AINES

Dr. Johnny Castedo

CARDIOLOGO
AINES - HISTORIA
 1899 – Felix Hoffmann sintetizó el AAS (Bayer
alemania)
 1938 – Douthwaite y Lintott – Daños de mucosa
gastrica
 1971 Sir John Vane demostro que los AINES inhiben
síntesis de prostaglandinas – Premio nobel de
medicina 1982.
 1999 – F.D.A. Aprueba los AINES inhibidores de la
ciclooxigenasa2 (Cox2)
 2000 – Nuevos inhibidores de la Cox2 – selectivos.
Colecoxib – Rofecoxib. Con papel selectivo en la
prevención – Tratamiento de la poliposis colonica
familiar, cancer de colon y alzheimer
AINES – EE.UU
 13 millones consumen AINES regularmente.
 103 mil son hospitalizados anualmente por
complicaciones.
 5 a 10% mortalidad por sangrado
 20 a 50% dispepsia por consumo de AINES.
 16.000 muertes por año por AINES (= a VIH)
AINES – INJURIA SISTEMICA
 30 mg de AAS ya suprimen sintesis de
PGS en mucosa gástrica.
 Las P.G.S. Derivan del Acido Araquidonico
 Este deriva de fosfolipidos de membrana
celular
 Por acción de la fosfolipasa A2
 El metabolismo del ácido araquidónico en
P.G.S. Y leucotrienos ocurre por la vía de
la Cox y la lipooxigenasa.
AINES
 INJURIA SISTEMICA
– COX1 ENZIMA CONSTITUTIVA DE:
– Mucosa gastrica
– Plaquetas
– Riñones
– Efectos adversos de los aines
– Son mediados por inhibición de la Cox1
AINES
 INJURIA SISTEMICA
– Cox2 – Enzima inducible por estimulo
inflamatorio.
– Macrófagos – Células sinoviales
– Acción antiinflamatoria de AINES
– Por inhibición de Cox2
 Factores de Riesgo para las
AINES - complicaciones
Gastrointestinales
 Edad avanzada
 Antecedentes de ulcera
 Uso concomitante de corticoides
 Altas dosis de AINES
 Uso concomitante de anticoagulantes
 Enfermedades sistémicas serias
 Factores de riesgo posible:
– H. Pylori
– Cigarrillo
– Alcohol
 AINES – INJURIA SISTEMICA
FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA

FOSFOLIPASA A2

ACIDO ARAQUIDONICO

COX LIPOOXIGENASA

PGG2 LEUCOTRIENOS
LIPOXINA
PROSTACICLINAS
TROMBOXANO
 AINES - FARMACODINAMICA
ACCION ANTIINFLAMATORIA

 Por inhibición de biosíntesis de

P.G.E. (Cox2)
 Acción antirreumática
 Artritis reumatoide
 Disminuyen el dolor, tumefacción.
 Rigidez articular
AINES – FARMACODINAMIA
Efectos Plaquetarios
 Tienen acción antiagregante
plaquetaria.
 Aumentando el tiempo de sangría y
 Tiempo de protrombina (dosis altas)
 Por inhibición de síntesis de
tromboxano
 Suspender AINES, 1 semana antes
de las cirugías.
AINES – MECANISMOS DE
ACCION
 Los AINES inhiben la Cox1
 Que transforman el acido araquidonico en
el endoperóxido inestable prostaglandina
y prostaciclinas.
 Las que desempeñan un papel esencial en
la inflamación.
 El mecanismo esencial de los AINES
 Es la inhibición de la biosintesis de
prostagandinas y prostaciclinas en los
focos inflamatorios.
AINES – FARMACODINAMIA
 Inhibición de la conversión del ácido
araquidonico.
 Al intermediario endoperóxido
inestable.
 Prostaglandina
 Reacción que es catalizada por la
ciclooxigenasa.
AINES – FARMACODINAMIA
 Acción analgésica
 Acción antiinflamatoria
 Acción antipirética
 Acción antiagregante plaquetaria
 AINES – INFLAMACION
(FASES)
 Inflamación Aguda
 Respuesta inmunitaria
 Inflamación crónica
 AINES – INFLAMACION
(FASES)
 Inflamación Aguda
– Respuesta inicial a lesión tisular
– Mediada por liberación de
Eutacoides
• Histamina – Serotonina
• Bradicinina – Prostaglandinas
• Leucotrienos
 AINES – INFLAMACION
(FASES)
 Inflamación Inmunitaria
– Puede ser benéfica
– Fagocitosis o neutralización
– Microorganismos invasores
– Puede ser perjudicial
– Pasa a inflamación crónica
– Sin resolución del proceso de fondo.
 AINES – INFLAMACION
(FASES)
 Inflamación Crónica
– Implica liberación de mediadores
– Interleucinas
– Interferones
– Factor de necrosis tumoral
– Como en la artritis reumatoidea
AINES - CLASIFICACION
 Derivados del ácido salicilico
– Salicilato de sodio
– AAS
– Salicilamida
 Derivados del para aminofenol
– Paracetamol
– Fenacetina
 D. Fenilpirazolona
– Aminopirina
– Dipirona
– Fenilbutazona
– Oxifenbutazona
AINES - CLASIFICACION
 D. Acido anilantranilico
– Acido mefenamico
– Acido flufenamico
 D. Acido aril propionico
– Ibuprofeno
– Ketoprofeno
– Diclofenaco sódico
– Naproxano
 D. Indoles
– Indometacina (Indocid)
 D. Oxicanos
– Piroxican
CLASIFICACION DE LOS
INHIBIDORES DE LA COX1
 Inhibidores de la cox1 específicos:
– Aspirina
 AINES – INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS
 Alcohol – Aumento de hemorragia
 Fenitoina > la toxicidad de los AINES por
desplazamiento de P.P.
 Espironolactona – Antagonizan su acción.
 Cloruro de Amonio – aumenta la
salicilemia por mayor absorción tubular.
 Bicarbonato de Na+ < la salicilemia
 Hipoglucemiantes orales > sus efectos por
desplazamiento de las P.P.
 AINES – INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS
 Heparina y anticoagulantes orales – Peligro de
hemorragias.
 Metotrexate > Su toxicidad por desplazamiento
de su unión a las P.P.
 Paracetamol - > + AINES, hay riesgo de toxicidad
renal
 Corticoides - > riesgo de ulceras y hemorragia.
 Diureticos - < el efecto diurético
 Acido valproico, dipiridamol, azlocilina,
carbenicilina, mezlocilina, dextrano, piperacilina,
ticarcilina.
– Inhiben la agregación plaquetaria
– Peligro de hemorragias
 AINES – INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS
 Cefamandol, cefoperazona
– Producen hipoprotrombinemia e
– Inhibición de agregación palquetaria
– Aumentan riesgo de hemorragias
– Compuestos de oro – Efectos renales
adversos
– Litio - > su concentración plasmática
– Nifedipino – Verapamilo > en concentración
plasmática.
 AINES - DICLOFENACO
 Derivado del acido arilacético
 Inhibidor potente de la COX
 Propiedades antiinflamatorias
 Analgesicas y antipiréticas
 Dolores musculo esqueleticas agudas.
 Inflamaciones crónicas
 Artritis reumatoidea y osteoartritis
AINES - DICLOFENACO

 Toxicidad – 20%
 Malestares Gastro intestinales
 Hemorragia G I oculta
 Ulceración Gastrica
 AINES - PIROXICAN
 De novedosa estructura
 Derivado del Oxicam
 V. Media: x2 a 76 horas 1 x día
 Absorción gastro intestinal
 Toxicidad:
– M. Gastrointestinales (20%)
– Ulcera gastroduodenal
– Desvanecimiento, tiniuts
– Exantomas y cefaleas
– Trat. De artritis reumatoidea
– Espondilitis anquilosante
– Osteoartritis
 AINES - IBUPROFENO
 Derivado del acido fenilpropionico
 Efecto antiinflamatorio: 2.400 mg = 4 gr de AAS
 Efecto analgésico – Dosis bajas
 U.P.P. 99%
 Metabolismo hepático
CONTRAINDICACIONES
 Pólipos nasales
 Angioedema
 Broncoespasmo a AAS
 AINES - IBUPROFENO
 Toxicidad
 M. Gastrointestinales
 Exantemas, prurito, tinitus, mareos,
 Cefaleas,, meningitis aseptica en L.E.S.
 Anemia aplastica y agranulocitosis
 I.R.A, nefritis intersticial
 Sindrome nefrótico
 Hepatitis
 AINES - KETOPROFENO
 Derivado del acido propionico
 Inhibe la ciclooxigenasa y lipooxigenasa
 V.M: 1 a 3 horas
 U.P.P: 99%
 Metaboliza en hígado
 Efecto sobre prostaglandinas y
leucotrienos
 Efectos adversos sobre S.N.C. Y G.I.
 AINES - TOXICIDAD
INTOXICACION LEVE
 Mareos, zumbidos de oídos.
 Visión borrosa, cefaleas
 Ex. Psiquica, ardor epigastrico
 Nauseas y vómitos – diarreas
 Erosiones gástricas
 Hemorragia – anemia aguda
 Hematoemesis y melena (con AAS)
 AINES - TOXICIDAD
INTOXICACION GRAVE
 Dosis elevadas
 Semejante a coma diabético
 Estupor,convulsiones, inconciencia (coma)
 Respiración Kusmane
 Acidosis metabólica y respiratoria
 Cuerpos cetanicos en orina
 Fiebre – colapso- anuria – PA baja
 Depresión y paro respiratorio mortal
 20 a 30 gr ingeridos de una sola vez – Dosis
mortal.
 AINES - TOXICIDAD
INTOXICACION –HIPERSENSIBILIDAD
ALERGICA
 Urticaria, eritema escarlatiniforme
 Purpura, edema angioneurótico cara,
lengua y laringe
 Ataque de asma que puede ser mortal
 AINES
EFECTOS HEPATICOS Y RENALES

 Dosis dependiente
 AINES -
FARMACOCINETICA
ABSORCIÓN
 Vía bucal, en estomago e intestino delgado
 C.P.M. – a las 2 horas
 U.P.P. – 70 a 80% (albúmina)
 V.A.D. – Extracelular
 BIOTRANSFORMACION
 En el retículo endoplasmático
 Mitocondrias hepaticas
 Productos metabólicos con:
– Acido salicilurico
– Gluconómida fenólico
– Acilglocrónico
– Acido gentisico
– Acido gentisurico
 AINES -
FARMACOCINETICA
EXCRESIÓN
 Urinaria como:
 10% acido salicilicolibre
 75% ácido salicilurico
 10% salicilico fenólico
 5% acilico
 1% ácido gentisico
 AINES - TOXICIDAD

 Medicación con dosis excedivas

 Accidente (niños)
 Tentativas de suicidios
FORMAS
 Intoxicación leve (salicilismo)
 Intoxicación grave (aguda)
 Hipersensibilidad alérgica
 AINES – CUIDADO NO
AINES
 Con hepatopatia grave
 Hipoprotrombinemia
 Deficiencia de Vit. K
 Hemofilia
 Producen hemorragia
 Por inhibición de hemostasis plaquetaria
AINES – INHIBIDORES COX2
 INTRODUCCION
– La enzima Cox
– Dos zonas cataliticas:
• Ciclooxigenasa
• Peroxidasa
– Los Aines
• Inhiben la Cox
• No la peroxidasa
AINES – INHIBIDORES COX2
 Tres Isoformas distintas
 De ciclooxigenasa
– Cox1
– Cox2
– Cox3
 catalizan
 Las sintesis de prostaglandinas
 A partir del Acido Araquidonico
AINES – INHIBIDORES COX2
 La Cox1 (constitutiva)
– Se expresa en la mayoria de los tejidos
 La Cox 2 (Inducible)
– Se expresa en los focos inflamatorios
– Neoplasias
 La Cox 3 es constitutiva y no
inducida
AINES – INHIBIDORES COX1
 La Cox1
– Se expresa constitutivamente en:
• Plaquetas
• Celulas endoteliales
• Tracto gastrointestinal
• Microvasculatura renal
• Glomerulos
• Tubulos colectores
 Es responsable de regulacion:
– Flujo sanguíneo renal
– Excresión de sodio
– Protección de mucosa gastrica
AINES – INHIBIDORES COX2
 La Cox2
– Es indetectable basalmente
– Participa en la inflamación
– Aparece en riñon y cerebro
– Mucosa colónica
– Neoplasias y osteoclastos
AINES – INHIBIDORES COX2
 Efectos sobre el riñón:
– Disminuye en el filtrado glomerular
– Promueven retención de Na+ y K+
– Deterioro de función renal
– En insufiencia cardiaca
– Deplesión de volumen
AINES – INHIBIDORES COX2
 Efectos gastrointestinales:
– Menor toxicidad gastrointestinal
– La Cox2 no se expresa en la mucosa
gastrica habitualmente.
– Si en la fase cicatrizal de la U. peptica
– Hay niveles elevados de Cox2 en:
• Seno de ulcera gastrica
• Por Helicobacter Pylori
• Retrazan la cicatrizacion
AINES – INHIBIDORES COX2
 Efectos en cancer colorectal:
– La Cox2 aumenta en las neoplasias
colonicas.
– Contribuyendo al crecimiento tumoral
AINES – INHIBIDORES COX2
 Eficacia:
 De colecoxib y rofecoxib en:
– Artrosis
– Artritis reumatoidea
– Dolor Dental
– Dolor menstrual
AINES – INHIBIDORES COX2
 Interacciones
– No con anticoagulantes
– No con digitalicos
– No alteran la agregación plaquetaria
– No alteran concentracion plasmatica de
esteroides
– No alteran anticonceptivos orales
AINES – INHIBIDORES COX2
 Efectos adversos
– Edemas – retencion de líquidos
– Dolor abdominal
– Hipertensión arterial
– Pirosis – epigastralgias – diarreas
– Cefaleas – prurito
– Astenia – ulceras bucales
– Depresión – Tinitus
– Calambres – insomnios
– Dermatitis
AINES – INHIBIDORES COX2
 Uso clínico
– Colecoxib:
• Artrosis
• Artritis reumatoidea
– Rofecoxib:
• Artrosis
AINES – INHIBIDORES COX3
 Fue identificada en el 2002.
 Su papel es:
– A nivel de producción de fiebre
– Del dolor a nivel central.
– No a nivel de la inflamación.
– Propiedades:
• Es constitutiva como la Cox1
• Y es no inducida como la Cox2
AINES – INHIBIDORES COX3
 La Cox 3:
– Distribución:
• Su mayor concentración es:
– A nivel vascular del sistema nervioso central
– Más específicamente en el endotelio de los plexos
coroideos.
• En el encéfalo:
– Está en los astrocitos, oligodendrocitos, pericitos,
hipotálamo, hipocampo, cerebelo y médula espinal.
• También hay Cox 3 en:
– Corazón, aorta y tracto gastrointestinal
CLASIFICACION AINES

Dr. Johnny Castedo

CARDIOLOGO
 SALICILATOS
– Aspirina
– Diflunisal
 I. PARA AMINOFENOL
– Acetaminofen
 D. ACIDO ACETICO
– Indometacina
– Sulindac
– Etodolac
– Acido mefenámico
– Acido flufenamico
– Tolmetin
– Diclofenaco
 D. ACIDO PROPIONICO
– Ibuprofen
– Naproxen
– Fenoprofen
– Cetoprofen
– Flurbiprofen
 D. ACIDO ENOLICO
– Piroxicam
– Meloxicam
– Nabumetona
 INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX2
– Colecoxib
– Valdecoxib
– Parecoxib
– Etonicoxib
– Lumaricoxib
 AINES ACTUALES

 INHIBIDORES DE LA COX 2 (Coxibicos)

– Colecoxib – 1998 (celebrex)
– Rofecoxib – 1999 (vioxx)
– Valdecoxib – (bextra)
 OTROS
– Parecoxib
– Etoricoxib
– Lumarinocoxib (> nuevo)
 AINES ACTUALES

INHIBIDORES DE LA COX2
 FARMACOCINETICA
– Logran suficiente concentración encefálica.
– Para ejercer efecto analgésico central.
– Disminuyendo la formación de
prostaglandinas en las articulaciones
inflamadas.
 AINES ACTUALES

 INHIBIDORES DE LA COX2
– FARMACOCINETICA
• 90 % se ligan a las proteínas Plasmáticas.
• Concentración plasmática de 1 a 4 hrs.
• Vida media:
– 2 a 6 hrs. Lulmiracoxib
– 6 a 12 hrs. Colecoxib – Valdecoxib
– 15 a 18 hrs. Rofecoxib
– 20 a 26 hrs. Etoricoxib
 AINES ACTUALES

 INHIBIDORES DE LA COX2
– INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
• Con el metropolol
– Inhiben su metabolismo (colecoxib)
• Antidepresivos Triciclicos
• Agentes Neurolépticos
• Antiarritmicos
• Teofilina (rofecoxib)
• Warfarina sódica (rofexocib – valdecoxib)
• Antihipertensivos (limitan su eficacia)
 AINES ACTUALES

 INHIBIDORES DE LA COX2
– USO CLINICO
• Alivio del dolor de extracción dentaria.
• Alivio del dolor en osteoartritis.
• Alivio del dolor en artritis reumatoidea.
• Quimioprevención
– Poliposis colónica (colecoxib)
OJO
• Pueden producir
– Hipertensión arterial
– IAM
– AVC
 AINES ACTUALES
 INHIBIDORES DE LA COX2

– COLECOXIB (Celebrex)

 FARMACOCINETICA
– Niveles máximos a las 2 a 4 hrs.
– Vida media 11 horas.
– 1 a 2 veces al día (100 mg)
– Metabolismo hepático (glucoronido)
– Excresión renal
– Interactua:
• Fluconazol
• Litio
 AINES ACTUALES

INHIBIDORES DE LA COX2
– COLECOXIB (Celebrex)
 PROPIEDADES FARMACOLOGICAS – EFECTOS
ADVERSOS
– Hipertensión
– Trombosis
– Aterógenesis acelerada
 NO USAR
– Enfermedades cardiovasculares
– AVC
 INDICADOS
– Osteoartritis (200 mg x día)
– Artritis Reumatoidea (100 mg c/12 Hrs.)
 AINES ACTUALES

 INHIBIDORES DE LA COX2

– Rofecoxib – Retirado (Vioxx)

 Trastornos tromboembolicos graves

 Riesgo de IAM
 AVC
 AINES ACTUALES

 INHIBIDORES DE LA COX2
– Valdecoxib (Retirado)
(Bextra)
• Incrementa la presión arterial.
• Incrementa riesgo de IAM.
• Incrementa riesgo de AVC.
• Necrolisis epidérmica tóxica.
• Eritema multiforme.
• Síndrome de Stevens – Johnson.