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Introducción.
Histoplasma capsulatum, hongo dimórfico, es el agente etiológico de histoplasmosis, una
micosis sistémica endémica en zonas tropicales, subtropicales y templadas. El hongo se
desarrolla en suelos con abundante materia orgánica - excremento de aves (entre estas
pollos, gansos, pavos, algunas aves migratorias) y guano de murciélagos en ambientes
cerrados, tales como minas, cuevas, cavernas, túneles, criptas de iglesias y casas
abandonadas, o en espacios abiertos, entre ellos parques y paseos públicos. La materia
órganica en descomposición, en condiciones de humedad y temperatura adecuadas
constituye el nicho ecológico para la face micelial del hongo y los microconodios
constituyen la forma infectiva de Histoplasma.
La histoplasmosis pulmonar primaria es la forma más relevante, con la más alta tasa
de mortalidad a nivel mundial. El cuadro clínico de la enfermedad varía, desde benigna a
severa e incluso fatal, lo que depende de la cantidad de microconidios inhalados, el estado
inmune del hospedero infectado y la virulencia de la cepa. (Muñóz et al. 2010). También
se identifica la histoplasmosis pulmonar secundaria o progresiva, la cual evoluciona
habitualmente de una histoplasmosis primaria.
La histoplasmosis ha sido dividida en tres cuadros clínicos diferentes, causados por tres
anamorfos: histoplasmosis americana, causada por H. capsulatum var. capsulatum;
histoplasmosis africana causada por H. capsulatum var. duboisii e histoplasmosis equina
cuyo agente etiológico es identificado como H. capsulatum var. farcinimosum. Las tres
variedades son correspondientes a variedades exclusivamente morfológicas, ya que
filogenéticamente, todas corresponden a la misma fase teleomórfica.
Morfología.
Histoplasma capsulatum es un hongo dimófico termodependiente: crece en forma
filamentosa a 25°C y en forma de levadura a 37°C, por lo que las características
morfológicas varían según la temperatura en la que se desarrolle el hongo:
A 25°C y en agar dextrosa Sabouraud, las colonias crecen lentamente y van de una
apariencia granular a algodonosa. El color es blanco inicialmente (colonias tipo A) y por
lo general se transforman en marrón claro con la edad (colonias tipo B); en el reverso la
colonia puede presentar un color que va del amarillo al anaranjado. El hongo es resistente
a la cicloheximida, por lo que los medios de cultivo podrán contener ese antimicrobiano.
El desarrollo de H. capsulatum se ve favorecido en agar infusión cerebro-corazón.
Cultivo de Histoplasma capsulatum en
agar dextrosa Sabouraud con
cicloheximida a 25oC. Colonias
blancas de apariencia algodonosa.
Imagen: Bazán-Mora E, Facultad de
Medicina, UNAM.
Microscópicamente, las colonias muestran hifas hialinas y septadas; a partir de una hifa
parental, se desarrollan hifas (conidióforos) en ángulo recto, que generan grandes
conidios unicelulares, hialinos, redondos, de paredes gruesas, tuberculados con
proyecciones digitiformes en la superficie, denominados macroconidios,
tuberculoclamidosporas o macroaleurioconidios. De las hifas, pueden emerger también
pequeños conidios unicelulares laterales, hialinos, redondos y con paredes lisas o
arrugadas, llamados microconidios o microaleurioconidios.
Caracterización molecular.
Usando el análisis filogenético de la secuencia de ADN correspondiente a una parte de
cuatro genes independientes que codifican a proteínas: Arf (factor de ribosilación de
ADP), anti-H (precursor del antígeno H), Ole (ácido graso desaturasa delta-9) y Tub 1
(alfa tubulina), se estudiaron 137 aislados provenientes de diferentes continentes y
pertenecientes a las tres variedades morfológicas de Histoplasma capsulatum. Los
resultados mostraron que la variabilidad genética existente da por resultado la presencia
de ocho clados notoriamente separados e identificados, siete de los cuales están
representados por grupos que podrían ser reconocidos genéticamente como especies
filogenéticas, la excepción es el clado Euroasiático el cual muestra haber sido originado
dentro del clado A de Latinoamérica (Cuadro 2).
Factores de virulencia.
- Manipulación del pH en los fagolisosomas. Los estudios in vitro han mostrado que cerca
del 70% de los macrófagos expuestos a levaduras de H. capsulatum se infectan posterior
a una hora de incubación. Después de la fusión fagolisosomal, se esperaría que las
levaduras se inactivaran por la acidificación de la vacuola; sin embargo, a pocos minutos
de la ingestión, el pH de los fagolisosomas que albergan las células levaduriformes se
eleva de menos de 6.0 hasta 6.5. Tal manejo de pH interfiere con la actividad de varias
enzimas lisosomales e influye en el procesamiento de antígeno. Ambas alteraciones de la
función normal del macrófago contribuyen a la sobrevivencia del patógeno in vivo.
- Captación de hierro. El hierro es un importante co-factor de la actividad redox de varias
metaloenzimas, tales como ribonucleótido-reductasa y la succinato-deshidrogenasa. El
hierro también es requerido para la actividad de varias proteínas constituidas por el radical
–hemo, tales como la catalasa y los citocromos de la cadena de transporte de electrones.
El atrapamiento del hierro por levaduras de H. capsulatum incluye un sideróforo de ácido
hidroxámico, cuyo papel en la sobrevivencia del hongo dentro de macrófagos activados,
es desconocido. Los detalles del mecanismo de transporte de hierro en H. capsulatum
están ausentes; sin embargo, es claro que la regulación del pH intrafagolisosomal favorece
la toma del ión metálico por las células levaduriformes.
- Toma de calcio. Aunque los niveles de calcio en el fagolisosoma no han sido medidos,
se asume que poco Ca2+, está disponible para las células levaduriformes ingeridas. Lo
cual conlleva a que las células levaduriformes dentro del fagolisosoma deberían de tener
un eficiente mecanismo para unir y transportar Ca2+. Batanghari y Goldman han aislado
una proteína de H. capsulatum que une Ca y Patel y cols., han mostrado que los cultivos
de levaduras, pero no los cultivos miceliales liberan grandes cantidades de esta proteína
(CBP1), la cual se ha sugerido como muy importante en la adquisición del calcio durante
el parasitismo celular.
- Alteración de la morfología por la composición de la pared celular de la levadura. La
mayoría de las cepas de H. capsulatum tienen alfa-1-3 glucana en la pared levaduriforme,
pero han sido identificadas mutantes, producidas espontáneamente que carecen de ese
polímero; la pérdida del mismo, correlaciona con la capacidad de la levadura para infectar
y persistir en las células epiteliales del huésped in vitro. Las levaduras normales con alfa-
1-3 glucana se agrupan en los cultivos y producen colonias de textura rugosa en medios
sólidos (cepas ’R’). Espontáneamente se producen levaduras mutantes que carecen de
alfa-1-3 glucana, se dispersan en cultivo líquido y se caracterizan por formar colonias
lisas (‘S’). Ambas cepas levaduriformes ‘R’ y ‘S’ pueden sobrevivir en macrófagos, pero
la cepa parental ’R’ al final destruye al fagocito, mientras que la cepa variante ‘S’ puede
persistir dentro del macrófago durante tres meses en cultivo.
Transmisión.
La inhalación de microconidios, la forma infectiva, es el mecanismo de infección de
Histoplasma, aunque se han reportado casos de infección por inoculación cutánea, con la
presentación de lesiones locales y adenopatía regional. (López-Martínez R. 2012).
Para el desarrollo de la enfermedad, se consideran tres factores: tamaño del inóculo,
virulencia del hongo y estado inmune del hospedero.
Algunos de los principales sujetos en riesgo son: Mineros, trabajadores del guano,
campesinos, arqueólogos.
El periodo de incubación oscila entre 1 - 3 semanas, aunque se han reportado casos
esporádicos en que se reduce a 1 - 3 días
o se prolonga hasta 5 meses. [Promedio 7 a 10 días].
Cuadros clínicos.
Esta infección sistémica afecta múltiples órganos y tejidos. Es más frecuente la
histoplasmosis pulmonar, órgano de entrada al organismo, y tejidos del sistema fagocítico
mononuclear. La histoplasmosis pulmonar puede ser asintomática (en la mayor
proporción de los casos) o sintomática.
Los patrones radiológicos pulmonares se caracterizan por infiltrados intersticiales
uni/bilaterales, habitualmente de localización parahiliar, así como por lesiones
diseminadas nodulares únicas o múltiples, con adenomegalias hiliares, mediastinales.
Pueden presentarse derrame pleural, artralgias y eritema nodoso o multiforme.
En: Castañón-Olivares LR. Monografía de las micosis sistémicas.
En las formas diseminadas las levaduras liberadas por los macrófagos parasitados invaden
otros macrófagos y se ubicarán, principalmente, en médula ósea, hígado, bazo, placas de
Peyer y ganglios linfáticos, con presencia de úlceras y tubérculos. Las formas
diseminadas crónicas se presentan principalmente en personas con diabetes, desnutrición,
alcoholismo, tratamientos corticoesteroideos, lesiones malignas, en la edad avanzada, con
signos y síntomas generales, ulceraciones y nódulos cutáneos y en mucosa oral,
neumonitis, hepatoesplenomegalia,linfadenopatías, infiltrados pulmonares, insuficiencia
suprarrenal.
Otras formas clínicas son pericarditis y mediastinitis.
Por otra parte, la forma diseminada aguda se asocia con mayor frecuencia a SIDA,
leucemia, linfoma, con manifestaciones generales graves: fiebre elevada, pérdida de peso,
signos y síntomas digestivos, respiratorios, neurológicos, óseos, lesiones cutáneas y en
mucosas, hepatoesplenomegalia y adenomegalias. La progresión de la enfermedad puede
ser muy rápida en algunos pacientes (horas, días). El patrón radiológico es de un infiltrado
intersticial difuso o micronodular simulando una tuberculosis miliar.
Patrón radiológico: infiltración pulmonar
difusa en histoplasmosis aguda, debida a H.
capsulatum. CDC/M. Renz. #3954
Patogenia.
El espectro de la enfermedad es amplio, varía de una forma aguda iniciada como una
infección pulmonar, hasta una enfermedad pulmonar crónica o diseminada. Después de
la inhalación de conidios, los pulmones son los órganos primarios involucrados. La
inhalación de los conidios e incapacidad para desalojar al hongo mediante mecanismos
muco-ciliares, conllevan a la transformación de los propágulos inhalados en células
levaduriformes, las que rápidamente son ingeridas por fagocitos mononucleares. En casos
de diseminación por la infección de Histoplasma capsulatum var. capsulatum, el sistema
retículo endotelial (SER) es frecuentemente involucrado, ya que los hongos residen
intracelularmente en las células del SER.
Histoplasma capsulatum es encontrado casi exclusivamente, como parásito intracelular.
El micro-ambiente intracelular de los fagocitos parece variar debido a las interacciones
dinámicas entre el hongo y el hospedero mamífero.
La conversión de conidios y fragmentos hifales a levaduras, ocurre en pocas horas
posterior a la infección y es crítica para la sobre-vivencia del patógeno. Los macrófagos
alveolares son reclutados a los sitios de infección y fagocitan células fúngicas. In vivo, el
hongo facilita la actividad de los fagocitos mediante productos fúngicos que contribuyen
a la quimiotáxis de los macrófagos alveolares.
Los fagocitos son bastante efectivos en ingerir y eliminar conidios, pero su efectividad es
menor contra la forma de levadura. Aunque un solo conidio es capaz de producir infección
en el ratón, se asume que es necesario un inóculo “abrumador” para establecer
enfermedad diseminada en un humano adulto, sano e inmunocompetente. A diferencia de
la var. capsulatum, la var. duboisii rara vez involucra los pulmones pero comúnmente
incluye a huesos y piel.
Un conidio de H. capsulatum se convierte en una célula levaduriforme. La inhibición o
liberación de productos oxidativos por los macrófagos, en presencia de Histoplasma
capsulatum han sido correlacionados con un declive en la actividad de la proteína C
cinasa. Se ha sugerido que el fosfoinositol contenido en los esfingolípidos de la pared
celular de levaduras de H. capsulatum, puede contribuir a la supresión de la respuesta
oxidativa de los macrófagos hacia el patógeno fúngico.
Aunque las células levaduriformes pueden afectar el estallido respiratorio en macrófagos
murinos, estas mismas células fúngicas estimulan el estallido respiratorio en macrófagos
humanos. A pesar de la liberación de intermediarios oxidativos tóxicos por parte de las
células de la defensa humana de individuos inmunocompetentes, unas cuantas células
permanecerían “dirigiendo” su sobre-vivencia.
La capacidad del hongo para persistir dentro de los fagolisosomas de los macrófagos, se
atribuye a múltiples factores que adicionan un importante significado a la patogenia de
este organismo.
Diagnóstico de laboratorio.
Se utilizan muestras de piel, esputo, médula ósea, tejido pulmonar, hepático o de ganglios
linfáticos, líquido de lavado bronco alveolar, líquido cefalorraquídeo, sangre y orina. Es
importante destacar que la recolección del material que será procesado debe realizarse en
un recipiente estéril sin formol.
Tratamiento.
En algunos casos leves de histoplasmosis pulmonar, únicamente se requieren reposo,
hidratación adecuada y apoyo nutricional.
Ante histoplasmosis moderadas y crónicas, son de utilidad antimicóticos tales como
itraconazol o fluconazol.
En casos graves se administra anfotericina B.
También se ha sugerido el empleo de voriconazol y posaconazol.
Vínculos.