pérdida d e peso y
sudoración n o c t u r n a .
- H e p a t o e s p l e n o m e g a l i a : d e b i d o a la infiltración p o r g r a n u l o c i t o s
en distintos estadios d e maduración.
- Síndrome anémico p r o g r e s i v o .

Tratamiento ( T a b l a 15)
Diagnóstico

Pacientes c o n T E de bajo riesgo. Los pacientes d e bajo riesgo, sin

factores d e riesgo vascular y menores d e 6 0 años n o precisan trata-
m i e n t o . N o hay consenso en usar A A S a dosis baja o n o .
• Pacientes c o n TE de alto riesgo. D e b e n recibir t r a t a m i e n t o mie-
losupresor hasta alcanzar u n r e c u e n t o p l a q u e t a r i o entre 4 0 0 . 0 0 0 -
4 5 0 . 0 0 0 / d l . La h i d r o x i u r e a es el t r a t a m i e n t o d e elección actual entre
los citostáticos. AAS a dosis baja (excepto e n t r o m b o c i t o s i s extremas,
ya q u e p u e d e i n c r e m e n t a r la t e n d e n c i a al sangrado). Las i n d i c a c i o -
nes d e interferón a y anagrelida son las mismas q u e e n la PV.
• Sangre periférica:
- H e m o g r a m a : se e n c u e n t r a c o n i n c r e m e n t o d e los glóbulos b l a n -
cos en todas sus etapas m a d u r a t i v a s ( p r o m i e l o c i t o s , m i e l o c i t o s y
m e t a m i e l o c i t o s , p r e d o m i n a n t e m e n t e , pero también eosinófilos,
basófilos, a l g u n o s blastos e i n c l u s o m o n o c i t o s ) . Respecto a la
serie roja, suele existir u n a a n e m i a normocítica normocrómica
c o n u n número n o e l e v a d o de r e t i c u l o c i t o s . La serie p l a q u e t a r i a
p u e d e presentar desde t r o m b o p e n i a hasta t r o m b o c i t o s i s .
- Bioquímica: es característica la disminución d e algunos e n z i m a s

EDAD>60 AÑOS
de los neutrófilos, tales c o m o la fosfatasa a l c a l i n a l e u c o c i t a r i a y
CATEGORÍA DE FACTORES DE RIESGO
O HISTORIA D E la m i e l o p e r o x i d a s a o l a c t o f e r r i n a .
RIESGO CARDIOVASCULAR
TROMBOSIS

Bajo No No
• M é d u l a ósea. Citomorfología: característicamente es h i p e r c e l u l a r ,
c o n u n i n c r e m e n t o d e la relación m i e l o i d e / e r i t r o i d e .
Intermedio No Sí
• Citogenética. A l diagnóstico, el 9 5 % d e los casos d e L M C p r e s e n -
Alto Sí Irrelevante tan la translocación característica (9;22) q u e p u e d e ser d i a g n o s t i c a -
da p o r hibridación in situ p o r f l u o r e s c e n c i a (FISH) q u e d e t e c t a n la
Tabla 15. Estratificación del riesgo e n PV yTE
t(9:22), técnicas d e PCR q u e detectan el gen d e fusión (BCR/ABL1).

39
M a n u a l CTO de Medicina y Cirugía, 8 . edición a

transformación p u e d e ser en l e u c e m i a aguda linfoblástica. Presenta

o RECUERDA
P u e d e n e x i s t i r a l g u n o s blastos e n sangre e n l e u c e m i a s a\;udas m i e l o i d e
peor pronóstico q u e las leucemias agudas de novo. A u n q u e la fase
y l i n f o i d e , L M C y S M D c o n e x c e s o d e blastos (AREB) y l e u c e m i a mié- blástica o transformación en l e u c e m i a aguda o c u r r e casi s i e m p r e en
lomonocítica crónica. la médula ósea, e x c e p c i o n a l m e n t e p u e d e n m a l i g n i z a r s e las células
leucémicas localizadas en otros órganos, originándose t u m o r e s q u e
r e c i b e n el n o m b r e de sarcomas granulocíticos o c l o r o m a s .
Fases de la leucemia m i e l o i d e crónica ( T a b l a 16)

Se trata d e una e n f e r m e d a d bifásica o trifásica c o n u n a fase i n i c i a l cró-
nica i n d o l e n t e seguida p o r una fase acelerada, una fase blástica o a m -
bas simultáneamente.
Fase crónica: muestra un a u m e n t o progresivo de la proliferación de
serie blanca, acompañada de desdiferenciación, o aparición de c é -
lulas inmaduras en sangre periférica. T o d o e l l o se acompaña d e una
a n e m i a progresiva y hepatoesplenomegalia.
Fase a c e l e r a d a : existe u n i n c r e m e n t o l l a m a t i v o d e la h e p a t o e s p l e -
n o m e g a l i a al m i s m o t i e m p o q u e infiltración d e órganos p o r las c é -
lulas leucémicas y a u m e n t a el p o r c e n t a j e de células blásticas, t a n t o
en la médula ósea c o m o en la sangre periférica.
• Fase blástica o fase de transformación a l e u c e m i a aguda: d e f i n i d a
c u a n d o el p o r c e n t a j e d e blastos en médula ósea es superior al 2 0 %
(> 1 5 % en sangre periférica). D u r a n t e la fase d e transformación, q u e
o c u r r e en el 8 0 % d e los pacientes, p r e d o m i n a la l e u c e m i a aguda
d e t i p o n o l i n f o i d e o mieloblástica. En un 2 5 % d e los casos, esta
1) Leucocitosis: 12-1.000x109/1
2) Ausencia d e displasia
Tratamiento
Es c u r a t i v o el t r a s p l a n t e a l o g é n i c o d e p r e c u r s o r e s hematopoyéticos,
q u e p r e s e n t a m e j o r e s r e s u l t a d o s e n los d o s p r i m e r o s años d e e n f e r -
m e d a d ( M I R 0 2 - 0 3 , 7 4 ) ; n o se e m p l e a e n fase c r ó n i c a a u n q u e sí e n
fase a c e l e r a d a . El i m a t i n i b es el t r a t a m i e n t o i n i c i a l d e e l e c c i ó n ( M I R
0 4 - 0 5 , 1 1 6 ) . El m e s i l a t o d e i m a t i n i b es u n i n h i b i d o r d e la proteína
tirosina-cinasa q u e p r o d u c e un elevado porcentaje de respuestas
hematológicas y citogenéticas ( 8 7 % d e r e m i s i o n e s citogenéticas a
los 5 años d e t e r a p i a c o n t i n u a d a , c o n u n a s u p e r v i v e n c i a g l o b a l d e l
8 9 % ) . El m e c a n i s m o d e r e s i s t e n c i a al i m a t i n i b s u e l e ser la m u t a c i ó n
e n la c i n a s a . En estos casos se u t i l i z a n i n h i b i d o r e s más p o t e n t e s
c o m o nilotinib y dasatinib.
El t r a t a m i e n t o d e la fase blástica es h a b i t u a l m e n t e insatisfactorio, d a d o
el mal pronóstico d e la l e u c e m i a aguda. Esta fase blástica t i e n e peor
pronóstico si es d e t i p o mieloblástico, mientras q u e si es d e t i p o linfo-
blástico, el pronóstico n o es t a n m a l o .

SP
3) Blastos < 2 %
4) Basofilia p r e s e n t e
Factores pronósticos
5) Eosinofilia p r o b a b l e de la leucemia mieloide crónica
6) M o n o c i t o s < 3 %
7) Plaquetas: n o r m a l e s o a u m e n t a d a s

1) C e l u l a r i d a d I n c r e m e n t a d a c o n proliferación
granulocítica Son factores d e peor pronóstico la e d a d a v a n z a d a , u n r e c u e n t o m u y
FASE
2) Eosinofilia
CRÓNICA e l e v a d o d e células blancas en sangre periférica, a n e m i a grave, e s p l e n o -
3) Blastos < 5 % > 1 0 % i n d i c a progresión
4) Los precursores e r i t r o i d e s suelen estar r e d u c i d o s e n m e g a l i a gigante, alto p o r c e n t a j e de blastos en médula y sangre, t r o m -
MO número y talla bocitosis grave y aparición d e nuevas alteraciones citogenéticas.
5) Los m e g a c a r i o c i t o s s o n más p e q u e ñ o s d e l o n o r m a l
y t i e n e n núcleo h i p o l o b u l a d o .
En la T a b l a 1 7 se recoge u n resumen c o n los aspectos más relevantes
6) Un 4 0 % d e los p a c i e n t e s p u e d e n m o s t r a r
proliferación megacariocítlca de los síndromes m i e l o p r o l i f e r a t i v o s crónicos.
7) Fibrosis reticulínica e n el 3 0 % d e los casos

Esplenomegalia PV MF TE LMC

1) SP: leucocitosis: > 10.000x109/1 y/o persistencia d e HEMATÍES TT i N Noi

esplenomegalia q u e no responde a tratamiento
2) T r o m b o c i t o s i s p e r s i s t e n t e ( > 1.000x109/1) n o c o n t r o l a d a LEUCOCITOS t t o i N t t t
por tratamiento
FASE PLAQUETAS t to i t t t to i
3) T r o m b o c i t o p e n i a p e r s i s t e n t e ( < 100x109/1) n o r e l a c i o n a d a
ACELERADA c o n el t r a t a m i e n t o
FOSFATASA ALCALINA
4) Evolución citogenética después d e l c a r i o t i p o inicial tt toN t o N i
LEUCOCITARIA
al diagnóstico
5) 2 0 % o más basófilos e n la sangre periférica FIBROSIS MO ± +++ ± ±
6) 1 0 - 1 9 % d e m i e l o b l a s t o s e n la sangre o M O
ESPLENOMEGALIA + +++ + +++
1) Blastos > 2 0 % e n SP o M O
FASE 2) C u a n d o h a y u n a proliferación blástica e x t r a m e d u l a r , e n C R O M O S O M A PH - - - +
BLÁSTICA u n 7 0 % es d e linaje m i e l o i d e m i e n t r a s q u e e n u n 2 0 - 3 0 %
el linaje es l i n f o i d e M U T A C I Ó N JAK2 + + + +
Tabla 16. Fases d e la l e u c e m i a m i e l o i d e crónica Tabla 17. Síndromes mieloproliferativos crónicos

40
 Hematología

Casos clínicos representativos

Mujer de 58 años, previamente bien, que acude al médico por cefalea y mareos.
Antecedentes personales y familiares sin interés. Exploración física: rubicundez fa-
cial, resto rigurosamente normal. Analítica: Hto 6 2 % , leucocitos 13.000/microl. con
fórmula normal; plaquetas 325.000/microl.; saturación arterial de oxígeno 9 5 % ;
fosfatasa alcalina granulocítica 150 (sobre una puntuación máxima de 200; valor
de referencia: 30 a 80); B sérico 593 pg/ml (valores de referencia: 170 a 920 pg/
l2
Un hombre de 60 años presenta molestias en hipocondrio izquierdo desde hace
5 meses. El hemograma muestra 50 x 109 leucocitos/l con neutrofilia, basofilia,
eosinofilia y presencia de formas inmaduras mieloides, hemoglobina 14 g/dl y 450
x 109 plaquetas/l. En la exploración física detaca una esplenomegalia palpable a 4
cm del reborde costal. Indique cuál sería su actitud inicial:

mi); eritropoyetina sérica y urinaria, dentro de la normalidad. Rx tórax, T C craneal 1) Realizar TC abdominal en busca de adenopatías para estadificación.
y ecografía abdominal: dentro de la normalidad. Masa eritrocitaria: 35 ml/kg. ¿Qué 2) Esplenectomía diagnóstica y terapéutica.
diagnóstico, de los siguientes, le parece más probable? 3) Realizar estudio citogenético y molecular para establecer el diagnóstico.
4) Iniciar quimioterapia intensiva de forma urgente.
1) Eritrocitosis espuria. 5) Radioterapia esplénica.
2) Vértigo de Méniére.
3) Poliglobulia secundaria a hemangioma cerebeloso. MIR 03-04, 67; RC: 3
4) Policitemia vera.

5) Poliglobulia secundaria a hipernefroma.

MIR 97-98, 93; RC: 4

41
 11.
LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA

r
Orientación Aspectos esenciales
MIR
Tema muy importante y
rentable que incluye la pj~] H a l l a z g o c a s u a l d e l i n f o c i t o s i s sanguínea: h a y q u e p e n s a r e n l e u c e m i a linfática crónica (LLC). Ú n i c a e n f e r -
tricoleucemia, en especial m e d a d c o n células m a l i g n a s e n sangre s i n síntomas.
hemograma y clínica. En
|"2~] La LLC es la l e u c e m i a crónica más f r e c u e n t e en n u e s t r o m e d i o . Es u n a n e o p l a s i a d e células B m a d u r a s i n -
webcast, existe una amplia
y sencilla introducción m u n o l ó g i c a m e n t e d e f e c t u o s a s { n o Ig).
conceptual de los síndromes
La LLC típicamente presenta m a n c h a s d e G u m p r e c h t y m a r c a d o r e s C D 5 , C D 2 0 y C D 2 1 positivos (marca-
linfoproliferativos y esquemas
d o r e s célula B).
de aplicación práctica.

a La disregulación i n m u n i t a r i a c o n l l e v a i n m u n o d e f i c i e n c i a h u m o r a l y fenómenos a u t o i n m u n i t a r i o s ( a n e m i a
hemolítica p o r a n t i c u e r p o s c a l i e n t e s ) .

cu El c u r s o d e la e n f e r m e d a d es la p r i m e r a fase asintomática c o n l i n f o c i t o s i s sanguínea. P o s t e r i o r m e n t e a p a r e -

c e n adenopatías, h e p a t o e s p l e n o m e g a l i a , a n e m i a y t r o m b o p e n i a , p o r o c u p a c i ó n m e d u l a r .

Q^J N o p r e c i s a t r a t a m i e n t o e n e s t a d i o asintomático. Si p r o g r e s a o p r e s e n t a síntomas f l u d a r a b i n a o c l a d r i b i n a

["7"] La t r i c o l e u c e m i a es u n a l e u c e m i a crónica B c o n l i n f o c i t o s " p e l u d o s " .

nn Su tinción típica es la fosfatasa acida resistente al t a r t r a t o y m a r c a d o r CD 25.

11.1. Concepto

Es u n a neoplasia m o n o c l o n a l (MIR 98-99F, 125) d e l i n f o c i t o s , h a b i t u a l m e n t e B, f u n c i o n a l m e n t e i n c o m p e t e n t e s ,

c o n la v i d a m e d i a alargada q u e se v a n a c u m u l a n d o p r o g r e s i v a m e n t e . Su etiología es d e s c o n o c i d a . En más del
9 5 % d e los casos los l i n f o c i t o s de la l e u c e m i a linfática crónica t i e n e n i n m u n o f e n o t i p o B, el i n m u n o f e n o t i p o T
es p o c o f r e c u e n t e ( 2 - 3 % ) p o r lo q u e , en general, al hablar d e l e u c e m i a linfática crónica (LLC) se refiere a u n a
neoplasia B. Presentan una m e n o r concentración d e i n m u n o g l o b u l i n a s d e s u p e r f i c i e de l o n o r m a l y casi n u n c a
secretan i n m u n o g l o b u l i n a a la sangre. Por l o q u e , a pesar d e q u e el p a c i e n t e presenta una gran c a n t i d a d d e
l i n f o c i t o s B, clínicamente se c a r a c t e r i z a por i n m u n o d e f i c i e n c i a h u m o r a l .

11.2. Epidemiología

C o n s t i t u y e a p r o x i m a d a m e n t e el 2 5 % d e todas las l e u c e m i a s , es la f o r m a más f r e c u e n t e d e l e u c e m i a crónica

en los países o c c i d e n t a l e s y la f o r m a más f r e c u e n t e d e l e u c e m i a en a n c i a n o s . H a b i t u a l m e n t e se m a n i f i e s t a en
personas c o n u n a m e d i a n a d e e d a d al diagnóstico d e 5 5 años, es más f r e c u e n t e en h o m b r e s q u e en m u j e r e s
(1,7:1).

LTJ Preguntas

- MIR 04-05, 110, 115, 117

- MIR 02-03, 67
- MIR 01-02, 121
11.3. Clínica
-MIR 00-01, 108
-MIR 00-01F, 112
- MIR 99-00, 20
• Inicialmente: los pacientes están asintomáticos y p u e d e hacerse el diagnóstico p o r u n h a l l a z g o casual d e
-MIR98-99F, 125, 133
- MIR 97-98, 260 linfocitosis en sangre periférica (MIR 99-00, 2 0 ; MIR 98-99F, 1 3 3 ) .

42
 Hematología % * g

• Conforme progresa la enfermedad: se producen síndrome anémico (por Inmunofenotipo

infiltración de la médula ósea [ M O ] ) , síntomas B (fiebre sin infección,
pérdida de peso, sudoración nocturna), hepatoesplenomegalia e infiltra-
ción de órganos, fundamentalmente adenopatías (MIR 02-03, 67).
En enfermedad avanzada: los pacientes desarrollan t r o m b o p e n i a e i n -
fecciones de repetición c o m o consecuencia de la i n m u n o d e f i c i e n c i a
humoral.
Ocasionalmente se p u e d e e n c o n t r a r anemias inmunohemolíticas o
t r o m b o p e n i a s a u t o i n m u n i t a r i a s , d a d o q u e la l e u c e m i a linfática crónica
es u n t r a s t o r n o en el q u e aparecen c o n f r e c u e n c i a fenómenos i n m u n o -
lógicos (MIR 0 0 - 0 1 , 1 0 8 ; M I R 04-05, 1 1 0 ) .
Manifestación d e la i n m u n o d e f i c i e n c i a h u m o r a l es la h i p o g a m m a g l o -
b u l i n e m i a progresiva q u e presentan los pacientes (MIR 97-98, 2 6 0 ) .
Casi n u n c a aparecerá una gammapatía m o n o c l o n a l en la sangre, ya
q u e la célula de la q u e d e r i v a la l e u c e m i a linfática crónica es u n a célu-
la i n c a p a z d e secretar i n m u n o g l o b u l i n a s al plasma.
Las células B d e la LLC expresan h a b i t u a l m e n t e :
• C D 5: u n m a r c a d o r " p a n - T " expresado d e m a n e r a aberrante en los
l i n f o c i t o s B de la LLC. (Linfocitos T C D 5 + también se observan en el
l i n f o m a del M a n t o ) .
• C D 1 9 : u n m a r c a d o r "pan-B" puesto q u e se trata d e células B.
• C D 2 0 : m a r c a d o r d e célula m a d u r a B d e manera débil.
• C D 2 3 : m a r c a d o r d e activación.
• Expresión débil de inmunoglobulinas de superficie: h a b i t u a l m e n t e
I g M o I g M + l g D q u e son d e carácter m o n o c l o n a l .
• ZAP-70: parte del receptor d e célula T expresado a b e r r a n t e m e n t e
en los l i n f o c i t o s B d e la LLC. Predice m a l pronóstico.
• C D 3 8 : se r e l a c i o n a c o n la a u s e n c i a d e m u t a c i ó n e n la región
v a r i a b l e d e la c a d e n a p e s a d a d e Ig (Ig V H ) e i n d i c a m a l pronós-
tico.

A diferencia de la leucemia m i e l o i d e crónica, d o n d e la fase de transfor- Citogenética

mación es la regla, la transformación en la leucemia linfática crónica es
p o c o h a b i t u a l . La mayoría de los pacientes fallecen p o r el p r o p i o t u m o r y
la situación d e i n m u n o d e f i c i e n c i a h u m o r a l . En algunos casos, sin embar-
go, existe transformación de la leucemia linfática crónica en otra e n t i d a d ,
c o m o l i n f o m a de célula grande (linfoma d e alta agresividad, generalmente
inmunoblástico), situación q u e recibe el n o m b r e d e síndrome d e Richter.
Otras transformaciones son la d e n o m i n a d a leucemia prolinfocítica (la
más frecuente), l e u c e m i a aguda linfoblástica y m i e l o m a múltiple, estas
dos últimas m u y infrecuentes. La l e u c e m i a prolinfocítica suele ser más
frecuente en personas ancianas, cursa c o n una gran esplenomegalia, c o n
linfocitos d e gran tamaño en sangre periférica y tiene peor pronóstico.
RECUERDA
A u n q u e e n o t r o s p r o c e s o s l e u c é m i c o s crónicos p u e d e n e x i s t i r b l a s t o s
e n sangre ( L M C y l e u c e m i a m i e l o m o n o c í t i c a crónica), la LLC J A M Á S
t i e n e blastos e n s a n g r e ( l i n f o c i t o s m a d u r o s ) .
Desde el p u n t o d e vista genético, en los l i n f o c i t o s leucémicos d e la LLC
n o se observan mitosis in vitro y t i e n e n escasa respuesta a mitógenos
por lo q u e han sido estudiados genéticamente.
M e d i a n t e en e s t u d i o p o r hibridación in situ c o n f l u o r e s c e n c i a (FISH),
se han d e s c r i t o aberraciones genéticas en el 8 0 % d e los casos. Las más
frecuentes s o n :
Deleción del b r a z o largo del c r o m o s o m a 13 ( 1 3 q del): es la más
f r e c u e n t e ( 5 5 % ) . Indica b u e n pronóstico.
Deleción del b r a z o largo del c r o m o s o m a 11 ( 1 1 q d e l ) : i n d i c a m a l
pronóstico.
Deleción del b r a z o pequeño del c r o m o s o m a 17 (1 7p d e l ) , d o n d e
se l o c a l i z a el gen d e p 5 3 : p r e d i c e refractariedad a los regímenes d e
p o l i q u i m i o t e r a p i a estándar.

11.5. Estadificación de la leucemia

11.4. Diagnóstico
linfática crónica rauais)
Se presenta c o m o u n a leucocitosis c o n l i n f o c i t o s i s absoluta d e p e q u e -
ño tamaño y morfología n o r m a l . Se u t i l i z a n f o r m a s d e estadificación específicas para esta e n f e r m e d a d ,
de las q u e existen f u n d a m e n t a l m e n t e dos (MIR 04-05, 11 7), basadas en
U n a característica citológica d e las células d e la l e u c e m i a linfática cró- la evolución natural d e la e n f e r m e d a d .
n i c a es la presencia d e las d e n o m i n a d a s m a n c h a s d e G u m p r e c h t .

Clasificación de Rai
Criterios diagnósticos

• Estadio 0: linfocitosis absoluta en sangre periférica y/o M O s u p e r i o r

Linfocitosis absoluta en sangre periférica c o n recuentos l i n f o c i t a r i o s a 15.000/mm'.
de 1 5 x 1 0 3 / d l o mayores, c o n l i n f o c i t o s morfológicamente m a d u r o s Estadio I: linfocitosis c o n adenopatías.
y m a n t e n i d a en el t i e m p o al menos c u a t r o semanas. • Estadio II: l i n f o c i t o s i s más e s p l e n o m e g a l i a y/o h e p a t o m e g a l i a (con
• A l m e n o s u n 3 0 % d e l i n f o c i t o s presentes en u n a médula ósea nor- o sin adenopatías).
mocelular o hipercelular. • Estadio III: linfocitosis más a n e m i a i n f e r i o r a 11 g/dl d e h e m o g l o b i -
• I n m u n o f e n o t i p o d e célula B m o n o c l o n a l expresado p o r la m a y o - na en varones y 1 0 g/dl en m u j e r e s .
ría d e la población d e l i n f o c i t o s e n sangre periférica, c o n niveles • Estadio IV: l i n f o c i t o s i s más t r o m b o p e n i a i n f e r i o r a 1 0 0 . 0 0 0 / m m .
3

bajos d e i n m u n o g l o b u l i n a s d e s u p e r f i c i e y q u e expresan C D 5 (un

m a r c a d o r d e célula T q u e se expresa d e f o r m a aberrante en los l i n - Rai 0 i n d i c a bajo riesgo, Rai I y II, riesgo i n t e r m e d i o y Rai III y IV, alto
f o c i t o s B d e la LLC). riesgo.

43
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8 . edición a

MEDIANA a d m i n i s t r a r p o r vía o r a l . Puede asociarse a c o r t i c o i d e s si d e s a r r o -

CARACTERISTICAS
SISTEMA DE SUPERVIVENCIA l l a n procesos inmunológicos tales c o m o a n e m i a o t r o m b o p e n i a
CLINICAS
EN A Ñ O S
autoinmunitaria.
Clasificación d e RAI Regímenes d e p o l i q u i m i o t e r a p i a : el régimen d e elección en p a -
cientes jóvenes es la p o l i q u i m i o t e r a p i a c o n el e s q u e m a FCR (flu-
• Linfocitosis e n sangre
0 (bajo riesgo) > 10
• Linfocitosis en médula ósea darabina, ciclofosfamida y rituximab, un anticuerpo m o n o c l o n a l
anti-CD 20).
• Llnfadenopatías
1 y II (riesgo
• Esplenomegalia 7
intermedio)
• +/- H e p a t o m e g a l i a Los pacientes c o n e n f e r m e d a d sintomática y c o n del(1 7p) o m u t a c i o n e s
• Anemia de p 5 3 n o responden b i e n a la f l u d a r a b i n a o FC ( f l u d a r a b i n a , c i c l o f o s -
III y IV (alto riesgo) 0,75-4
• Trombocitopenia f a m i d a ) y muestran u n a tasa d e respuesta d e a p r o x i m a d a m e n t e el 5 0 %
al a l e m t u z u m a b (un a n t i c u e r p o m o n o c l o n a l anti-CD 52) en m o n o t e -
Estadificación d e B I N E T
rapia o terapia c o m b i n a d a , sin e m b a r g o , estas respuestas suelen tener
• M e n o s d e 3 áreas
corta duración. Por t a n t o , estos pacientes d e b e n ser tratados d e n t r o d e
d e adenopatías
A 12 p r o t o c o l o s e x p e r i m e n t a l e s y p r o p o n e r u n trasplante alogénico s i e m p r e
• No anemia
• No trombocitopenia q u e sea p o s i b l e .

• Más d e 3 áreas ganglionares

B • No anemia 7
• No trombocitopenia

• H e m o g l o b i n a < 10 g/dl 11.7. Tricoleucemia,

C • Plaquetas menores 2-4
d e 100.000 leucemia de células peludas
o reticuloendoteliosis leucémica
Tabla 18. Clasificación d e Ral y estadificación d e Binet

Estadificación de Binet
Estadio A: l e u c e m i a sin a n e m i a ni t r o m b o p e n i a , y c o n m e n o s d e tres
áreas l i n f o i d e s afectadas.
Estadio B: l e u c e m i a sin a n e m i a ni t r o m b o p e n i a , p e r o c o n tres o más
áreas l i n f o i d e s afectadas.
Estadio C : l e u c e m i a c o n a n e m i a y/o t r o m b o p e n i a .
En esta última c l a s i f i c a c i ó n , el e s t a d i o A t i e n e u n pronóstico d e
v i d a m e d i a s u p e r i o r a 1 0 años, el B d e u n o s 7 años y el C d e u n o s
2 años.
Es u n a f o r m a e s p e c i a l d e l e u c e m i a , h a b i t u a l m e n t e B, q u e presenta
m u c h a s características e s p e c i a l e s . D e s d e el p u n t o d e v i s t a m o r f o -
lógico, las células p r e s e n t a n unas p r o y e c c i o n e s citoplásmicas en
f o r m a d e p e l o s , q u e d a n n o m b r e a la e n t i d a d (célula p e l u d a o t r i c o -
leucocito).
D e s d e el p u n t o d e vista citoquímico e inmunológico, las células p r e -
sentan c o m o característica la tinción para fosfatasa a c i d a resistente
al t a r t r a t o y m a r c a d o r C D 2 5 . D e s d e el p u n t o d e vista clínico, se
trata d e personas d e e d a d m e d i a q u e c u r s a n c o n p a n c i t o p e n i a (a d i -
f e r e n c i a d e la mayoría d e las l e u c e m i a s , q u e c u r s a n c o n i n c r e m e n t o
d e células sanguíneas), y e s p l e n o m e g a l i a p r o g r e s i v a hasta hacerse
m a s i v a c o n escasas adenopatías (MIR 0 4 - 0 5 , 11 5).

11.6. Tratamiento Q RECUERDA

En fase asintomática, es p r e f e r i b l e la observación d e los pacientes sin
realizar t r a t a m i e n t o (MIR 00-01 F, 112).
Para i n i c i a r t r a t a m i e n t o debe existir e n f e r m e d a d activa cumpliéndose
al menos u n o d e los siguientes criterios:
• E v i d e n c i a d e e n f e r m e d a d m e d u l a r progresiva.
• Esplenomegalia, progresiva o sintomática.
• Adenopatías masivas, progresivas o sintomáticas.
• L i n f o c i t o s i s p r o g r e s i v a c o n a u m e n t o d e más d e l 5 0 % e n d o s m e -
ses o d u p l i c a c i ó n d e l n ú m e r o d e l i n f o c i t o s e n m e n o s d e seis
meses.
La t r i c o l e u c e m i a y el m i e l o m a múltiple n o p r e s e n t a n adenopatías, a
d i f e r e n c i a d e la LLC y EH (típico en su presentación).
El diagnóstico se basa en el e s t u d i o d e la sangre periférica y d e la m é -
d u l a ósea, t e n i e n d o en cuenta q u e el a s p i r a d o m e d u l a r es seco, c o m o
c o n s e c u e n c i a d e la intensa fibrosis m e d u l a r acompañante al t u m o r . Por
este m o t i v o , es i m p r e s c i n d i b l e la realización d e b i o p s i a .
Q RECUERDA
A n t e e s p l e n o m e g a l i a s m a s i v a s c o n f i b r o s i s m e d u l a r , r e c u e r d a la meta-
p l a s i a agnogénica y t r i c o l e u c e m i a ; la p r i m e r a c o n r e a c c i ó n l e u c o e r i t r o -
blástica, la s e g u n d a c o n p a n c i t o p e n i a .

• A n e m i a a u t o i n m u n i t a r i a y/o t r o m b o c i t o p e n i a q u e responde p o b r e -
mente a corticoides.
U n a v e z activa la e n f e r m e d a d , los regímenes q u e e x i s t e n en la a c t u a -
lidad son:
• Regímenes en m o n o t e r a p i a : los regímenes d e agentes q u i m i o t e -
rápicos en m o n o t e r a p i a se u t i l i z a n en la a c t u a l i d a d en p a c i e n -
tes a n c i a n o s y c o n c o m o r b i l i d a d e s . El agente d e elección es el
c l o r a m b u c i l o p o r su b a j o p r e c i o , baja t o x i c i d a d y q u e se p u e d e
C o m o características clínicas especiales, hay q u e recordar q u e hasta el
3 0 % d e los casos d e t r i c o l e u c e m i a se asocian a u n a vasculitis, g e n e r a l -
m e n t e d e t i p o panarteritis nodosa, y q u e , c o m o complicación i n f e c c i o -
sa f r e c u e n t e , aparece la neumonía p o r Legionella.
En la T a b l a 19 aparecen las diferencias y s i m i l i t u d e s q u e se p u e d e n ver
entre la t r i c o l e u c e m i a y la l e u c e m i a prolinfocítica.

44
 Hematología

TRICOLEUCEMIA
LEUCEMIA Tratamiento
PROLINFOCÍTICA

• Pocas adenopatías
Similitudes
• E s p l e n o m e g a l i a masiva El t r a t a m i e n t o clásico ha s i d o la esplenectomía, y a q u e la m a y o r p a r t e

d e la masa t u m o r a l se e n c u e n t r a e n el b a z o . C o m o t r a t a m i e n t o s f a r m a -
• Pancitopenia
• Hiperleucocitosis cológicos, se h a n u t i l i z a d o interferón a y la p e n t o s t a t i n a o d e s o x i c o -
• C D 2 5 + , FATR+
Diferencias • M a l pronóstico
• Asocia PAN f o r m i c i n a , q u e i n d u c e n r e m i s i o n e s c o m p l e t a s (la p e n t o s t a t i n a c o n más
• Pocas m a n c h a s d e G u m p r e c h t
y Legionella f r e c u e n c i a q u e el interferón) y m e j o r a ú n , c l a d r i b i n a ( 2 - c l o r o d e s o x i a -

d e n o s i n a ) , fármaco d e p r i m e r a e l e c c i ó n a c t u a l m e n t e (MIR 01 -02, 1 2 1 ) ,

Tabla 19. Diferencias e n t r e t r i c o l e u c e m i a y l e u c e m i a prolinfocítica
c o n más d e l 9 5 % d e r e m i s i o n e s c o m p l e t a s .

Casos clínicos representativos

Paciente de 64 años, que acude a hematología enviado por su médico de cabecera de SP era inmunoglobulinas débilmente + (cadenas u y X), C D 1 9 +, C D 5 +, FMC7 -,
por hallazgo, en un examen de empresa, de 62.000/ul leucocitos con 2 % segmenta- C D 2 -. El cariotipo no mostró anomalías citogenéticas en las metafases estudiadas.
dos y 9 8 % linfocitos de pequeño tamaño, núcleo redondeado y cromatina grumosa, ¿Cuál es el diagnóstico?
sin nucléolos. Hb 12 g/dl, plaquetas 186.000/ul, reticulocitos 1 , 3 % , test de antiglo-
bulina directo negativo. El paciente no relataba sintomatología alguna, salvo migra- 1) Leucemia prolinfocítica fenotipo B.
ñas habituales. La exploración física no reveló anomalías. Las pruebas bioquímicas 2) Tricoleucemia.
básicas (incluyendo LDH) se encontraban en límites normales. Una Rx de tórax y 3) Leucemia linfoide crónica fenotipo B.
ecografía abdominal no mostraban alteraciones significativas. En la biopsia de cres- 4) Linfoma centrofolicular leucemizado.
ta ilíaca se observó infiltración difusa por linfocitos pequeños. En el medulograma 5) Leucemia linfoblástica aguda.
existía una infiltración linfoide del 5 6 % , a expensas de células de similares carac-
terísticas de las de sangre periférica (SP). El fenotipo inmunológico de los linfocitos M I R 9 8 - 9 9 F , 1 3 3 ; RC: 3

45
 a t o logia

12.
LEUCEMIAS AGUDAS

Orientación Aspectos esenciales

MIR L.

[~¡~] Las l e u c e m i a s a g u d a s s o n n e o p l a s i a s c u y o o r i g e n es la célula hematopoyética d e la médula ósea, i n c a p a z d e

Tema complejo, donde lo más
m a d u r a r . Por e l l o , se d e f i n e n p o r u n a proporción d e blastos e n médula al m e n o s d e l 2 0 % .
rentable es el tratamiento de
la leucemia promielocítica, f~2~[ Según la célula d e o r i g e n , se d i v i d e n e n m i e l o i d e s ( L A M ) , g e n e r a l m e n t e d e p e o r pronóstico; y l i n f o i d e s (LAL).
clínica y factores pronósticos.
En webcast existe un resumen
[~3~l Su etiología es idiopática; u n 1 0 % d e L A M s o n s e c u n d a r i a s a Q T y radiación. H a y q u e r e c o r d a r q u e a l g u n o s
práctico y conceptual del
síndromes c o m o e l D o w n , F a n c o n i , i m p l i c a n riesgo s u p e r i o r .
tema, y también esquemas
sobre hemogramas en El m e c a n i s m o s u b y a c e n t e más f r e c u e n t e es la translocación c r o m o s ó m i c a c o n a c t i v a c i ó n d e p r o t o o n c o g e n e s
leucemias agudas y crónicas.
a s o c i a d o s (véase T a b l a 2 1 ) .

ÍJ~J En e l h e m o g r a m a se o b s e r v a la p r e s e n c i a d e c i t o p e n i a s d e células m a d u r a s ( a n e m i a , n e u t r o p e n i a , t r o m b o -
penia).

¡ C U I D A D O ! Los r e c u e n t o s d e l e u c o c i t o s p u e d e n ser v a r i a b l e s , d e s d e l e u c o c i t o s i s a l e u c o p e n i a ( 1 0 % l e u c e -
mias aleucémicas).

[~7~| En e l h e m o g r a m a , p u e d e o b s e r v a r s e u n p o r c e n t a j e v a r i a b l e d e b l a s t o s , s i e n d o diagnóstico > 2 0 % blastos

( i n d i c a q u e e n la médula es i g u a l o m a y o r ) .

["g"| La c l í n i c a v i e n e d a d a p o r las c i t o p e n i a s ( a n e m i a , i n f e c c i o n e s , h e m o r r a g i a s ) y p o r la infiltración t i s u l a r d e l o s

blastos ( o r g a n o m e g a l i a s , disfunción orgánica).

["9"] El t r a t a m i e n t o es t r a s p l a n t e a l o g é n i c o d e P.H. e n f o r m a s d e m a l pronóstico (efecto a n t i l e u c é m i c o d e l i n j e r t o )

y Q T e n e l resto. El p r i n c i p a l f a c t o r pronóstico es la respuesta a l m i s m o .

[7Q] O t r o s f a c t o r e s pronósticos s o n e d a d , citogenética, m a s a t u m o r a l y f o r m a s s e c u n d a r i a s .

ÍJJj N o se p u e d e o l v i d a r la l e u c e m i a promielocítica M 3 , t ( 1 5 , 1 7 ) g e n PML/RAR y su t r a t a m i e n t o c o n ácido transre-

t i n o i c o (ATRA), m e j o r q u e el t r a s p l a n t e ( l e u c e m i a d e b u e n pronóstico). Es c o n v e n i e n t e r e c o r d a r su asociación
con CID.

FJJJ Las l e u c e m i a s monocíticas M 4 , M 5 y l i n f o i d e s s o n m u y i n v a s i v a s . M 4 y M 5 i n f i l t r a n p i e l y encías. Las l i n -

f o i d e s : b a z o , hígado, t i m o (LALT) y testículos. T o d a s p u e d e n i n v a d i r S N C , d e a h í la n e u r o p r o f i l a x i s d e s d e el
inicio del tratamiento.

Son e n f e r m e d a d e s clónales m a l i g n a s d e las células hematopoyéticas d e la médula ósea c a r a c t e r i z a d a s p o r la p r e -

sencia d e blastos, q u e sustituyen p r o g r e s i v a m e n t e el t e j i d o hematopoyético n o r m a l , p o r lo q u e o c a s i o n a n u n des-

censo p r o g r e s i v o d e las células n o r m a l e s d e las tres series hematopoyéticas (serie r o j a , l e u c o c i t a r i a y p l a q u e t a r i a ) .

Esta panmielopatía se c a r a c t e r i z a p o r la aparición d e u n a alteración c l o n a l d e los p r o g e n i t o r e s hemopoyéticos

q u e les c o n f i e r e , p o r u n l a d o , v e n t a j a p r o l i f e r a t i v a o d e s u p e r v i v e n c i a p o r d i s t i n t o s m e c a n i s m o s y, p o r o t r o l a d o ,

i n c a p a c i d a d para la diferenciación hemopoyética n o r m a l , c o n la c o n s i g u i e n t e p e r s i s t e n c i a d e estadios i n m a d u -

ros en f o r m a d e blastos.

Se c o n s i d e r a diagnóstico d e l e u c e m i a a g u d a la p r e s e n c i a d e al m e n o s 2 0 % d e blastos e n médula ósea o sangre

UJ Preguntas
periférica.

- MIR 09-10, 108

-MIR 06-07, 112
-MIR 05-06, 114, 116
-MIR 04-05, 119
- MIR 03-04, 69, 71 12.1. Etiología
- MIR 01-02, 110
- MIR 00-01, 106
-MIR 00-01 F, 114
-MIR 99-00, 17 Radiación i o n i z a n t e : t r a t a m i e n t o s p r e v i o s c o n radioterapia.
- MIR 98-99, 94, 120, 125
Factores genéticos: g e m e l o s u n i v i t e l i n o s ( 2 0 % d e p o s i b i l i d a d en o t r o g e m e l o ) .
-MIR98-99F, 132
- MIR 97-98, 94, 248 - I n e s t a b i l i d a d cromosómica: a n e m i a d e F a n c o n i , ataxia-telangiectasia, neurofibromatosis.

46
 Hematología

- Síndrome d e D o w n : i n c r e m e n t a el riesgo d e l e u c e m i a s agudas M4: leucemia aguda mielomonocítica. Variante c o n eosinofilia M4Eo.
de 1 0 a 2 0 veces respecto a la población n o r m a l . • M 5 : l e u c e m i a aguda monoblástica. M 5 a sin diferenciación y M 5 b
• Factores químicos (MIR 0 6 - 0 7 , 11 2): c o n diferenciación monocítica.
- Sustancias químicas: b e n c e n o , c l o r a n f e n i c o l . M6: eritroleucemia.
- T r a t a m i e n t o s previos c o n q u i m i o t e r a p i a : agentes a l q u i l a n t e s (por M 7 : l e u c e m i a a g u d a megacarioblástica .
ej., c i c l o f o s f a m i d a , melfalán, b u s u l f a n o , c l o r a m b u c i l o ) , i n h i b i -
dores d e t o p o i s o m e r a s a (antraciclinas). Los cuerpos o bastones de A u e r son e s p e c i a l m e n t e frecuentes en las
Evolución c l o n a l d e enfermedades hematológicas previas como variantes M 2 y M 3 , y m e n o s en la M 1 .
síndromes mielodisplásicos, síndromes m i e l o p r o l i f e r a t i v o s cróni-
cos, síndromes m i x t o s mielodisplásicos/mieloproliterativos, a n e m i a M A R C A D O R E S D E L I N E A ( D I A G N Ó S T I C O I N I C I A L D E L I N E A EN L E U C E M I A S )
aplásica.
MPO (mieloperoxidasa) Línea m i e l o i d e
Retrovirus: HTLV-1 se asocia c o n l e u c e m i a / l i n f o m a T del a d u l t o .
C D 3 citoplasmático Línea l i n f o i d e T

CD19, CD22
Línea l i n f o i d e B
citoplasmático

12.2. Incidencia MARCADORES INMADUROS (DIAGNÓSTICO DE LEUCEMIA AGUDA)

TdT+ LAL B y LAL T

CD34+ LAL B y LAL T / L A M

Las l e u c e m i a s agudas c o n s t i t u y e n el 3 % d e las neoplasias y el 5 0 %
d e todas las l e u c e m i a s . La l e u c e m i a a g u d a linfoblástica es la l e u c e m i a MARCADORES LINFOIDES T/LINFOPROLIFERATIVOST

más f r e c u e n t e en la población pediátrica, c o n u n p i c o de i n c i d e n c i a • Células l i n f o i d e s T / L I n f o m a s T o c a s i o n a l m e n t e

entre los 2 y 3 años. La l e u c e m i a aguda mieloblástica, sin e m b a r g o , es p i e r d e n la expresión d e a l g u n o d e ellos

una e n f e r m e d a d d e adultos, c o n u n a e d a d m e d i a al diagnóstico a l r e d e - C D 2 , 3, 5, 7 • Hay q u e recordar q u e CD5 se expresa d e f o r m a

a b e r r a n t e e n d o s procesos B: l e u c e m i a linfática
d o r de 6 0 años, y c u y a f r e c u e n c i a a u m e n t a c o n la e d a d . D e n t r o d e las
crónica y l i n f o m a d e l m a n t o
l e u c e m i a s linfoblásticas, más del 8 0 - 8 5 % son de estirpe B.
CD4 T cooperador

CD8 Tsupresor

MARCADORES LINFOIDES B/LINFOPROLIFERATIVOS B

12.3. Clasificación de las leucemias • Células linfoides B/Síndromes l i n f o p r o l i f e r a t i v o s B
CD19,20,22

agudas
• CD20 i m p l i c a l l n f o c i t o B m a d u r o

CD23 L e u c e m i a linfática crónica

CD103/CD11C/CD25 Tricoleucemia

D e s d e el p u n t o d e vista etiológico, las leucemias agudas se clasifican Síndromes l i n f o p r o l i f e r a t i v o s B; hay q u e r e c o r d a r q u e

FMC-7; C D 7 9 b
son n e g a t i v o s en LLC-B
en l e u c e m i a s de novo y l e u c e m i a s secundarias ( t r a t a m i e n t o q u i m i o -
terápico/radioterápico p r e v i o o evolución c l o n a l d e otra e n f e r m e d a d CD10 LAL-B c o m ú n o C A L L A + y l i n f o m a f o l i c u l a r

hematológica). L i n f o m a d e H o d g k i n (también C D 1 5 + ) y l i n f o m a
CD30
anaplásico A l k +

Según la línea hematopoyética d e origen las leucemias se s u b d i v i d e n e n : M A R C A D O R E S NATURAL Ki/XER/CITOTÓXICOS

L e u c e m i a s agudas mieloblásticas o no linfoides (serie roja o e r i - Células n o r m a l e s y p r o c e s o s l i n f o p r o l i f e r a t i v o s NK/

CD16/CD56/CD57
t r o i d e , serie l e u c o c i t a r i a o granulomonocítica y serie p l a q u e t a r i a ) . citotóxicos

La p r e s e n c i a d e m i e l o p e r o x i d a s a p o s i t i v a o bastones d e A u e r en MARCADORES MIELOIDES

las células son diagnósticos d e estirpe m i e l o i d e , a u n q u e n o todas las
CD117+ M a r c a d o r i n m a d u r o . L A M MO, M I , M 2 , M 3
l e u c e m i a s agudas mieloblásticas tengan esta característica.
• Leucemias agudas linfoblásticas (línea l i n f o i d e B o T) CD13,CD33 Todas las variantes d e L A M

M a r c a d o r m i e l o i d e granulomonocítico m a d u r o L A M
CD15
M2, M4, M5
Véase la T a b l a 2 0 para los p r i n c i p a l e s marcadores inmunofenotípicos
d e cada línea. CD11b,CD14 M a r c a d o r monocítico m a d u r o L A M M 4 , M 5

Glicoforina Marcador eritroide LAM M6

CD41,42a,61 M a r c a d o r megacariocítíco L A M M 7
Clasificación de las leucemias agudas
MARCADORES DE CÉLULA PLASMÁTICA
mieloblásticas
CD38+, CD138+ M i e l o m a múltiple y l i n f o m a l i n f o p l a s m o c l t o i d e

LAM: leucemia aguda mieloide; LAL: leucemia aguda linfoide

Clasificación FAB/según criterios morfológicos Tabla 2 0 . M a r c a d o r e s e n los síndromes l i n f o p r o l l f e r a t i v o s y m i e l o p r o l i f e r a t i v o s

histoquímicos (Tabla 21)

Clasificación OMS/añade criterios citogenéticos y clínicos

• M 0 : l e u c e m i a a g u d a mieloblástica mínimamente d i f e r e n c i a d a . con significación pronostica
• M 1 : l e u c e m i a aguda mieloblástica c o n escasa maduración.
• M 2 : l e u c e m i a aguda mieloblástica c o n maduración. L A M c o n alteraciones genéticas recurrentes
• M 3 : l e u c e m i a aguda promielocítica. L A M c o n translocaciones/inversiones balanceadas:
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a

- Las más i m p o r t a n t e s : Proliferaciones mieloides asociadas a síndrome de D o w n

> L A M c o n t(8;21) (proteína AML/ETO)
> L A M c o n inv(1 6) o « 1 6;1 6) (proteína C B F B - M Y H 1 1 ) L e u c e m i a de células dendríticas plasmacitoides
> L e u c e m i a promielocítica aguda c o n t(15;17) (proteína PML-
RARA)
- Otras: Clasificación de las leucemias agudas
> LAMcont(9;11)
linfoblásticas
> L A M c o n t(6;9)
> L A M c o n inv(3) o t(3;3)
> L A M megacarioblástica c o n t(1;22)
• L A M c o n m u t a c i o n e s génicas NPM/CEBPA (categoría p r o v i s i o n a l ) . Clasificación morfológica (Tabla 21)

L A M c o n displasia multilineal, b i e n s e c u n d a r i a a síndromes m i e l o d i s - L 1 : l e u c e m i a a g u d a d e blastos pequeños.

plásicos (SMD) o m i x t o s mieloproliferativos/mielodisplásicos (SMP/ L2: l e u c e m i a a g u d a d e blastos grandes.
S M D ) , o b i e n sin antecedentes. L3: L e u c e m i a aguda t i p o Burkitt, c o n c i t o p l a s m a v a c u o l a d o (Figura
22) y típica i m a g e n histológica en c i e l o estrellado.
L A M y S M D o S M P / S M D secundarios a tratamiento. I n c l u y e c u a l q u i e r
neoplasia m i e l o i d e secundaria a t r a t a m i e n t o quimioterápico o radio-
terápico.

L A M no incluida en otras categorías. I n c l u y e las variantes descritas en

la clasificación FAB q u e n o entran en otras categorías:
L A M mínimamente d i f e r e n c i a d a .
L A M sin maduración.
L A M c o n maduración.
L A M mielomonocítica.
L A M monoblástica y l e u c e m i a monolítica.
Leucemia aguda eritroide.
L e u c e m i a aguda megacarioblástica.
L e u c e m i a a g u d a basofílica.
Panmielosis aguda c o n m i e l o f i b r o s i s .

S a r c o m a granulocítico Figura 2 2 . L e u c e m i a a g u d a linfoblástica t i p o B u r k i t t (vacuolas)

B. CITOMETRÍA ALT. C I T O G E N É T I C A S CARACTERÍSTICAS

SUBTIPO LA % MPO ESTERASAS PAS
AUER DE FLUJO MÁS FRECUENTES CLÍNICAS

MO
LAM mínimamente 3-5% CD34++CD117++CD13+CD33+
diferenciada

M1
15-
LAM con escasa
20%
+ + CD34++CD117++CD13+CD33+
maduración

M2 25- CD34+/-, C D 1 1 7 + , C D 1 3 + , C D 3 3 + , t(8;21)

LAM con maduración 30%
++ ++ CD15+ AML1/ETO

M3 10- CD34-, HLA-DR-, C D 1 1 7 + , C D 1 3 + ,

L A M promielocítica 15%
+++ +++ CD33++
t(15;17) PML/RAR CID
<
M4 20- CD13+, CD33+, CD15+, CD14+, Infiltración piel, encías
L A M mielomonocítica 30%
+ + +++ CD11b+
lnv(16), t(16;16)
ySNC

Infiltración p i e l , encías
M5 CD13+, CD33+, CD15+, CD14+, Reordenamlento
LAM monoblástica
2-9% +++ CD11b+ MLL(11q23)
ySNC
CID

M6
Eritroleucemia
3-5% +++ Glicoforina+ Cariotipo complejo

M7
L A M megacarioblástica
3-5% ++ CD41+, CD42a+,CD61 + t(1;22) Fibrosis médula ósea

L1
Blastos p e q u e ñ o s
75% +++ LAL pro-B, c o m ú n , pre-B t(9;22)BCR/ABL Adenopatías,
hepatoesplenomegalla
L2 Infiltración SNC
+++
LAL

20% LAL pro-B, c o m ú n , pre-B t(9;22)BCR/ABL

Blastos g r a n d e s ytesticular
Masa mediastínica
L3
5% LAL m a d u r a t(8;14) (LAL-T)
Burkitt

Tabla 2 1 . Características d e las l e u c e m i a s a g u d a s

48
 Hematología

Clasificación inmunológica (Tabla 22)
Según la existencia de determinados marcadores inmunológicos q u e d e f i -
nen la línea linfoide o, d i c h o de otra forma, el estadio madurativo de origen,
las leucemias agudas linfoblásticas se subdividen en los siguientes grupos:
Inmunofenotipo B/leucemia linfoblástica B ( d e f i n i d o p o r los m a r -
cadores C D 7 9 a citoplasmático, C D 2 2 citoplasmático, C D 1 9 p o s i -
tivos).
- L A L B 1 , pre-B o pro-B. L e u c e m i a aguda linfoblástica d e p r e c u r -
sor B p r e c o z . Se caracteriza p o r la p o s i t i v i d a d d e m a r c a d o r e s i n -
m a d u r o s ( T d T + y C D 3 4 + ) y n e g a t i v i d a d de m a r c a d o r e s m a d u r o s
(CD20-) p o s i t i v a . Es C D 1 0 negativa.
- L A L B 2 . L e u c e m i a aguda linfoblástica B c o m ú n . Se caracteriza
p o r tener además p o s i t i v i d a d para el m a r c a d o r C A L L A o C D 1 0 .
- L A L B 3 . L e u c e m i a aguda linfoblástica pre-B. Sus células presen-
t a n , p o r su estadio a l g o m a y o r d e maduración, cadenas pesadas
de las i n m u n o g l o b u l i n a s intracitoplasmáticas, q u e son negativas
en los estadios anteriores.
- L A L B 4 o leucemia aguda linfoblástica B madura o tipo Burkitt.
El rasgo d i s t i n t i v o es q u e los blastos t i e n e n , d e b i d o a su m a -
d u r e z , i n m u n o g l o b u l i n a s d e s u p e r f i c i e positivas. Además, son
negativas para TdT, a d i f e r e n c i a d e l resto d e variantes d e i n m u -
n o f e n o t i p o B. Son positivas también para los m a r c a d o r e s más
m a d u r o s (por e j . , C D 2 0 + ) .
La LAL B I , B2 y B3 según la clasificación inmunológica p u e -
d e n c o r r e s p o n d e r a variantes morfológicas L1 o L2 , m i e n t r a s
q u e la LALB4 o m a d u r a o t i p o Burkitt se c o r r e s p o n d e s i e m p r e
c o n la v a r i e d a d morfológica L3.
• Inmunofenotipo T/leucemia linfoblástica T ( d e f i n i d o p o r el m a r c a -
d o r C D 3 citoplasmático+).
Son T d T positivas y se c o r r e s p o n d e n c o n las f o r m a s L1 y L2. T a m -
bién presenta c u a t r o variantes: LALT1 o pro-T, LALT2 o pre-T,
LALT3 o c o r t i c a l y LALT4 o m a d u r a .
D e n t r o d e las leucemias agudas mieloblásticas, las más frecuentes son
la M 1 , M 2 , M 3 , M 4 y la M 5 , c o n frecuencias similares. D e n t r o d e las
leucemias linfoblásticas, las más frecuentes son la L1 e n niños y la L2
en a d u l t o s , y la m e n o s f r e c u e n t e la L3.
zación d i v i d e n las leucemias linfoblásticas e n L1 (blasto pequeño), L2
(blasto i n t e r m e d i o o grande) y L3 (blasto c o n a b u n d a n t e vacuolización
e i m a g e n histológica e n c i e l o estrellado).
Cada v a r i a n t e d e l e u c e m i a t i e n e unas características citoquímicas p r o -
pias, útiles para el diagnóstico d i f e r e n c i a l . Por e j e m p l o , las t i n c i o n e s d e
m i e l o p e r o x i d a s a y Sudán negro son p r o p i a s d e las variantes M 1 , M 2 y
M 3 , la esterasas inespecíficas d e las variantes c o n c o m p o n e n t e m o n o -
cítico M 4 y M 5 , la tinción d e PAS es más característica d e las leucemias
agudas linfoblásticas y la e r i t r o l e u c e m i a , y la fosfatata acida d e la M 5 y
LAL-T. Las vacuolas d e la L3 o Burkitt son O i l Red positivas.
12.5. Alteraciones citogenéticas
en leucemias agudas
Hasta e n el 8 0 % d e los casos se p u e d e n o b j e t i v a r alteraciones c r o m o -
sómicas e n las l e u c e m i a s agudas, y lo más f r e c u e n t e son las t r a n s l o c a -
ciones q u e p r o v o c a n activación d e p r o t o o n c o g e n es ( M I R 0 3 - 0 4 , 7 1 ) .
Leucemia a g u d a mieloblástica
Las t r a n s l o c a c i o n e s más características d e las L A M s o n : t(8;21), p r o p i a
d e la l e u c e m i a aguda mieloblástica M 2 (MIR 98-99, 1 25), t(1 5;1 7), p r o -
pia de la l e u c e m i a aguda promielocítica M 3 , y q u e afecta a los genes
PML y RAR (MIR 05-06, 114) y la inv(1 6) d e la L A M - M 4 c o n e o s i n o f i l i a .
Todas ellas son d e b u e n pronóstico.
O t r o t i p o d e alteraciones genéticas presentes en las L A M q u e han c o b r a -
d o i m p o r t a n c i a en los últimos años son las mutaciones génicas. Las más
importantes son la mutación c o n duplicación interna en tándem del gen
de la tirosina cinasa FLT3 (FLT3-ITD), la mutación d e la n u c l e o f o s m i n a o
N P M , y la mutación CEBPA. Siempre en aquellos pacientes c o n c a r i o t i -
p o n o r m a l , la mutación FLT3 confiere mal pronóstico, la mutación N P M
buen pronóstico en aquellos pacientes c o n el FLT3 n o m u t a d o , y la m u -
tación CEBPA buen pronóstico (tres o más alteraciones cromosómicas).

12.4. Características otológicas El c a r i o t i p o c o m p l e j o se asocia c o n pronóstico adverso y m u y alto ries-

go d e recaída.
e histoquímicas
Leucemia aguda linfoblástica B
Respecto a las características otológicas h a y q u e recordar q u e los blas-
tos m i e l o i d e s en general se c a r a c t e r i z a n p o r tener granulación y basto-
nes de A u e r e n las variedades M 1 , M 2 , M 3 y M 4 . Los blastos l i n f o i d e s , En c u a n t o a alteraciones citogenéticas numéricas e n LAL la hiper-
por el c o n t r a r i o , n o t i e n e n granulación y según su tamaño y v a c u o l i - ploidía (más d e 5 0 c r o m o s o m a s ) es la más f r e c u e n t e , c o n pronóstico

C D 2 2 cito* C D 7 9 a cito* CD19 CD45 TdT CD34 CD10 CD20 C|i 1

s¡g 2

B I ; pro-B + ± + ± + + - - - -

B2; c o m ú n + + + ± + ± ++ ± - -

B 3 ; pre-B + + + + + - + + + -

B4; B m a d u r a ; Burkitt + ± + + - - + + - +
(*) Marcador citoplasmático
(1) Cadena pesada de las inmunoglobulinas citoplasmáticas
(2) Inmunoglobulinas de superficie o cadenas ligeras de las inmunoglobulinas

Tabla 22. Clasificación inmunológica d e las LAL

49
Manual CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a
f a v o r a b l e y típica d e la i n f a n c i a . La h i p o p l o i d i a , sin e m b a r g o , se asocia
c o n m a l pronóstico.
Las t r a n s l o c a c i o n e s más significativas s o n :
• t(9;22) o c r o m o s o m a P h i l a d e l p h i a , q u e p r o d u c e la proteína d e f u -
sión bcr-abl. Esta translocación, típica d e la l e u c e m i a m i e l o i d e cró-
n i c a , es la alteración genética q u e c o n f i e r e p e o r pronóstico en la
LAL y es típica d e adultos y m u y i n f r e c u e n t e en niños.
• t ( 1 2 ; 2 1 ) q u e o r i g i n a el gen d e fusión TEL/AML-1. Es f r e c u e n t e en la
LAL infantil y c o n f i e r e b u e n pronóstico.
• t ( 4 ; 1 1 ) , típicamente i n f a n t i l , se c o r r e s p o n d e c o n la LALB1 o pro-B
( r e o r d e n a m i e n t o del gen M L L ) , y es d e m a l pronóstico.
• t(1 ;1 9), también mas f r e c u e n t e en niños y de m a l pronóstico.
• t ( 8 ; 1 4 ) , r e o r d e n a m i e n t o C-MYC. Es diagnóstica de la variedad
L A L B 4 o t i p o Burkitt o L3.
12.6. Clínica de las leucemias agudas
Las m a n i f e s t a c i o n e s clínicas d e las l e u c e m i a s agudas se d e b e n p o r u n a
parte al d e s p l a z a m i e n t o p r o g r e s i v o d e la h e m a t o p o y e s i s n o r m a l p o r los
blastos en la médula ósea, y p o r otra parte a la infiltración blástica d e
otros t e j i d o s u órganos.
El fracaso d e la h e m o p o y e s i s p r o d u c e c i t o p e n i a s periféricas, lo q u e
c o n l l e v a síndrome anémico, n e u t r o p e n i a progresiva c o n i n f e c c i o n e s
de repetición y t r o m b o p e n i a c o n hemorragias.
En la v a r i a n t e M 3 o promielocítica, además, es característica la a p a r i -
ción d e coagulación intravascular d i s e m i n a d a , q u e p u e d e ser grave y
c o n l l e v a u n i m p o r t a n t e riesgo d e h e m o r r a g i a c e r e b r a l . La C I D r e s p o n -
de d e f o r m a rápida al i n i c i o del t r a t a m i e n t o c o n ácido t r a n s r e t i n o i c o
específico d e esta v a r i a n t e leucémica.
A u n q u e d e f o r m a m e n o s f r e c u e n t e , la variante M 5 también p u e d e aso-
ciarse c o n C I D .
La infiltración blástica de otros órganos p r o d u c e la aparición d e hepa-
t o e s p l e n o m e g a l i a , adenopatías, d o l o r óseo, infiltración del sistema ner-
v i o s o central ( f u n d a m e n t a l m e n t e en las leucemias agudas linfoblásticas
y las variantes M 4 y M 5 ) , masa mediastínica por c r e c i m i e n t o del t i m o
(sobre t o d o , en la l e u c e m i a aguda linfoblástica T) (MIR 97-98, 2 4 8 ) ,
infiltración d e p i e l y encías (Figura 23) (básicamente en las variantes
M 4 y M 5 ) e infiltración testicular en las leucemias agudas linfoblásticas.
Figura 2 3 . Leucemia a g u d a : infiltración g i n g i v a l
50
Datos de laboratorio
N o r m a l m e n t e se o b j e t i v a n c i t o p e n i a s (anemia, t r o m b o p e n i a , n e u t r o p e -
nia) y presencia d e blastos en sangre periférica, a u n q u e hay q u e tener
en c u e n t a q u e i n i c i a l m e n t e , hasta el 1 0 % de las leucemias pueden
presentar u n h e m o g r a m a sólo c o n leves alteraciones y sin presencia d e
blastos ( l e u c e m i a aleucémica). El r e c u e n t o l e u c o c i t a r i o p u e d e ser alto,
bajo o n o r m a l .
Q RECUERDA
M i e n t r a s q u e e n l e u c e m i a s crónicas s i e m p r e hay l e u c o c i t o s i s , e n las
l e u c e m i a s a g u d a s , el número d e l e u c o c i t o s es v a r i a b l e .
El diagnóstico se basa en la punción m e d u l a r , o b j e t i v a n d o infiltración
por blastos superior al 2 0 % d e la c e l u l a r i d a d m e d u l a r .
C o m o otros parámetros d e l a b o r a t o r i o , se p u e d e e n c o n t r a r u n i n c r e -
m e n t o d e l i s o z i m a o m u r a m i d a s a en sangre y o r i n a en las variantes M 4
y M 5 , y d e L D H y ácido úrico en suero en todas las leucemias agudas.
12.7. Pronóstico y tratamiento
Pronóstico
El t r a t a m i e n t o d e las leucemias agudas t i e n e c o m o f i n a l i d a d la remisión
c o m p l e t a d e la e n f e r m e d a d .
Se c o n s i d e r a remisión c o m p l e t a la desaparición d e signos y síntomas
de e n f e r m e d a d , presencia d e u n p o r c e n t a j e d e blastos en médula
ósea n o r m a l ( i n f e r i o r al 5 % ) y recuperación d e la h e m o p o y e s i s n o r -
m a l sin blastos c i r c u l a n t e s , c o n neutrófilos > 1 . 5 0 0 / m m y plaquetas 3
> 1 0 0 . 0 0 0 / m m . A c t u a l m e n t e se i n c o r p o r a n técnicas genéticas (si hay
!
a l t e r a c i o n e s al diagnóstico) e inmunofenotípicas para detectar la p r e -
sencia d e e n f e r m e d a d mínima r e s i d u a l . Esta estrategia es e s p e c i a l m e n -
te i m p o r t a n t e en la v a r i e d a d L A M - M 3 y las l e u c e m i a s linfoblásticas,
en las q u e la detección de e n f e r m e d a d mínima residual ha d e m o s t r a d o
tener i m p o r t a n c i a p r o n o s t i c a y c o n l l e v a d e c i s i o n e s en c u a n t o a u n a
intensificación del t r a t a m i e n t o .
Factores pronósticos desfavorables en la L A M (MIR 09-10, 1 0 8 ; MIR
99-00, 1 7) son la e d a d a v a n z a d a (> 6 0 años), m a l estado general, l e u -
cocitosis al diagnóstico > 2 0 . 0 0 0 / m m , variantes M 0 , M 5 , M 6 y M 7 ,
3
alteraciones citogenéticas d e m a l pronóstico, L A M secundarias y n o
a l c a n z a r la remisión c o m p l e t a c o n el p r i m e r c i c l o d e inducción.
D e ellas, las alteraciones citogenéticas son el f a c t o r pronóstico más
i m p o r t a n t e y el q u e m e j o r p r e d i c e la respuesta al t r a t a m i e n t o . En base
a ellas se d e f i n e n los grupos d e riesgo:
• Pronóstico favorable: t ( 1 5 ; 1 7 ) , t(8;21), lnv(16) o t ( 1 6 ; 1 6 ) ; c a r i o t i p o
n o r m a l c o n mutación FLT3 negativa y mutación N P M p o s i t i v a ; c a -
r i o t i p o n o r m a l c o n mutación CEBPA p o s i t i v a .
• Pronóstico desfavorable: lnv(3) o t(3;3), t(6;9), t(v;11) o r e o r d e n a -
m i e n t o del gen M L L diferente a la t ( 9 ; 1 1 ) , alteraciones d e displasia
(-5, 5q-, -7, 1 7p-), y sobre t o d o el c a r i o t i p o c o m p l e j o .
El resto d e alteraciones t i e n e n pronóstico i n t e r m e d i o .
 0
Hematología % •

En c u a n t o a las LAL, d e a c u e r d o c o n los factores pronósticos se estable- Tratamiento d e la leucemia dCjlldd

c e n d o s g r u p o s d e riesgo estándar y a l t o riesgo (Tabla 2 3 ) (MIR 0 5 - 0 6 , |"n j g | o b l á S t ¡ C a

116; MIR 98-99, 120).

Son de alto riesgo las L A L c o n :

Edad e n niños m e n o r e s d e 1 año o m a y o r e s d e 9 años. • I n d u c c i ó n c o n a n t r a c i c l i n a y Ara-C. N o se precisa neuroprofilaxis,

Edad e n a d u l t o s m a y o r d e 3 0 años. excepto en variantes M 4 y M 5 .

• Leucocitosis > 3 0 . 0 0 0 / m m 3
e n LAL-B y > 1 0 0 . 0 0 0 e n LAL-T. Consolidación. Igual a la inducción o c o n Ara-C a altas dosis.

• A l t . genéticas: t ( 9 ; 2 2 ) , hipoploidía, t(4;11) u otras c o n r e o r d e n a - Intensificación:

miento del MLL(11q23), t(1;19), cariotipo complejo. - L A M d e b u e n pronóstico t(8;21) e i n v ( 1 6 ) sin factores d e m a l

• Respuesta lenta en el día + 1 4 y al f i n a l d e la i n d u c c i ó n . pronóstico: Ara-C en altas dosis.

• E n f e r m e d a d r e s i d u a l p o s i t i v a tras el t r a t a m i e n t o . - L A M en g r u p o d e riesgo citogenético de pronóstico d e s f a v o -

rable: trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos.

La respuesta al t r a t a m i e n t o es la v a r i a b l e p r o n o s t i c a más i m p o r t a n t e .
En la L A M - M 3 , el t r a t a m i e n t o se basa e n la c o m b i n a c i ó n d e á c i d o

FACTOR FAVORABLE DESFAVORABLE transretinoico (ATRA) y q u i m i o t e r a p i a ( M I R 9 7 - 9 8 , 9 4 ; M I R 00-01 F,

Niños 1-9 años Niños < 1 año > 9 años 114; MIR 0 0 - 0 1 , 1 0 6 ; MIR 01-02, 110; MIR 04-05, 119), c o n una
Edad
A d u l t o s 15-30 años A d u l t o s > 30 años duración t o t a l d e d o s años. D e b e h a c e r s e monitorización m o l e c u l a r

> 3 0 . 0 0 0 / m m LAL-B
3 d e e n f e r m e d a d m í n i m a r e s i d u a l c o n PCR d e PML/RAR y, si h a y p e r s i s -
Leucocitos < 25-30.000/mm 3

> 1 0 0 . 0 0 0 / m m LAL-T 3
t e n c i a o r e c i d i v a , se p u e d e e m p l e a r trióxido d e arsénico o t r a s p l a n t e

Infiltración S N C No Sí autólogo d e p r o g e n i t o r e s hematopoyéticos.

Hlpodiploidía, t(9;22),
Hiperdiploldía > 5 0
Citogenética cariotipo complejo,
t(12;21)del 9p
t ( 4 ; 1 1 ) , M L L , t ( 1 ; 1 9 ) , -7/+8 Tratamiento d e la leucemia aguda linfoblástica
R e s p u e s t a al t r a t a m i e n t o
e n el día +14 Rápida (blastos < 5-10%) Lenta (blastos > 1 0 % )
inducción
I n d u c c i ó n . Se i n i c i a c o n lo q u e se d e n o m i n a q u i m i o t e r a p i a de i n -
N e g a t i v a después Positiva tras la inducción d u c c i ó n a la remisión, c o n s i s t e n t e e n la asociación d e v i n c r i s t i n a ,
Enfermedad residual
d e la inducción y o en cualquier p u n t o
mínima p r e d n i s o n a , L-asparaginasa y a n t r a c i c l i n a s .
consolidación posterior
• Consolidación. Tras a l c a n z a r la remisión c o m p l e t a , se r e a l i z a con-
Tabla 23. Criterios pronósticos d e la LAL
solidación c o n m e t o t r e x a t o , Ara-C y otros fármacos.

L|_C Células t u m o r a l e s :: Células t u m o r a l e s :

LINFOCITOS GRANULOCITOS

Leucemias crónicas
-Típica de ancianos - Hallazgos típicos: cromosoma Ph t(9,22), i FA
- Asintomática (a veces da clínica d e ID humoral) - 8 0 % se transforma en leucemia aguda (LMA
- Relación con a u t o i n m u n i d a d (síndrome de Evans: sobre t o d o )
Ac. calientes q u e destruyen hematíes y plaquetas) -Tto:TMO, imatinib
Leucocitosis a expensas
- A veces se transforma en linfoma inmunoblástico
de células maduras (también en MO)
(síndrome de Richter)
-Tratar sólo si da síntomas

-Típico de niños -Típica de adultos a partir de 60 años

- Proliferación clonal de células blancas
ncas en MO
-1(9;22) CR. Philadelphia mal pronóstico - Pronóstico: principal factor citogenética
- Leucocitosis en sangre periférica •
-Tratamiento: -1(8;21), t(15;17), lnv(16), t(16;16) b u e n
- Síndrome anémico
• Inducción - vincristina, prednisona, pronóstico
-Trombopenia
antraciclinas, L-asparaginasa - Mutación FLT3 mal pronóstico/cariotipo
- Infecciones (porque los leucocitoss T
• Consolidación: metotrexato, Ara-C c o m p l e j o mal pronóstico
pero no son funcionales)
• Necesario m a n t e n i m i e n t o hasta 2 años -Tratamiento:
• TMO alogénico si LLA de alto riesgo • Inducción con arabinosido de citosina (Ara-C)
•Imatinib en t(9;22)+ + antraciclinas (daunorrubicina, idarrubicina)
• Neuroprofilaxis • Consolidación con Ara-C
Leucocitosis a expensas de células blásticas • TMO si citogenética de alto riesgo
y > 2 0 % de blastos en MO • LMA-M3: ácido transretinoico (ATRA)

Leucemias agudas

Células t u m o r a l e s : Células t u m o r a l e s :
LLA LMA
LINFOBLASTOS MIELOBLASTOS

* Hay que recordar que las leucemias agudas pueden tener un hemograma con cifra de leucocitos normal o baja

Figura 2 4 . L e u c e m i a s a g u d a s y crónicas

51
M a n u a l CTO de M e d i c i n a y Cirugía, 8. edición
a
Mantenimiento. Posteriormente se precisa u n t r a t a m i e n t o d e m a n -
t e n i m i e n t o , q u e consiste en la asociación d e 6 - m e r c a p t o p u r i n a y
metotrexato, y ocasionalmente vincristina y prednisona durante un
total d e dos años.
O t r o s aspectos. S i e m p r e se d e b e hacer n e u r o p r o f i l a x i s j u n t o c o n
c a d a c i c l o d e q u i m i o t e r a p i a (MIR 03-04, 69), ya q u e sin ella se p r o -
d u c e r e c i d i v a meníngea hasta en el 5 0 % de los casos, al persistir las
células leucémicas d e n t r o del sistema n e r v i o s o p o r la d i f i c u l t a d d e
la q u i m i o t e r a p i a para atravesar la barrera hematoencefálica. Reali-
z a n d o n e u r o p r o f i l a x i s , el p o r c e n t a j e d e recidivas meníngeas baja
hasta el 3 % . La n e u r o p r o f i l a x i s se realiza c o n q u i m i o t e r a p i a intrate-
cal c o n m e t o t r e x a t o , Ara-C y esteroides.
Mujer de 15 años que consulta por astenia y fiebre. En la exploración presenta pali-
dez de piel y mucosas, hematomas generalizados y hepatoesplenomegalia moderada.
En sangre periférica se observa leucocitosis con 1 0 % de blastos y en médula ósea
4 0 % de blastos, 7 % de ellos mieloperoxidasa positivos. La identificación de los antí-
genos proteicos con anticuerpos monoclonales demuestra que los blastos son CD34,
C D 3 3 y C D 1 3 positivos, C D 1 5 negativos. El diagnóstico será leucemia:
1) Aguda mieloblástica M0.
2) Aguda mieloblástica M 1 .
3) Aguda linfoblástica.
4) Mieloide crónica en transformación.
5) Monocítica aguda M5 o monoblástica.
MIR 98-99F, 132; RC: 2
52
En la LAL P h i l a d e l p h i a positiva [ t ( 9 ; 2 2 ) + ] , se d e b e asociar al t r a t a m i e n -
t o el i m a t i n i b u otros i n h i b i d o r e s d e tirosina cinasa, ya q u e m e j o r a n la
respuesta y la s u p e r v i v e n c i a d e estos pacientes.
En los c a s o s d e a l t o r i e s g o [ e s p e c i a l m e n t e e n la L A L c r o m o s o m a
P h i l a d e l p h i a o t ( 9 ; 2 2 ) p o s i t i v a ] e n los q u e se p u e d a r e a l i z a r , está
i n d i c a d o el trasplante alogénico de p r o g e n i t o r e s hematopoyéti-
cos.
En la Figura 2 4 se r e s u m e toda la información sobre los tipos d e l e u c e -
m i a q u e se han tratado en este capítulo.
r
Casos clínicos representativos
Un joven de 18 años ingresa por dificultad respiratoria secundaria a derrame pleu-
ral masivo. La radiografía de tórax pone de manifiesto una masa en el mediastino
anterior. La citología del líquido pleural muestra linfocitos pequeños con núcleos
lobulados y coexpresión de C D 4 Y C D 8 . ¿Cuál es el diagnóstico más probable?
1) Tumor germinal (seminoma) mediastínico con afectación pleural.
2) Timoma maligno.
3) Tuberculosis pleural con afectación ganglionar secundaria.
4) Linfoma linfoblástico.
5) Enfermedad de Hodgkin, probablemente subtipo esclerosis nodular.
MIR 97-98, 248; RC: 4
 Hematología 3 * « ¡ * » l

13.
LINFOMA DE HODGKIN

Orientación Aspectos esenciales

MIR
Tema donde lo más rentable
es la anatomía patológica. pj~j N e o p l a s i a d e l i n f o c i t o s B a c t i v a d o s d e l c e n t r o g e r m i n a l l i n f o i d e (células Reed-Sternberg y sus v a r i a n t e s :
En webcast existe un l a c u n a r y H o d g k i n ) . N o es patognomónica.
apoyo conceptual para
entender mejor el sistema de (~2~] Presentan m a r c a d o r e s C D 1 5 y C D 3 0 o K ¡ - 1 .
estadificación de los linfomas.
["3") C l í n i c a i n i c i a l : adenopatías ( g e n e r a l m e n t e supradiafragmáticas) e n p e r s o n a s j ó v e n e s . O c a s i o n a l m e n t e e s p l e -
n o m e g a l i a y síntomas B (pérdida d e p e s o , sudoración p r o f u s a , f i e b r e t u m o r a l ) .

fJTJ Característico H o d g k i n : diseminación linfática p o r contigüidad (a d i f e r e n c i a d e L N H ) .

Qfj El diagnóstico d e l l i n f o m a se d e f i n e p o r B I O P S I A g a n g l i o n a r para v e r la a r q u i t e c t u r a y d e f i n i r t i p o .

["5] Esclerosis n o d u l a r : la más f r e c u e n t e . Es la s e g u n d a d e m e j o r pronóstico. La única más f r e c u e n t e e n m u j e r .

Presentación masa mediastínica. "Esclerosis n o d u l a r = célula l a c u n a r " .

["7") P r e d o m i n i o linfocítico: m e j o r pronóstico. D e p l e c i ó n l i n f o c i t a r i a : p e o r pronóstico.

r§"| C e l u l a r i d a d m i x t a : proporción s i m i l a r d e células neoplásicas y reactivas. Síntomas a v a n z a d o s a l diagnóstico.

rjTJ Es c o n v e n i e n t e a p r e n d e r s e la clasificación d e A n n - A r b o r (Tabla 2 4 ) c o n la Figura 2 7 .

[7Q~| T r a t a m i e n t o : Q T c o n o sin RT. T r a s p l a n t e autólogo (a d i f e r e n c i a d e l e u c e m i a s ) si n o h a y b u e n a respuesta o

en r e c i d i v a s .

Es u n a n e o p l a s i a l i n f o i d e m o n o c l o n a l d e o r i g e n B, e n d o n d e la célula neoplásica característica es la d e n o m i n a d a

célula d e Reed-Sternberg.

C o n s t i t u y e u n 1 % d e t o d a s las neoplasias y es más f r e c u e n t e en v a r o n e s . Presenta u n a c u r v a b i m o d a l para la

e d a d , c o n u n p r i m e r p i c o d e i n c i d e n c i a e n t r e la s e g u n d a y la tercera década y u n s e g u n d o p i c o h a c i a los 6 0
años. La v a r i e d a d histológica d e esclerosis n o d u l a r sólo presenta el p r i m e r p i c o d e i n c i d e n c i a y es más f r e c u e n t e
en m u j e r e s .

La etiología es d e s c o n o c i d a . En la f o r m a clásica d e l i n f o m a d e H o d g k i n el v i r u s d e Epstein Barr p a r e c e tener

algún p a p e l etiopatogénico, ya q u e c o n f r e c u e n c i a ( a p r o x i m a d a m e n t e la m i t a d d e los casos) se d e m u e s t r a i n f e c -

ción p o r EBV d e las células neoplásicas m e d i a n t e la tinción inmunohistoquímica d e proteínas d e l v i r u s (LMP1

y EBNA).

CO Preguntas 13.1. Anatomía patológica/clasificación

• MIR 09-10, 109, 212, 231
• MIR 08-09, 107
• MIR 07-08, 1 12
•MIR 06-07, 108, 1 1 1 , 112 Célula de Reed-Sternberg
• MIR 03-04, 65, 70
• MIR 02-03, 145
• MIR 00-01, 105, 115, 230
• MIR 00-01F, 217
El l i n f o m a d e H o d g k i n se d e f i n e p o r la p r e s e n c i a d e células d e Reed-Sternberg e n b i o p s i a , si b i e n h a y q u e tener
• MIR 99-00, 9, 26
• MIR 99-00F, 123 en c u e n t a q u e esta célula n o es patognomónica d e la e n f e r m e d a d .

53
Manual CTO d e Medicina y Cirugía, 8 . edición a

La célula de Reed-Sternberg se considera q u e es u n linfocito B activado del
centro germinal (MIR 99-00, 9). Presenta c o m o marcadores característicos
el C D 1 5 y el C D 3 0 o Ki-1. Morfológicamente son células grandes, c o n
abundante citoplasma y núcleo b i l o b u l a d o c o n grandes nucléolos que se
tiñen intensamente d e azul c o n Giemsa (Figura 25) (MIR 09-10, 212).
C o m o variantes d e las células d e Sternberg, se e n c u e n t r a la célula d e
H o d g k i n , q u e es la v a r i a n t e m o n o n u c l e a r de la a n t e r i o r y la célula
lacunar, q u e es la variante en la e n f e r m e d a d d e t i p o esclerosis n o d u l a r
(MIR 0 0 - 0 1 , 2 3 0 ) .
Clasificación de la OMS del linfoma de H o d g k i n
Linfoma de Hodgkin variedad predominio linfocítico nodular
N e o p l a s i a l i n f o i d e B q u e se caracteriza p o r c r e c i m i e n t o n o d u l a r y c u y a
célula t u m o r a l característica es la célula L-H o en p a l o m i t a d e maíz.
Esta célula presenta f e n o t i p o B ( C D 4 5 , C D 2 0 ) y c a r e c e d e marcadores
C D 1 5 y C D 3 0 , situación inversa a la célula d e Reed-Sternberg de las
formas clásicas.

Además d e estas células, en la b i o p s i a d e la e n f e r m e d a d d e H o d g k i n Se presenta, sobre t o d o , en varones entre 30-50 años y h a b i t u a l m e n t e

se e n c u e n t r a u n f o n d o i n f l a m a t o r i o n o neoplásico c o m p u e s t o p o r l i n - en estadios l o c a l i z a d o s I y II. N o t i e n e relación c o n el VEB. Es d e c r e c i -
focitos pequeños reactivos, h i s t i o c i t o s , células plasmáticas, l e u c o c i t o s m i e n t o lento y f r e c u e n t e m e n t e tiene r e c i d i v a l o c a l .
neutrófilos y eosinófilos.

Linfoma d e Hodgkin clásico

En la f o r m a clásica se reconocen cuatro variantes histológicas (Figura 2 6 ) :

1) Predominio linfocítico. Entre el 5 % y el 1 5 % d e los casos. Es el d e

m e j o r pronóstico y g e n e r a l m e n t e afecta a personas d e e d a d m e d i a . H i s -
tológicamente se caracteriza p o r células t u m o r a l e s d e Reed-Sternberg
y d e H o d g k i n salpicadas sobre un f o n d o c o m p u e s t o por l i n f o c i t o s p e -
queños reactivos. N o se suele acompañar de síntomas B y se presenta
en estadios l o c a l i z a d o s .

2) Esclerosis nodular. C o n s t i t u y e la v a r i e d a d histológica más f r e c u e n t e

(del 4 0 al 7 5 % d e los casos) (MIR 09-10, 2 3 1 ) , y es la segunda en m e j o r
pronóstico tras la d e p r e d o m i n i o linfocítico. Se caracteriza p o r la p r e -
sencia d e bandas d e fibrosis r o d e a n d o n o d u l o s t u m o r a l e s . Son típicas
de esta v a r i e d a d histológica las células lacunares. Es p r o p i o d e mujeres
jóvenes, c o n f r e c u e n c i a afecta al m e d i a s t i n o y se acompaña d e p r u r i t o
(MIR 0 6 - 0 7 , 1 0 8 ; M I R 00-01 F, 21 7).

3) C e l u l a r i d a d mixta. Entre el 2 0 % y el 4 0 % d e los casos. C o m o su

n o m b r e i n d i c a , existen p r o p o r c i o n e s similares d e células reactivas i n -
flamatorias (neutrófilos, eosinófilos, etc.) y células neoplásicas d e Reed-
Sternberg o de H o d g k i n (MIR 02-03, 1 4 5 ) . Es d e pronóstico i n t e r m e d i o .
A p a r e c e sobre t o d o en personas de e d a d m e d i a , f r e c u e n t e m e n t e c o n
Figura 25. Célula d e Reed-Sternberg (arriba) y célula lacunar (abajo)
síntomas sistémicos y c o n e n f e r m e d a d e x t e n d i d a .

E. H. Esclerosis nodular
Nodulos linfáticos con bandas
de colágeno

Célula de
' Reed-Sternberg
• j j E. H. Predominio linfocítico
••
' *, Infiltrado linfocítico difuso

Célula lacunar

E. H. Depleción linfocítica

me
. , E. H. Celularidad mixta
Disminución de todos los
1 Más histiocitos,eosinófilos,
elementos celulares
• células de Reed-Sternberg
1 y menos linfocitos
l'.'J Á

Figura 2 6 . Clasificación histológica e n la e n f e r m e d a d d e H o d g k i n

54
 Hematología

4) Depleción linfocítica. D e l 5 al 1 5 % d e los casos. Es la v a r i e d a d d e

peor pronóstico (MIR 03-04, 6 5 ) . Se c a r a c t e r i z a p o r presencia d e a b u n -
dantes células neoplásicas d e Reed-Sternberg y d e H o d g k i n y escasos
l i n f o c i t o s pequeños reactivos acompañantes. Se suele acompañar d e
síntomas B, diseminación y e d a d a v a n z a d a .

Las variantes 1 y 2 r e c i b e n también el n o m b r e d e histologías f a v o r a -

bles, p o r su b u e n pronóstico, y las variantes 3 y 4 , histologías d e s f a v o -
rables p o r su m a l pronóstico.

13.2. Diseminación
del linfoma de Hodgkin Figura 27. Linfoma de Hodkgin. Clasificación de Ann-Arbor-Cotswolds

Además del estadio, se añade la letra A o B, según haya r e s p e c t i v a m e n -

La f o r m a h a b i t u a l d e diseminación es p o r vía linfática, d e f o r m a q u e se
e x t i e n d e desde el o r i g e n ( n o r m a l m e n t e c e r v i c a l ) h a c i a zonas linfáticas
vecinas, y d e ahí a las siguientes en v e c i n d a d . Este patrón d e d i s e m i n a -
ción p o r contigüidad es característico d e la e n f e r m e d a d d e H o d g k i n , y
lo d i f e r e n c i a del resto d e l i n f o m a s (MIR 0 0 - 0 1 , 1 1 5 ) .
Además d e la vía linfática, la e n f e r m e d a d p u e d e d i s e m i n a r s e también
p o r contigüidad a órganos o estructuras v e c i n a s y más r a r a m e n t e p o r
vía hematógena (por e j e m p l o , afectación d e la médula ósea, n o d u l o s
p u l m o n a r e s múltiples).
te a u s e n c i a o presencia de síntomas B.
Se d e n o m i n a n síntomas B a presencia d e fiebre t u m o r a l , sudoración
n o c t u r n a y pérdida d e peso i n e x p l i c a d a superior al 1 0 % del peso p r e -
v i o en los seis últimos meses. El p r u r i t o , q u e c o n f r e c u e n c i a acompaña
a los síntomas B, p o r sí solo n o se c o n s i d e r a un síntoma B.
El s u f i j o X i m p l i c a e n f e r m e d a d v o l u m i n o s a o Bulky (masa m a y o r d e
10 c m o masa mediastínica q u e o c u p e más de u n t e r c i o del diámetro
intratorácico).

Se c o n s i d e r a n áreas linfáticas: a n i l l o d e W a l d e y e r , cervlcal-supraclavi-

c u l a r - o c c i p i t a l y p r e a u r i c u l a r , i n f r a c l a v i c u l a r , axilar y p e c t o r a l , hiliar,

13.3. Estadificación mediastínica, e p i t r o c l e a r , paraaórtica, mesentérica, ilíaca, i n g u i n a l y

f e m o r a l , poplítea, y f i n a l m e n t e , el b a z o .

Clasificación de Ann-Arbor-Cotswolds
13.4. Clínica
Véase T a b l a 2 4 y Figura 2 7 (MIR 08-09, 1 0 7 ; MIR 0 0 - 0 1 , 1 0 5 ) .
La mayoría de los pacientes se presentan c o n la aparición d e a d e n o -

ESTADIO ÁREAS AFECTADAS

patías periféricas, f u n d a m e n t a l m e n t e c e r v i c a l e s y, en s e g u n d o lugar,
mediastínicas (Figura 2 8 ) , n o dolorosas, a veces i n c l u s o c o n f l u c t u a -
1 Una sola área gangllonar
ción espontánea. La afectación mediastínica es típica de la v a r i e d a d
IE Una localización extralinfática (afectación localizada)
esclerosis n o d u l a r mientras q u e la afectación esplénica y a b d o m i n a l
II Dos o más áreas ganglionares en el m i s m o lado del diafragma
son más frecuentes en el s u b t i p o d e c e l u l a r i d a d m i x t a . Es típico en el
Un órgano o localización extralinfática (afectación localizada),
HE l i n f o m a d e H o d g k i n q u e las adenopatías se v u e l v a n dolorosas p o r la
más una o más áreas ganglionares al m i s m o lado del diafragma
ingesta d e a l c o h o l (MIR 07-08, 1 1 2 ) .
III Áreas ganglionares a a m b o s lados del diafragma
1111 Limitado a a b d o m e n superior (ganglios portales, celíacos,
espíemeos y bazo)
III 2 Afectación de ganglios abdominales Inferiores (paraaórticos, ilíacos,
inguinales, mesentérlcos), con o sin afectación de a b d o m e n superior

Un órgano o localización extralinfática (afectación localizada),

MIE
más afectación de áreas ganglionares a a m b o s lados del diafragma

Afectación esplénica, más afectación de áreas ganglionares a

MIS
a m b o s lados del diafragma

Un órgano o localización extralinfática (localizada) y afectación

MISE esplénica, más afectación de áreas ganglionares a a m b o s lados del
diafragma

Afección difusa o diseminada d e uno o más órganos extra linfáticos,

IV con o sin afectación ganglionar, por ej., hígado, médula ósea u otros
sitios extranodales no contiguos a los ganglios

En general, E es afectación de una única zona extranodal de forma localizada y que es

contigua o proximal a la zona ganglionar afectada
A o B según ausencia o presencia de síntomas B por masa de Bulky

Tabla 24. Estadificación de Ann-Arbor-Cotswolds Figura 28. Linfoma d e Hodkgin. E n s a n c h a m i e n t o mediastínlco

Manual CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a

Pueden existir síntomas B hasta en el 4 0 % d e los pacientes (fiebre t u - v i n b l a s t i n a , d a c a r b a c i n a ) más r a d i o t e r a p i a d e c a m p o afectado en u n a

m o r a l , sudoración n o c t u r n a y pérdida d e peso superior al 1 0 % ) . El p r u - dosis total d e 2 0 a 3 0 C y .
rito es o t r o síntoma típico d e esta e n f e r m e d a d .
C l á s i c a m e n t e se r e a l i z a b a n t r a t a m i e n t o s c o n r a d i o t e r a p i a sola e n
Existe afectación esplénica en el 3 0 % d e los casos y hepáti ca en el 5 % , c a m p o s a m p l i a d o s (Figura 2 9 ) q u e i r r a d i a b a n t o d a s las e s t r u c t u r e s
s i e m p r e c o n afectación esplénica previa. linfáticas a f e c t a d a s , p e r o esta práctica se ha a b a n d o n a d o p o r su
gran t o x i c i d a d .
Los pacientes c o n l i n f o m a d e H o d g k i n t i e n e n una leve i n m u n o d e f i c i e n -
cia c e l u l a r , pero sólo raramente presentan enfermedades oportunistas
(hongos, Pneumocystis, Toxoplasma) antes d e i n i c i a r t r a t a m i e n t o . Es
una excepción el Herpes Zoster q u e sí aparece c o n m u c h a f r e c u e n c i a
t a n t o en pacientes tratados c o m o n o tratados.

Q RECUERDA
Inmunodeficiencias:
Manto / ' ' Y " invertida
- Celular: LH, tricoleucemia
- H u m o r a l : LLC, M M

13.5. Pruebas de laboratorio/

/ v j /f^
técnicas de imagen /. 4f / ; _ V Esplénica

Según progresa la e n f e r m e d a d , suele aparecer a n e m i a d e trastornos G a n g l i o n a r subtotal (espalda) Ganglionar total

crónicos. O t r o s hallazgos en el h e m o g r a m a p u e d e n ser leucocitosis

c o n e o s i n o f i l i a , y en fases avanzadas, l i n f o p e n i a . La v e l o c i d a d d e s e d i - Figura 2 9 . R a d i o t e r a p i a e n c a m p o s a m p l i a d o s

mentación g l o b u l a r se e n c u e n t r a i n c r e m e n t a d a , y es u n parámetro útil

para la valoración d e recidivas.
Q RECUERDA
El L H es i n v i s i b l e e n el h e m o g r a m a . N o l e u c e m i z a . A m á s a v a n z a d o ,
m a y o r l i n f o p e n i a ( m e r m a n los l i n f o c i t o s s a n o s ) . A d i f e r e n c i a d e l L N H
(sobre t o d o b a j o grado): a más a v a n z a d o , m a y o r l i n f o c i t o s i s .
O t r o e s q u e m a d e q u i m i o t e r a p i a q u e ha sido u t i l i z a d o en el t r a t a m i e n t o
del l i n f o m a d e H o d g k i n es el M O P P (mostaza, v i n c r i s t i n a , procarba-
c i n a y p r e d n i s o n a ) , pero este p r o d u c e c o n gran f r e c u e n c i a e s t e r i l i d a d
( a z o o s p e r m i a en el 1 0 0 % d e los varones) y segundas neoplasias, p o r l o
q u e ya n o se usa en favor del A B V D , q u e es el t r a t a m i e n t o d e elección
(MIR 0 6 - 0 7 , 112).

El diagnóstico se basa en la anatomía patológica del g a n g l i o . Para el Tratamiento de estados avanzados

estudio d e extensión se u t i l i z a n distintas técnicas c o m p l e m e n t a r i a s : TC,
resonancia magnética nuclear (RM), gammagrafía c o n g a l i o y PET. La
T C y la R M presentan el i n c o n v e n i e n t e d e q u e los ganglios q u e n o
han a u m e n t a d o d e tamaño, pero q u e se e n c u e n t r a n i n f i l t r a d o s , n o son
detectados, mientras q u e la g a m m a g r a f i a c o n g a l i o y la PET detectan
a c t i v i d a d t u m o r a l , p o r lo q u e además son útiles en la valoración d e
masas residuales y d e la respuesta al t r a t a m i e n t o .
La b i o p s i a d e médula ósea se realiza casi s i e m p r e , e x c e p t u a n d o los
estadios m u y precoces.
La laparotomía de estadificación se realizaba antiguamente con gran frecuen-
cia (MIR 99-00, 2 6 ; MIR 99-00F, 123). En la actualidad, no está indicada.
(III y IV o síntomas B o masa Bulky)
El t r a t a m i e n t o estándar para c o n s e g u i r la remisión c o m p l e t a m a n t e n i d a
es de 6 a 8 c i c l o s d e A B V D .
O t r o esquema u t i l i z a d o c o n buenos resultados es la q u i m i o t e r a p i a
t i p o BEACOPP ( b l o e m i c i n a , etopósido, d o x o r r u b i c i n a , c i c l o f o s f a m i d a ,
v i n c r i s t i n a , p r o c a r b a c i n a , p r e d n i s o n a ) . Es más tóxico q u e el esquema
A B V D , p o r lo q u e en general se reserva para los pacientes c o n peor
pronóstico (véase IPS en Apartado 13.7).
Se d e n o m i n a gran masa t u m o r a l o e n f e r m e d a d v o l u m i n o s a o masa
Bulky a la presencia d e una masa de más d e 10 c m d e diámetro, o la
aparición en la radiografía d e tórax d e u n a masa q u e o c u p e más d e u n

13.6. Tratamiento t e r c i o del diámetro d e la radiografía. En este caso se debe c o m p l e t a r el

t r a t a m i e n t o c o n r a d i o t e r a p i a d e c a m p o afectado sobre la masa.

Tratamiento de estadios limitados (IA y HA) Tratamiento de recidivas

En la a c t u a l i d a d el estándar es el t r a t a m i e n t o c o m b i n a d o c o n 4 c i c l o s Las recidivas se tratan c o n q u i m i o t e r a p i a intensiva y autotrasplante d e

de q u i m i o t e r a p i a c o n e s q u e m a t i p o A B V D ( a d r i a m i c i n a , b l e o m i c i n a , p r o g e n i t o r e s hematopoyéticos d e sangre periférica.

56
 Hematología

En la T a b l a 2 5 a p a r e c e un r e s u m e n d e los tratamientos q u e se han

descrito.
E s t a d i o s l i m i t a d o s IA y HA
(sin s í n t o m a s B ni m a s a B u l k y )
E s t a d i o s a v a n z a d o s III y IV;
1 y II c o n s í n t o m a s B o m a s a
Bulky
13.7. Pronóstico
Según el índice pronóstico i n t e r n a c i o n a l (IPS) para estadios a v a n z a d o s ,
A B V D x 4 + RT c a m p o a f e c t a d o son factores pronósticos adversos:
Sexo m a s c u l i n o
A B V D x 6-8 Edad > 4 5 años
RT c a m p o a f e c t a d o s o b r e masa Bulky • Estadio IV
BEACOPP s e g u n d a opción, s o b r e t o d o
H e m o g l o b i n a < 1 0 , 5 g/dl
e n p a c i e n t e s d e m a l pronóstico
Leucocitos > 1 5 . 0 0 0 / m m !

(IPS > 4) (régimen c o n > t o x i c i d a d )

Linfocitos < 6 0 0 / m m 3

PoliQT i n t e n s i v a + a u t o t r a s p l a n t e • Albúmina sérica < 4 g/dl

Recaídas
d e médula ósea

Tabla 2 5 . T r a t a m i e n t o d e l l i n f o m a d e H o d g k i n El IPS d i v i d e a los pacientes c o n estadio a v a n z a d o en tres g r u p o s de

riesgo según su s u p e r v i v e n c i a esperada:
• Bajo riesgo: Puntuación 0,1
Complicaciones del t r a t a m i e n t o • Riesgo i n t e r m e d i o : Puntuación 2,3
• A l t o riesgo: Puntuación m a y o r o igual a 4 (4-7)

La r a d i o t e r a p i a en m e d i a s t i n o p u e d e p r o d u c i r h i p o t i r o i d i s m o , lesión O t r o s factores desfavorables generales s o n :

p u l m o n a r y cardíaca, y aparición d e segundas neoplasias. Histologías de c e l u l a r i d a d m i x t a y depleción l i n f o c i t a r i a
• Síntomas B
La q u i m i o t e r a p i a p u e d e dar lugar a esterilidad, fibrosis p u l m o n a r (bleo- Prurito p e r t i n a z
micina), lesión cardíaca (adriamicina) y también aparición de segundos Masa v o l u m i n o s a o Bulky
tumores. • A u m e n t o d e la VSG
Lesión E (extranodal)
En g e n e r a l e x i s t e u n 1 % d e p o s i b i l i d a d e s d e d e s a r r o l l a r l e u c e m i a • Afectación de tres o más áreas g a n g l i o n a r e s
aguda mieloblástica o síndromes m i e l o d i s p l á s i c o s (MIR 09-10,
1 0 9 ; M I R 0 6 - 0 7 , 1 1 1 ; M I R 0 3 - 0 4 , 7 0 ) tras u n a m e d i a d e 5 años En los últimos años la PET realizada al final del tratamiento parece t e -
después d e r a d i o t e r a p i a o q u i m i o t e r a p i a . O t r o s t u m o r e s q u e p u e - ner implicación pronostica. Predice remisión p r o l o n g a d a si es negativa.
d e n a p a r e c e r s o n o t r o s l i n f o m a s y t u m o r e s d e m a m a tras r a d i o t e - M u c h o más discutido es el valor d e la PET realizada a la mitad del trata-
rapia. miento.

Casos clínicos representativos

Mujer de 25 años con adenopatías cervicales y mediastínicas. Se obtiene una biopsia Un hombre mayor presenta adenopatías múltiples. El estudio morfológico de una
de una de las adenopatías cervicales. La descripción histopatológica de la muestra, de ellas muestra arquitectura borrada por la presencia de un componente celular
fijada en formol e incluida en parafina, refiere la alteración de la arquitectura gan- polimorfo, con abundantes células mononucleadas y binucleadas con nucléolo evi-
glionar por presencia de una fibrosis birrefringente con luz polarizada, que forma dente, que son CD15+ y CD30+. Entre ellas se disponen numerosos linfocitos C D 3 + ,
nodulos y con células que presentan un espacio claro circundante con núcleos gran- así como numerosos eosinófilos, histiocitos y células plasmáticas. ¿Cuál es el diag-
des, junto a algunas células grandes de núcleo bilobulado y nucléolos eosinófilos en nóstico?
espejo. El resto corresponde a una población linfoide reactiva con eosinófilos. Dicha
descripción corresponde a: 1) Ganglio reactivo patrón mixto.
2) Linfoma B de células grandes anaplásico C D 3 0 + .
1) Linfoma de Hodgkin de alto grado. 3) Linfoma T periférico.
2) Linfoma de Hodgkin de bajo grado. 4) Enfermedad de Hodgkin tipo celularidad mixta.
3) Sarcoidosis. 5) Enfermedad de Hodgkin tipo predominio linfocítico.
4) Enfermedad de Hodgkin predominio linfocítico forma nodular.
5) Enfermedad de Hodgkin tipo esclerosis nodular. MIR 02-03, 145; RC: 4

MIR 00-01 F, 217; RC: 5

V j

57
 $ Hematología

14.
LINFOMAS NO HODGKIN

Orientación Aspectos esenciales

MIR
Tema complejo, con [~¡~] Neoplasias d e origen linfoide extramedular.
especial importancia el
linfoma folicular y factores
["J] G e n e r a l m e n t e d e estirpe B, s a l v o e n la i n f a n c i a e n q u e s o n más f r e c u e n t e s los l i n f o m a s T.
pronósticos. En webcast
existe una amplia y sencilla
valoración conceptual de los |~3~] R e c u e r d a t(8;14) l i n f o m a d e B u r k i t t ;t(11 ; 1 4 ) (oncogén bcl-1) l i n f o m a d e células d e l m a n t o ; t(14;18) (oncogén
linfomas para la comprensión bcl-2) linfoma folicular.
de la anatomía patológica,
así como las clasificaciones y jjT] En g e n e r a l los l i n f o m a s d e célula pequeña s o n i n d o l e n t e s . El más f r e c u e n t e es la LLC-B y después el l i n f o m a
aspectos prácticos clínicos. f o l i c u l a r . O t r o s i n d o l e n t e s s o n los l i n f o m a s d e o r i g e n m a r g i n a l , t r i c o l e u c e m i a y l i n f o m a l i n f o p l a s m o c i t o i d e .
Clínica l a r v a d a d e larga e v o l u c i ó n . M a l a respuesta a t r a t a m i e n t o p o r b a j a d u p l i c a c i ó n , c o n p o c a s respuestas
c o m p l e t a s y t e n d e n c i a a recaídas, p e r o pronóstico d e s u p e r v i v e n c i a l a r g o .

j~5~j Los l i n f o m a s linfoblásticos B y T y l i n f o m a s B d i f u s o s d e célula g r a n d e son agresivos.

fj^j Son también agresivos el l i n f o m a d e l m a n t o , l e u c e m i a prolinfocítica y prácticamente t o d o s los l i n f o m a s T

e x c e p t o la m i c o s i s f u n g o i d e y las p r o l i f e r a c i o n e s crónicas d e l i n f o c i t o s grandes g r a n u l a r e s y N K ( l e u c e m i a
linfocítica d e células T grandes g r a n u l a r e s , y l i n f o p r o l i f e r a t i v o c r ó n i c o d e células N K ) .

ryj Los l i n f o m a s agresivos p r e s e n t a n c r e c i m i e n t o t u m o r a l rápido p o r su g r a n replicacíón, m a l pronóstico s i n t r a -

t a m i e n t o p o r su a g r e s i v i d a d p e r o b u e n a respuesta a la q u i m i o t e r a p i a c o n respuestas c o m p l e t a s . El pronóstico
a l a r g o p l a z o es v a r i a b l e según la f r e c u e n c i a d e recaídas.

|~3~] Es f r e c u e n t e la transformación d e l i n f o m a s i n d o l e n t e s a agresivos.

fg~| C l í n i c a m e n t e se d i f e r e n c i a d e l l i n f o m a d e H o d g k i n p o r su f r e c u e n t e participación ínfradiafragmática,

extralinfática, leucémica y p r e s e n c i a d e paraproteína (véase T a b l a 26).

rjoj R e c u e r d a el l i n f o m a B u r k i t t c o m o f o r m a más agresiva d e l i n f o m a . Por su alta d u p l i c a c i ó n , t i e n e a s p e c t o e n

" c i e l o e s t r e l l a d o " ( n o patognomónico) y riesgo d e síndrome d e lisis t u m o r a l e n su t r a t a m i e n t o (tto. h i d r a t a r ,
a l o p u r i n o l ) . R e l a c i ó n c o n EBV.

pj~¡~] L e u c e m i a - l i n f o m a T d e l a d u l t o : asociación c o n H T L V - I . S e g u n d o e n a g r e s i v i d a d . C o m o el m i e l o m a , t i e n e
h i p e r c a l c e m i a y lesiones óseas.

Son neoplasias d e o r i g e n l i n f o i d e B, T y NK. Las más f r e c u e n t e s d e r i v a n d e l i n f o c i t o s B, m i e n t r a s q u e los l i n f o m a s

T son m e n o s f r e c u e n t e s , e x c e p t o e n la i n f a n c i a , d o n d e es al revés.

C o n s t i t u y e n d e l 2 al 3 % d e todas las neoplasias, s i e n d o c u a t r o veces más f r e c u e n t e s q u e la e n f e r m e d a d d e

H o d g k i n . P r e d o m i n a n e n v a r o n e s d e e d a d m e d i a . El s u b t i p o histológico más f r e c u e n t e ( e x c l u y e n d o la LLC B) es
el d i f u s o d e células B g r a n d e s , s e g u i d o d e l f o l i c u l a r .

14.1. Etiología
(JJ Preguntas

Disfunción inmunológica p r e v i a : i n m u n o d e f i c i e n c i a c o m b i n a d a grave, ataxia-telangiectasia, W i s k o t t - A I -

- MIR 09-10, 110
- MIR 08-09, 111 d r i c h , i n m u n o d e f i c i e n c i a v a r i a b l e c o m ú n , trasplantes, S I D A .
-MIR 07-08, 114 Radioterapia o quimioterapia previas.
- MIR 06-07, 114, 115
- MIR 05-06, 11 7 V i r u s : v i r u s d e Epstein-Barr, en relación c o n el l i n f o m a d e Burkitt, l i n f o m a s en i n m u n o d e f i c i e n c i a , linfomas
-MIR 04-05, 114 N K y e n f e r m e d a d d e H o d g k i n . HTLV-I, en relación c o n la l e u c e m i a - l i n f o m a de célula T d e l a d u l t o . V i r u s C
- MIR 02-03, 64
de la hepatitis en el l i n f o m a m a r g i n a l esplénico o de células vellosas.
-MIR 00-01, 109, 114
-MIR 00-01F, 108 Helicobacter pylori en l i n f o m a m a r g i n a l gástrico a s o c i a d o a m u c o s a s ( M A L T ) .

58
 Hematología

- L e u c e m i a prolinfocítica(*).
14.2. Alteraciones citogenéticas - Tricoleucemia.
- L i n f o m a linfoplasmocítico ( m a c r o g l o b u l i n e m i a de Waldens-
Existen alteraciones citogenéticas características d e a l g u n o s l i n f o m a s tróm).
no Hodgkin: L i n f o m a d e la z o n a m a r g i n a l esplénica.
• t(8;14), q u e afecta al oncogén c-myc, diagnóstica del linfoma de Burkitt. - Enfermedades de cadenas pesadas.
• t(11 ;14), p r o p i a del l i n f o m a del m a n t o (MIR 0 8 - 0 9 , 111). - Neoplasias d e célula plasmática:
• t ( 1 4 ; 1 8 ) , característica del l i n f o m a f o l i c u l a r , afecta al oncogén bcl-2 > Cammapatía m o n o c l o n a l d e s i g n i f i c a d o i n c i e r t o .
(MIR 0 4 - 0 5 , 1 1 4 ) . > M i e l o m a múltiple.
• t(2;5), proteína Alk, p r o p i a del L i n f o m a T anaplásico d e células > Plasmocitoma.
grandes C D 3 0 + o A l k p o s i t i v o . > Enfermedades p o r depósito d e i n m u n o g l o b u l i n a m o n o -
clonal.

• Procesos p r i m a r i o s extraganglionares(**):
14.3. Clasificación
f

(Figura 30) - L i n f o m a d e la z o n a m a r g i n a l e x t r a g a n g l i o n a r , d e t e j i d o l i n f o i -
de asociado a mucosas ( M A L T ) .

En la a c t u a l i d a d la clasificación más usada es la d e la O M S . P r e d o m i n a n t e m e n t e ganglionares:

- L i n f o m a d e células del manto(*) (MIR 0 0 - 0 1 , 1 0 9 ) .
- L i n f o m a f o l i c u l a r ( * * ) (Figura 3 1 ) .
Clasificación de la OMS (versión 2008) - L i n f o m a d e la z o n a m a r g i n a l g a n g l i o n a r ( * * ) .
- L i n f o m a d i f u s o d e células grandes(*): variantes más c o m u n e s :
> S u b t i p o r i c o en células T.
I. Neoplasias de células B > S u b t i p o p r i m a r i o del sistema n e r v i o s o c e n t r a l .
A) D e células precursoras: > P r i m a r i o mediastínico.
• L e u c e m i a / l i n f o m a linfoblástico(*). > S u b t i p o intravascular.
> L i n f o m a plasmablástico (típico V I H ) .
B) D e células m a d u r a s : > A s o c i a d o a Castleman multicéntrico (típico V I H , H H V 8 + ) .
P r e d o m i n a n t e m e n t e d i s e m i n a d a s y/o leucémicas(**): > P r i m a r i o d e c a v i d a d e s (típico V I H ) .
- L e u c e m i a linfática crónica/linfoma linfocítico d e célula p e -
queña. - L i n f o m a d e Burkitt(*) (Figura 3 2 ) .

MÉDULA ÓSEA GANGLIO LINFÁTICO

Precursores B Células linfoides B maduras

Zona interfolicular
gj Progenitor linfoide B Neoplasias linfoides B
maduras de origen
MÉDULA
\ Célula B Naive precentrogerminal: TIMO
TEJIDO LINFOIDE PERIFÉRICO
ÓSEA Ganglio, bazo, mucosa, piel, etc.
Linfoma del m a n t o
(°) Célula pre-B
Leucemia/linfoma linfoblástico T Leucemias y linfomas T y NK maduros

Y
jo J Célula B inmadura Células NK

Célula del m a n t o folicular

Progenitor linfoideT;
Neoplasias de precursores B Protimocito
Z o n a folicular
Leucemia/linfoma linfoblástico B
Neoplasias linfoides B
maduras de origen
Centroblasto centrogerminal:
Linfoma folicular
AG
Linfoma/leucemia
de Burkitt
Linfoma B difuso
de célula grande
Memoria
Centrocito Linfoma de Hodgkin
CD4+
Z o n a perifolicular 3 C04 ^Q: +
Efector
Neoplasias linfoides B Naive CD4+
maduras de origen CD4+
poscentrogerminal:
Linfoma de zona
marginal y MALT
Linfoma
(A) Célula B linfoplasmocitoide (B)
de memoria/ LLC-B
de zona Mieloma
marginal Linfoma B difuso
de célula grande

Figura 30. (A) Estadios m a d u r a t i v o s l i n f o i d e s B; relación c o n síndromes l i n f o p r o l i f e r a t i v o s

(B) Estadios m a d u r a t i v o s l i n f o i d e s T ; relación c o n síndromes l i n f o p r o l i f e r a t i v o s
Manual CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a

- Linfomas d e célula B inclasificables i n t e r m e d i o s entre l i n f o m a B

d i f u s o d e célula grande y l i n f o m a d e Burkitt(*).

II. Neoplasias de células T

A) D e células precursoras:
- L e u c e m i a / l i n f o m a linfoblástico(*).

B) D e células T/NK maduras:

• P r e d o m i n a n t e m e n t e diseminadas, leucémicas:
- L e u c e m i a prolinfocítica T(*).
- L e u c e m i a linfocítica d e células T grandes granulares(**).
- L i n f o p r o l i f e r a t i v o crónico d e células NK(**).
- L e u c e m i a N K agresiva (EBV positivo)(*).
- L e u c e m i a / l i n f o m a T del a d u l t o ( H T L V 1 positivoM*).
Figura 3 3 . L i n f o m a T cutáneo

• Procesos p r i m a r i o s extraganglionaresí*):
- L i n f o m a T/NK nasal (EBV p o s i t i v o X * ) .
- L i n f o m a asociado a enteropatía(*).
- L i n f o m a hepatoesplénico y-S(*).
- L i n f o m a subcutáneo t i p o pseudopaniculítico.
- M i c o s i s fungoides/síndrome d e Sézary(**) (Figura 3 3 ) .
- L i n f o m a anaplásico d e células grandes C D 3 0 + p r i m a r i o cutá-
neo(*).

Predominantemente ganglionares(*):
Linfomas I periféricos(*).
- L i n f o m a angioinmunoblástico (EBV positivo)(*).
- L i n f o m a T anaplásico d e células grandes C D 3 0 + o Alk p o s i t i -
v o . (*) Agresivo p e r o b u e n pronóstico. Alteración citogenéti-
ca típica t(2;5) (Proteína Alk) (Figura 3 4 ) .
(*) Agresivo; (**) Indolente
Figura 34. L i n f o m a anaplásico d e célula g r a n d e : p o s i t i v i d a d C D 3 0

En r e s u m e n , los l i n f o m a s i n d o l e n t e s más i m p o r t a n t e s s o n :
Linfomas B
L e u c e m i a linfática crónica B.
- Linfomas d e o r i g e n m a r g i n a l (esplénico, g a n g l i o n a r y asociado a
mucosas o M A L T ) .
- Linfoma folicular.
- Tricoleucemia.
- Linfoma linfoplasmocitoide o macroglobulinemia de Wal-
denstróm.

Linfomas T
- Expansiones crónicas d e l i n f o c i t o s granulares o citotóxicos:
> L e u c e m i a linfocítica d e células T grandes granulares.
Figura 3 1 . L i n f o m a f o l i c u l a r
> L i n f o p r o l i f e r a t i v o crónico d e células N K .
- M i c o s i s f u n g o i d e ( l i n f o m a cutáneo).

Los linfomas agresivos más i m p o r t a n t e s s o n :

Linfomas B
- L e u c e m i a / l i n f o m a linfoblástico (células precursoras B).
- L e u c e m i a prolinfocítica ( m u y infrecuente).
L i n f o m a del m a n t o .
L i n f o m a B d i f u s o de célula g r a n d e .
- L i n f o m a d e Burkitt.
- Linfomas inclasificables, i n t e r m e d i o s entre l i n f o m a B d i f u s o d e
célula g r a n d e y l i n f o m a d e Burkitt.

• Linfomas T
- L e u c e m i a / l i n f o m a linfoblástico (células precursoras T).
- En general t o d o s los l i n f o p r o l i f e r a t i v o s T d e células m a d u r a s e x -
Figura 3 2 . L i n f o m a d e B u r k i t t : i m a g e n en cielo e s t r e l l a d o
c e p t o la micosis f u n g o i d e .

60

•j ^ ^ ClínÍCa
Es m u y similar a la d e la e n f e r m e d a d de H o d g k i n , c o n pequeñas dife-
rencias en c u a n t o a la frecuencia d e manifestaciones clínicas (Tabla 26).
Es más f r e c u e n t e e n los l i n f o m a s n o H o d g k i n q u e e n la e n f e r m e d a d
d e H o d g k i n : e n f e r m e d a d extralinfática, adenopatías mesentéricas,
infiltración hepática s i n a f e c c i ó n esplénica, infiltración d e médula
ósea, expresión l e u c é m i c a (células m a l i g n a s e n sangre periférica),
p r e s e n c i a d e paraproteína (de t o d o s los l i n f o m a s n o h o d g k i n i a n o s ,
el q u e p r e s e n t a paraproteína c o n m a y o r f r e c u e n c i a es el l i n f o m a
l i n f o p l a s m o c i t o i d e o i n m u n o c i t o m a , q u e p r e s e n t a d e t i p o I g M e n el
3 0 % d e los casos).
Es menos f r e c u e n t e en los l i n f o m a s n o H o d g k i n q u e en la e n f e r m e d a d
de H o d g k i n : síntomas B, e n f e r m e d a d l o c a l i z a d a , participación del m e -
diastino.
Q RECUERDA
M a s a s mediastínicas en hematología:
- T i m o m a (asociado a eritroblastopenia).
- EH esclerosis n o d u l a r ( p o c o agresiva).
- L e u c e m i a / l i n f o m a linfoblástico T ( m u y a g r e s i v o ) .
- L i n f o m a e s c l e r o s a n t e mediastínico ( m u y a g r e s i v o : célula g r a n d e B).
Aunque hay algunas características clínicas especiales en algunos
subtipos histológicos d e t e r m i n a d o s de l i n f o m a s (que l u e g o se desarro-
llarán), la clínica d e subtipos histológicos d e la m i s m a agresividad es
bastante parecida entre sí.
L. H O D G K I N
E n f e r m e d a d localizada • Algunas m a n i f e s t a c i o n e s clínicas típicas en los l i n f o m a s T agresivos
Síntomas B • son:
Mediastino • H i p e r c a l c e m i a , lesiones óseas y e o s i n o f i l i a : linfoma/leucemia T del
Retroperitoneo-mesenterio
MO
E n f e r m e d a d extralinfática
Leucemia
Paraproteína
Tabla 26. Características d e l l i n f o m a d e H o d g k i n y LNH
Clínica general de los linfomas
de baja agresividad o indolentes
Las células d e estos t u m o r e s t i e n e n u n c o m p o r t a m i e n t o bastante pare-
c i d o al d e las células benignas d e las q u e d e r i v a n . Por d i c h a razón, las
células r e c i r c u l a n entre diferentes órganos del sistema linfático y la m é -
d u l a ósea, d e ahí q u e el l i n f o m a suele estar d i s e m i n a d o (adenopatías
periféricas, expresión leucémica, e s p l e n o m e g a l i a ) en el m o m e n t o del
diagnóstico. Ya q u e se trata d e l i n f o m a s d e lenta reduplicación (baja
agresividad), el t u m o r t i e n e u n c r e c i m i e n t o lento e historia clínica p r o -
longada c o n escasez d e síntomas iniciales. Los síntomas B (sudoración
profusa, pérdida d e peso y fiebre) son infrecuentes y d e b e n hacer p e n -
sar en u n a transformación a f o r m a s agresivas.
Paradójicamente, p o r la escasez d e mitosis, el t u m o r t i e n e u n pronósti-
c o de v i d a m e d i a p r o l o n g a d a , pero al m i s m o t i e m p o es menos sensible
Hematología % * H
a la q u i m i o t e r a p i a , p o r lo q u e es difícil c o n s e g u i r la remisión c o m p l e t a .
Pueden progresar a formas agresivas (MIR 00-01 F, 1 0 8 ) .
Es c o n v e n i e n t e recordar q u e en el l i n f o m a d e la z o n a m a r g i n a l extra-
g a n g l i o n a r , d e t e j i d o l i n f o i d e a s o c i a d o a mucosas ( M A L T ) , su presenta-
ción más f r e c u e n t e es la afectación gástrica.
La m i c o s i s f u n g o i d e es u n l i n f o m a T d e localización cutánea. C o n el
t i e m p o e v o l u c i o n a a su f o r m a leucémica, q u e se d e n o m i n a síndrome
de Sezary.
Clínica general de los linfomas
de alta agresividad
D a d o q u e son t u m o r e s de rápida proliferación, los pacientes presentan
historias d e corta evolución y gran sintomatología general (síntomas
B). Se p u e d e n presentar c o n síntomas d o l o r o s o s u o b s t r u c t i v o s (por e j . ,
síndrome d e vena cava superior por afectación mediastínica masiva).
A s i m i s m o , el c r e c i m i e n t o d e las adenopatías y las megalias es m u y
rápido. Además es bastante f r e c u e n t e la diseminación extralinfática.
H a y q u e recordar c o m o afectaciones extraganglionares típicas en los
l i n f o m a s B agresivos:
• Linfoma del manto: f r e c u e n t e afectación intestinal (poliposis linfo-
matoide).
• Linfoma B difuso de célula grande c o n afectación p r i m a r i a del SNC
y mediastínica (Figura 3 5 ) .
• Linfoma primario de cavidades c o n derrames serosos p l e u r o p e r i -
LNH
cárdicos.
• adulto.
• • Afectación nasofaríngea en linfoma NK/T tipo nasal.
• H e p a t o e s p l e n o m e g a l i a masiva en linfoma T hepatoesplénico.
•
• H i p e r g a m m a g l o b u l i n e m i a p o l i c l o n a l , rash cutáneo y adenopatías
•
en linfoma T angioinmunoblástico.
•
Figura 35. Infiltración d e l SNC p o r l i n f o m a
Por tener rápido c r e c i m i e n t o , el pronóstico es m a l o si n o se realiza tra-
t a m i e n t o , pero c o n el t r a t a m i e n t o en general se c o n s i g u e n remisiones
c o m p l e t a s hasta en el 8 0 % d e los casos.
61
Manual CTO d e Medicina y Cirugía, 8. edición a
A l g u n o s d e ellos, sin e m b a r g o , t i e n e m a l pronóstico a largo p l a z o por la
alta f r e c u e n c i a d e recaída: l i n f o m a del m a n t o , l e u c e m i a / l i n f o m a T del
a d u l t o , l i n f o m a s T periféricos, l i n f o m a T angioinmunoblástico, l i n f o m a
T hepatoesplénico.
14.5. Tratamiento
Linfomas indolentes o de baja agresividad
En p a c i e n t e s asintomáticos y e n e s t a d i o s n o a v a n z a d o s , u n a o p c i ó n
es la a c t i t u d c o n s e r v a d o r a s i n t r a t a m i e n t o hasta q u e a p a r e z c a n sín-
tomas.
En estadios l o c a l i z a d o s , p u e d e plantearse r a d i o t e r a p i a local c o n o sin
quimioterapia.
C u a n d o se d e c i d e i n i c i a r t r a t a m i e n t o e n estadios a v a n z a d o s , este
suele ser a base d e q u i m i o t e r a p i a , ya sea e n m o n o t e r a p i a o e n c o m -
b i n a c i o n e s . El t r a t a m i e n t o t r a d i c i o n a l d e los l i n f o m a s d e b a j a a g r e -
s i v i d a d ha s i d o el c l o r a m b u c i l o o q u i m i o t e r a p i a s p o c o agresivas,
a s o c i a d a s g e n e r a l m e n t e a e s t e r o i d e s . En la a c t u a l i d a d , se r e a l i z a n
t r a t a m i e n t o s c o n p o l i q u i m i o t e r a p i a , s i e m p r e a s o c i a d o s e n los p r o -
cesos d e e s t i r p e B c o n el a n t i c u e r p o m o n o c l o n a l a n t i - C D 2 0 o r i t u x i -
m a b , q u e ha m e j o r a d o las respuestas f r e n t e a la q u i m i o t e r a p i a sola
e n t o d o s los s u b t i p o s d e l i n f o m a ( M I R 0 6 - 0 7 , 1 1 5 ) . Los p r o t o c o l o s
d e q u i m i o t e r a p i a más usados s o n el C H O P , C O P o C V P , y a q u e -
llos b a s a d o s en f l u d a r a b i n a (FC, F C M ) . El a n t i c u e r p o monoclonal
a n t i - C D 5 2 se u t i l i z a s o b r e t o d o en LLC-B. La c l a d r i b i n a es el t r a t a -
m i e n t o d e p r i m e r a línea e n la t r i c o l e u c e m i a . Los l i n f o m a s gástricos
t i p o M A L T e s t a d i o IE, a s o c i a d o s a infección p o r Helicobacter pylori,
r e s p o n d e n a la erradicación d e l g e r m e n .
Linfomas agresivos
El t r a t a m i e n t o se basa en c i c l o s d e p o l i q u i m i o t e r a p i a agresiva, como
p o r e j e m p l o , C H O P . M A C O P - B s i e m p r e asociada a r i t u x i m a b o anti-
C D 2 0 en l i n f o m a s B (MIR 0 6 - 0 7 , 1 1 5 ) , c o n o sin autotrasplante d e
p r o g e n i t o r e s hematopoyéticos.
Factores desfavorables en el índice pronóstico i n t e r n a c i o n a l (IPI) (MIR
09-10, 110) para l i n f o m a s agresivos s o n : edad m a y o r d e 6 0 años, es-
tadios III y IV, mala situación general (performance status ECOC > 2
o e q u i v a l e n t e * ) , 2 o más l o c a l i z a c i o n e s extralinfáticas y elevación d e
L D H sérica (MIR 0 2 - 0 3 , 6 4 ; M I R 0 0 - 0 1 , 1 1 4 ) (riesgo bajo 0 - 1 , i n t e r m e -
d i o 2-3 y a l t o 4-5).
En pacientes menores de 6 0 años ha d e m o s t r a d o ser más útil el IPI
ajustado a e d a d , q u e sólo c o n t e m p l a las variables d e estado general o
62
performance status > 2, estadio III o IV y elevación d e la L D H (riesgo
bajo 0, i n t e r m e d i o - b a j o 1, i n t e r m e d i o - a l t o 2, alto 3).
* ECOG de 2 tienen los pacientes c o n cama/sillón menor del 5 0 % de las horas des-
pierto, capacidad para deambulación y autocuidado pero incapacidad para cualquier
trabajo.
14.6. Linfoma de Burkitt
Se trata d e u n a variante de l i n f o m a linfoblástico B. Otológicamente se
observan células d e tamaño intermedio-grande c o n c i t o p l a s m a m u y ba-
sófilo y v a c u o l a d o . En su histología, es bastante característica la d e n o m i -
nada imagen de c i e l o estrellado (que n o es patognomónica de este l i n f o -
m a , ya q u e se observa también en otros linfomas d e alta agresividad). Se
caracteriza por r e o r d e n a m i e n t o c-myc o t(8;14) (MIR 07-08, 114).
Existen tres f o r m a s clínicoepidemiológicas:
• Variedad africana o endémica. C o n gran relación c o n el virus d e
Epstein-Barr, c o n f r e c u e n c i a t u m o r e s e x t r a n o d a l e s , f r e c u e n t e m e n t e
en la mandíbula y también en visceras a b d o m i n a l e s (sobre t o d o ,
riñon, ovarios y r e t r o p e r i t o n e o ) y m e n i n g e s .
• Variedad no endémica u o c c i d e n t a l . Tiene m e n o s relación c o n el
virus EBV, c o n escasa f r e c u e n c i a t i e n e participación m a n d i b u l a r y,
sin e m b a r g o , es f r e c u e n t e la afectación d e visceras a b d o m i n a l e s .
• Variedad epidémica asociada al S I D A . Es s i m i l a r a la v a r i a n t e n o
endémica u o c c i d e n t a l .
El l i n f o m a d e Burkitt es la f o r m a más agresiva d e l i n f o m a , t e n i e n d o
un t i e m p o d e duplicación t u m o r a l in vivo i n f e r i o r a tres días. Por este
m o t i v o , la respuesta a la q u i m i o t e r a p i a suele p r o d u c i r gran destrucción
celular, c o n el c o n s i g u i e n t e síndrome d e lisis t u m o r a l . Para evitar d i -
cha situación, se aconseja hidratación i m p o r t a n t e previa a la q u i m i o -
terapia, alcalinización de la o r i n a y administración d e a l o p u r i n o l , para
evitar la nefropatía p o r ácido úrico.
Se trata c o n regímenes d e q u i m i o t e r a p i a intensiva en combinación c o n
a n t i - C D 2 0 ( r i t u x i m a b ) , c o n m u y b u e n a respuesta y supervivencias d e
hasta el 8 0 % .
14.7. Leucemia-linfoma
de célula T del adulto
Se trata d e u n t i p o d e l i n f o m a a s o c i a d o al retrovirus HTLV-I, endémico
en japón y Caribe.
H a y q u e recordar q u e es el l i n f o m a más agresivo, tras el l i n f o m a d e
Burkitt, y q u e presenta c o n f r e c u e n c i a h i p e r c a l c e m i a y lesiones óseas
(de f o r m a s i m i l a r al m i e l o m a múltiple). En el t r a t a m i e n t o se ha e m p l e a -
d o z i d o v u d i n a c o n interferón.
 Hematología

Casos clínicos representativos

Un paciente de 63 años presenta adenopatías laterocervicales, axilares e inguina- 2)
les. La biopsia de una adenopatía axilar muestra la presencia de células pequeñas 3)
hendidas y células grandes no hendidas con un patrón nodular, C D 1 9 y C D 2 0 po-
sitivas, C D 5 negativas, presentando la translocación t(14;18). En relación a la en- 4)
fermedad que presenta el paciente, ¿cuál de las siguientes afirmaciones es FALSA? 5)
Desde el punto de vista clínico, es un linfoma generalmente indolente.
La curación de los enfermos es muy improbable, sobre todo para los de estadio
avanzado.
La mayoría de los enfermos no presentan síntomas FJ al diagnóstico.
Su transformación histológica a un linfoma agresivo es muy infrecuente.

1) En el momento del diagnóstico, la mayor parte de los pacientes se hallan en un MIR 0 5 - 0 6 , 1 1 7; RC: 5
estadio avanzado (III o IV).

63

Orientación
MIR
Tema muy importante, en
especial la clínica, hallazgos
de laboratorio y diagnóstico
diferencial con GMSI. En
webcast existe un esquema
práctico de aplicación a casos
clínicos con paraproteína.
Preguntas
- M I R 07-08, 1 1 5
-MIR 06-07, 1 1 6
-M I R 04-05, 1 1 8
- M I R 02-03, 72
-MIR 01-02,1 1 2
-MIR 00-01, 255
- M I R 99-00, 29, 3 0
-MIR99-00F, 129, 133,215
-MIR 98-99, 116, 1 2 4
- M I R 98-99F, 1 3 4
64
MIELOMA MÚLTIPLE Y OTRAS NEOPLASIAS
DE LAS CÉLULAS PLASMÁTICAS
Aspectos esenciales
fJJ N e o p l a s i a m e d u l a r d e células plasmáticas (infiltración > 10%).
fJJ H a y q u e pensar e n m i e l o m a a n t e u n a analítica d e u n varón d e e d a d a v a n z a d a c o n a n e m i a c o n t V S G ( D d .
arteritis d e células gigantes), f e n ó m e n o d e " r o u l e a u x " , hipercalcemia, pico monoclonal o hipergammaglo-
bulinemia.
fJ~J N o o b s t a n t e , a n t e u n p a c i e n t e c o n paraproteína o p i c o m o n o c l o n a l a i s l a d o , l o más f r e c u e n t e es la g a m m a -
patía m o n o c l o n a l d e s i g n i f i c a d o i n c i e r t o ( p l a s m o c i t o s i s < 10%), q u e n o se t r a t a .
nj~J En e l m i e l o m a , a n i v e l c l í n i c o , el síntoma más f r e c u e n t e es el d o l o r óseo (osteólisis e n huesos h e m a t o p o y é -
t i c o s , r e c u e r d a las 3 " C " : cráneo, c o s t i l l a s , c o l u m n a ) . ¡ ¡ N o sirve la gammagrafía para l o c a l i z a r el m i e l o m a ! !
H a y q u e h a c e r Rx.
fJJ La p r i m e r a c a u s a d e m u e r t e es i n f e c c i o s a , c o n s e c u e n c i a d e la alteración d e la i n m u n i d a d h u m o r a l ( = LLC).
fJTJ La s e g u n d a c a u s a d e m u e r t e es p o r i n s u f i c i e n c i a r e n a l . R e c u e r d a la p r o t e i n u r i a d e Bence-Jones (el M M es la
única gammapatía m o n o c l o n a l c o n expresión u r i n a r i a ) , riñon d e l m i e l o m a , síndrome d e F a n c o n i .
fJTJ El m i e l o m a e n e s t a d i o asintomático ( = LLC) o e n e s t a d i o q u i e s c e n t e n o se t r a t a . El t r a t a m i e n t o i d e a l es e l
t r a s p l a n t e autólogo. Si n o es p o s i b l e (> 70 años), se d a melfalán.
[~g~| P r i n c i p a l f a c t o r pronóstico: respuesta al t r a t a m i e n t o . R e c u e r d a la j 3 2 - m i c r o g l o b u l i n a c o m o i n d i c a d o r d e la
masa t u m o r a l .
j~9~| H a y q u e pensar e n e n f e r m e d a d d e W a l d e n s t r ó m a n t e u n t u m o r l i n f o p l a s m o c i t a r i o c o n infiltración m e d u l a r
> 10%, secretor d e I g M (pentamérica = h i p e r v i s c o s i d a d ) , y q u e , a d i f e r e n c i a d e l m i e l o m a , c a u s a adenopatías
y e s p l e n o m e g a l i a . T t o . c l a d r i b i n a , si h a y síntomas.
15.1. Mieloma múltiple
Concepto
El m i e l o m a múltiple ( M M ) es u n a n e o p l a s i a d e células plasmáticas q u e d e r i v a n d e u n m i s m o c l o n .
Epidemiología
La i n c i d e n c i a d e m i e l o m a múltiple a u m e n t a c o n la e d a d s i e n d o la m e d i a n a de e d a d en el m o m e n t o d e l diagnós-
t i c o 6 8 años. A f e c t a más a v a r o n e s q u e a m u j e r e s y su i n c i d e n c i a es el d o b l e en la raza negra q u e e n la b l a n c a .
Representa u n 1 % de t o d o s los cánceres y u n 1 3 % d e las n e o p l a s i a s hematológicas. Su etiología es d e s c o n o c i d a .
Patogenia y clínica (MIR 00-01,255; M I R 99-00, 2 9 ; M I R 9 9 - O O F , 2 1 5 )
D e l 2 0 al 3 0 % d e las personas c o n m i e l o m a están asintomáticas y su diagnóstico es c a s u a l , al e n c o n t r a r s e u n a
v e l o c i d a d de sedimentación g l o b u l a r e l e v a d a , a n e m i a l e v e o la p r e s e n c i a d e u n a paraproteína en la sangre. En

a l g u n o s casos, el m i e l o m a n o progresa c o n el paso del t i e m p o , d e n o -
minándose entonces m i e l o m a i n d o l e n t e o quiescente.
• Enfermedad ósea. Se debe a la aparición lesiones osteolíticas. La
osteólisis se p r o d u c e c o m o c o n s e c u e n c i a de la proliferación d e c é -
lulas t u m o r a l e s y d e la destrucción del hueso p o r parte d e los os-
teoclastos a c t i v a d o s p o r la acción d e factores e s t i m u l a n t e s d e los
osteoclastos segregados p o r las p r o p i a s células t u m o r a l e s .
El d o l o r óseo es el síntoma más f r e c u e n t e del m i e l o m a múltiple
(MIR 06-07, 116) (aparece en el 7 0 % d e los pacientes). Se m a n i -
fiesta c o m o d o l o r e s d e espalda y costillas q u e e m p e o r a n c o n los
m o v i m i e n t o s (a d i f e r e n c i a d e los dolores d e las metástasis d e t u m o r
sólido q u e d u e l e n p o r la n o c h e ) . A n t e u n d o l o r l o c a l i z a d o y persis-
tente en u n p a c i e n t e c o n m i e l o m a hay q u e sospechar u n a fractura
patológica.
Las lesiones osteolíticas del m i e l o m a p r e d o m i n a n en huesos h e m a -
topoyéticos, tales c o m o el cráneo (Figura 3 6 ) , costillas, vértebras,
pelvis y epífisis d e huesos largos. O c a s i o n a l m e n t e n o existen lesio-
nes osteolíticas, sino una osteoporosis difusa, p o r lo q u e el m i e l o m a
múltiple d e b e estar en el diagnóstico d i f e r e n c i a l d e las osteoporosis
de causa d e s c o n o c i d a .
C o m o c o n s e c u e n c i a d e las lesiones óseas, p u e d e haber compresión
r a d i c u l a r o m e d u l a r por aplastamientos vertebrales.
En ocasiones p u e d e existir lesión ósea esclerótica, f u n d a m e n t a l -
m e n t e en u n a v a r i e d a d d e m i e l o m a q u e f o r m a parte del síndrome
POEMS (polineuropatía, o r g a n o m e g a l i a s , endocrinopatía, p i c o m o -
n o c l o n a l sérico, alteraciones cutáneas).
Figura 3 6 . M i e l o m a múltiple. Lesiones osteolíticas e n cráneo
Infecciones. C o m o c o n s e c u e n c i a d e la alteración d e la i n m u n i d a d
h u m o r a l , disminución d e la concentración d e i n m u n o g l o b u l i n a s
n o r m a l e s y t r a t a m i e n t o c o n c o r t i c o i d e s y agentes quimioterápicos,
a u m e n t a el riesgo d e padecer i n f e c c i o n e s , g e n e r a l m e n t e p o r gér-
menes e n c a p s u l a d o s , f u n d a m e n t a l m e n t e neumonía y p i e l o n e f r i t i s
s i e n d o los patógenos habituales: Streptococcus pneumoniae, Sta-
philococcus aureus y Klebsiella pneumoniae en los p u l m o n e s y £5-
cherichia coli y otros g r a m n e g a t i v o s en el riñon.
Afectación renal. El grado d e i n s u f i c i e n c i a renal d e p e n d e f u n d a -
mentalmente de:
- La hipercalcemia: p r o d u c e h i p e r c a l c i u r i a y diuresis osmótica
q u e c o n d u c e a una depleción d e v o l u m e n y a u n f a l l o renal
p r e r r e n a l . También p u e d e p r o d u c i r depósitos d e c a l c i o c o n d u -
c i e n d o a u n a nefritis intersticial.
- Excreción de cadenas ligeras (causa más f r e c u e n t e de i n s u f i c i e n -
cia renal en M M ) : p r o t e i n u r i a d e Bence-Jones, su m e c a n i s m o d e
n e f r o t o x i c i d a d es d e s c o n o c i d o .
Hematología
- O t r a s causas que a c e l e r a n la insuficiencia renal: h i p e r u r i c e m i a ,
a m i l o i d o s i s , p i e l o n e f r i t i s d e repetición, síndrome de hipervisco-
s i d a d , c o n s u m o d e A I N E e infiltración del riñon p o r células plas-
máticas.
Hasta en el 5 0 % d e los casos d e m i e l o m a existe i n s u f i c i e n c i a renal,
q u e es la segunda causa d e m u e r t e después d e las i n f e c c i o n e s .
La característica histológica d e l m i e l o m a e n el riñon r e c i b e el
n o m b r e d e riñon d e m i e l o m a , q u e presenta c i l i n d r o s eosinófilos
en los túbulos c o n t o r n e a d o s distales y c o l e c t o r e s . Estos c i l i n d r o s
están c o m p u e s t o s p o r c a d e n a s ligeras m o n o c l o n a l e s r o d e a d a s p o r
células g i g a n t e s . La manifestación más p r e c o z d e la lesión t u b u l a r
es u n síndrome d e F a n c o n i d e l a d u l t o (acidosis t u b u l a r p r o x i m a l
renal t i p o II).
Insuficiencia de médula ósea. Se p r o d u c e a n e m i a c o m o c o n s e c u e n -
cia del proceso mieloptísico d e ocupación d e la médula ósea p o r las
células plasmáticas.
H i p e r c a l c e m i a . Hasta en el 3 0 % d e los m i e l o m a s , s i e m p r e c o n gran
masa t u m o r a l . La h i p e r c a l c e m i a p r o d u c e síntomas tales c o m o aste-
nia, a n o r e x i a , náuseas, vómitos, p o l i u r i a , p o l i d i p s i a , estreñimiento
y confusión.
Hiperviscosidad. Es m e n o s f r e c u e n t e q u e en la e n f e r m e d a d d e la
m a c r o g l o b u l i n e m i a . A p a r e c e f u n d a m e n t a l m e n t e en m i e l o m a s I g M
(que son e x c e p c i o n a l e s ) y en m i e l o m a s d e t i p o IgG 3, y c o n m e n o s
f r e c u e n c i a , m i e l o m a IgA. El síndrome d e h i p e r v i s c o s i d a d se carac-
teriza p o r la presencia d e alteraciones neurológicas, visuales ( f o n d o
de o j o c o n venas tortuosas y dilatadas), alteraciones hemorrágicas,
i n s u f i c i e n c i a cardíaca y c i r c u l a t o r i a .
Q RECUERDA
H a y d o s f o r m a s d e h i p e r v i s c o s i d a d sanguínea:
• Sérica: t paraproteína ( e n f e r m e d a d d e W a l d e s t r ó m ) : diátesis h e m o -
rrágica. T t o : plasmaféresis.
• C e l u l a r : t e r i t r o c i t o s ( p o l i c i t e m i a vera): diátesis trombótica.
T t o : anticoagulación.
Plasmocitomas extramedulares. Son masas t u m o r a l e s q u e aparecen
fuera d e la médula ósea, y son e s p e c i a l m e n t e frecuentes en el t e j i d o
l i n f o i d e O R L . Es d e destacar q u e en el m i e l o m a n o suele haber a d e -
nopatías n i otras o r g a n o m e g a l i a s .
Pruebas c o m p l e m e n t a r i a s
(MIR 0 4 - 0 5 , 1 1 8 ; MIR 9 8 - 9 9 , 1 2 4 )
H e m o g r a m a y frotis d e sangre periférica
Desde el p u n t o d e vista hematológico, es característica la a n e m i a nor-
mocítica normocrómica c o n u n a gran elevación d e la v e l o c i d a d de
sedimentación g l o b u l a r (hay q u e recordar q u e , en personas ancianas,
a n e m i a y v e l o c i d a d d e sedimentación elevada también p u e d e s i g n i f i -
car arteritis d e células gigantes).
En fases avanzadas, c o m o c o n s e c u e n c i a d e la m i e l o p t i s i s , se p r o d u c e
l e u c o p e n i a y t r o m b o p e n i a , y además aparecen células plasmáticas en
la sangre periférica ( l e u c e m i a d e células plasmáticas).
Estudio d e la hemostasia
Pueden existir alteraciones d e la coagulación, tales c o m o prolongación
del t i e m p o d e h e m o r r a g i a p o r alteración p l a q u e t a r i a p o r la parapro-
65
M a n u a l CTO d e Medicina y Cirugía, 8 . edición a
teína ( e n f e r m e d a d d e V o n W i l l e b r a n d a d q u i r i d a ) , y también u n efecto
antitrombina.
Aspirado/biopsia de médula ósea
La médula ósea p r e s e n t a u n p o r c e n t a j e d e células plasmáticas s u -
p e r i o r al 1 0 % , s i e n d o c r i t e r i o m a y o r c u a n d o es más d e l 3 0 % (MIR
02-03, 72).
Estudio del c o m p o n e n t e m o n o c l o n a l
Presente en suero u o r i n a en u n 9 7 % d e los pacientes.
• Estudios en sangre:
- Electroforesis d e proteínas séricas: se o b t i e n e u n p r o t e i n o g r a m a
d o n d e se o b j e t i v a u n a b a n d a densa q u e c o r r e s p o n d e a la p a r a -
proteína ( p i c o m o n o c l o n a l ) o c o m p o n e n t e M .
- I n m u n o f i j a c i ó n : c a r a c t e r i z a el t i p o d e c o m p o n e n t e m o n o -
c l o n a l . En o r d e n d e f r e c u e n c i a , e n s a n g r e se o b j e t i v a I g G
e n el 5 0 % d e los casos, IgA e n el 2 0 % , c a d e n a s l i g e r a s e n
el 2 0 % , I g D (el m i e l o m a I g D p u e d e m a n i f e s t a r s e c o m o u n
m i e l o m a d e c a d e n a s l i g e r a s ) , IgE, I g M y b i c l o n a l e s < 1 0 % .
A l r e d e d o r d e l 3 % d e los m i e l o m a s n o s o n s e c r e t o r e s d e p a -
raproteína.
- C u a n t i f i c a c i ó n d e las i n m u n o g l o b u l i n a s : la nefelometría es el
método más u t i l i z a d o , es útil p a r a c u a n t i f i c a r I g G , IgA e I g M
p e r o n o es e x a c t a e n la c u a n t i f i c a c i ó n d e l c o m p o n e n t e M .
- Cuantificación d e cadenas ligeras y c o m p o n e n t e m o n o c l o n a l
libres en p l a s m a : p e r m i t e o b t e n e r valores c u a n t i t a t i v o s d e los
p i c o s m o n o c l o n a l e s . Es una d e las mayores a p o r t a c i o n e s en el
c a m p o del diagnóstico y respuesta al t r a t a m i e n t o del M M en los
últimos años.
• Estudios en orina:
- Detección d e l c o m p o n e n t e m o n o c l o n a l m e d i a n t e electroforesis
en o r i n a d e 2 4 horas.
- Detección d e cadenas ligeras, l o q u e recibe el n o m b r e d e protei-
n u r i a de Bence-Jones. Se realiza m e d i a n t e electroforesis.
- Cuantificación d e cadenas ligeras libres en o r i n a .
Bioquímica sérica
Puede existir a s i m i s m o h i p e r c a l c e m i a , h i p e r u r i c e m i a y elevación d e
la v i s c o s i d a d sérica. U n parámetro f u n d a m e n t a l es la elevación d e la
B 2 - m i c r o g l o b u l i n a , c u y a concentración refleja d i r e c t a m e n t e la masa
t u m o r a l d e m i e l o m a (dicha proteína n o es patognomónica del m i e l o m a
múltiple, a p a r e c i e n d o también en otras neoplasias del sistema linfático
tales c o m o l i n f o m a s , e i n c l u s o en procesos l i n f o i d e s n o neoplásicos,
c o m o o c u r r e en el SIDA).
Estudio radiológico
• Serie ósea: en el e s t u d i o d e las lesiones óseas del m i e l o m a , es f u n -
d a m e n t a l la realización d e radiografías.
• Gammagrafía ósea: t i e n e menos u t i l i d a d , a c o n s e c u e n c i a d e la s u -
presión d e la formación osteoblástica d e hueso n u e v o asociada a
m i e l o m a , q u e i m p i d e la captación d e isótopos p o r el hueso.
Resonancia magnética nuclear: es u n método sensible para c o m -
p r o b a r si existe compresión m e d u l a r o d e raíces nerviosas en p a -
cientes c o n síndromes d o l o r o s o s .
66
Diagnóstico
El diagnóstico se p u e d e llevar a c a b o a través d e los criterios d e S w o g
o d e Kyle:
• Criterios de S w o g (Tabla 2 7 ) .
CRITERIOS DE SWOG
A Plasmocitoma en biopsia tlsular
B Células plasmáticas en médula ósea superiores al 3 0 %
Criterios
mayores Pico m o n o c l o n a l sérico s u p e r i o r a 3,5 g/dl si es IgG
C Pico m o n o c l o n a l sérico s u p e r i o r a 2 g/dl si es IgA
Proteinuria de cadenas ligeras superior a 1 g al día
1 C e l u l a r i d a d plasmática e n médula ósea e n t r e el 1 0 % y el 3 0 %
2 Pico m o n o c l o n a l i n f e r i o r al c o n s i d e r a d o c o m o c r i t e r i o m a y o r
Criterios
menores 3 Lesiones osteolíticas radiológicas
4 Disminución d e I n m u n o g l o b u l i n a s n o r m a l e s
CRITERIOS DE KYLE
1 Más d e 1 0 % d e células plasmáticas e n médula ósea
2 Demostración d e p l a s m o c i t o m a
C o m p o n e n t e M en s u e r o : IgG > 3 g / d l , IgA > 2 g/dl
3 Cadenas ligeras e n o r i n a >1 g/24 h
Lesiones osteolíticas
Tabla 2 7 . Criterios diagnósticos d e m i e l o m a múltiple
Se c o n s i d e r a diagnóstico d e m i e l o m a c u a n d o se reúne el c r i t e r i o
a) o el c r i t e r i o b) c o n c r i t e r i o s m e n o r e s , c u a n d o existe a i s l a d a -
m e n t e el c r i t e r i o c) o c u a n d o se reúnen c r i t e r i o s m e n o r e s e n t r e sí.
• Criterios de Kyle (Tabla 2 7 ) .
D e e m p l e o más s e n c i l l o . Se exige presencia d e más d e 1 0 % d e c é -
lulas plasmáticas en médula ósea o demostración de p l a s m o c i t o m a
más u n o d e los siguientes:
1) C o m p o n e n t e M en suero: IgG > 3 g/dl, IgA > 2 g/dl.
2) Cadenas ligeras en o r i n a >1 g/24 h.
3) Lesiones osteolíticas.
Además d e los parámetros d e p e n d i e n t e s d e la masa t u m o r a l y la i n -
s u f i c i e n c i a renal son factores d e mal pronóstico la e d a d s u p e r i o r a 6 0
años, el m a l estado general, falta d e respuesta terapéutica (MIR 99-00F,
133), e l e v a d o índice mitótico t u m o r a l , h i p o a l b u m i n e m i a y alteraciones
citogenéticas c o m p l e j a s o del c r o m o s o m a 13.
Estadificación
Estadios d e l m i e l o m a según Durie-Salmon (Tabla 28) (MIR 99-00F,
129).
Tratamiento (MIRCTZ-OS, m )
En fases i n i c i a l e s , c u a n d o el p a c i e n t e n o p r e s e n t a sintomatología,
n o es i m p r e s c i n d i b l e el t r a t a m i e n t o , y a q u e este n o p r o l o n g a la
supervivencia (MIR 07-08, 1 1 5 ; MIR 98-99, 116). T a m p o c o re-
q u i e r e t r a t a m i e n t o el d e n o m i n a d o m i e l o m a l a t e n t e o q u i e s c e n t e .
 Hematología

MASA • Los bifosfonatos, c o m o el z o l e n d r o n a t o , se han d e m o s t r a d o útiles

ESTADIO CONDICIONES
TUMORAL en la prevención y m a n e j o d e la e n f e r m e d a d ósea.

Todas las e n u m e r a d a s • La clínica d e r i v a d a d e la compresión m e d u l a r aguda p o r p l a s m o c i -

t o m a vertebral es indicación d e r a d i o t e r a p i a urgente.
1. H e m o g l o b i n a > 10 g/dl

2. Calcemla < 12 m g / d l Se c o n s i d e r a remisión c o m p l e t a la a u s e n c i a d e paraproteína en suero

1 Baja y o r i n a , d e t e r m i n a d a p o r inmunofijación y m a n t e n i d a u n mínimo d e
3. Radiología ósea n o r m a l o c o n lesión única
seis semanas, desaparición d e p l a s m o c i t o m a s , e x i s t e n c i a d e m e n o s
4. Paraproteína p o c o elevada: de u n 5 % d e células plasmáticas en médula ósea y la estabilización
a. IgG < 5 g/dl
d e l número y tamaño d e lesiones osteolíticas.
b. IgA < 3 g/dl
c. Cadenas ligeras e n o r i n a < 4 g/día

II No c u m p l e I n i II Intermedia
Variantes clínicas del m i e l o m a múltiple
U n o o más d e :

1. H e m o g l o b i n a < 8,5 g/dl

• M i e l o m a Smoldering (quiescente o i n d o l e n t e ) . Forma p o c o f r e c u e n -
2. Calcemia > 12 m g / d l te d e m i e l o m a en estadio I, asintomático, d e m u y lenta evolución y
III Alta larguísima s u p e r v i v e n c i a , q u e n o r e q u i e r e t r a t a m i e n t o , comportán-
3. Lesiones osteolíticas intensas
dose en este s e n t i d o de f o r m a p a r e c i d a a la gammapatía m o n o c l o -
4. Paraproteína m u y elevada:
nal d e s i g n i f i c a d o i n c i e r t o ( M G U S ) (MIR 98-99F, 1 3 4 ) .
a. IgG > 7 g/dl
b. IgA > 5 g/dl • M i e l o m a no secretor. Representa a p r o x i m a d a m e n t e un 3 % d e los
c. Cadenas ligeras e n o r i n a > 12g/día m i e l o m a s . En ellos existe ausencia d e proteína M .

Subclasificación: A: creatinina sérica < 2 mg/100 mi; B: creatlnina sérica > 2 mg/100 mi L e u c e m i a de células plasmáticas. Representa entre u n 2 - 5 % d e los
casos d e m i e l o m a . Se caracteriza p o r la presencia d e más d e u n
Tabla 28. Estadios del m i e l o m a según Durie-Salmon
2 0 % células plasmáticas (del total d e leucocitos) en la sangre p e r i -
férica. Puede ser p r i m a r i a o aparecer en la evolución d e u n m i e l o m a
(generalmente IgD o IgE). Es u n a e n f e r m e d a d agresiva c o n u n a corta
Q RECUERDA
supervivencia.
En hematología, d e las e n f e r m e d a d e s q u e n o se t r a t a n e n e s t a d i o s a s i n -
tomáticos se ha v i s t o el M M y la LLC. O t r o s e j e m p l o s e n el M I R s o n la
h i p e r u r i c e m i a , s a r c o i d o s i s , Paget...

Pronóstico

• C u a n d o hay manifestaciones clínicas, d e b e empezarse t r a t a m i e n t o

quimioterápico. ESTADIO N I V E L 0-2 ALBÚMINA SUPERVIVENCIA
- Pacientes mayores d e 70 años q u e n o v a n a r e c i b i r autotrasplan-
1 < 3,5 m g / d l 2 3,5 g/dl 62 meses
te: melfalán (Figura 37) o c i c l o f o s f a m i d a c o n p r e d n i s o n a . Este
t r a t a m i e n t o d e b e mantenerse u n mínimo d e u n año en pacientes < 3,5 m g / d l
II < 3,5 g/dl 4 4 meses
o 3,5-5,5 m g / d l
q u e h a y a n c o n s e g u i d o u n a fase d e plateau ( e n f e r m e d a d estable).
C o m o t r a t a m i e n t o de m a n t e n i m i e n t o , p u e d e n utilizarse esteroi- III > 5,5 m g / d l 29 meses

des o t a l i d o m i d a . Tabla 29. Pronóstico d e l m i e l o m a múltiple

M ieloma
elfalán
Figura 3 7 . Regla mnemotécnica
15.2. Gammapatía monoclonal
de significado incierto
(MGUS/GMSI) (Tabla 30)

- Pacientes m e n o r e s d e 7 0 años: la i n d u c c i ó n se r e a l i z a c o n Afecta al 1 % d e la población m a y o r d e 5 0 años y al 3 % d e los mayores

p o l i q u i m i o t e r a p i a t i p o b o r t e z o m i b ( u n i n h i b i d o r d e l proteaso-
m a ) más d e x a m e t a s o n a e n dosis altas, t a l i d o m i d a más dexa-
m e t a s o n a , o l e n a l i d o m i d a más d e x a m e t a s o n a , para pasar a
la fase d e c o n s o l i d a c i ó n c o n a u t o t r a s p l a n t e d e p r o g e n i t o r e s
hematopoyéticos.
Las reacciones adversas d e estos fármacos p u e d e n c o n d i c i o n a r
el esquema d e t r a t a m i e n t o , las más c o n o c i d a s s o n : t a l i d o m i d a
p r o d u c e t r o m b o s i s y neuropatía periférica, l e n a l i d o m i d a t r o m -
bosis y c i t o p e n i a s , las c o m p l i c a c i o n e s más frecuentes asociadas
al b o r t e z o m i b son la neuropatía periférica y la diarrea. Es nece-
sario instaurar t r a t a m i e n t o profilático c o n A A S o H B P M d e b i d o
al riesgo trombótico i n d u c i d o p o r t a l i d o m i d a y l e n a l i d o m i d a .
d e 70 años. A d i f e r e n c i a del resto d e e n f e r m e d a d e s p o r paraproteínas,
la persona se e n c u e n t r a asintomática y n o hay signos d e e n f e r m e d a d
(anemia, i n s u f i c i e n c i a renal, lesiones osteolíticas, h i p e r c a l c e m i a ) .
El c o m p o n e n t e m o n o c l o n a l en suero es escaso (IgG < 3 g/dl, IgA < 2 g/
di), la p r o t e i n u r i a d e Bence-Jones es mínima o negativa y la p l a s m o c i -
tosis m e d u l a r es i n f e r i o r al 1 0 % .
H a y q u e recordar q u e hasta u n 2 5 % d e los casos d e s a r r o l l a n otras e n -
fermedades asociadas a paraproteínas, tales c o m o el m i e l o m a múltiple,
la m a c r o g l o b u l i n e m i a o a m i l o i d o s i s .
N o r e q u i e r e t r a t a m i e n t o (MIR 01 -02, 1 1 2 ) .

67
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a

GAMMAPATÍA fáticos, vejiga, SNC, m a m a , t i r o i d e s , testículos y p i e l . D a n clínica

MIELOMA MÚLTIPLE MONOCLONAL r e l a c i o n a d a c o n la ocupación de espacio. M e n o s d e la m i t a d e x p r e -
DE SIGNIFICADO INCIERTO
san proteína M . Diagnóstico d i f e r e n c i a l c o n l i n f o m a ( M A L T ) d e la
Frecuencia + ++++ zona marginal.

D o l o r óseo, lesiones óseas,

compresión r a d i c u l a r o

Síntomas,
m e d u l a r , polineuropatía,
Asintomático p o r definición
Enfermedades por depósito
infecciones, i n s u f i c i e n c i a
signos
renal, insuficiencia d e la M O ,
No hay a n e m i a insuficiencia
de i n m u n o g l o b u l i n a s monoclonales (Tabla 31)
y renal, h i p e r c a l c e m i a ni lesión
hipercalcemia,
j complicaciones ósea
h i p e r v i s c o s i d a d (alt.
neurológicas, visuales,
hemorrágicas, I C C . )
• Amiloidosis primaria. Depósito de a m i l o i d e t i p o A L , c o n s t i t u i d o p o r
Proteinuria cadenas ligeras, q u e se tiñen c o n la tinción del r o j o C o n g o .
++ M e n o s f r e c u e n t e e Intensa
d e Bence-Jones
Existe infiltración d e hígado, b a z o , p i e l , sistema nervioso, lengua, r i -
índice ñon c o n síndrome nefrótico (MIR 99-00, 30), corazón y alteraciones
de timidina > 1% < 1%
de la coagulación por alteración del factor X.
tritiada
El t r a t a m i e n t o es el autotrasplante d e p r o g e n i t o r e s hematopoyéticos.
Celularidad
> 1 0 % (criterio m e n o r ) • Enfermedad de las cadenas pesadas:
plasmática <10%
> 3 0 % (criterio m a y o r )
enMO - Enfermedad de las cadenas pesadas y (o e n f e r m e d a d de Franklin).
Se trata d e u n l i n f o m a agresivo c o n f r e c u e n t e participación del
M á s f r e c u e n t e en e d a d 1 % d e la población > 50 años
Epidemiología
m e d i a o avanzada 1 0 % d e la población > 75 años a n i l l o linfático d e W a l d e y e r .

• Pico m o n o c l o n a l sérico >

3,5 g/dl si es IgG, 2 g/dl si
es IgA, o p r o t e i n u r i a d e
c a d e n a s ligeras m a y o r d e
Componente M
1 g al día (criterio m a y o r )
• Pico m o n o c l o n a l sérico
Inferior al c r i t e r i o m a y o r
(criterio m e n o r )
Pronóstico Malo
• Si es asintomático, n o
requiere t r a t a m i e n t o
• Si t i e n e m a n i f e s t a c i o n e s
1
Tratamiento clínicas, q u i m i o t e r a p i a
(melfalán o
ciclofosfamida con
prednisona)
Tabla 30. Diferencias e n t r e M M y GMSI
- Enfermedad de las c a d e n a s pesadas a (o e n f e r m e d a d d e Selig-
man). D e n o m i n a d o también l i n f o m a mediterráneo, es dos veces
• Pico m o n o c l o n a l sérico
más f r e c u e n t e q u e la e n f e r m e d a d d e F r a n k l i n , también d e curso
< 3 g/dl
• Proteinuria de agresivo.
Bence-Jones e n o r i n a O c a s i o n a malabsorción c o n f r e c u e n c i a y n o suele presentar u n
generalmente negativa
p i c o m o n o c l o n a l l l a m a t i v o en sangre, ya q u e la paraproteína
q u e d a f u n d a m e n t a l m e n t e l o c a l i z a d a en la pared intestinal, c o n
Bueno lo q u e el diagnóstico suele ser difícil.
- Enfermedad de las cadenas pesadas u,. Se trata de casos e x c e p -
c i o n a l e s d e l e u c e m i a linfática crónica B. Presenta cadenas l i g e -
• No requiere t r a t a m i e n t o ras en o r i n a , a d i f e r e n c i a d e los procesos anteriores.
• 2 5 % evolucionan
a mieloma
• M i e l o m a osteosclerótico (síndrome POEMS o síndrome d e Crow-
Fukase).
• E n f e r m e d a d de W a l d e n s t r ó m . Se t r a t a d e u n t u m o r l i n f o p l a s m o -
c i t a r i o s e c r e t o r d e I g M c o n infiltración d e m é d u l a ósea m a y o r
del 1 0 % .
Presenta síndrome de h i p e r v i s c o s i d a d c o n más f r e c u e n c i a q u e el
m i e l o m a múltiple, así c o m o adenopatías y e s p l e n o m e g a l i a , rasgos

15.3. Otros trastornos q u e n o presenta el m i e l o m a . También p u e d e existir a n e m i a i n -

munohemolítica p o r c r i o a g l u t i n i n a s (MIR 99-00F, 133). Respecto
de las células plasmáticas al t r a t a m i e n t o , se realiza plasmaféresis si existe h i p e r v i s c o s i d a d y
f l u d a r a b i n a o c l a d r i b i n a . Los casos asintomáticos n o precisan t r a t a -
miento.
Plasmocitomas
PARAPROTEÍNA
•g MÉDULA ÓSEA
EN O R I N A
Representan 3 - 5 % d e las neoplasias d e células plasmáticas. M á s fre-
G>A>cadenas
cuentes en varones d e m e d i a n a e d a d (55 años) se suelen tratar, al m e - Mieloma +++ Células plasmáticas
ligeras
nos i n i c i a l m e n t e , c o n r a d i o t e r a p i a l o c a l .
Células
• Solitario del hueso. Se l o c a l i z a n en huesos c o n a c t i v i d a d h e m a - Waldenstróm No o poca M
infoplasmocitarias
topoyética. Por f r e c u e n c i a : vértebras (dorsales), costillas, cráneo,
pelvis, fémur, clavícula y escápula. Se presentan c o m o d o l o r l o c a l i - Gammapatía
monoclonal
z a d o en el lugar de la lesión o s e c u n d a r i o a fractura patológica. La No o poca Cualquiera Células plasmáticas
significado
mayoría presentan proteína M . incierto
Extraóseo (o extramedular). La mayoría aparecen en el t r a c t o res-
Tabla 3 1 . Gammapatías m o n o c l o n a l e s
p i r a t o r i o superior. O t r o s lugares s o n : t r a c t o digestivo, g a n g l i o s l i n -

68
 Hematología

Casos clínicos representativos

Un varón de 76 años, fumador, sin otros antecedentes significativos, consulta foresis de proteínas muestra hipogammaglobulinemia severa, pero no componente
por un cuadro de malestar general, disnea y dolores óseos generalizados. El monoclonal. En el estudio morfológico de la médula ósea, se detecta un 4 5 % de
cuadro se ha desarrollado de forma gradual en los últimos 2 meses. La explora- células plasmáticas. La función renal está alterada y el paciente no refiere otra sinto-
ción física no aporta datos significativos. Hemograma: leucocitos 6.500 ( 2 9 % matología. Su sospecha diagnóstica principal es:
neutrófilos, 1 % cayados, 2 2 % linfocitos, 5 % monocitos, 2 % eosinófilos, 1 %
basófilos), hemoglobina 8,2 g/dl, V C M 90 fL, plaquetas 115.000, V S G 120. En 1) Amiloidosis.
el autoanalizador, destaca una urea de 150 mg/dl (normal < 60), creatinina 2,8 2) Hipogammaglobulinemia policlonal.
mg/dl (normal < 1,5), proteínas totales 8,5 g/dl (normal: 5,5 - 8), y una albúmina 3) Mieloma de Bence-Jones.
2,3 g/dl (normal: 3,5 - 5,5). Las pruebas de función hepática son normales. El 4) Enfermedad de cadenas pesadas.
ionograma muestra Na 135 mEq/l, K 5,3 mEq/L, C l 101 mEq/l, Ca 10,8 mg/dl. 5) Macroglobulinemia de Waldenstróm.
En la orina elemental, se observa una proteinuria de 4,0 g/l. La placa de tórax
muestra hiperinsuflación pulmonar, aumento de los hilios pulmonares que se MIR 02-03, 72; RC: 3
interpreta como secundario a hipertensión pulmonar, y osteoporosis vertebral.
¿Cuál sería su propuesta?
Indique cuál de las siguientes afirmaciones es INCORRECTA, en relación con un
1) Solicitar un proteinograma y una serie ósea para completar el estudio. paciente asintomático que reúne los criterios de una gammapatía monoclonal de
2) Solicitar una biopsia de arteria temporal e iniciar tratamiento con esteroides. significado incierto:
3) Solicitar una citología de esputo y un estudio de sangre oculta en heces.
4 ) Remitir al enfermo a un Servicio de Nefrología. 1) La plasmocitosis medular es inferior al 1 0 % .
5) Solicitar una determinación de antígeno prostático específico. 2) Puede asociarse con un síndrome nefrótico por amiloidosis AL.
3) El índice de timidina tritiada es inferior al 1 % .
MIR 99-00F, 215; RC: 1 4) La incidencia aumenta con la edad.
5) En más del 1 0 % se observa progresión a mieloma múltiple a largo plazo.

Una mujer de 62 años consulta por dolores óseos, fundamentalmente en la espalda. MIR 99-00, 30; RC: 2
En el hemograma se detecta anemia normocítica. La VSG es normal y la electro-

69
f % 0*?® Hematología

16.
HEMOSTASIA. GENERALIDADES

r
Orientación
Aspectos esenciales
MIR L.

Interesa entender la fisiología

básica y las principales H e m o s t a s i a p r i m a r i a : interacción v a s o l e s i o n a d o y p l a q u e t a s . P r u e b a : t i e m p o d e h e m o r r a g i a , I v y . Su a l t e r a -
pruebas de laboratorio. ción: sangrado en piel y mucosas.

f~2~| H e m o s t a s i a s e c u n d a r i a : c o a g u l a c i ó n . Su alteración: h e m o r r a g i a t e j i d o s b l a n d o s ( h e m a t o m a psoas, h e m a r -

tros...).

fj] V í a intrínseca: f a c t o r e s X I I , X I , IX y V I I I . P r u e b a : T T P a , c e f a l i n a ( i n c i d e la h e p a r i n a ) .

["¡¡"I V í a extrínseca: V I I . P r u e b a : T P o Q u i c k ( i n c i d e n a n t i c o a g u l a n t e s o r a l e s c o m o warfarina).

Qfj V í a c o m ú n : X, V , II y I. P r u e b a : T T . V a l o r a e l fibrinógeno.

fJTJ Factores v i t a m i n a K - d e p e n d i e n t e s : I I , V I I , IX, X, proteína C y S.

0 Fibrinólisis: p l a s m i n ó g e n o a c t i v a d o p o r t-PA f u n d a m e n t a l m e n t e . D a PDF.

nn I n h i b i d o r e s d e la c o a g u l a c i ó n : a n t i t r o m b i n a III, e l más i m p o r t a n t e . T a m b i é n proteínas C y S.

16.1. Fisiología de la hemostasia

Hemostasia primaria ( F i g u r a 38)

Se trata de la respuesta i n i c i a l a la r u p t u r a vascular, c o m o c o n s e c u e n c i a de la acción del p r o p i o vaso sanguíneo

y d e las plaquetas, y c o m p r e n d e los siguientes fenómenos (Figura 3 9 ) :

• Contracción vascular. D e p e n d e f u n d a m e n t a l m e n t e d e u n reflejo n e r v i o s o i n i c i a d o por el d o l o r y el t r a u m a -

t i s m o (contracción miógena d e la pared vascular por lesión directa).
• Adhesión plaquetaria. A l colágeno s u b e n d o t e l i a l e x p u e s t o tras el t r a u m a t i s m o , a través d e la glucoproteína
de m e m b r a n a p l a q u e t a r i a Ib, y m e d i a d o por el factor V o n W i l l e b r a n d (factor v W ) s i n t e t i z a d o en el e n d o t e l i o .
• Activación plaquetaria. A m e d i d a q u e las plaquetas se a d h i e r e n al e n d o t e l i o se a c t i v a n (también l o hacen por
la t r o m b i n a ) , o c u r r i e n d o una serie d e hechos trascendentales:
- C a m b i o d e f o r m a . Pasan d e discos a p l a n a d o s a esferas q u e e m i t e n múltiples pseudópodos, y al m i s m o
t i e m p o r e o r g a n i z a n el c i t o e s q u e l e t o c e l u l a r .
- Liberación y oxidación del ácido araquidónico a través d e la e n z i m a c i c l o o x i g e n a s a , para f o r m a r f i n a l -
m e n t e t r o m b o x a n o A 2 (TxA2), q u e a su v e z i n d u c e a vasoconstricción y agregación p l a q u e t a r i a ( M I R
01-02, 225).
- R e o r d e n a m i e n t o d e fosfolipoproteínas d e m e m b r a n a , c o n c a p a c i d a d d e ligar el factor X y activar la c o a -
gulación sanguínea.
- Secreción d e granulos p l a q u e t a r i o s (ADP, P D C F , s e r o t o n i n a , c a l c i o , etc.), c o n c a p a c i d a d d e reclutar más
plaquetas, a u m e n t a r la a c t i v i d a d p l a q u e t a r i a y reclutar células i n f l a m a t o r i a s y fibroblastos para el p r o c e s o
(JJ Preguntas de reparación.
• Agregación plaquetaria (MIR 08-09, 2 3 5 ) . C u a n d o las plaquetas son expuestas a a l g u n o d e los agonistas q u e
M I R 08-09,235 i n i c i a n la activación (ADP, T x A 2 , t r o m b i n a , colágeno), c o m i e n z a n a expresar glicoproteína llb/llla e n su S U -
M I R 04-05 249 p e r f i c i e , q u e r e c o n o c e dos secuencias presentes en el fibrinógeno y p e r m i t e f o r m a r puentes entre plaquetas
• M I R 01-02,225 activadas.

70
 Hematología

• Factores dependientes de la vitamina K. T i e n e n síntesis hepática,

PFA 100 a c t u a n d o c o m o c o e n z i m a la v i t a m i n a K, q u e es necesaria para la
(COL-EPI/COL-ADP)
carboxilación d e l ácido glutámico, i m p r e s c i n d i b l e para r e a c c i o n a r
c o n el c a l c i o y c o n los fosfolípidos p l a q u e t a r i o s y tisulares. Son fac-
tores d e p e n d i e n t e s d e v i t a m i n a K la p r o t r o m b i n a o factor II, V I I , IX,
X y las proteínas C y S.
• Factores sensibles a la trombina. Fibrinógeno o factor I, y los f a c t o -
res V, V I I I , XI y XIII. Además, activa la proteína C.
Factores del sistema de contacto ( c u a n d o la sangre c o n t a c t a c o n
una s u p e r f i c i e eléctricamente negativa). C o n s t i t u y e n los p r i m e r o s
pasos d e la coagulación y son los factores XII, XI, quininógeno d e
alto peso m o l e c u l a r y precalicreína.

Además d e estos factores d e coagulación, q u e son proteínas plasmáti-

cas, son necesarios fosfolípidos d e las plaquetas y los tejidos, y c a l c i o ,
q u e actúa c o m o p u e n t e entre a m b o s grupos.

Existen varias vías de la coagulación (MIR 04-05, 2 4 9 ) :

Factor de Von
• Vía intrínseca de la coagulación. C o n s t i t u i d a p o r la activación se-
WMIebrand
Test de la ristocetina c u e n c i a l d e los factores XII, X I , IX, V I I I , X y V.
Vía extrínseca de la coagulación. Activación secuencial d e p r o -
Figura 3 8 . Hemostasia p r i m a r i a : p r u e b a s d e l a b o r a t o r i o
t r o m b i n a tisular o factor III, V I I , X y V.

Tras la c o n v e r g e n c i a d e ambas vías e n los

Abciximab factores X y V, se p r o d u c e p o s t e r i o r m e n t e la
Integrilina activación d e la p r o t r o m b i n a o factor II e n
Trifusal, d i p i r i d a m o l
Lammbán
t r o m b i n a , q u e a su v e z dará lugar a:
Tirofibán
• Formación d e f i b r i n a a partir d e fibrinóge-
n o o factor I.

Clopidogrel
• Agregación p l a q u e t a r i a y secreción d e gra-
Fibrinógeno
ticlopidina nulos p l a q u e t a r i o s (es d e c i r , la t r o m b i n a
p r o d u c e una nueva reactivación d e la h e -
mostasia p r i m a r i a ) .

ADP
• Activación de los factores V, VIII, XI y XIII.
• Activación d e la proteína C.
• Activación d e l i n h i b i d o r d e la fibrinólisis
a c t i v a d o p o r t r o m b i n a (TAFI).
TxA
TxA,
2

Trombina"

Sistema d e la fibrinólisis
Ciclooxigenasa

Tiene c o m o f i n a l i d a d la destrucción d e la f i -
b r i n a , d a n d o lugar a los llamados p r o d u c t o s
de degradación d e la f i b r i n a . Esta acción se
AAA, trifusal
FvW realiza por m e d i o del plasminógeno a c t i v a d o
a plasmina.

Colágeno
La activación del plasminógeno t i e n e lugar
f u n d a m e n t a l m e n t e por los llamados a c t i v a d o -
res tisulares del plasminógeno (t-PA, d e o r i -

Figura 39. Adhesión y activación p l a q u e t a r i a s gen e n d o t e l i a l ) , y también p o r otros factores

c o m o el factor XII a c t i v a d o , el sistema d e las
q u i n i n a s y la calicreína.

Hemostasia secundaria (Figura 40)

Inhibidores fisiológicos de la coagulación y fibrinólisis

Llamada también plasmática, coagulación p r o p i a m e n t e d i c h a . Su f i n a l i - El más i m p o r t a n t e es la a n t i t r o m b i n a III (AT-lll), q u e p r o d u c e u n a i n h i b i -

d a d es la formación d e un coágulo estable d e f i b r i n a . ción d e la t r o m b i n a , a c t i v i d a d q u e se acelera por la acción d e la hepari-
na o d e sustancias heparinoides d e las células endoteliales. C o m o otros
Los factores de la coagulación se p u e d e n s u b d i v i d i r e n los siguientes factores i n h i b i d o r e s d e la coagulación están: la proteína C, proteína S y
grupos: el i n h i b i d o r d e la vía d e l factor tisular. La proteína C se u n e a la proteína

71
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a

VIA INTRINSECA VÍA EXTRÍNSECA

Factor tisular (III)

T. P. (QUICK)

Polímero fibrina
Solubilidad del coágulo
con urea 5 M

Xllla
t-PA,PC,XII
Estabiliza con enlaces cruzados
UK.SK
Ác. aminocaproico
(EACA) Trombastenina (plaquetas)

Retracción coágulo

PLASMINÓGENO— PLASMINA

a2-antiplasmina
e PDF

a2-macroglobulina
PAI-1
Test de Leis
d é l a s EUGLOBINAS Inhibidores
e

Figura 4 0 . H e m o s t a s i a s e c u n d a r i a

S y p r o d u c e una inactivación del factor V y del factor VIII, y además
a u m e n t a la liberación del t-PA.
Estudio de la función hemostática
Entre las diferentes pruebas de l a b o r a t o r i o para estudio de la función
hemostásica, destacan:
N ú m e r o de plaquetas. D e b e tenerse en cuenta q u e la t r o m b o p e n i a
es la causa más f r e c u e n t e de trastorno hemorrágico.
• Tiempo de hemorragia (una de sus variantes es el d e n o m i n a d o
t i e m p o de Ivy). El t i e m p o de h e m o r r a g i a m i d e la a c t i v i d a d de la
hemostasia p r i m a r i a y, p o r t a n t o , se altera en enfermedades del vaso
sanguíneo, t r o m b o p e n i a s y enfermedades de la función p l a q u e t a r i a .
• Test de f u n c i o n a l i s a m o plaquetario PFA 1 0 0 . Sustituye al t i e m p o
d e h e m o r r a g i a y v a l o r a el t i e m p o de obturación (en segundos)
d e u n a v e n t a n a en p r e s e n c i a de colágeno-epinefrina y colágeno-
A D P . (COL-EPI/COL-ADP). El PFA 1 0 0 COL-EPI p u e d e estar p r o -
l o n g a d o c o n el uso de A A S , p o r l o q u e es necesaria u n a c o r r e c t a
anamnesis.
La t r o m b o p e n i a es la causa más f r e c u e n t e de prolongación del t i e m -
p o de h e m o r r a g i a . Si no existe t r o m b o p e n i a , hay q u e considerar la
e n f e r m e d a d de V o n W i l l e b r a n d .
• T i e m p o de p r o t r o m b i n a ( u n a d e sus v a r i a n t e s es el í n d i c e d e
Q u i c k ) . M i d e la a c t i v i d a d e n la c o a g u l a c i ó n extrínseca y sir-
v e para el c o n t r o l d e la a n t i c o a g u l a c i ó n o r a l , ya q u e el p r i m e r
f a c t o r q u e d i s m i n u y e al a c t u a r los a n t i c o a g u l a n t e s o r a l e s es el
factor VII.
• T i e m p o de tromboplastina parcial activada ( t i e m p o de cefalina-
k a o l i n ) . M i d e la a c t i v i d a d de la coagulación intrínseca y sirve para
m o n i t o r i z a r el t r a t a m i e n t o c o n h e p a r i n a no f r a c c i o n a d a .
• T i e m p o de trombina. M i d e la a c t i v i d a d del fibrinógeno.

72
 r

Orientación Aspectos esenciales

MIR
Tema donde la PTI y la
PTT son enfermedades muy
importantes y de estudio
rentable.
L.
fJJ R e c u e r d a q u e l a c a u s a m á s f r e c u e n t e d e p r o l o n g a c i ó n d e l t i e m p o d e h e m o r r a g i a es l a t r o m b o p e n i a
(< 1 0 0 . 0 0 0 p l a q u e t a s ; s a n g r a d o p o s t r a u m a < 5 0 . 0 0 0 ; espontáneo < 2 0 . 0 0 0 ) .
j~2~] P u e d e ser c e n t r a l o periférica ( v é a s e megacariocitos).
["3"] H a y q u e r e c o r d a r las t i a z i d a s c o m o p r i m e r a c a u s a farmacológica d e t r o m b o p e n i a . O t r a s sustancias q u e la
p r o v o c a n s o n e l e t a n o l , estrógenos, h e p a r i n a . . .

rj~j La púrpura trombopénica i n m u n i t a r i a (PTI) se d e f i n e c o m o u n a t r o m b o p e n i a a u t o i n m u n i t a r i a periférica m e -

d i a d a p o r a n t i c u e r p o s I g G c o n t r a r e c e p t o r e s Ib y l l b / l l l a e n b a z o . Alteración d e la h e m o s t a s i a p r i m a r i a ( h e -
morragia e n piel y mucosas).

f~5~| Existen d o s t i p o s : a g u d a (niños tras infección v i r a l , a u t o l i m i t a d a , b u e n pronóstico) y crónica ( m u j e r e s d e e d a d

m e d i a c o n r e c i d i v a s ) . H a y q u e descartar p r o c e s o s a u t o i n m u n i t a r i o s c o m o LES, l i n f o m a s y V I H .

fjf) E s p l e n o m e g a l i a es u n d a t o e n c o n t r a d e PTI.

[7"] T r a t a m i e n t o d e PTI ( h e m o r r a g i a s o p l a q u e t a s < 3 0 . 0 0 0 ) : c o r t i c o i d e s - * esplenectomía - > i n m u n o s u p r e s o r e s .

Para u n a u m e n t o a g u d o d e p l a q u e t a s (rápido y t r a n s i t o r i o ) , se usa g a m m a g l o b u l i n a (casos graves y urgentes).

Qrj S í n d r o m e d e M o s c h c o w i t z o púrpura trombótica trombocitopénica (PTT): múltiples etiologías q u e l l e v a n a

la n o degradación d e l F v W .

rjl Cursa c o n t r o m b o p e n i a p o r t r o m b o s i s , a n e m i a microangiopática ( e s q u i s t o c i t o s ) , f i e b r e y afectación neuroló-

gica y renal ( c o m p r o m i s o red capilar).

rj~Q~j Si p r e d o m i n a H T A y afectación r e n a l : síndrome hemolítico-urémico.

FfJJ T r a t a m i e n t o : plasmaféresis.

[TJI Si está a u m e n t a d o e l t i e m p o d e h e m o r r a g i a y e l número d e p l a q u e t a s es n o r m a l , h a y q u e pensar e n la e n f e r -

m e d a d d e V o n W i l l e b r a n d , diátesis hemorrágica h e r e d i t a r i a más f r e c u e n t e .

|JJj Cursa c o m o casos leves d e h e m o r r a g i a ante i n t e r v e n c i o n e s quirúrgicas, t r a u m a t i s m o s . Alteración e n la agregación

p l a q u e t a r i a c o n ristocetina q u e c o r r i g e al admistrar plasma. T r a t a m i e n t o c r i o p r e c i p i t a d o s ( D D A V P en f o r m a I).

[T4] E n f e r m e d a d d e Bernard-Soulier ( p l a q u e t a s gigantes): d e f e c t o glucoproteína Ib. N o agrega c o n r i s t o c e t i n a s i n

c o r r e g i r al agregar p l a s m a .

(JJj E n f e r m e d a d d e C l a n z m a n n ( t r o m b o a s t e n i a ) : d e f e c t o r e c e s i v o e n glucoproteínas l l b / l l l a . N o agregación c o n

ADP, adrenalina o TXA2.

(Jjjj S í n d r o m e d e R e n d u - O s l e r - W e b e r : t e l a n g i e c t a s i a hemorrágica h e r e d i t a r i a . M a l f o r m a c i ó n v a s c u l a r congénita:

vasos sin c a p a c i d a d contráctil. H e m o r r a g i a e n región p e r i o r a l , t r a c t o s r e s p i r a t o r i o y d i g e s t i v o .

17.1. Trombopenia o trombocitopenia

Se c o n s i d e r a t r o m b o p e n i a a la disminución d e l número d e p l a q u e t a s p o r d e b a j o d e a p r o x i m a d a m e n t e 1 0 0 . 0 0 0

plaquetas/mm . D i s m i n u c i o n e s inferiores a 5 0 . 0 0 0 plaquetas/mm

3 3
f a c i l i t a n el s a n g r a d o postraumático, y p o r

d e b a j o d e 2 0 . 0 0 0 p l a q u e t a s , se f a c i l i t a la aparición d e l d e n o m i n a d o s a n g r a d o espontáneo.

(JJ Preguntas
Etiopatogenia de la t r o m b o p e n i a

- MIR 09-10, 105

- MIR 08-09, 110 Hipoproducción de p l a q u e t a s ( t r o m b o p e n i a s centrales) (Tablas 32 y 33)
•MIR 05-06, 113
- MIR 04-05, 113
- MIR 03-04, 61
- MIR 99-00F, 130, 240
D i s m i n u c i ó n e n el número de m e g a c a r i o c i t o s . Infiltración d e la médula ósea, aplasia, e n f e r m e d a d d e F a n c o -
- MIR 98-99, 123
- MIR 98-99F, 130, 247 n i , síndrome T A R ( t r o m b o p e n i a y a u s e n c i a d e r a d i o ) , t r o m b o p e n i a cíclica, rubéola congénita.

73
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a

• Trombopoyesis ineficaz. Enfermedad d e W i s k o t t - A l d r i c h , anemias (hasta en el 8 0 % d e los casos es el antecedente). La m a y o r parte d e

megaloblásticas, síndromes mielodisplásicos.
Disminución de supervivencia plaquetaria (trombopenias periféricas)
(Tablas 32 y 33)
Destrucción incrementada de plaquetas (la vida m e d i a plaquetaria nor-
mal es de alrededor d e 10 días). Fármacos, púrpura trombopénica idiopá-
tica, púrpura postransfusional, púrpura inmunológica secundaria (sobre
t o d o en el lupus eritematoso sistémico y los linfomas), infección p o r V I H .
• Púrpura trombopénica i n d u c i d a p o r fármacos. Se p r o d u c e u n a des-
trucción periférica de plaquetas, q u e o c a s i o n a u n i n c r e m e n t o en
la formación d e las mismas m e d i a n t e u n a u m e n t o del número d e
m e g a c a r i o c i t o s (MIR 0 3 - 0 4 , 6 1 ; M I R 98-99F, 1 3 0 ) .
Es la t r o m b o p e n i a h a b i t u a l e n c o n t r a d a en los a d u l t o s .
C o m o fármacos causantes d e t r o m b o p e n i a se encuentran: heparina,
etanol, q u i n i d i n a , difenilhidantoína, sales de o r o (estas dos últimas t i e -
nen una duración prolongada, a pesar de la suspensión del fármaco,
ya q u e estos fármacos tardan t i e m p o en eliminarse del organismo).
La t r o m b o p e n i a p u e d e ser p r o d u c i d a p o r inhibición d i r e c t a d e la
formación p l a q u e t a r i a ( e t a n o l , tiacidas, estrógenos, q u i m i o t e r a p i a )
o p o r m e c a n i s m o s a u t o i n m u n i t a r i o s . Las tiacidas son la causa más
f r e c u e n t e de t r o m b o p e n i a p o r fármacos.
El t r a t a m i e n t o consiste en la suspensión del m e d i c a m e n t o , y si la
t r o m b o p e n i a es grave, la administración de esteroides.
• H i p e r c o n s u m o p l a q u e t a r i o . Púrpura trombopénica trombótica, c o a -
gulación intravascular d i s e m i n a d a , h e m a n g i o m a cavernoso, síndro-
m e hemolítico urémico, i n f e c c i o n e s agudas.
Secuestro p l a q u e t a r i o .
• Hiperesplenismo.
los casos t i e n e n u n a recuperación espontánea y existe escasa recu-
rrencia y m o r t a l i d a d . Suele asociarse a e o s i n o f i l i a y linfocitosis san-
guínea. H a b i t u a l m e n t e n o precisan t r a t a m i e n t o (MIR 99-00F, 1 3 0 ) .
• PTI crónica o enfermedad de Werlhof. Es típica d e adultos jóvenes,
g e n e r a l m e n t e mujeres. Hasta el 9 0 % d e los casos n o presentan r e -
cuperación espontánea y suelen existir recidivas d e la e n f e r m e d a d .
Siempre hay q u e descartar otras e n f e r m e d a d e s asociadas, tales
c o m o el lupus eritematoso sistémico o los l i n f o m a s . Sólo en el caso
de n o encontrarse u n a causa aparente, una t r o m b o p e n i a inmunoló-
gica d e b e r e c i b i r el n o m b r e d e idiopática.
Patogenia
Se trata d e la aparición d e a n t i c u e r p o s d e t i p o IgG sobre la m e m b r a n a
p l a q u e t a r i a , ya q u e v a n d i r i g i d o s a antígenos d e d i c h a m e m b r a n a , tales
c o m o las glucoproteínas Ib y llb/llla. La destrucción de las plaquetas
o c u r r e en los macrófagos esplénicos, c o m o c o n s e c u e n c i a d e la p r e s e n -
cia d e receptores para la fracción constante de IgG en la m e m b r a n a d e
d i c h o s macrófagos esplénicos.
Diagnóstico
Se basa en la demostración d e t r o m b o p e n i a de o r i g e n inmunológico,
descartando otras causas posibles de t r o m b o p e n i a a u t o i n m u n i t a r i a (en
la a c t u a l i d a d , es i m p o r t a n t e s i e m p r e descartar la infección p o r V I H , y a
q u e p r o d u c e u n c u a d r o clínico s i m i l a r ) .
Tratamiento

TROMBOPENIA CENTRAL TROMBOPENIA PERIFÉRICA

Se i n i c i a c u a n d o existe sangrado a c t i v o i n d e p e n d i e n t e m e n t e del núme-
• Sí a u m e n t a n
No a u m e n t a n los m e g a c a r i o c i t o s e n ro d e plaquetas, plaquetas < 1 5 . 0 0 0 / m m sin sangrado. 3

• Presencia d e e s q u i s t o c i t o s si es p o r
médula ósea
consumo Entre 1 5 . 0 0 0 - 3 0 . 0 0 0 p l a q u e t a s / m m , se valorará en función d e la edad
3

Tabla 32. T i p o s d e t r o m b o p e n i a
del p a c i e n t e , preferencias, ocupación laboral y c o m o r b i l i d a d e s asocia-
das. O t r a indicación d e t r a t a m i e n t o es si > 3 0 . 0 0 0 p l a q u e t a s / m m sin 3

sangrado y el paciente necesita terapia a n t i c o a g u l a n t e o antiagregación.

Trombopenia Causa más f r e c u e n t e d e t r a s t o r n o hemorrágico

El p r i m e r paso c o n s i s t e en la administración d e esteroides si la t r o m -
• J- d e la producción • -l N.° m e g a c a r i o c i t o s
b o p e n i a es i m p o r t a n t e . Suelen a d m i n i s t r a r s e a razón d e 1 mg/kg d e
de plaquetas • T r o m b o p o y e s i s Ineficaz
CENTRAL peso y día d e p r e d n i s o n a , c o n l o q u e se p r o d u c e u n a disminución d e
• Fármacos: e t a n o l , tiacidas,
estrógenos, QT la f a g o c i t o s i s p o r los macrófagos y u n a disminución d e la síntesis d e
• t Destrucción: fármacos, a u t o a n t i c u e r p o s . A pesar d e q u e se p r o d u c e respuesta e n t r e el 7 0 % y
VIH, a u t o i n m u n i t a r i a , el 9 0 % d e los casos, u n p o r c e n t a j e i m p o r t a n t e d e personas p r e s e n t a n
esplenomegalia
PERIFÉRICA r e c i d i v a d e la t r o m b o p e n i a c u a n d o se d i s m i n u y e p r o g r e s i v a m e n t e la
• t C o n s u m o : CID, PTT, SHU
dosis d e esteroides.
• Secuestro:
esplenomegalia
Si n o existe respuesta a esteroides o el t r a t a m i e n t o esteroideo d e b e a d -
Tabla 33. Etiología d e las t r o m b o p e n i a s
ministrarse en dosis elevadas y p o r t i e m p o s p r o l o n g a d o s , c o n la c o n s i -
g u i e n t e aparición d e efectos secundarios, está j u s t i f i c a d a la realización
Púrpura trombopénica i n m u n e (PTI) d e esplenectomía c o m o s e g u n d o paso en el t r a t a m i e n t o d e la PTI. Por
la esplenectomía se p r o d u c e eliminación del p r i n c i p a l lugar d e des-
trucción p l a q u e t a r i a y d e síntesis d e a n t i c u e r p o s . Hasta el 8 0 % d e los
C o m o su n o m b r e i n d i c a , se trata d e u n a t r o m b o p e n i a d e o r i g e n i n - pacientes e s p l e n e c t o m i z a d o s t i e n e n una mejoría d e la t r o m b o p e n i a . En
munológico. caso d e q u e , tras esplenectomía, r e c i d i v e la t r o m b o p e n i a , p u e d e v o l v e r
a administrarse esteroides.

Formas clínicas C o m o tercer paso, en el caso d e q u e n o exista b u e n a respuesta a los

dos p r i m e r o s , se p u e d e n a d m i n i s t r a r fármacos i n m u n o s u p r e s o r e s c o m o
• PTI aguda. Suele ser una e n f e r m e d a d i n f a n t i l , q u e afecta a a m b o s la c i c l o f o s f a m i d a , a z a t i o p r i n a , v i n c r i s t i n a , c i c l o s p o r i n a , m i c o f e n o l a t o ,
sexos y suele aparecer tras procesos víricos d e vía respiratoria alta rituximab.

74

Otros tratamientos
• G a m m a g l o b u l i n a intravenosa en dosis elevadas. Realiza u n b l o -
q u e o d e los receptores de la fracción constante d e i n m u n o g l o b u l i n a
G en los macrófagos esplénicos, c o n lo q u e la p l a q u e t a n o p u e d e
unirse al receptor macrofágico y n o es destruida. Ya q u e la g a m m a -
g l o b u l i n a t i e n e u n a v i d a m e d i a c o r t a , este t i p o d e t r a t a m i e n t o n o
es d u r a d e r o . Sin e m b a r g o , es el fármaco q u e c o n s i g u e u n a u m e n t o
p l a q u e t a r i o más rápidamente (MIR 99-OOF, 2 4 0 ; M I R 98-99F, 2 4 7 ;
M I R 04-05, 1 1 3 ) . Está i n d i c a d o en hemorragias graves.
Danazol. Produce disminución d e la destrucción p l a q u e t a r i a , al
d i s m i n u i r la expresión d e receptores d e la fracción constante de la
i n m u n o g l o b u l i n a G en la m e m b r a n a d e los macrófagos.
• Plasmaféresis. Elimina los a u t o a n t i c u e r p o s .
Púrpura trombopénica trombótica o síndrome
de M o s c h c o w i t z (PTT)
Se trata d e una t r o m b o p e n i a d e causa d e s c o n o c i d a , q u e clínicamente
cursa c o n u n a característica péntada (MIR 09-10, 1 0 5 ) :
1. T r o m b o p e n i a c o n sangrado.
2. A n e m i a hemolítica microangiopática (presencia d e esquistocitos en
la sangre periférica).
3. Fiebre.
4 . Afección neurológica t r a n s i t o r i a y f l u c t u a n t e .
5. Disfunción r e n a l .
La e n f e r m e d a d suele tener u n c o m i e n z o b r u s c o , y parecerse a la c o a -
gulación intravascular d i s e m i n a d a en etapas tardías. Es más f r e c u e n t e
en mujeres d e e d a d m e d i a .
La etiología es d e s c o n o c i d a , a u n q u e existen casos c o n antecedentes
d e infección respiratoria alta, relación c o n fármacos a n o v u l a t o r i o s ,
antibióticos, e m b a r a z o (síndrome HELLP, consistente en h e m o l i s i s ,
alteración d e e n z i m a s hepáticos, t r o m b o p e n i a y p r e e c l a m p s i a ) , lupus
e r i t e m a t o s o sistémico, c i c l o s p o r i n a y m i t o m i c i n a .
La p a t o g e n i a parece estar en relación c o n la existencia d e a n t i c u e r p o s
c o n t r a la metaloproteasa q u e degrada el factor v W .
Anatomía patológica
Se d e m u e s t r a n t r o m b o s h i a l i n o s en arteriolas y capilares d e c u a l q u i e r
t e j i d o , sin reacción i n f l a m a t o r i a asociada (no se trata d e una vasculitis).
Para el diagnóstico, se u t i l i z a n biopsias d e médula ósea, p i e l , encías o
músculo.
Existe u n a f o r m a l o c a l i z a d a , sin alteración neurológica, c o n p r e d o -
m i n i o renal e hipertensión a r t e r i a l , q u e f u n d a m e n t a l m e n t e a p a r e c e
en niños y r e c i b e el n o m b r e d e síndrome hemolítico urémico. D i c h o
síndrome p u e d e estar d e s e n c a d e n a d o p o r gastroenteritis asociadas a
Shigella o E. coli p r o d u c t o r d e v e r o t o x i n a (véase también la Sección
de Nefrología).
Tratamiento
Sin t r a t a m i e n t o , esta e n f e r m e d a d es m o r t a l hasta en el 8 0 o 9 0 % d e las
ocasiones.
Hematología
El t r a t a m i e n t o d e elección es la plasmaféresis c o n r e c a m b i o plasmáti-
c o , q u e p o r una parte e l i m i n a los grandes multímeros del factor v W ,
liberados p o r las células e n d o t e l i a l e s , y p o r otra parte aporta factores
i n h i b i d o r e s para la agregación p l a q u e t a r i a .
O t r o s t r a t a m i e n t o s alternativos q u e se han u t i l i z a d o son la esplenec-
tomía, esteroides, antiagregantes p l a q u e t a r i o s , citostáticos, r i t u x i m a b .
17.2. Trombocitopatías
D e b e sospecharse u n a alteración de la función p l a q u e t a r i a c u a n d o el
t i e m p o d e h e m o r r a g i a se e n c u e n t r a p r o l o n g a d o y el número d e p l a -
quetas es n o r m a l . Las trombocitopatías congénitas son trastornos i n f r e -
cuentes, y d e n t r o d e los trastornos a d q u i r i d o s d e la función p l a q u e t a r i a ,
hay q u e recordar la u r e m i a .
Enfermedad de Bernard-Soulier
También se d e n o m i n a e n f e r m e d a d d e las plaquetas gigantes, y es u n
trastorno autosómico recesivo.
Consiste en una alteración d e las plaquetas para adherirse al e n d o t e l i o
vascular, p o r ausencia d e la glucoproteína Ib, q u e es el receptor d e la
m e m b r a n a d e la p l a q u e t a para el factor v W .
C o m o p r u e b a d e l a b o r a t o r i o , existe u n a ausencia d e adhesión p l a q u e -
taria c o n ristocetina, q u e a d i f e r e n c i a d e la e n f e r m e d a d de V o n W i l l e -
b r a n d , n o se c o r r i g e tras a d m i n i s t r a r plasma n o r m a l (ya q u e el p r o b l e -
ma está en la plaqueta y n o en el plasma).
Trombastenia o e n f e r m e d a d de G l a n z m a n n
Es u n trastorno también autosómico recesivo c o n morfología p l a q u e t a -
ria n o r m a l , a d i f e r e n c i a de la e n f e r m e d a d anterior.
Se trata d e u n fracaso de la agregación d e u n a p l a q u e t a c o n otra, p o r
ausencia del c o m p l e j o d e m e m b r a n a GPIIb/GPIIIa, q u e es el receptor
para el fibrinógeno.
Existe adhesión p l a q u e t a r i a c o n ristocetina, pero n o agregación c o n
ADP, adrenalina o tromboxano.
17.3. Otras enfermedades
de la hemostasia primaria
Enfermedad de Von Willebrand
Es la diátesis hemorrágica hereditaria más f r e c u e n t e (MIR 0 8 - 0 9 , 1 1 0 ) .
Se d e b e a anomalías cuantitativas y/o cualitativas del factor v W (sinte-
t i z a d o en el e n d o t e l i o y los m e g a c a r i o c i t o s , es u n a glucoproteína q u e
c i r c u l a en plasma ligada al factor VIII c o a g u l a n t e ) . En el l a b o r a t o r i o
75
Manual CTO de M e d i c i n a y Cirugía, 8. edición a

existe alteración d e la adhesión p l a q u e t a r i a c o n ristocetina, p e r o q u e

Telangiectasia hemorrágica hereditaria
se c o r r i g e al a d m i n i s t r a r p l a s m a n o r m a l .
(enfermedad de Rendu-Osler-Weber)

Formas clínicas
En los casos leves, la h e m o r r a g i a s o l a m e n t e a p a r e c e tras cirugía o
t r a u m a t i s m o s , s i e n d o característico u n t i e m p o d e sangría p r o l o n g a d o
c o n p l a q u e t a s n o r m a l e s ( M I R 9 8 - 9 9 , 1 2 3 ) , disminución d e la c o n -
centración d e f a c t o r V o n W i l l e b r a n d y a c t i v i d a d r e d u c i d a d e l f a c t o r
VIII.
• Congénitas.
- T i p o I. Autosómica d o m i n a n t e . Es u n d e f e c t o c u a n t i t a t i v o (dis-
minución de la c a n t i d a d de factor v W ) , q u e se suele asociar a
disminución del f a c t o r V I I I .
- T i p o II. D e f e c t o c u a l i t a t i v o (se sintetiza u n f a c t o r v W q u e f u n c i o -
na de f o r m a a n o r m a l ) . Suele ser u n trastorno autosómico d o m i -
nante.
- T i p o III. Se trata de u n trastorno m i x t o ( c u a n t i t a t i v o y c u a l i t a t i v o ) ,
autosómico recesivo, a d i f e r e n c i a d e los anteriores. Es la f o r m a
más grave.
Se trata de un trastorno autosómico d o m i n a n t e , consistente en una m a l -
formación vascular congénita, c o n vasos r e d u c i d o s a u n s i m p l e e n d o t e -
lio, sin soporte anatómico ni c a p a c i d a d contráctil. C o m o c o n s e c u e n c i a ,
se p r o d u c e n d i l a t a c i o n e s vasculares, telangiectasias y fístulas arteriove-
nosas, q u e sangran espontáneamente o tras t r a u m a t i s m o mínimo.
A p a r e c e n lesiones en la m u c o s a nasal, labios, encías, lengua, b o c a (a
veces n o visibles hasta la e d a d adulta (Figura 4 1 ) , t r a c t o gastrointestinal,
genitourinario, traqueobronquial.
La e n f e r m e d a d se caracteriza p o r sangrados múltiples de repetición d e
todas estas diferentes l o c a l i z a c i o n e s , q u e p u e d e n manifestarse c o m o
a n e m i a ferropénica si el sangrado n o es aparente.

• Adquiridas. A n t i c u e r p o s c o n t r a el f a c t o r v W en lupus e r i t e m a t o s o
sistémico, gammapatías m o n o c l o n a l e s , procesos l i n f o p r o l i f e r a t i v o s
o hipernefroma.
La expresión clínica más f r e c u e n t e d e esta e n f e r m e d a d es el sangra-
d o O R L y las e q u i m o s i s .

Tratamiento

C r i o p r e c i p i t a d o s y en la f o r m a I, el fármaco d e n o m i n a d o acetato d e
desmopresina ( D D A V P ) , q u e a u m e n t a la liberación d e factor v W . Este
t r a t a m i e n t o p u e d e causar c o m p l i c a c i o n e s trombóticas en u n s u b g r u p o
Figura 4 1 . E n f e r m e d a d d e Rendu-Osler-Weber
del t i p o II d e n o m i n a d o l l b .

r
Casos clínicos representativos
k.

Una mujer de 29 años consulta porque tiene menstruaciones muy abundantes, de du- 1)
ración normal, y porque las heridas le sangran más de lo habitual. Como antecedente
refiere que, 2 años antes, tuvo una hemorragia postparto copiosa que retrasó el alta 2)
hospitalaria. Como antecedente familiar, destaca que su abuela materna también
tubo hemorragias postparto inusuales. El hemograma fue completamente normal y 3)
el tiempo de hemorragia se prolongó hasta diez minutos. ¿Cuál es el trastorno de 4)
coagulación que padece?
Realizar diálisis renal, pues la evolución del cuadro renal marca la evolución de
este proceso.
Dada la cifra de H b y de plaquetas, junto con el cuadro hemorrágico florido, el
tratamiento de elección es la transfusión inmediata de hematíes y plaquetas.
Los esteroides y los antiagregantes plaquetarios son el tratamiento de elección.
La realización de recambio plasmático con plasmaféresis diaria es el tratamiento
de elección.

1) Púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), 5) Se ha de iniciar cuanto antes el tratamiento con inmunosupresores.
2) Enfermedad de Von Willebrand tipo I.
3) Enfermedad de Von Willebrand tipo III. MIR 05-06, 113; RC: 4
4) Hemofilia A.
Los pacientes con púrpura trombopénica autoinmunitaria se tratan de inicio exclu-
5) Ingestión de ácido acetilsalicílico. sivamente con corticosteroides, pero en situaciones especiales se asocia al trata-
miento altas dosis de gammaglobulina por vía endovenosa. ¿En cuál de las siguientes
RC: 2 situaciones puede estar indicado el uso de gammaglobulina?

Un paciente de 35 años acude a Urgencias con cuadro de cefaleas y disminución 1) Pacientes mayores de 60 años.
del nivel de consciencia, asociado a un cuadro de petequias y equimosis. En las 2) Cuando la cifra de plaquetas es inferior a 5 x 109/I
pruebas analíticas se objetiva una anemia con criterios de hemolisis microangio- 3) En las pacientes gestantes con púrpura trombopénica autoinmunitaria.
pática con una Hb de 8 g/dl y plaquetas de 30.000 m m , junto con datos de 3
4) Brotes hemorrágicos graves.
insuficiencia renal. El diagnóstico de sospecha es una púrpura trombótica trombo- 5) Si el paciente es hipertenso.
citopénica. En su opinión, ¿cuál de las siguientes sería la actitud terapéutica más
idónea en este paciente? MIR 04-05, 113; RC: 4

76
 Hematología

18.
ALTERACIONES DE LA COAGULACIÓN S A N G U Í N E A

r
Orientación Aspectos esenciales
MIR
C o m o p r o t o t i p o d e alteración d e la c o a g u l a c i ó n , h a y q u e r e c o r d a r la h e m o f i l i a A (déficit d e f a c t o r VIII) y la
Los estados protrombóticos
B (déficit f a c t o r IX), a m b a s d e h e r e n c i a r e c e s i v a l i g a d a al X.
son un tema muy importante
y rentable. QTJ H e m o r r a g i a e n t e j i d o s b l a n d o s (psoas, h e m a r t r o s ; ¡no p u n c i o n a r ! ) . G r a v e d a d v a r i a b l e , p e r o c o n s t a n t e d e n t r o
de la m i s m a f a m i l i a .

CU L a b o r a t o r i o : a u m e n t o T T P A c o n T P n o r m a l . D e s c e n s o concentración d e l f a c t o r .

Cj"] T r a t a m i e n t o c o n f a c t o r e s r e c o m b i n a n t e s . N o d a r A A S . E m e r g e n c i a s c o m p l e j o d e p r o t r o m b i n a , á c i d o e-ami-
nocaproico, tranexámico.

fj"! En las t r o m b o f i l i a s , p i e n s a e n el f a c t o r V L e i d e n (resistencia a proteína C a c t i v a d a ) c o m o t r a s t o r n o más f r e -

cuente.

j-fil El déficit d e a n t i t r o m b i n a III es el t r a s t o r n o más p e l i g r o s o .

íyj Se sospechará a n t e h i s t o r i a f a m i l i a r , t r o m b o s i s e n sitios usuales e i n u s u a l e s , r e c u r r e n c i a s .

j~g"| H a y q u e pensar e n C I D a n t e t r o m b o p e n i a , a n e m i a microangiopática, a l a r g a m i e n t o d e t o d o s los t i e m p o s ,

d e s c e n s o d e fibrinógeno y t o d o s los factores d e la c o a g u l a c i ó n y a u m e n t o d e PDF y dímero D.

Qrj Múltiples causas (sepsis G N , l e u c e m i a M 3 , abruptio...). Las n e o p l a s i a s d a n C I D crónica. T r a t a m i e n t o etioló-

g i c o (el más i m p o r t a n t e ) y d e s o p o r t e .

QQJ H a y q u e r e c o r d a r q u e , e n la hepatopatía g r a v e , la concentración d e f a c t o r V I I I es n o r m a l (es d e síntesis e n -

d o t e l i a l ) a d i f e r e n c i a d e la C I D ( d o n d e se c o n s u m e ) .

18.1. Hemofilia A

Concepto

Se trata de la diátesis hemorrágica hereditaria más frecuente d e n t r o de las carencias d e los factores d e coagulación.

Es u n trastorno l i g a d o al c r o m o s o m a X, ya q u e el c r o m o s o m a X c o n t i e n e los genes para la síntesis d e l factor

VIII (la h e m o f i l i a B, d e f i c i e n c i a d e factor IX o e n f e r m e d a d d e Christmas, también está ligada al c r o m o s o m a X, a
d i f e r e n c i a de la d e f i c i e n c i a d e l resto d e factores, q u e suelen ser trastornos autosómicos recesivos).

La gravedad clínica d e la enfermedad es variable según familias, pero constante en una f a m i l i a dada. Se considera
hemofilia leve c u a n d o la actividad en el factor VIII se encuentra en una concentración del 5 al 2 5 % d e lo n o r m a l , he-
m o f i l i a moderada c u a n d o se encuentra una concentración del 1 al 5 % y grave c u a n d o la actividad es inferior al 1 % .
D a d o q u e las mujeres portadoras (al tener dos cromosomas X, u n o de ellos afectado) presentan una actividad del fac-
CD Preguntas
tor VIII de alrededor del 5 0 % , n o presentan sintomatología (hace falta un descenso al 2 5 % para presentar síntomas).

•MIR 09-10, 1 0 6
•MIR 08-09,1 1 3
• MIR 04-05, 1 2 0 Clínica (MIR09-1 o, 106)
• M I R 03-04, 6 6
• MIR 02-03, 65
• M I R 01-02,1 1 9
•MIR 00-01, 111
La clínica p r e d o m i n a n t e son h e m a t o m a s de t e j i d o s b l a n d o s , hemartros, hemorragias internas de otros t i p o s ,
• M I R 0 0 - 0 1 F, 1 1 6
• M I R 98-99F, 129 sangrado tras cirugía.

77
Manual CTO d e Medicina y Cirugía, 8 . edición a
Diagnóstico
En el l a b o r a t o r i o , se caracteriza p o r presentar u n t i e m p o d e t r o m b o -
plastina parcial alargada c o n u n t i e m p o d e p r o t r o m b i n a n o r m a l . El
diagnóstico se v e r i f i c a c o n la dosificación d e l f a c t o r V I I I .
Tratamiento
Consiste e n la administración d e l factor d e f i c i t a r i o e n f o r m a d e c o n -
c e n t r a d o l i o f i l i z a d o , d e l factor V I I I , o factor VIII r e c o m b i n a n t e , prefe-
riblemente.
D u r a n t e el t r a t a m i e n t o crónico p u e d e n aparecer anticuerpos anti-factor
VIII, q u e , c o m o consecuencia, d i s m i n u y e n la a c t i v i d a d d e d i c h o fac-
tor y d i s m i n u y e n la r e n t a b i l i d a d del t r a t a m i e n t o . En d i c h o caso pueden
utilizarse i n m u n o g l o b u l i n a s a n t i i d i o t i p o asociadas a c i c l o f o s f a m i d a para
d i s m i n u i r la acción d e los anticuerpos, o m e j o r factor VII r e c o m b i n a n t e
activado.
En situaciones d e e m e r g e n c i a , si n o se d i s p o n e d e l factor V I I I , se p u e -
de a d m i n i s t r a r c o n c e n t r a d o d e c o m p l e j o d e p r o t r o m b i n a , o p r e f e r i b l e -
mente, factor VII r e c o m b i n a n t e a c t i v a d o .
El acetato d e d e s m o p r e s i n a i n c r e m e n t a l i g e r a m e n t e la síntesis d e l fac-
tor V I I I .
En situaciones de emergencia se p u e d e utilizar también ácido
e - a m i n o c a p r o i c o o tranexámico, q u e son antifibrinolíticos.
En general, no se aconseja la punción d e los hemartros ni la a d m i n i s t r a -
ción d e AAS (lo m i s m o q u e en el resto d e trastornos de la coagulación
sanguínea).
18.2. Deficiencias de otros factores
de la coagulación
N o existe n i n g u n a p e c u l i a r i d a d c o n c r e t a d e n i n g u n o d e ellos, e x c e p t o
en la d e f i c i e n c i a congénita d e fibrinógeno, q u e paradójicamente n o
o c a s i o n a hemorragias graves, salvo las q u e o c u r r e n tras cirugía.
18.3. Trastornos congénitos
protrombóticos (MIR 08-09,113)
Casi t o d o s ellos son autosómicos d o m i n a n t e s . Pueden ocasionarse p r o -
cesos protrombóticos p r i m a r i o s (MIR 98-99F, 129) e n las d i s f i b r i n o -
genemias, d e f i c i e n c i a d e proteína C y S, d e f i c i e n c i a de a n t i t r o m b i n a
III, f a c t o r V Leiden (MIR 02-03, 651, h i p e r h o m o c i s t e i n e m i a , exceso d e
factores d e coagulación e i n h i b i d o r e s d e fibrinólisis (MIR 0 1 - 0 2 , 119)
y la alteración genética p r o t r o m b i n a 2 0 2 1 0 (MIR 0 3 - 0 4 , 6 6 ) . En la d e -
f i c i e n c i a grave d e ATIII hay q u e tener e n cuenta q u e la h e p a r i n a n o
f r a c c i o n a d a realiza su acción a través d e la a n t i t r o m b i n a III, e n c u y o
caso habría q u e asociar c o n c e n t r a d o d e a n t i t r o m b i n a III a la h e p a r i n a .
78
El factor V d e Leiden consiste e n u n a mutación d e l factor V q u e l o hace
resistente a la acción d e la proteína C y p u e d e j u s t i f i c a r hasta u n 2 5 %
de casos d e t r o m b o s i s de repetición (MIR 04-05, 1 2 0 ; M I R 0 0 - 0 1 , 1 1 1 ;
M I R 00-01 F, 1 1 6 ) .
La deficiencia de ATIII es el trastorno c o n mayor riesgo relativo de t r o m -
bosis. Estos estados protrombóticos c o n frecuencia precisan u n factor des-
encadenante a d q u i r i d o (embarazo, puerperio, anovulatorios) para q u e se
produzca el evento tromboembólico, q u e generalmente tiene lugar en t e -
rritorios venosos similares a los d e la población general, aunque es típica
su aparición en localizaciones peculiares, c o m o las venas mesentéricas.
Q RECUERDA
T r o m b o s i s e n sitios inusuales: t r o m b o f i l i a s hereditarias, H P N y SMPC.
Habría q u e sospechar u n estado de t r o m b o f i l i a congénita en pacientes
jóvenes c o n t r o m b o s i s , y más si existen antecedentes f a m i l i a r e s o recu-
rrencia trombótica.
El t r a t a m i e n t o del e p i s o d i o a g u d o tromboembólico es similar al de la p o -
blación general, manteniéndose anticoagulación i n d e f i n i d a en casos de
trombosis grave, recurrente o procesos c o n e l e v a d o riesgo de recurrencia
c o m o el déficit d e ATIII o estado h o m o c i g o t o de factor, V Leyden.
Q RECUERDA
A l g u n o s casos típicos d e t r o m b o f i l i a s :
- P a c i e n t e q u e n o r e s p o n d e a h e p a r i n a : déficit d e a n t i t r o m b i n a III.
- P a c i e n t e c o n necrosis cutánea tras t o m a d e a n t i c o a g u l a n t e o r a l :
déficit d e proteína C o S.
18.4. Síndromes de coagulación
intravascular diseminada
Concepto
Consiste e n trastornos en los q u e se p r o d u c e una activación excesiva de la
coagulación sanguínea q u e ocasiona trombosis, c o n s u m o de plaquetas y
de factores de la coagulación, f a v o r e c i e n d o la aparición de hemorragias.
Etiología
• Infecciones, sobre t o d o , sepsis p o r g r a m n e g a t i v o s .
• Problemas obstétricos: abruptio, retención d e feto m u e r t o , e m b o l i s -
m o d e líquido amniótico, a b o r t o séptico, t o x e m i a d e l e m b a r a z o .
Neoplasias: f u n d a m e n t a l m e n t e las leucemias agudas promielocíticas.
Hay q u e recordar la variedad d e C I D crónica en el resto de neoplasias.
• Fenómenos a u t o i n m u n i t a r i o s .
• T r a u m a s masivos.
Clínica
C o m o consecuencia del c o n s u m o p r o g r e s i v o d e factores d e c o a g u -
lación y plaquetas tras la activación, en las fases finales d e la enfer-
 Hematología

m e d a d se p r o d u c e el fenómeno opuesto,
HEMORRAGIA
c o n s i s t e n t e en h e m o r r a g i a s g e n e r a l i z a d a s .
En o c a s i o n e s se o b s e r v a n t r o m b o s e n vasos
I
Defecto hemostasia primaria:
1.° Historia clínica
de gran c a l i b r e . (antecedentes personales - Hemorragias piel y mucosas
y familiares, manipulaciones - Hemorragia en el m o m e n t o del t r a u m a t i s m o o intervención quirúrgica
medicoquirúrgicas' - Fácil control con medidas locales

Diagnóstico Exploración física

Defecto hemostasia secundaria:
\ - Hematomas en tejidos blandos, hermartros, h e m a t o m a retroperitoneal
2 ° Pruebas analíticas
- Hemorragia horas-días después de la agresión
- No hay respuesta al t r a t a m i e n t o local
Extensión de sangre periférica. Como
c o n s e c u e n c i a d e la formación d e c o á - Tiempo de hemorragia
g u l o s en la microcirculación, se p r o - (tiempo de Ivy) o PFA 100

duce una hemolisis microangiopática

(presencia d e e s q u i s t o c i t o s e n sangre
Prolongado t i e m p o de hemorragia
periférica). También se o b j e t i v a trom- > 1 0 s o (PFA 1 0 0 > 155s)
bopenia.
Número d e p l a q u e t a s
D e s d e el punto de vista del laboratorio,
se p u e d e e n c o n t r a r las siguientes a l t e r a - Normal
ciones: Normal (150-400x1 O V m m 3
Disminuido (<150.000/mm ) 3

- Trombopenia. ENFERMEDAD DE VON TROMBOPENIA

- Prolongación d e los t i e m p o s d e h e - WILLEBRAND
i Producción en médula ósea:
morragia, protrombina, tromboplas- aplasia, fibrosis, infiltración Tiempo de p r o t o m b i n a
Tipo I: Defecto cuantitativo
Secuestro: esplenomegalia por INR
tina parcial y t r o m b i n a . (4- F.vWyJrF.VIII)
HTP o t u m o r a l (HEPATOPATÍA)
Tipo II: Defecto cualitativo
- D e s c e n s o d e l fibrinógeno y d e t o d o s T Destrucción o c o n s u m o :
los factores d e la coagulación. CID
Feos. HEPARINA Normal Alargado
- Disminución d e la a n t i t r o m b i n a III
Sepsis
(que se c o n s u m e en u n i n t e n t o d e Prótesis valvulares
frenar el e x c e s o d e coagulación). Autoinmunitaria

I n c r e m e n t o d e PDF (productos de TTPA TTPA

degradación d e la f i b r i n a ) y dímero Tiempo de cefalina Tiempo de cefalina

\
D.
La coagulación intravascular dise-
Alargado
m i n a d a suele ser u n p r o c e s o a g u d o , Normal
Alargado
a u n q u e hay q u e r e c o r d a r q u e , s o b r e \
Valorar ingesta de
todo e n neoplasias, las m a n i f e s t a -
¿Administración de HEPARINA? DICUMARÍNICOS
c i o n e s clínicas p u e d e n ser crónicas.
Otros efectos secundarios:
Si NO Cuantificación de
- Necrosis cutánea (sobre
Factor VIII
t o d o en pacientes c o n
Tratamiento Otros efectos Cuantificar déficit de proteínas C y S).
secundarios heparina: - Malformaciones fetales.
Disminución grave Normal
- Trombopenia inmunitaria Factores de coagulación - Tardíamente se prolonga
leve (15-20% casos) el TTPA
Puede a d m i n i s t r a r s e H B P M para d i s m i n u i r - Osteoporosis l F. VIII - HEMOFILIA A
- Trombosis paradójica
la coagulación sanguínea e x a c e r b a d a e n la >U F. IX —
- Hipoaldosteronismo HEMOFILIA B
f o r m a d e C I D crónica y n o e n la a g u d a , p o r - Puede prolongarse el CID HEPATOPATIA
t i e m p o de p r o t r o m b i n a GRAVE
el riesgo d e h e m o r r a g i a .
Además:
- i Todos los factores de la coagulación
Ya q u e se están consumiendo factores Además:
-i ATIII
de c o a g u l a c i ó n y fibrinógeno, se acon- - i Factores K dependientes II,
- i Fibrinógeno y t PDF
VII, IX, X, proteínas C y S, y
seja la administración d e p l a s m a c u a n d o - Antecedentes d e :
también de otros factores (V, XI)
- Traumas obstétricos (desprendimiento p r e m a t u r o de placenta,
se p r o d u c e u n d e s c e n s o l l a m a t i v o de los - Puede haber t r o m b o p e n i a por
aborto diferido...)
f a c t o r e s o b i e n c u a n d o e x i s t e n fenómenos esplenomegalia secundaria
- Metástasis t u m o r a l
HTP
hemorrágicos. - Infección diseminada sobre t o d o por gramnegativos
- Leucemia promielocítica ( M ) 3

- Síndrome de Kassabach Merrit

Una medida imprescindible es el trata-
m i e n t o etiológico (Figura 4 2 ) . Figura 4 2 . Diagnóstico d i f e r e n c i a l d e los t r a s t o r n o s d e la coagulación

79
M a n u a l CTO de M e d i c i n a y Cirugía, 8 . edición
a

r
Casos clínicos representativos

Un sujeto de 40 años desarrolla una trombosis mesentérica sin ningún antecedente 3) Anomalía de protrombina.
previo. De las siguientes investigaciones, ¿cuál N O le parece pertinente? 4) Homocisteína.
5) Inhibidor del plasminógeno.
1) Antitrombina III.
2) Proteínas C y S. MIR 01-02, 119; RC: 5

80
 r

Orientación Aspectos esenciales

MIR
pj~| H e p a r i n a n o f r a c c i o n a d a - i n t r a v e n o s a s - : a c c i ó n a través d e A T - l l l . C o n t r o l : T T P a (entre 1,5-2,5). V i d a m e d i a :
Muy importante el manejo
a p r o x i m a d a m e n t e 6 h.
práctico de la terapia
anti-vitamina K |~2~) Efecto s e c u n d a r i o más f r e c u e n t e h e m o r r a g i a ( p e c u l i a r : r e t r o p e r i t o n e a l ) , t r o m b o p e n i a q u e a veces i m p l i c a
y con heparinas. t r o m b o s i s ( c u y o t r a t a m i e n t o es análogos d e h e p a r i n a , i n h i b i d o r e s d e t r o m b i n a : l e p i r u d i n a , a r g a t r o b a n ) .

[~3~] Antídoto: s u l f a t o d e p r o t a m i n a .

["4] H e p a r i n a f r a c c i o n a d a o d e b a j o peso m o l e c u l a r -subcutánea-: sólo a n t i - f a c t o r Xa. M e n o r h e m o r r a g i a y

efectos s e c u n d a r i o s . N o p r e c i s a c o n t r o l e s g e n e r a l m e n t e .

pn Los a n t i - v i t a m i n a K i n h i b e n el e f e c t o d e la v i t a m i n a K a n i v e l hepático (factores K d e p e n d i e n t e s : I I , V I I , IX, X,

proteína C y S). C o n t r o l TP/INR (2-3).

rp~j D e m o r a e n a l c a n z a r e f e c t o y desaparición d e l m i s m o tras suspensión ( 7 2 - 9 6 h ) . Por e l l o , a n t e t r o m b o s i s

a g u d a s , se a d m i n i s t r a h e p a r i n a y l u e g o A C O .

("7"] Múltiples i n t e r a c c i o n e s m e d i c a m e n t o s a s : r i f a m p i c i n a i n d u c t o r d e su m e t a b o l i s m o , ¿ c o n c e n t r a c i ó n .

j~8~| Efecto s e c u n d a r i o más f r e c u e n t e : h e m o r r a g i a , n e c r o s i s cutánea, m a l f o r m a c i o n e s fetales,

fjrj Antídoto: v i t a m i n a K y p l a s m a .

[TQ~] A A S : i n h i b e la C O X p l a q u e t a r i a i r r e v e r s i b l e d u r a n t e el t i e m p o d e v i d a p l a q u e t a r i o ( 1 0 días).

19.1. Heparina

Presenta u n e f e c t o a n t l c o a g u l a n t e e n relación c o n la a n t i t r o m b i n a III.

Heparina n o fraccionada (HNF)

La H N F se a d m i n i s t r a p o r vía i n t r a v e n o s a y t i e n e v i d a m e d i a c o r t a p o r l o q u e se a d m i n i s t r a e n b o m b a s d e i n -
fusión c o n t i n u a . Su a c t i v i d a d se d e b e c o n t r o l a r m e d i a n t e el t i e m p o d e t r o m b o p l a s t i n a p a r c i a l a c t i v a d a (TTPA)
(MIR 0 9 - 1 0 , 1 1 2 ) , q u e d e b e m a n t e n e r s e e n t r e 1,5 y 2,5 veces el c o n t r o l .

C o n t r a i n d i c a c i o n e s a b s o l u t a s para el t r a t a m i e n t o c o n heparina

Hipertensión arterial m a l i g n a .

Sangrado a c t i v o .

H e m o r r a g i a cerebral o subaracnoidea.

UJ Preguntas Cirugía o c u l a r , c e r e b r a l o d e médula e s p i n a l r e c i e n t e .

•MIR 09-10, 112

- MIR 06-07, 116
•MIR 01-02, 118, 120 Efectos s e c u n d a r i o s de la heparina
•MIR 00-01, 110
- MIR 99-00F, 128
• El más f r e c u e n t e es el s a n g r a d o p o r e x c e s o d e dosis. U n a localización p e c u l i a r d e la h e m o r r a g i a es el retrope-
• MIR 98-99F, 241
• MIR 97-98, 96 r i t o n e o . Esta posee u n c u a d r o clínico característico c o n d o l o r l u m b a r , sudoración, signos d e m a l a perfusión

81
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a

periférica, disminución de la presión a r t e r i a l , p a l i d e z , t a q u i c a r d i a y
a n e m i a q u e se c o r r i g e c o n transfusiones.
• T r o m b o p e n i a i n d u c i d a por heparina (TIH) (MIR 0 6 - 0 7 , 1 1 6 ) . Es un tras-
torno i n m u n i t a r i o p r o d u c i d o por el desarrollo de anticuerpos IgG c o n -
tra el factor IV plaquetario (PFIV) que se presenta entre un 1 % y un 5 %
de los pacientes tratados con heparina (porcentajes menores c o n hepa-
rina de bajo peso molecular). El mecanismo es m e d i a d o por i n m u n o -
c o m p l e j o s IgG-heparina. La t r o m b o p e n i a suele ser moderada c o n una
mediana de 50-60x103/dl en el nadir, aunque se han descrito casos de
t r o m b o c i t o p e n i a grave. En estos casos los niveles de anticuerpos son
altos y se han observado c o m p l i c a c i o n e s graves (CID c o n trombosis
microvascular). El m o m e n t o en el q u e se p r o d u c e la t r o m b o p e n i a en
relación con la heparina es de especial interés, pues el recuento p l a -
quetario suele empezar a caer a partir de los 5-10 días desde el i n i c i o
de la heparina. Se puede observar una caída más rápida en el recuento
de plaquetas en pacientes q u e han estado expuestos recientemente a
la heparina (en los tres meses anteriores) d e b i d o a la presencia de Ac
anti-heparina/PFIV o incluso caída de los recuentos días o semanas
después de haber f i n a l i z a d o el tratamiento con heparina.
T I H se caracteriza por un a u m e n t o de c o m p l i c a c i o n e s tromboembó-
licas (sobre t o d o venosas). Aparecen entre el 2 0 % y el 5 0 % de los ca-
sos. La t r o m b o p e n i a es mediada por agregación plaquetaria i n d u c i d a
por la heparina. C o m o consecuencia de la agregación plaquetaria, se
libera factor plaquetario IV, q u e es un i n h i b i d o r de la heparina, con lo
que se desarrolla trombosis. Se trata retirando la heparina (o productos
q u e la contengan), H B P M y a d m i n i s t r a n d o danaparoide, un análogo
de heparina o inhibidores de t r o m b i n a (lepirudina, argatrobán).
• Osteoporosis.
• Hipersensibilidad.
• N e c r o s i s cutánea.
• Alopecia.
H i p o a l d o s t e r o n i s m o p o r d i s m i n u c i ó n d e síntesis s u p r a r r e n a l d e
aldosterona.
ser r e u t i l i z a d o . Se administra por vía subcutánea (MIR 09-10, 112)
y p u e d e ser usado en caso de T I H c o m o alternativa. N o tiene antí-
d o t o por lo q u e si existe sangrado en el c o n t e x t o de t r a t a m i e n t o c o n
f o n d a p a r i n u x , hay q u e usar concentrados de factor VII r e c o m b i n a n t e .
El factor VII activa la coagulación de manera masiva p u e n t e a n d o al
resto. Puesto q u e no se d i s p o n e de un análogo específico, habrá q u e
recurrir a activarla de manera masiva m e d i a n t e el uso del factor VII.
19.2. Anticoagulantes orales
Anti-vitamina K (Tabla 34)
I n h i b e n el efecto de la v i t a m i n a K y, p o r t a n t o , la síntesis hepática de
los factores II, V I I , IX y X, d a n d o lugar a moléculas sin efecto c o a g u l a n -
te d e n o m i n a d a s PIVKA, q u e presentan falta de carboxilación del ácido
glutámico. Los a n t i c o a g u l a n t e s también alteran la síntesis de proteína
a n t i c o a g u l a n t e C y S, q u e también d e p e n d e n de la v i t a m i n a K.
D e b e tenerse en cuenta q u e , d a d o su m e c a n i s m o de acción, el t i e m p o
necesario para una anticoagulación eficaz es de varios días y q u e , por la
misma razón, la recuperación de la función coagulante se d e m o r a unos
días tras la suspensión del t r a t a m i e n t o (MIR 99-00F, 128) a diferencia de
la heparina intravenosa, q u e lo hace en horas (MIR 01 -02, 118).
El c o n t r o l de la medicación a n t i c o a g u l a n t e se realiza por el t i e m p o de
p r o t r o m b i n a (MIR 98-99F, 2 4 1 ) . El INR es una m e d i d a de n o r m a l i z a -
ción del t i e m p o de p r o t r o m b i n a i n t e r n a c i o n a l , y d e b e mantenerse entre
2 y 3 (MIR 97-98, 9 6 ) .

El antídoto d e la h e p a r i n a es el s u l f a t o d e p r o t a m i n a , a d m i n i s t r a d o a El INR d e b e ser m a y o r en caso de válvulas protésicas mecánicas y e m -

razón d e 1 m i l i g r a m o p o r c a d a 1 0 0 u n i d a d e s d e h e p a r i n a r e c i b i d a s bolias de repetición en el seno de t r a t a m i e n t o a n t i c o a g u l a n t e oral p r e -
e n la última h o r a . v i o (2,5-3,5).

Las denominadas heparinas de bajo peso molecular (HBPM) tienen ca- FÁRMACOS
P O T E N C I A N S/ACC I N H I B E N S/ACC
racterísticas similares a la H N F , sin embargo, tienen un menor riesgo RECOMENDAD

hemorrágico al no presentar acción antitrombina, sino solamente anti-X Cimetidina Espironolactona Almagato
activado. N o pueden ser utilizadas en la t r o m b o p e n i a inducida por he- Omeprazol Tiazidas Ranitidina
Amiodarona Colestlramina Famotidina
parina puesto que presentan reactividad cruzada. También tienen m e -
Quinidina Barbitúricos Pantoprazol
nos efectos secundarios, excepto la frecuencia de hipoaldosteronismo. Verapamilo
Mayoría diuréticos Carbamacepina
Se a d m i n i s t r a n por vía subcutánea, t i e n e n una v i d a m e d i a más p r o - Dipiridamol Haloperldol Diltiazem
longada q u e las H N F y no necesitan c o n t r o l de t i e m p o de c o a g u l a - Ticlopidina Fenitoína Nitroglicerina
Fibratos Primidona Furosemida
ción (MIR 0 0 - 0 1 , 1 1 0 ; MIR 0 1 - 0 2 , 120), a u n q u e su a c t i v i d a d p u e d e
Estatinas Rifampiclna Dlgoxina
ser c o n t r o l a d a m e d i a n t e la determinación de a c t i v i d a d anti-factor Xa IMAO Antiserotonínicos Captoprll
en aquellos pacientes c o n el v o l u m e n de distribución alterado, e m - Esteroides Anticonceptivos orales Propranolol
barazadas y pacientes q u e presentan eventos trombóticos a pesar del Tiroxina Antidepresivos tricíclicos Atenolol
Antidiabéticos orales Antihistamínicos Losartán
t r a t a m i e n t o c o n H B P M . Se p u e d e u t i l i z a r en embarazadas a partir
Cefalosporinas Vitamina K Diazepam
del tercer trimestre del e m b a r a z o . Aminoglucósidos Xantlnas Imipramina
Eritromicina Levodopa
Isoniacida Amoxicilina
Q RECUERDA Fluconazol Eritromicina
L a H B P M no necesita control, e x c e p t o e n pesos extremos y en insufi- Ampicllina Cloxacilina
c i e n c i a renal a v a n z a d a . La prueba a realizar en estos casos es la inhibi- Sulfamidas Miconazol
c i ó n del factor Xa (Anti-Xa). Tetraciclinas Paracetamol
Cloranfenicol Codeína
Quinololonas Diclofenaco
Metronidazol Ibuprofeno
El fondaparinux es un análogo sintético de una única secuencia de Salicilatos Dlfenhidramida
pentasacáridos q u e " i m i t a " interacción heparina-antitrombina. U n a AINE (la mayoría)
Alcohol
vez q u e el c o m p l e j o pentasacárido-antitrombina se une al factor Xa,
el pentasacárido se disocia del c o m p l e j o antitrombina-Xa y p u e d e Tabla 34. Interacciones medicamentosas de los anti-vitamina K

82

Efectos secundarios de los anti-vitamina K
El más f r e c u e n t e es el sangrado por exceso d e a c t i v i d a d .
• Necrosis cutánea. T i e n e lugar entre el tercer y o c t a v o día d e trata-
m i e n t o , c o m o c o n s e c u e n c i a d e una t r o m b o s i s extensa d e vénulas y
capilares en el t e j i d o c e l u l a r subcutáneo. Es más f r e c u e n t e en per-
sonas c o n d e f i c i e n c i a d e proteína C y S, pero también a p a r e c e n sin
estos defectos.
• Malformaciones fetales. Óseas, m i c r o c e f a l i a , ceguera, retraso m e n -
tal ( d e n o m i n a d a embriopatía p o r w a r f a r i n a ) .
El antídoto es la administración d e v i t a m i n a K y p l a s m a c u a n d o existen
efectos secundarios graves c o m o la h e m o r r a g i a . Puesto q u e los fárma-
cos anteriores tardan t i e m p o en revertir el efecto d e los a n t i - v i t a m i n a K
(12-24 h), en situaciones d e e x t r e m a u r g e n c i a se a d m i n i s t r a n c o m p l e -
jos protrombínicos (revierten el efecto en m i n u t o s ) .
Nuevos anticoagulantes orales
• A p i x a b a n : i n h i b i d o r d i r e c t o del factor Xa.
R i v a r o x a b a n : i n h i b i d o r d i r e c t o del factor Xa.
r Casos clínicos representativos
Un paciente con prótesis valvular cardíaca metálica, que recibe habitualmente
tratamiento anticoagulante oral, necesita ser sometido a cirugía programada por
un problema abdominal. Ante el riesgo de sangrado durante la intervención, es
necesario:
1) Disminuir la dosis de anticoagulante oral desde un día antes de la operación.
2) Suspender el anticoagulante oral seis horas antes de la operación.
3) Poner transfusión de plasma fresco inmediatamente antes de operar.
4) Realizar la intervención quirúrgica con sumo cuidado, exclusivamente.
5) Realizar la intervención previa sustitución del antícoagulante.
MIR99-00F, 128; RC: 5
Un paciente, en el tercer día de su ingreso por una trombosis venosa profunda, estan-
do anticoagulado con heparina, presenta dolor lumbar y sudoración profusa. En la
Hematología
Dabigatrán e x i l a t o : profármaco del dabigatrán, i n h i b i d o r d e la t r o m -
b i n a (libre y u n i d a al coágulo).
19.3. Tratamiento
antiagregante plaquetario
• Á c i d o a c e t i l s a l i c í l i c o . I n h i b e d e m a n e r a i r r e v e r s i b l e la c i c l o o x i -
g e n a s a p l a q u e t a r i a , a c c i ó n q u e p e r s i s t e d u r a n t e t o d a la v i d a d e
la p l a q u e t a (1 0 días). D e esta f o r m a se p r o d u c e u n a d i s m i n u c i ó n
de la síntesis d e t r o m b o x a n o A 2 , q u e es u n a g r e g a n t e p l a q u e t a -
rio.
D i p i r i d a m o l . I n h i b e la fosfodiesterasa, c o n lo q u e se p r o d u c e u n a
disminución d e la conversión del A M P cíclico p l a q u e t a r i o en A D P
(que es u n a g r e g a n t e p l a q u e t a r i o ) .
• T i c l o p i d i n a y c l o p i d o g r e l . I n h i b e n la agregación p l a q u e t a r i a d e -
pendiente de A D P .
• Inhibidores de la G P l l b / l l l a . A b c i x i m a b , tirofibán, e p t i f i b a t i d a : su
uso clínico se c i r c u n s c r i b e sobre t o d o al c o n t e x t o d e los síndromes
coronarios agudos o intolerancia a AAS.
exploración presenta signos de mala perfusión periférica, palidez, TA 90/60 (previa
140/80), 120 Ipm, auscultación cardíaca y pulmonar normal, abdomen blando, sin
ningún signo de irritación peritoneal y tacto rectal con heces de color normal. As-
pirado de sonda nasogástrica de características normales. Hto 2 9 % (previo 4 5 % ) ,
Hb 10,5 g/dl (previa 15 g), tiempo de cefalina 3 veces superior al valor basal. Tras
ser transfundido, el paciente recupera las cifras de TA y mejora su cuadro de hipo-
perfusión. ¿Qué exploración se realizaría para establecer la causa del deterioro del
paciente?
1) Cammagrafía pulmonar.
2) Endoscopia digestiva alta.
3) Radiografía simple de abdomen en bipedestación.
4) TC abdominal.
5) Laparotomía exploradora.
RC:4
83
 atología

20.
TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMOPOYÉTICOS
(TPH)

Orientación Aspectos esenciales

MIR
Tema del que interesa
entender los aspectos básicos Se r e a l i z a t r a s p l a n t e alogénico e n a p l a s i a y e n f e r m e d a d e s genéticas h e r e d i t a r i a s ( t a l a s e m i a m a y o r , d r e p a n o -
y conocer las principales citosis g r a v e . . . ) .
complicaciones.
[~2~] P r e f e r i b l e m e n t e alogénico e n l e u c e m i a s p o r e f e c t o i n j e r t o c o n t r a l e u c e m i a .

[~3~] P r e f e r i b l e m e n t e autólogo e n l i n f o m a s y m i e l o m a p o r m e n o r e s c o m p l i c a c i o n e s .

[~4~] La p r i n c i p a l c o m p l i c a c i ó n d e T P H alogénico es la e n f e r m e d a d i n j e r t o c o n t r a huésped (afectación d e p i e l ,

m u c o s a s , i n t e s t i n o , hígado y pulmón).

|~5~] Existen otras f u e n t e s d e p r e c u r s o r e s hematopoyéticos al m a r g e n d e la médula ósea, c o m o células d e c o r d ó n

u m b i l i c a l y aisladas d e sangre periférica.

[~6~] H a y q u e r e c o r d a r el u s o c l í n i c o d e factores d e c r e c i m i e n t o h e m o p o y é t i c o : C-CSF (uso e n n e u t r o p e n i a s ) , EPO

(anemia secundaria a insuficiencia renal, q u i m i o t e r a p i a , cáncer...).

20.1. Tipos de trasplantes

• Singénico: el d o n a n t e y el receptor son genéticamente idénticos (gemelos idénticos).

• Alogénico: el d o n a n t e y el receptor son genéticamente diferentes, a u n q u e H L A c o m p a t i b l e s (donantes f a m i -
liares o n o e m p a r e n t a d o s ) .
• Autólogo: d e l p r o p i o p a c i e n t e .

20.2. Selección de pacientes

En general, n o se trasplanta a personas d e más d e 6 5 años, p o r presentar m a y o r i n c i d e n c i a y g r a v e d a d d e t o x i -

c i d a d en autotrasplante y alotrasplante y e n f e r m e d a d i n j e r t o c o n t r a huésped e n los T P H alogénicos. La e d a d se
p u e d e a m p l i a r hasta 7 0 años, en casos s e l e c c i o n a d o s d e trasplante autólogo d e p r o g e n i t o r e s hemopoyéticos d e
sangre periférica e n pacientes sin c o m o r b i l i d a d e s i m p o r t a n t e s y enfermedades d e alto riesgo.

Tipos de enfermedades

Genéticas
I n m u n o d e f i c i e n c i a s congénitas, g r a n u l o m a t o s i s crónica, síndrome d e C h e d i a k - H i g a s h i .
QQ Preguntas - Enfermedades del hematíe: talasemia m a y o r , d r e p a n o c i t o s i s .
Insuficiencias medulares congénitas: a n e m i a aplásica congénita o a n e m i a d e F a n c o n i , síndrome d e Blac-
- M I R 08-09, 1 1 5
k f a n - D i a m o n d o e r i t r o b l a s t o p e n i a congénita, síndrome de K o s t m a n n o a g r a n u l o c i t o s i s congénita.
- M I R 06-07, 1 1 8
- M I R 05-06, 1 1 1 - Enfermedades metabólicas d e depósito.
- M I R 04-05, 1 1 1 , 2 4 2
- M I R 02-03, 63
- M I R 01-02, 111,115
El trasplante e n estos casos d e b e ser alogénico.
-MIR 00-01, 103, 104 A n e m i a aplásica adquirida. D e b e hacerse alotrasplante.

84
 Hematología

• Enfermedades malignas. Leucemias m i e l o i d e s y l i n f o i d e s , l i n f o m a s ped postransfusional p o r p r e n d i m i e n t o de los l i n f o c i t o s i n c l u i d o s en la

no h o d g k i n i a n o s , e n f e r m e d a d de H o d g k i n , m i e l o m a múltiple, sín-
d r o m e s mielodisplásicos y a l g u n o s síndromes m i e l o p r o l i f e r a t i v o s
c o m o m i e l o f i b r o s i s . El trasplante p u e d e ser alogénico o autólogo.
• Tumores sólidos de la edad pediátrica y adolescencia c o m o t u m o -
res g e r m i n a l e s , n e u r o b l a s t o m a , m e d u l o b l a s t o m a , sarcoma d e E w i n g
y T u m o r de W i l m s . En estos casos se realiza T P H autólogo.
transfusión en el paciente i n m u n o d e p r i m i d o . Se d e b e irradiar la sangre
y c o n c e n t r a d o s p l a q u e t a r i o s desde antes del TPH ( n o r m a l m e n t e el últi-
m o mes) y p o s t e r i o r m e n t e d u r a n t e un p e r i o d o p r o l o n g a d o . En t r a s p l a n -
te autólogo p u e d e ser de seis meses a u n año. En trasplante alogénico
se debe m a n t e n e r mientras exista t r a t a m i e n t o i n m u n o s u p r e s o r ; después
n o hay consenso y en ocasiones se m a n t i e n e i n d e f i n i d a m e n t e .

Se d e b e n realizar transfusiones de plaquetas para m a n t e n e r u n a cifra

superior a 2 0 . 0 0 0 / m m y de hematíes para m a n t e n e r el h e m a t o c r i t o
3

20.3. Selección de donantes por e n c i m a del 2 5 % . Las transfusiones de g r a n u l o c i t o s están en desuso

a c t u a l m e n t e por su elevada complicación. Se podrían u t i l i z a r poten-
c i a l m e n t e sólo en casos de i n f e c c i o n e s refractarias a t r a t a m i e n t o a n t i -
Personas h i s t o c o m p a t i b l e s c o n el p a c i e n t e según el sistema H L A (MIR biótico en pacientes neutropénicos graves.
0 1 - 0 2 , 111); no es necesaria la c o m p a t i b i l i d a d e r i t r o c i t a r i a .

D e n t r o d e una f a m i l i a , pueden existir c u a t r o h a p l o t i p o s ( c o n j u n t o de ge-

nes del c r o m o s o m a 6 q u e c o d i f i c a n antígenos del sistema HLA), dos p r o - 20.5. Complicaciones (Rgura43)
cedentes del padre y dos de la madre, por lo que, para un paciente d a d o ,
cada h e r m a n o tiene una p o s i b i l i d a d entre cuatro de ser H L A idéntico.

La tipificación se realiza a n i v e l m o l e c u l a r para 6 A g en c a d a haplo-

t i p o , los tres de clase I (A, B y C) y los más polimórficos de la clase II
(DR, D Q y DP), de f o r m a q u e para q u e u n d o n a n t e sea idéntico, debe
c o m p a r t i r los d o c e alelos.

Se p u e d e n aceptar donantes n o idénticos si las diferencias se l i m i t a n a

u n o o dos loci, a u n q u e estas diferencias a u m e n t a n el riesgo de enfer-
m e d a d i n j e r t o c o n t r a huésped.

20.4. Preparación del paciente

Excepto en algunos casos de i n m u n o d e f i c i e n c i a congénita grave, es preciso

realizar un tratamiento de a c o n d i c i o n a m i e n t o inmunosupresor para evitar
el rechazo del trasplante por parte del sistema inmunitario del receptor.

Estos regímenes de a c o n d i c i o n a m i e n t o p u e d e n ser:

• Mieloablativos. Eliminan las células hemopoyéticas del paciente y
c r e a n un e s p a c i o m e d u l a r para los n u e v o s P H . Son más intensos
y tóxicos.
• No mieloablativos o de intensidad reducida. Se a d m i n i s t r a n inmu-
nosupresores potentes y se p r o d u c e una sustitución progresiva de las
células del receptor por las del d o n a n t e . Se u t i l i z a n por su m e n o r t o x i -
c i d a d en pacientes por e n c i m a de los 5 0 años o c o n c o m o r b i l i d a d e s .

En los t r a t a m i e n t o s de a c o n d i c i o n a m i e n t o m i e l o a b l a t i v o s se u t i l i z a n
fármacos c o m o el busulfán, la c i c l o f o s f a m i d a y el melfalán en m i e l o -
mas, y la irradiación c o r p o r a l t o t a l .

Los regímenes no m i e l o a b l a t i v o s se basan entre otros fármacos en el Figura 4 3 . C o m p l i c a c i o n e s d e l t r a s p l a n t e d e médula ósea

uso de f l u d a r a b i n a .

Tras el a c o n d i c i o n a m i e n t o i n m u n o s u p r e s o r , se realiza la infusión i n t r a - Fallo o rechazo del injerto

venosa de los progenitores hemopoyéticos del d o n a n t e , necesitándose
entre 2 y 4 semanas para q u e estos c o m i e n c e n a f u n c i o n a r a d e c u a d a -
m e n t e ; este t i e m p o p u e d e reducirse c o n el uso de factores de c r e c i - Se p r o d u c e f u n d a m e n t a l m e n t e en la aplasia e insuficiencias medulares
miento granulocitario. congénitas, p r o b a b l e m e n t e por alteraciones del m i c r o a m b i e n t e medular.

A s i m i s m o , se aconseja irradiar las transfusiones sanguíneas q u e el re- Otras posibles causas son defectos o escasez de células p l u r i p o t e n -
ceptor recibe para evitar el riesgo de e n f e r m e d a d i n j e r t o c o n t r a hués- ciales i n f u n d i d a s , infiltración m e d u l a r por la e n f e r m e d a d de base, etc.

85
Manual CTO d e M e d i c i n a y Cirugía, 8 . edición a

Infecciones O t r o s datos a tener en cuenta es q u e la reactivación C M V se sigue d e

manera estrecha r e a l i z a n d o d e t e r m i n a c i o n e s d e a n t i g e n e m i a para t r a -
tar las p o s i t i v i d a d e s d e f o r m a p r e c o z c o n g a n c i c l o v i r o foscarnet.
Véase la Sección d e Enfermedades infecciosas.
Hay q u e recordar q u e el virus Epstei n-Barr
PERIODO POSTRASPLANTE p r o d u c e linfoproliferativos postrasplante.
GÉRMENES MÁS FRECUENTES
CAUSAS INMUNODEFICIENCIA

P e r i o d o precoz. R e l a c i o n a d o 5. aureus, estreptococo

c o n n e u t r o p e n i a grave, alteración
Gramposltivos
coagulasa n e g a t i v o Enfermedad venooclusiva
d e las barreras p o r m u c o s i t i s 5. viridans
y catéteres Enterococo hepática
Infecciones
Gramnegativos £ coli
bacterianas
P. aeruginosa
Klebsiella
También l l a m a d a síndrome d e o b s t r u c -
P e r i o d o tardío. Primeros 2 años Encapsulados Neumococo
ción sinusoidal hepático. Se p r o d u c e p o r
H i p o e s p l e n i a , déficit h u m o r a l leve H. influenzae
t o x i c i d a d hepática d e b i d a a la q u i m i o t e -
P e r i o d o precoz. Riesgo r e l a c i o n a d o Levaduras Candida
rapia (sobre t o d o , la c i c l o f o s f a m i d a y el
con neutropenia prolongada y uso
d e antibióticos Hongos filamentosos Aspergillus (el más f r e c u e n t e )
busulfán) y a la irradiación e m p l e a d a s en
Infecciones
P e r i o d o tardío. Riesgo Otros: Fusarium, el a c o n d i c i o n a m i e n t o pretrasplante. Se
fúngicas
p o r inmunosupresión celular Scedosporium, Mucor caracteriza p o r la aparición d e ictericia
y humoral, enfermedad injerto
e hiperbilirrubinemia > 2mg/dl, aumento
c o n t r a huésped
de peso, h e p a t o m e g a l i a d o l o r o s a y asci-
Inmunosupresión celular grave Herpes v i r u s CMV, H S , W Z , HHV6
tis. Es u n a complicación c o n f r e c u e n c i a
Virus Epstein-FJarr ( i m p l i c a d o
grave y se trata c o n d e f i b r o t i d a .
e n síndromes

I n f e c c i o n e s virales linfoproliferativos
postrasplante)

Virus r e s p i r a t o r i o s Virus r e s p i r a t o r i o s i n c i t i a l , Enfermedad i n j e r t o contra

Influenza y Parainfluenza
huésped (EICH) aguda
• Relacionados Pneumocystis jiroveci,
Otros c o n inmunosupresión tuberculosis, toxoplasmosis,
celular+humoral Nocardia, Listeria, Legionella

Tabla 35. Gérmenes más f r e c u e n t e m e n t e implicados según el p e r i o d o postrasplante Se p r o d u c e p o r acción d e l i n f o c i t o s T del

H a y q u e recordar q u e , en términos generales, en el autotrasplante la
reconstitución i n m u n i t a r i a es m u y rápida p o r la n o necesidad d e i n m u -
nosupresores, y su p r i n c i p a l factor de riesgo i n f e c c i o s o es el p e r i o d o d e
n e u t r o p e n i a p r e c o z hasta el p r e n d i m i e n t o .
En el trasplante alogénico, p o r el c o n t r a r i o , es necesario m a n t e n e r u n
t r a t a m i e n t o i n m u n o s u p r e s o r y la reconstitución i n m u n i t a r i a es m u c h o
más lenta, p o r lo q u e los pacientes están s o m e t i d o s además a u n alto
riesgo i n f e c c i o s o d e r i v a d o d e u n a inmunosupresión celular grave p r o -
l o n g a d a . Otras c i r c u n s t a n c i a s c o m o la i n c i d e n c i a d e e n f e r m e d a d i n j e r -
to c o n t r a huésped p r o d u c e n a u m e n t o del riesgo f u n d a m e n t a l m e n t e d e
i n f e c c i o n e s fúngicas.
i n j e r t o c o n t r a tejidos del receptor en el
trasplante alogénico (MIR 0 8 - 0 9 , 1 1 5 ;
M I R 0 6 - 0 7 , 1 1 8 ; M I R 0 2 - 0 3 , 6 3 ) . Se manifiesta i n i c i a l m e n t e p o r afec-
ción cutánea [rash) y luego intestinal (diarrea) y hepática.
Los m e d i c a m e n t o s u t i l i z a d o s frente a esta complicación d e b e n ser ¡n-
munosupresores y entre ellos destacan:
• Profilaxis de EICH: los más utilizados son metotrexato y c i c l o s p o r i n a .
Otras o p c i o n e s son g a m m a g l o b u l i n a antitimocítica y t a c r o l i m u s .
• T r a t a m i e n t o del EICH a g u d o : el t r a t a m i e n t o se basa f u n d a m e n t a l -
m e n t e en el uso d e esteroides. Otras o p c i o n e s en refractariedad son
el m i c o f e n o l a t o , la g a m m a g l o b u l i n a antitimocítica y t r a t a m i e n t o s
en investigación c o m o los a n t i c u e r p o s m o n o c l o n a l e s , anti-TNF, la
fotoféresis extracorpórea y las células m e s e n q u i m a l e s .

En general se realiza q u i m i o p r o f i l a x i s : Esta c o m p l i c a c i ó n se o b s e r v a a p r o x i m a d a m e n t e en la m i t a d d e los

• A n t i b a c t e r i a n a c o n antibióticos absorbibles, f u n d a m e n t a l m e n t e q u i -
n o l o n a s , d u r a n t e t o d o el p e r i o d o d e n e u t r o p e n i a .
• Antifúngica: f r e n t e a Candida y Aspergillus, fundamentalmente con
azoles, f l u c o n a z o l , i t r a c o n a z o l , v o r i c o n a z o l y p o s a c o n a z o l . Se d e b e
realizar d u r a n t e t o d o el p e r i o d o d e n e u t r o p e n i a y al menos dos m e -
ses postrasplante en alo-TPH. Se d e b e p r o l o n g a r en el t i e m p o en
a q u e l l o s casos d e alo-TPH c o n a l t o riesgo d e e n f e r m e d a d i n j e r t o
c o n t r a huésped y en t o d o s mientras esta complicación esté activa,
ya q u e a u m e n t a g r a v e m e n t e el riego d e infección fúngica p o r Asper-
gillus y otros f i l a m e n t o s o s .
• A n t i v i r a l c o n a c i c l o v i r . Frente a reactivaciones d e virus herpes. A l
m e n o s u n mes postrasplante.
• Frente a Pneumocystis. C o n c o t r i m o x a z o l o p e n t a m i d i n a . Se realiza
de f o r m a m u y p r o l o n g a d a en alo-TPH, y nunca se debe suspender
mientras exista t r a t a m i e n t o i n m u n o s u p r e s o r o EICH activo.
casos. La depleción d e l i n f o c i t o s T d e l i n j e r t o d i s m i n u y e la f r e c u e n c i a
y g r a v e d a d d e la E I C H , sin e m b a r g o , a u m e n t a el riesgo d e recaída
(por la falta d e l e f e c t o i n j e r t o c o n t r a l e u c e m i a ) y d e f a l l o d e i n j e r t o y
p r o d u c e u n e m p e o r a m i e n t o d e la reconstitución i n m u n i t a r i a postras-
plante (MIR 06-07, 118).
Enfermedad i n j e r t o contra huésped crónica
A p a r e c e en la cuarta parte d e los pacientes y afecta a p i e l , o j o , b o c a ,
esófago, intestino, hígado y pulmón, c o n alteraciones histológicas s i -
milares a las conjuntivopatías. En su t r a t a m i e n t o se u t i l i z a n en p r i m e r a
línea esteroides y c i c l o s p o r i n a . Otras o p c i o n e s son m i c o f e n o l a t o , siro-
limus, t a l i d o m i d a , tacrolimus.

86
 Hematología

Recurrencia d e la leucemia 20.7. Uso clínico

Es más f r e c u e n t e e n pacientes q u e n o sufren m a n i f e s t a c i o n e s d e e n -
de factores de crecimiento
f e r m e d a d i n j e r t o c o n t r a huésped, lo q u e h a b l a a favor d e u n efecto hemopoyéticos
antileucémico del i n j e r t o en trasplante alogénico (MIR 04-05, 111) en
trasplante alogénico.
G-CSF (factores d e c r e c i m i e n t o
granulocitario)
20.6. Fuentes de progenitores
hemopoyéticos M o v i l i z a c i ó n d e células m a d r e d e médula ósea a s a n g r e perifé-
rica.
N e u t r o p e n i a post-QT y otras ( n e u t r o p e n i a cíclica, síndrome d e
Médula ósea Kostmann, S M D ) .
• SIDA.

La extracción d e m e d u l a ósea d e l d o n a n t e se realiza, bajo anestesia

general, m e d i a n t e múltiples aspirados d e médula d e cresta ilíaca, hasta Eritropoyetina (MIR 01-02,115; MIR 00-01,103)
una c a n t i d a d de 0,5 a 1 litro.

• A n e m i a d e la i n s u f i c i e n c i a renal.
Sangre periférica • A n e m i a del cáncer.
• A n e m i a por Q T .
• SMD.
T i e n e u n a m a y o r v e l o c i d a d d e p r e n d i m i e n t o d e l i n j e r t o y m a y o r fre- • Para d i s m i n u i r n e c e s i d a d transfusional (cirugía, pacientes e n U C I ,
c u e n c i a d e EICH crónica. C o n la utilización d e Q T y/o factores d e c r e - e n f e r m e d a d e s crónicas...).
c i m i e n t o se c o n s i g u e n m o v i l i z a r precursores hemopoyéticos (células
C D 3 4 ) d e la médula ósea a la sangre periférica, q u e p u e d e n criopre-
servarse d u r a n t e años tras su extracción. Es la m o d a l i d a d más f r e c u e n - Factores trombopoyéticos
t e m e n t e realizada d e trasplante d e progenitores hemopoyéticos.

A c t u a l m e n t e iniciándose su uso e n la práctica clínica. Sólo a p r o b a d o s

Cordón umbilical en p u r p u r a trombocitopénica idiopática.

E x p e r i m e n t a l m e n t e e n síndromes mielodisplásicos, recuperación d e

Su p r i n c i p a l aplicación es para pacientes q u e precisan trasplante a l o - t r o m b o p e n i a s post-QT o en T P H .
génico y n o t i e n e n d o n a n t e s f a m i l i a r e s . Presenta m e n o r i n c i d e n c i a d e
e n f e r m e d a d i n j e r t o c o n t r a huésped (MIR 0 0 - 0 1 , 1 0 4 ) .

r
Casos clínicos representativos

Niño de 8 años, diagnosticado de leucemia mieloblástica aguda, sometido a 1) Enfermedad injerto contra huésped aguda.
trasplante alogénico de una hermana HLA idéntica, tras acondicionamiento con 2) Enfermedad venooclusiva hepática.
ciclofosfamida e irradiación corporal total. El día +26 postrasplante comienza 3) Enfermedad por citomegalovirus.
con diarreas acuosas frecuentes acompañadas de dolor abdominal, presenta un 4) Enfermedad por citomegalovirus.
eritema en palmas, antebrazos y tórax, y en la analítica se detecta un aumento 5) Enfermedad injerto contra huésped crónica.
de transaminasas discreto, con elevación importante de la bilirrubina. ¿Cuál es el
diagnóstico más probable? MIR 05-06, 111; RC: 1

87
% Hematología

21.
TRANSFUSIÓN SANGUÍNEA

MIR
Tema secundario. Lo más
útil es entender que la
transfusión de hematíes
se basa, sobre todo, en la
clínica del paciente y que la
complicación postransfusional
aguda grave hemolítica es por
incompatibilidad ABO.
Aspectos esenciales
[JJ Se d e b e t r a n s f u n d i r a q u e l p r o d u c t o q u e p r e c i s e el p a c i e n t e (hematíes, p l a q u e t a s , p l a s m a o sus c o m p o n e n t e s ) ,
casi n u n c a sangre c o m p l e t a .
rj] La n e c e s i d a d t r a n s f u s i o n a l d e p e n d e , e n las a n e m i a s , más d e la situación clínica q u e d e l v a l o r d e h e m o g l o -
bina del h e m o g r a m a .
["3] En t r a n s f u s i o n e s d e hematíes, h a y q u e u t i l i z a r hematíes d e l m i s m o g r u p o sanguíneo d e l r e c e p t o r , o al m e n o s ,
q u e el r e c e p t o r n o t e n g a a n t i c u e r p o s c o n t r a los hematíes t r a n s f u n d i d o s (los d e l g r u p o ABO s o n n a t u r a l e s , los
d e Rh p r e c i s a n c o n t a c t o p r e v i o c o n el antígeno).

j"4~| La r e a c c i ó n hemolítica a g u d a p o s t r a n s f u s i o n a l g r a v e es m o t i v a d a p o r i n c o m p a t i b i l i d a d ABO.

["5] La f i e b r e es la c o m p l i c a c i ó n p o s t r a n s f u s i o n a l más f r e c u e n t e .

fe] La lesión p u l m o n a r es la causa más f r e c u e n t e d e m o r t a l i d a d s e c u n d a r i a a transfusión.

21.1. Grupos sanguíneos

A u n q u e se c o n o c e n más de 4 0 0 A g e r i t r o c i t a r i o s , los más Importantes c o r r e s p o n d e n a los sistemas ABO y Rh.

Sistema ABO

Los A g del sistema ABO se e n c u e n t r a n n o sólo en la m e m b r a n a de los hematíes, sino también de l e u c o c i t o s y

plaquetas, a u n q u e en m e n o r c a n t i d a d , y en células epiteliales y endoteliales.

Los genes A, B y 0 se e n c u e n t r a n en el c r o m o s o m a 9. Los dos p r i m e r o s p r o d u c e n e n z i m a s q u e añaden azúcares

a una sustancia presente en la m e m b r a n a de t o d o s los hematíes (sustancia H), q u e así se t r a n s f o r m a en el A g A
o B. El gen 0 n o o c a s i o n a ningún e n z i m a , por lo q u e en personas de g r u p o 0 p e r m a n e c e el A g H c o m o tal en
la m e m b r a n a .

Las personas c o n el l l a m a d o f e n o t i p o B o m b a y carecen de sustancia H en los hematíes y, p o r t a n t o , t i e n e n A c

naturales anti-A, anti-B y a n t i - H , q u e r e a c c i o n a n c o n t r a los hematíes d e personas t a n t o de g r u p o A, B c o m o 0,
todas aquellas q u e no t e n g a n también f e n o t i p o B o m b a y .

En España, las frecuencias a p r o x i m a d a s de los grupos sanguíneos son: A y 0 a l r e d e d o r del 4 0 % cada u n o de

ellos, B (~ 9 % ) y A B (~ 3 % ) .

Sistema Rh
QD Preguntas

- MIR 09-10, 107 Es el s e g u n d o en i m p o r t a n c i a y, a u n q u e se han descrito más d e 4 0 A g asociados al sistema, el más i m p o r t a n t e

-MIR 07-08, 118
es el D, q u e es p o s i t i v o en el 8 5 % d e las personas (Rh + ) , y negativo en el 1 5 % (Rh -). Los genes del sistema
-MIR 06-07, 107
- MIR 02-03, 69 se e n c u e n t r a n en el c r o m o s o m a 1. Los A c anti-Rh son A c i n m u n i t a r i o s (no son naturales, sino q u e se f o r m a n

88

tras estímulo antigénico, c o m o u n e m b a r a z o o transfusión). Suelen ser
IgG, n o a c t i v a n c o m p l e m e n t o y p r o d u c e n , p o r t a n t o , h e m o l i s i s extra-
vascular. C r u z a n la barrera p l a c e n t a r i a y p u e d e n p r o d u c i r e n f e r m e d a d
hemolítica n e o n a t a l .
21.2.Transfusiones sanguíneas
Se d e b e n t r a n s f u n d i r hematíes del m i s m o g r u p o ABO del receptor y, si
esto n o es p o s i b l e , hematíes c o n t r a los q u e el p l a s m a del receptor n o
tenga A c . Para asegurar la c o m p a t i b i l i d a d , se r e a l i z a n pruebas c r u z a -
das pretransfusionales, q u e m e z c l a n in vitro hematíes del d o n a n t e c o n
suero del receptor. Las personas d e g r u p o 0, al carecer d e A g A y B, son
donantes " u n i v e r s a l e s " , y los d e g r u p o A B , receptores " u n i v e r s a l e s " .
Sangre c o m p l e t a
U n a u n i d a d c o n t i e n e 4 5 0 m i d e sangre. Poco usada en la a c t u a l i d a d ,
p u e d e estar i n d i c a d a en e x a n g u i n o t r a n s f u s i o n e s y en la a n e m i a h e m o -
rrágica aguda grave, a u n q u e h a b i t u a l m e n t e en este c o n t e x t o se u t i l i z a n
c o n c e n t r a d o s de hematíes y expansores d e v o l e m i a .
Concentrados de hematíes
D a d o q u e la adaptación de los pacientes a la a n e m i a varía en función
de la e d a d , la r a p i d e z d e la aparición d e la a n e m i a y la c o e x i s t e n c i a de
otras patologías, es p r e f e r i b l e v a l o r a r la transfusión en función d e la
clínica más q u e del v a l o r d e la h e m o g l o b i n a .
En general, el n i v e l d e h e m o g l o b i n a p o r d e b a j o del q u e se c o n s i d e r a
necesario t r a n s f u n d i r es 7 g/dl, o s i e m p r e q u e haya clínica anémica gra-
v e c o m o i n s u f i c i e n c i a respiratoria, i n s u f i c i e n c i a cardíaca, disminución
d e l n i v e l d e c o n s c i e n c i a , etc.
A l g u n o s pacientes especiales c o m o a q u e l l o s c o n cardiopatía de base
o i n s u f i c i e n c i a respiratoria crónica p u e d e n precisar transfusión para
m a n t e n e r la h e m o g l o b i n a en 10 g/dl.
Situaciones especiales en las q u e la transfusión n o está i n d i c a d a sal-
v o q u e aparezcan niveles e x t r e m o s d e h e m o g l o b i n a o clínica anémica
m u y grave son la a n e m i a megaloblástica y la a n e m i a hemolítica.
Cada c o n c e n t r a d o d e hematíes i n c r e m e n t a la h e m o g l o b i n a en 1g/dl y
el h e m a t o c r i t o en u n 3 % .
Leucocitos
Rara v e z se e m p l e a n transfusiones d e g r a n u l o c i t o s en pacientes neutro-
pénicos graves c o n i n f e c c i o n e s graves sin respuesta a a n t i m i c r o b i a n o s .
La infusión d e l i n f o c i t o s del d o n a n t e (ILD) se e m p l e a en pacientes
leucémicos c o n recaída tras trasplante alogénico d e p r o g e n i t o r e s h e -
matopoyéticos p o r su efecto i n j e r t o c o n t r a l e u c e m i a . También se han
e m p l e a d o l i n f o c i t o s N K sensibilizados para neoplasias sólidas c o m o el
m e l a n o m a y el c a r c i n o m a renal c o m o ¡nmunoterapia.
Hematología
Plaquetas
Se u t i l i z a n c o n f i n a l i d a d terapéutica en h e m o r r a g i a s graves p o r
t r o m b o c i t o p e n i a s o trombocitopatías, y c o n intención profilácti-
ca en t r o m b o c i t o p e n i a s c e n t r a l e s graves (por d e b a j o d e 10 x 1 0 9
plaquetas/l). En g e n e r a l n o esta i n d i c a d a la transfusión d e p l a q u e t a s
e n t r o m b o c i t o p e n i a s periféricas d e o r i g e n i n m u n i t a r i o (PTI y PTT).
La dosis h a b i t u a l es d e 1 U p o r cada 10 kg peso del receptor.
Plasma
F u n d a m e n t a l m e n t e se u t i l i z a para t r a t a m i e n t o o p r o f i l a x i s d e h e m o -
rragias en situaciones c o m o la C I D , exceso d e anticoagulación oral o
hepatopatías graves, y c o m o reposición en r e c a m b i o s plasmáticos en la
púrpura trombocitopénica trombótica (PTT).
Concentrados de factores de coagulación
Procedentes del p l a s m a o r e c o m b i n a n t e s , los hay d e fibrinógeno, factor
V I I , V I I I , IX, XI, a n t i t r o m b i n a , proteína C, plasminógeno. Para el t r a t a -
m i e n t o d e las h e m o f i l i a s se e m p l e a n sobre t o d o c o n c e n t r a d o s d e factor
VIII o IX r e c o m b i n a n t e y, si hay i n h i b i d o r plasmático d e ellos, f a c t o r V i l
recombinante.
I n m u n o g l o b u l i n a s inespecíficas
C o m o acción sustitutiva en i n m u n o d e f i c i e n c i a s humorales congé-
nitas o a d q u i r i d a s ( p o r e j e m p l o , en LLC, d o n d e a u n q u e n o está c l a -
r a m e n t e e s t a b l e c i d a su i n d i c a c i ó n si es d e uso g e n e r a l e n la p r á c -
tica clínica).
C o m o acción i n m u n o m o d u l a d o r a en enfermedades a u t o i n m u n i t a r i a s
c o m o la púrpura trombocitopénica idiopática (PTI). El m e c a n i s m o d e
acción n o es c o m p l e t a m e n t e c o n o c i d o , p e r o i n c l u y e efectos c o m o el
b l o q u e o d e receptores Fe d e los macrófagos, la disminución d e síntesis
de a n t i c u e r p o s , i n c r e m e n t o d e l i n f o c i t o s T supresores y acción d e A c
anti-idiotipo.
21.3. Complicaciones
transfusionales
La c a u s a más f r e c u e n t e d e c o m p l i c a c i o n e s es el e r r o r t r a n s f u s i o n a l .
S i e m p r e q u e haya u n a reacción t r a n s f u s i o n a l , d e b e detenerse la trans-
fusión d e f o r m a i n m e d i a t a , m a n t e n e r la vía para e x p a n d i r la v o l e m i a y
revisar si hay errores en la sangre a d m i n i s t r a d a .
Se d e b e e n v i a r al l a b o r a t o r i o sangre del p a c i e n t e para realizar la p r u e -
ba d e C o o m b s y recomprobación d e g r u p o sanguíneo d e p a c i e n t e y
muestra.
89
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 8. edición a

Complicaciones agudas Complicaciones retardadas

Reacción hemolítica a g u d a Reacción hemolítica retardada

La más grave es la i n c o m p a t i b i l i d a d ABO (MIR 0 6 - 0 7 , 107). Cursa c o n Por i n c o m p a t i b i l i d a d Rh o de otros antígenos eritrocitarios menores c o m o
fiebre, escalofríos, l u m b a l g i a , h e m o l i s i s intravascular c o n h e m o g l o b i - el Kell en pacientes i n m u n i z a d o s q u e desarrollan respuesta i n m u n i t a r i a
n u r i a , hipotensión, fracaso renal a g u d o y C I D (MIR 07-08, 118). secundaria tras la transfusión. La hemolisis suele extravascular y leve.

Se trata c o n hidratación, a u m e n t o de v o l e m i a , alcalinización urinaria

para evitar la precipitación de la h e m o g l o b i n a en los túbulos renales y, Enfermedad injerto contra huésped
en su caso, m e d i c a m e n t o s presores y m a n e j o de la C I D . postransfusional (MIR 09-10,107)

Por transfusión en las unidades de linfocitos T del donante que pueden

Reacción febril no hemolítica
Cursa c o n fiebre y escalofríos, y es la complicación transfusional más
f r e c u e n t e . Es m o t i v a d a por sensibilización del p a c i e n t e a antígenos leu-
c o c i t a r i o s o plaquetarios o existencia de c i t o c i n a s en la muestra trans-
fundida.
Reacción alérgica
En f o r m a de p r u r i t o , u r t i c a r i a , b r o n c o e s p a s m o o i n c l u s o reacción ana-
filáctica. Se p r o d u c e por alergia a proteínas del p l a s m a .
O c u r r e f u n d a m e n t a l m e n t e en pacientes c o n d e f i c i e n c i a de IgA y Ac-
anti-lgA.
prender en pacientes i n m u n o d e p r i m i d o s . N o tiene tratamiento eficaz y,
para su prevención, se realiza irradiación g a m m a de las unidades trans-
fundidas.
Está i n d i c a d a la irradiación de los c o m p o n e n t e s sanguíneos celulares
en los pacientes c o n inmunosupresión celular T e x t r e m a :
• Trasplante autólogo y alogénico de progenitores hemopoyéticos.
• N e o n a t o s pretérmino o c o n bajo peso. Exanguinotransfusiones y
transfusiones intraútero.
• Pacientes s o m e t i d o s a t r a t a m i e n t o s c o n alto efecto i n m u n o s u p r e s o r
T c o m o f l u d a r a b i n a (tratamiento LLC), g a m m a g l o b u l i n a antitimocí-
t i c a , etc. Esta última indicación es más d i s c u t i d a .
• Pacientes c o n l i n f o m a de H o d g k i n .
E n f e r m e d a d e s infecciosas

Lesión pulmonar Por bacterias, rickettsias, espiroquetas, p r o t o z o o s ( p a l u d i s m o , babesio-

sis, e n f e r m e d a d de Chagas y sífilis se p u e d e n t r a n s m i t i r por vía t r a n s f u -
Es la causa más frecuente de m o r t a l i d a d secundaria a transfusión y es sional), virus (hepatitis B y C, retrovirus c o m o V I H , p a r v o v i r u s , CMV,
m o t i v a d a por A c , g e n e r a l m e n t e del d o n a n t e , a n t i g r a n u l o c i t a r i o s q u e EBV) y priones.
o c a s i o n a n a c u m u l o l e u c o c i t a r i o c o n degranulación y liberación de c i -
tocinas en la circulación p u l m o n a r q u e p r o d u c e a u m e n t o de p e r m e a b i -
l i d a d vascular y e d e m a p u l m o n a r . Hemosiderosis

Por a c u m u l o de h i e r r o en pacientes c o n transfusiones múltiples de f o r -

Infecciones a g u d a s por bacteriemia por sobrecrecimiento bacteriano ma crónica. Se trata c o n quelantes del h i e r r o c o m o d e s f e r r o x i a m i n a
en las u n i d a d e s sanguíneas (subcutánea) o deferasirox (oral).

Casos clínicos representativos

Una mujer de 68 años, sin aparentes factores de riesgo cardiovascular, ingresa en 3) Transfundir sangre total.
la Unidad Coronaria del Hospital por un cuadro agudo de cardiopatía isquémica. 4) Instaurar tratamiento con eritropoyetina.
En la analítica realizada a su llegada, se objetiva una anemia (Hb 8 g/dl) previamente 5) Administrar hierro intravenoso.
no conocida. En este caso, la actitud más adecuada con respecto a la anemia es:
MIR 02-03, 69; RC: 2
1) Actitud expectante, ya que sólo se debe transfundir la anemia sintomática.
2) Transfundir hematíes.

90
 Hematología

- » • • •

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