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TID=1834&PN=1
Resistencia Insulínica
Como los pacientes con DMNID son obesos en un 80% de los casos, se pensó
que la causa inicial de la RI era la obesidad. Sabemos ahora que la RI precede
a la obesidad en muchos casos y que la DMNID puede aparecer en personas de
peso normal. El número y la afinidad de los receptores insulínicos están
disminuidos en personas obesas, con y sin NIDDM, probablemente por el
efecto de desregulación (down regulation) de la hiperinsulinemia crónica. Este
es solamente uno de los mecanismos que lleva a la RI. Disminución en la
actividad de la tirosino-kinasa también ha sido demostrada en personas
obesas. Otros mecanismos post-receptores deben estar presentes, porque la
magnitud de las alteraciones de los receptores, no justifica el grado de RI que
se observa en la obesidad. La obesidad aumenta la RI pre-existente en estos
pacientes y la pérdida de peso mejora la respuesta a la insulina. No solamente
la severidad de la obesidad, sino la distribución del tejido adiposo, parece jugar
un papel importante en la génesis de la RI. La obesidad androide o de cuerpo
superior en las mujeres y la obesidad "abdominal" en el hombre [aumento de
la relación cintura-cadera (waist-hip ratio = > 0.85 )] son factores clínicos que
independientemente se asocian con RI. La utilización de T.A.C. con cortes a
nivel umbilical ha permitido establecer un índice de grasa visceral/grasa
subcutánea (GV/GS). Valores > 0.4 es criterio diagnóstico de obesidad visceral
aun en personas no obesas. El Síndrome de Obesidad Visceral (SOV), se
caracteriza por: acumulación abdominal de grasa, RI, intolerancia a la glucosa,
hipertrigliceridemia, HTA, hipertrofia de ventrículo izquierdo y enfermedad
coronaria (EC). Los adipocitos intra-abdominales tienen menos receptores
insulínicos y más receptores adrenérgicos, lo que les da una mayor capacidad
lipolítica, aumentando la disponibilidad de ácidos graves directamente en la
circulación portal. Entre los factores que afectan la acumulación de grasa
abdominal, la actividad física parece ser determinante. Estudios realizados en
luchadores de Sumo, demuestran que estos sujetos no tienen SOV a pesar del
grado de obesidad y la ingesta de dietas hipercalóricas. Sorpresivamente,
estos individuos son normoglicémicos con bajos niveles de triglicéridos y
colesterol e índice GV/GS< 2.5. Estudios en animales sugieren que la actividad
física disminuye la actividad de LPL, GLUT4, en la grasa mesentérica, con poco
efecto en la grasa subcutánea.
Hiperinsulinemia vs resistencia insulínica y enfermedad
cardiovascular:
FUENTE:
Dra. Cinthia Julio, Neurología.
http://www.vitalmedica.cl/resistencia.htm
En esta conferencia se entregará una visión panorámica de la forma en que la insulina afecta el ovario y de la
repercusión que esto tiene a lo largo de la vida de las mujeres portadoras de ovario poliquístico, haciendo
especial énfasis en la patogénesis de este proceso y en el tratamiento destinado a revertir sus consecuencias.
El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es una entidad heterogénea que se caracteriza por
hiperandrogenismo y oligomenorrea. Presentan este síndrome 75% de las pacientes con oligomenorrea y 73%
de los casos de infertilidad por anovulación, y en los últimos años se ha demostrado que es la patología
subyacente en más de 85% de las mujeres con hirsutismo y en 45% de los abortos que ocurren en la etapa
temprana del embarazo.
El fenotipo característico, con relación cintura/cadera anómala, acné, hirsutismo y aspecto multiquístico de
los ovarios, tiene su sustentación endocrina en el aumento de la testosterona libre, de la testosterona total, de
la dehidroepiandrosterona y de la 17-hidroxiprogesterona, junto con una disminución de la globulina ligadora
de hormonas sexuales y un aumento de la relación LH/FSH.
Además de estas anormalidades, en los últimos años se ha demostrado que la mayoría de las mujeres
portadoras de SOP tienen resistencia a la insulina e hiperinsulinemia compensatoria, lo que significa que están
expuestas a un alto riesgo de complicaciones como diabetes mellitus, aterosclerosis prematura, infarto y
enfermedad coronaria, y queda claro que esta enfermedad requiere mucho más que tratamiento para la
anovulación, la oligomenorrea y los trastornos estéticos resultantes del hirsutismo, el acné y la alopecía.
En 1980 se pesquisó por primera vez la correlación entre el hiperandrogenismo y la respuesta exagerada de la
insulina, cuando se efectuó el test de tolerancia a la glucosa a mujeres con SOP en quienes se había observado
un leve aumento de la glicemia. También se demostró correlación con la disminución de la globulina ligadora
de hormonas sexuales.
El aumento de la insulina ocurría en todas las mujeres con SOP en relación con los controles normales, pero
era mucho mayor en las mujeres obesas que en las delgadas.
Desde entonces, en todos los casos de SOP se realiza el test de tolerancia endovenoso u oral, y siempre se
repite el aumento exagerado de la respuesta insulínica. Además, en los últimos años se ha evaluado
genéticamente a las mujeres con ovario poliquístico y se ha demostrado que muchos parientes tienen
resistencia a la insulina y diabetes tipo 2.
La resistencia a la insulina en el SOP se debe a un defecto en el receptor de insulina del músculo, que afecta la
captación muscular de glucosa mediada por insulina, prolongando los niveles de glucosa en la sangre y
estimulando la secreción pancreática de insulina para compensar este defecto. Gracias a la hiperinsulinemia
compensatoria la glucosa es captada en forma casi normal por el músculo, de modo que las cifras de glucosa
están normales, pero las de insulina se encuentran aumentadas.
Por otra parte, la insulina actúa directamente en el ovario, estimulando la producción de testosterona en las
células de la teca interna de los folículos del ovario, lo que origina el hirsutismo, la oligomenorrea, el acné, la
relación cintura/cadera aumentada y la anovulación crónica e infertilidad secundaria.
La resistencia a la insulina es una entidad que cambia totalmente el enfoque clínico del SOP, debido a que la
insulina tiene efectos mitogénicos y proliferativos, especialmente en el tejido mamario y uterino, y produce
una mayor incidencia de fibroma y de cáncer de mama y endometrial en estas mujeres.
La resistencia insulínica produce diferentes trastornos clínicos a lo largo de la vida. El que primero aparece es
la adrenarquia precoz, correlacionada con un aumento de la insulina y del índice de testosterona. En todos los
estadios del desarrollo, las niñas con adrenarquia prematura, o pubarquia precoz, tienen insulinemia mucho
mayor que los controles normales. En la piel, la acantosis nigricans suele ser una característica clínica
prematura, que puede presentarse desde los ocho años.
Los efectos sobre el endometrio se observan en forma más tardía y son la proliferación celular, tanto de las
células endometriales como del músculo uterino, lo que facilita la aparición de cáncer endometrial y
leiomioma. La insulina estimula la producción de estrógenos por las células endometriales de manera dosis
dependiente, lo que facilita los eventos proliferativos del músculo y de las células endometriales.
En las mujeres con SOP embarazadas se observa mayor incidencia de diabetes gestacional que en los
controles normales, probablemente porque el embarazo es una entidad que agrava la resistencia a la insulina.
El perfil lipídico de estas pacientes tiene características similares al de otras alteraciones que cursan con
resistencia a la insulina: colesterol total elevado, triglicéridos elevados y colesterol HDL disminuido. La
disminución de HDL se observa tanto en mujeres delgadas como en obesas, lo que traduce que esta alteración
no se debe a la obesidad, sino al SOP. Además, esta alteración del perfil lipídico también se agrava con la
edad, debido a que la resistencia a la insulina aumenta, al igual que los niveles de insulina.
La incidencia de diabetes es siete veces mayor en mujeres con ovario poliquístico, y puede aumentar con la
obesidad, los antecedentes familiares de diabetes y la ingesta de anticonceptivos orales, que agravan la
resistencia a la insulina.
En nuestro estudio in vitro, realizado en células de la teca interna, se observó que la adición de insulina
producía aumento de la testosterona, lo que no ocurría en células similares procedentes de ovarios normales.
Esto llevó a pensar que la insulina actuaría por medio de un receptor especial, diferente del que existe en el
músculo y que es dependiente de inositolglican; al agregar este compuesto se produjo un aumento de la
testosterona similar al observado con la insulina.
Así se demostró que la insulina actúa en el ovario por medio del receptor de inositolglican, lo que explica por
qué en estas pacientes la insulina no actúa normalmente en el músculo y en cambio, es tan activa en el ovario.
Lo que ocurre es que en el ovario utiliza un receptor que no es resistente a la insulina, a diferencia del
receptor muscular, que sí lo es.
En ese estudio, al agregar anticuerpos contra los receptores de inositolglican se inhibía completamente el
aumento de la testosterona, tanto en respuesta a la insulina como al inositolglican, lo que indica que ambos
utilizan el mismo receptor.
En 1989, Nestler y colaboradores publicaron un estudio de gran importancia, en el que utilizaron diazoxide
para frenar directamente la secreción de insulina por las células beta. En ese estudio se observó que, al
disminuir la insulina, disminuía la testosterona libre y aumentaba la globulina ligadora de hormonas sexuales,
lo que daba a entender que la insulina estimulaba directamente la testosterona, de modo que ésta no aumenta
en el SOP por la resistencia a la insulina, sino por acción directa de ésta.
En otro estudio se hizo lo contrario: en vez de frenar la insulina, se frenó la síntesis de andrógenos con
agonistas GnRH y se observó que al disminuir los andrógenos no hubo cambios en los niveles de insulina, lo
que demostró que la resistencia a la insulina precede a la hiperandrogenicidad, y no al contrario; es decir, la
insulina estimula el aumento de testosterona y no al revés.
En un estudio acerca del efecto de la dieta sin medicamentos para bajar de peso, se observó que el descenso
de peso se acompañó de una disminución de la insulina, que en las mujeres con SOP se acompañó de una
disminución de la testosterona y de la testosterona libre, y que en las mujeres normales, en cambio, no hubo
alteraciones en la testosterona. En los dos grupos de mujeres disminuyó la insulina, ya que en ambos eran
obesas.
En un estudio posterior, planteamos que la insulina actúa directamente sobre la 17-hidroxilasa, estimulando
las enzimas del ovario dependientes del citocromo P450-7alfa, cuya principal representante es la 17-
hidroxilasa, que es la enzima limitante de la producción de testosterona en el ovario. La insulina también
actuaría directamente en la hipófisis, aunque los estudios no han sido totalmente probados, pero hay indicios
de que la insulina podría tener una acción directa y estimular la LH.
En resumen, la insulina estimula a la 17-hidroxilasa, tanto directamente como mediante la LH. De esto se
deriva un test diagnóstico muy importante, que consiste en administrar GnRH en forma aguda; cuando la 17-
hidroxilasa tiene una respuesta exagerada, también se produce un aumento exagerado de la 17-
hidroxiprogesterona, lo que tiene validez diagnóstica en el SOP. Es decir, si se administra GnRH a las mujeres
con ovario poliquístico, los niveles de 17-hidroxiprogesterona aumentan más que en las mujeres normales.
En un estudio se administró metformina, que aumenta la sensibilidad a la insulina, y, junto con una
disminución de la insulina, se observó una disminución de la respuesta al test de GnRH. Éste produjo un
menor aumento de la 17-hidroxiprogesterona, lo que indica que, además de la insulina, disminuyó la actividad
de la 17-hidroxilasa. La respuesta de la LH al test también fue menor al disminuir la insulina en respuesta a la
metformina. Junto con la disminución de la actividad de la 17-hidroxilasa hubo 44% de reducción de la
testosterona libre.
En otro estudio se observó una respuesta similar en mujeres delgadas, portadoras de ovario poliquístico e
insulinorresistentes, aunque en menor grado que las mujeres obesas. En ellas hubo una disminución similar de
la testosterona asociada a metformina y una disminución de la respuesta de la 17-hidroxiprogesterona y del
peak de LH. Lo expuesto demuestra que la insulina estimula la testosterona.
Al estudiar la ovulación de las pacientes con ovario poliquístico se observó que la respuesta a clomifeno se
relacionaba con el grado de obesidad. Mientras más obesas eran las pacientes sometidas a inducción de la
ovulación, mayor dosis de clomifeno necesitaban, lo que se atribuyó al aumento de los niveles de insulina
secundario a la obesidad y a que la insulina interfiere la acción del clomifeno sobre la ovulación.
En ese estudio también se indicó metformina para disminuir la insulina, con lo que disminuyó la testosterona
libre de manera similar a lo observado en los trabajos previos, en los que hubo un aumento significativo de la
ovulación, tanto espontánea como inducida por clomifeno, en las pacientes tratadas con metformina,
sugiriendo que el factor que impide la acción del clomifeno, y que impide la ovulación en las pacientes con
SOP, es la insulina.
En otro estudio se planteó que el receptor de inositolglican podría facilitar la acción de la insulina en el ovario
poliquístico, al aumentar la sensibilización de dichos receptores. Para comprobarlo, se administró
inositolglican a estas pacientes y se observó una disminución de la resistencia insulínica en forma similar que
con la metformina. También disminuyó significativamente el nivel de testosterona y la ovulación espontánea
fue mucho más frecuente en las pacientes que recibieron inositolglican que en las que no lo recibieron.
Además, las pacientes tratadas presentaron disminución del colesterol.
Anticonceptivos y SOP
Los anticonceptivos se utilizan con mucha frecuencia en este cuadro para provocar menstruaciones artificiales
y atenuar algunos síntomas, pero disminuyen significativamente la sensibilidad a la insulina, como lo
demuestra el hecho de que la insulina aumenta mucho más en las mujeres con SOP tratadas con
anticonceptivos, que en las mujeres que no los utilizan. Además, aumentan la glucosa y disminuyen su
captación en el músculo.
Este deterioro de la resistencia insulínica se relaciona directamente con la cantidad de progestágenos presente
en los anticonceptivos y se acompaña de un aumento en el colesterol total y los triglicéridos, y de una
disminución del colesterol HDL.
En un estudio publicado en 2000, se observó que Diane, que contiene acetato de ciproterona y etinilestradiol,
empeoraba la respuesta al test de tolerancia a la glucosa, al contrario de la metformina, que disminuía la
elevación de la glucosa y la secreción de insulina. La oxidación de la glucosa aumentaba con metformina y
disminuía con Diane, y en la relación cintura/cadera ocurría lo contrario, lo que confirmó que este tratamiento
agravaba el origen de esta entidad, que es la resistencia a la insulina.
En resumen, algunos de los tratamientos que se utilizan en el SOP incrementan la sensibilidad a la insulina,
como la metformina y la troglitazona, que ha sido sustituida por la roziglitazona, y el inositolglican; otros, en
cambio, deterioran la resistencia insulínica en mayor o menor grado, de los cuales los anticonceptivos son los
que más agravan este fenómeno.
Finalmente, algunas terapias no empeoran dicha resistencia, como los agonistas de GnRh, que se utilizan
sobre todo en el tratamiento de los síntomas de hirsutismo y en el SOP.
Las transcripciones editadas de esta conferencia han sido revisadas y cuentan con la autorización de la
Sociedad Chilena de Obstetricia y Ginecología de la Infancia y Adolescencia. Editor científico: Dr. Jorge
Sandoval.
La edición y publicación de esta conferencia han sido posibles gracias a un auspicio sin restricciones de
Roche.
Fuente: http://www.medwave.cl/congresos/2002Sogia3/2.act