ARTÍCULO DE REVISIÓN INMUNODEFICIENCIA SEVERA

COMBINADA

INMUNODEFICIENCIA SEVERA COMBINADA

Suarez G; Suarez MF; Suarez J; Tirado S; Torres L; Valencia L; Vasquez L; Villorina V;

Viloria W; Yañez F.
Facultad Ciencias de la Salud Medicina, Universidad Del Sinú Elías Bechara Zainúm

Abstract
La inmunodeficiencia combinada severa, es un síndrome de inmunodeficiencia primaria que
se caracterizan por la ausencia de funciones de los linfocitos T, ocasionando una fallo de la
Inmunidad adaptativa tanto celular como humoral. En muchas ocasiones existe también au-
sencia de los linfocitos B y de los linfocitos Natural Killer (NK). El objetivo es mostrar los
mecanismos inmunopatogénicos que participan en el desarrollo del SCID, así como las ma-
nifestaciones clínicas, criterios diagnósticos y tratamientos usados en este síndrome. Se
realizó una revisión sistemática de diferentes bases de datos médicas de donde se selec-
cionaron 16 artículos científicos para el análisis integral del SCID basándose en los métodos
seleccionados de inclusión y exclusión. Se determina que este síndrome se vuelve de gran
importancia para su estudio debido a la gran complejidad de su padecimiento y el riesgo de
mortalidad, afortunadamente existen tratamientos eficaces, como el trasplante de médula
ósea, y se estudian una mayor gama de posibilidades para los hallazgos de nuevos y me-
jores tratamientos.
Palabras Clave: Inmunodeficiencia severa combinada, trasplante de células madre hema-
topoyéticas, terapia génica.

INTRODUCCIÓN trasplante de células progenitoras hemato-

Las inmunodeficiencias primarias (IDPs) son
un grupo heterogéneo de enfermedades ge-
néticas que afectan uno o más componentes
del sistema inmune. Son más comunes de lo
que se creía y tienen un amplio espectro de
manifestaciones clínicas y de hallazgos de
laboratorio. Actualmente se han identificado
más de 200 genes involucrados en más de
150 diferentes formas de IDPs.
Entre ellas, las inmunodeficiencias combina-
das graves dentro del primer grupo de la cla-
sificación son letales en los primeros años
de vida, a menos que los niños afectados
sean diagnosticados antes de la aparición
de infecciones catastróficas y les sea re-
constituido su sistema inmune a través del
poyéticas (TCPH), reemplazo enzimático o
terapia génica según sea el caso. (Alberto
Contreras-Verduzco, Adriana Morales-
Vázquez, Alejandro Medina-Torres, &
Sara Elva Espinosa-Padilla, 2014).
El síndrome es caracterizado por el desarro-
llo alterado de células T funcionales y célu-
las B causadas por numerosas mutaciones
genéticas que resultan en presentaciones
clínicas heterogéneas. La SCID implica una
respuesta de anticuerpos defectuosa debido
a la afectación directa con linfocitos B o una
activación inadecuada de los linfocitos B de-
bido a una insuficiencia funcional Células T-
helper. En consecuencia, ambos "bra-
zos"(células B y células T) del sistema in-
mune adaptativo están deteriorados debido

1
SINDROME ANTIFOSFOLIPIDOS
a un defecto en uno de varios genes posi-
bles. SCID es la forma más grave de inmu-
nodeficiencias primarias, y ahora hay al me-
nos nueve genes conocidos diferentes en
los que las mutaciones conducen a una
forma de SCID. También se conoce como la
enfermedad del niño burbuja y la enferme-
dad del bebé burbuja debido a que sus vícti-
mas son extremadamente vulnerables a las
enfermedades infecciosas y algunos de
ellos.
Los pacientes afectados por SCID presentan
infecciones oportunistas que resultan en in-
fección severa recurrente a nivel pulmonar,
(sobre todo por Pneumocystis jiroveci), can-
didiasis oral, infecciones atípicas en piel,
diarreas crónicas y un fallo en el crecimiento
desde los primeros meses de vida. Infeccio-
nes virales por Varicela, Adenovirus, Cito-
megalovirus, virus EpsteinBarr, virus Respi-
ratorio Sincicial o Parainfluenza son severas
y potencialmente mortales. Asimismo, el tra-
tamiento con vacunas vivas atenuadas está
contraindicado en los pacientes con
SCID(Campins & Bayas, 2009), ya que se
ha descrito, por ejemplo, infección generali-
zada por Bacilo de Calmette-Guerin en ni-
ños vacunados. (Arrieta - Bolaños, 2010).
La mortalidad es del 100% durante los pri-
meros 2 años de vida de no intervenirse el
paciente mediante un trasplante, conside-
rándose esta condición una emergencia pe-
diátrica.
Se ha caracterizado la causa genética de la
mayoría de los casos de SCID y se conocen
a la fecha 13 genes que, al mutar, pueden
causar esta condición (Pike-Overzet, van
der Burg, Wagemaker, van Dongen, & Staal,
2007a). El patrón de herencia de este tras-
torno puede ser ligado al cromosoma X o au-
tosómico recesivo, dependiendo del gen in-
volucrado. De acuerdo con la influencia que
tenga el gen mutado sobre las células B y/o
NK, es posible obtener 4 perfiles fenotípicos
para los linfocitos. Así, aun cuando es posi-
ble encontrar células B circulantes en ciertos
fenotipos de SCID, la producción de anti-
cuerpos está invariablemente alterada en to-
dos los fenotipos.(Arrieta - Bolaños, 2010)
2
El diagnóstico del SCID es posible al mo-
mento del nacimiento, ya que los individuos
afectados manifiestan una linfopenia (me-
nos de 2000 linfocitos/μL) y una proliferación
postestímulo mitogénico in vitro disminuida
(Cunningham-Rundles & Ponda, 2005).
Además, en algunos casos se dispone de
historias familiares que permiten inferir el
patrón hereditario presente y la consecuente
alteración genética posible. Los defectos ge-
néticos específicos pueden ser identificados
por medio de secuenciación de los genes in-
volucrados. El conocimiento del trastorno
genético específico es de interés para gene-
rar un consejo genético y un diagnóstico
temprano o prenatal en parientes del pa-
ciente, así como para proponer estrategias
de tratamiento específico por medio de
transferencia genética. (Pesu M 2005)
Objetivos
- Mostrar los mecanismos inmunopatogé-
nicos que participan en el desarrollo del
SCID, las manifestaciones clínicas, cri-
terios diagnósticos y tratamientos usa-
dos en este síndrome.
MATERIAL Y MÉTODOS
Para el desarrollo de la investigación se
realizó una revisión sistemática de diferen-
tes bases de datos como Scopus, sciELO,
pubMed, Elsevier, Science-direct, Medline,
entre otras, buscando combinaciones de pa-
labras como “síndrome de inmunodeficien-
cia severa combinada”, “linfocitos t y b defi-
cit”, “SCID” tanto en español como en inglés.
De los resultados obtenidos fueron seleccio-
nados 17 artículos siguiendo ciertos criterios
de inclusión y exclusión.
Inclusión
 Artículos con fecha de publicación
superiores al año 2000
 Artículos en español e ingles
ARTÍCULO DE REVISIÓN INMUNODEFICIENCIA SEVERA COMBI-
NADA

 Artículos publicados en revistas y si- ETIOLOGIA

tios web autorizados.
Exclusión Las diferentes formas de SCID son causa-
 Artículos con fecha de publicación das por mutaciones en los genes que parti-
anteriores al año 2000 cipan en el desarrollo y la función de los lin-
 Artículos con idiomas diferentes a es- focitos. (FIGURA I). Éstos incluyen genes
pañol e ingles del re arreglo del receptor de antígenos de
 Artículos que no estuvieran publica- las células T y B, genes que codifican para
dos en revistas y sitios web autoriza- las proteínas de señalización del receptor de
dos células T, y en la diferenciación y madura-
ción de las células T en el timo.(Felgentreff
INCIDENCIA

Es difícil establecer la incidencia de este tipo

de padecimientos en el mundo. Aunque se
están haciendo intentos para tener registros
confiables.
Se estima que la SCID tiene una incidencia
de un caso por cada 50,000 a 100,000 naci-
dos vivos a nivel mundial.(Chan & Puck,
2005) (McGhee, Stiehm, & McCabe, 2005).
Sin embargo, no existen estudios prospecti-
vos adecuados que permitan establecer la
incidencia real, y estas estimaciones están
basadas en reportes que se han elaborado
para los registros de diferentes centros de
investigación.
En Colombia entre 1987 y 2012. Se habían
diagnosticado 688 pacientes con IDP distri- et al., 2011)
buidos por género en 274mujeres y 414
hombres (39.8 y 60.14%, respectivamente). Figura 1. Frecuencias relativas de diferentes
El grupo etareo más frecuente correspondió́ tipos génicos entre 212 pacientes con una
al de 0 a 5 años con 431 pacientes (62.64%) inmunodeficiencia combinada grave obser-
vados de forma consecutiva a lo largo de 4
y la mayoría fueron diagnosticados antes de
décadas.(Buckley & Buckley, 2018)
los 18 años (591 pacientes, 85.9%). A di-
ciembre 31 de 2012 se reportaron en control ALTERACIONES MOLECULARES EN
permanente 274 pacientes (39.8%), y se ha- SCID.
bían registrado 71 fallecidos (10.31%). Las alteraciones moleculares que desenca-
Y según la clasificación de IUIS de los pa- denan el SCID involucran varios procesos
cientes diagnosticas 43 (6.25%) padecían relacionados con la biología celular de los
Inmunodeficiencias combinadas. (Estefanía linfocitos. Los procesos afectados incluyen
Vásquez 2012). alteraciones en la señalización de los recep-
tores de citocinas o moléculas adaptadoras
y de señalización intracelular, la señalización
por el receptor de células T, la recombina-
ción de genes del receptor de células T y las
inmunoglobulinas, las vías de metabolismo

3
SINDROME ANTIFOSFOLIPIDOS

de los nucleótidos, la expresión del complejo la inactivación del cromosoma no se da al

mayor de histocompatibilidad de clase I y II, azar, posiblemente por una ventaja selectiva
aunados a otros defectos menores. Así, cua- de las células que utilizan el cromosoma no
tro mecanismos generales explican la apari- mutado frente a las otras (Merchant et al.,
ción de SCID en 96% de los casos.(Fischer 2014).
et al., 2005). Un fenotipo idéntico al de SCID ligada al X
pero de patrón autosómico recesivo ha sido
El SCID ligado al cromosoma X es causada
asociado con mutaciones en el gen de la ci-
por la mutación en la cadena γ común (γc)
de los receptores de las interleucinas (IL) 2, nasa Janus tipo 3 o JAK3. Desde los años
4, 7, 9, 15 y 21.(Merchant, Parekh, Ahmad, 90, se describió la activación de esa cinasa
Madkaikar, & Ahmed, 2014). Dicho defecto por IL-2 e IL-4; más tarde, se identificó que
genético fue descrito inicialmente en 1993 la misma cinasa se une intracelularmente a
como la cadena γ del receptor de IL-2, pero γc para lograr, por medio de transfosforila-
luego se vio que dicha cadena es compartida ción, la transducción de la señal de las inter-
por los otros receptores mencionados. Sin leucinas hacia las moléculas STAT y de ahí
embargo, desde antes de caracterizar gené- al núcleo, donde se regula la transcripción
ticamente esta enfermedad, se reconocía la de varios genes. JAK3 es expresada en lin-
mayor incidencia de SCID en varones, y se focitos, células mieloides y algunos otros ti-
sabe que alrededor de 50% de los casos de pos celulares (aunque su función en éstas
SCID son debidos a mutaciones en este gen
no es clara y parece no indispensable); su
(O’Shea et al., 2004).
papel en señalización ha sido asociado con
La consecuencia de estas mutaciones es
receptores para interleucinas, CD40, recep-
una alteración en la señalización de las inter-
tor de células T, receptor Fc y el receptor
leucinas. El efecto principal parece estar me-
para trombina (Candotti, Notarangelo, &
diado por la ausencia de estímulo por IL-7 en
Shea, 2005).
el desarrollo tímico de los precursores de cé-
lulas T (Merchant et al., 2014). Similar-
mente, la señalización defectuosa por los
Las mutaciones en el gen de la cadena α del
otros receptores contribuirá al fenotipo ob-
receptor para IL-7 (IL-7Rα) corresponden a
servado en estos pacientes, dándose, por
cerca de 10% de los casos de SCID, mani-
ejemplo, una falta de desarrollo de células
festándose con un patrón autosómico rece-
NK en ausencia de señalización por IL-15.
sivo (O’Shea et al., 2004). La IL-7 es funda-
mental en el desarrollo de los linfocitos T en
Las mutaciones asociadas con SCID ligada
el timo y en la homeostasis de los linfocitos
al X causan una falta de expresión de la γc,
T maduros en la periferia (O’Shea et al.,
una falta de unión de la citocina a esta ca-
2004), por lo que los pacientes con estas
dena o una alteración de la interacción intra-
mutaciones carecen de desarrollo de los pre-
celular con la cinasa Janus 3 (JAK3), las
cursores tímicos en un estadio temprano. Su
cuales provocan el fenotipo típico de estos
fenotipo T-B+NK+ es atribuible a la especifi-
pacientes: T-B+NK-. Sin embargo, algunas
cidad de esta citocina y permite diferenciar
mutaciones sin sentido o de modificación de
estos casos de otros con las mutaciones an-
sitios de empalme del ARN pueden generar
teriormente detalladas.
un fenotipo distinto al permitir una produc-
ción residual de linfocitos T y células NK
La deficiencia de adenosina deaminasa
(Merchant et al., 2014). Por otro lado, a pe-
(ADA) es otra causa importante de SCID y
sar de ser un trastorno ligado al cromosoma
se le atribuye el 10% de los casos de SCID
X, el cual se esperaría tuviera una expresión
(“Severe combined immunodeficiency: A tale
aleatoria en las mujeres portadoras, en éstas

4
ARTÍCULO DE REVISIÓN
of two brothers,” 2008). La ADA es una en-
zima ubicua, que interviene en el metabo-
lismo de los nucleótidos. Su deficiencia ge-
nera una acumulación de adenosina,
deoxiadenosina y deoxiadenosina trifosfato,
generando toxicidad en los linfocitos y su
muerte por apoptosis (Fischer et al., 2005).
Las mutaciones en las proteínas RAG 1 y 2
son otra causa molecular de SCID y fueron
reconocidas desde 1996 por Schwarz et al.,
en pacientes con clínica de SCID y fenotipo
T-B-NK+. Estas proteínas intervienen en los
procesos de recombinación genética de los
segmentos de los genes del receptor de cé-
lulas T y de las inmunoglobulinas, promo-
viendo la escisión de segmentos de ADN al
reconocer secuencias señales específicas
en éstos, proceso necesario para la genera-
ción de diversidad en el repertorio de espe-
cificidades moleculares reconocidas por es-
tos receptores de la inmunidad adaptativa.
Mutaciones hipomórficas de estos genes ge-
neran un síndrome particular de inmunodefi-
ciencia y autoinmunidad caracterizado como
SCID “con fisuras”: el Síndrome de Omenn
(OS).(Arnedo et al., 2014).
Otro de los defectos genéticos en el SCID
está relacionado con las vías de señaliza-
ción intracelulares esenciales para la activa-
ción de las células T, incluyendo a aquellos
que afectan a la cadena γ del CD3 (CD3γ),
CD3ε, moléculas del MHC clase I o clase II,
la cadena ζ asociada a la cinasa de 70kDa
(ZAP70), la cinasa específica de linfocitos
(Lck) y el CD8α. Los defectos en las subuni-
dades del complejo CD3, el cual interviene
en la señalización por medio del receptor de
células T, causan fallas en la selección tí-
mica y activación de los precursores T. Por
su parte, las alteraciones en ZAP70, Lck, el
MHC o CD8α causan deficiencias específi-
cas de subtipos de linfocitos T.
5
INMUNODEFICIENCIA SEVERA COMBI-
NADA
Los defectos en la expresión del MHC pue-
den corresponder a las moléculas específi-
cas de estas proteínas o a aquellas que in-
tervienen en su producción y expresión en la
superficie celular, por ejemplo, TAP1/TAP2 o
tapasina (Bonilla & Geha, 2006). Contrario
a las anteriores, la deficiencia de ZAP70 se
caracteriza por su variabilidad fenotípica,
presentándose normalmente con linfocitosis,
ausencia de CD8+ y predominio de CD4+ a
funcionales (Turul et al., 2009). Por su parte,
las deficiencias de CD8α causan una evi-
dente ausencia de linfocitos T CD8+, con un
predominio de linfocitos CD4- y CD8- (do-
bles negativos) (Arrieta-Bolaños, 2010). Al-
gunas de estas mutaciones no resultan en
una ausencia total de diferenciación de célu-
las T, por lo que no son clasificadas como
SCID (Fischer et al., 2005).
FISIOPATOLOGÍA
La susceptibilidad a infecciones y otras ca-
racterísticas clínicas de las SCID están ge-
neradas por la ausencia o la función alterada
de uno o más productos de genes de la res-
puesta inmune. Las manifestaciones para
cada una de las SCID dependen del papel
bioquímico de los productos de estos genes
y las células o los tejidos en los cuales se
expresan. La interacción de los productos de
los genes afectados, su polimorfismo y fac-
tores ambientales también juegan un papel
en la fisiopatogenia de esta enfermedad.
(Rezaei N 2008.)
SINDROME ANTIFOSFOLIPIDOS
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
El síntoma más común en los niños con
SCID es una cantidad excesiva de infeccio-
nes.(Mazariegos, 2013). El comienzo de las
infecciones se manifiesta por lo general en
los primeros meses de vida. Sin embargo,
las infecciones no son generalmente el
mismo tipo de infecciones que tienen los ni-
ños normales, ejemplo; resfriados comunes.
Las infecciones en pacientes con SCID pue-
den ser mucho más graves e incluso ame-
nazar la vida. Estas pueden incluir neumo-
nía, meningitis o infecciones del torrente
sanguíneo.
Las infecciones en niños con SCID pueden
ser provocadas por organismos que causan
infecciones en los niños normales, o pueden
ser provocadas por organismo que por lo ge-
neral no son dañinos para niños con inmuni-
dad normal. Entre los más peligrosos se en-
cuentra un organismo llamado Pneumocys-
tis carinii que puede provocar rápidamente
una neumonía mortal si no es diagnosticada
y tratada rápidamente. (López et al., 2009a)
Otro organismo muy peligroso es el virus de
la varicela. Aunque la varicela es incómoda
y provoca mucho malestar en los niños sa-
nos, generalmente se limita a la piel y las
membranas mucosas y se resuelve en cues-
tión de días. En los niños con SCID, puede
ser mortal porque no se resuelve y puede
entonces infectar órganos internos tales
como el pulmón, el hígado y muy seguido el
cerebro.
El Cytomegalovirus (CMV), otro virus co-
mún, puede provocar neumonía mortal en
niños con SCID. Otros virus peligrosos para
los niños con SCID son los virus de mono-
nucleósis infecciosa (Virus de Ebstein-Barr),
el virus respiratorio sinticial (RSV), el virus
de parainfluenzae, el virus de herpes labial
(Herpes simplex), virus de polio, el virus de
rubéola, adenovirus y rotavirus.
6
Dado que los niños reciben vacunas de virus
vivo para varicela, polio y rubéola, los niños
con SCID pueden contraer infecciones cró-
nicas de los virus presentes en estas vacu-
nas. Las infecciones por hongos pueden
también ocurrir en niños con SCID y pueden
ser muy difíciles de tratar. Como ejemplo el
muguet (infección por cándida en la boca) es
común en la mayoría de los bebés pero des-
aparece usualmente de forma espontánea o
con medicamentos orales simples.
En contraste, para los niños con SCID, el
muguet persiste a pesar de los medicamen-
tos. La piel y el área del pañal pueden infec-
tarse de forma crónica con el mismo hongo
(cándida) que infecta la boca y causa el mu-
guet. Ocasionalmente, se pueden desarro-
llar la neumonía por cándida, infección eso-
fágica e incluso meningitis en los niños con
SCID. La diarrea persistente es también un
problema común en niños con SCID. Puede
llevar a una pérdida severa de peso y des-
nutrición. La diarrea puede ser causada por
la misma bacteria, virus o parásitos que
afectan a los niños normales. Sin embargo,
en el caso de SCID, es muy difícil desha-
cerse de los organismos una vez que se han
establecido. (Jaramillo, 2000)
Por último, algunos niños con SCID pueden
tener una complicación provocada por los
linfocitos T de la madre que entraron a la cir-
culación del niño a través de la placenta an-
tes del nacimiento. Esta reacción, llamada
enfermedad (GVHD por sus siglas en inglés)
de injerto (los linfocitos T de la madre)- con-
tra- huésped (el bebé con SCID) toma una
variedad de formas pero de forma más co-
mún provoca una erupción que puede ser
confundido con un eccema.(Jaramillo,
2000)
ARTÍCULO DE REVISIÓN
CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN Y linfocitos B y linfocitos-NK puede ser con-
DIAGNÓSTICOS
Tabla 1 CRITERIOS DIAGNOSTICOS. (Pe-
diatric Allergy Priciples And Practice. Leung
Donald)
El diagnóstico se sospecha primero usual-
mente en niños con los síntomas menciona-
dos. Sin embargo, en algunos casos ha exis-
tido un niño con SCID previamente en la fa-
milia y este historial positivo en la familia
puede indicar un diagnóstico en un nuevo
niño antes de que él/ella desarrollen cual-
quier síntoma. (López et al., 2009).Una
forma fácil de encontrar una pista de la pre-
sencia de SCID puede ser contar el número
de linfocitos en la sangre. Usualmente exis-
ten más de 4,000 linfocitos (por microlitro) en
la sangre de un niño normal en el primer año
de vida. (Jaramillo, 2000)
Los niños con SCID generalmente tienen
muchos menos linfocitos que esto; el prome-
dio para todos los tipos de SCID es de 1,700
linfocitos (por microlitro) y muchos por de-
bajo de 1,000. Algunas pruebas más compli-
cadas son generalmente necesarias para
confirmar el diagnóstico. Los distintos tipos
de linfocitos pueden ser identificados con
colorantes especiales y ser contados. De
esta forma, el número total de linfocitos T,
linfocitos T ayudantes, linfocitos T asesinos,
7
INMUNODEFICIENCIA SEVERA COMBI-
NADA
tado. Sin embargo, ya que existen otras
afecciones que pueden producir cantidades
menores que las normales de los distintos ti-
pos de linfocitos, las pruebas más importan-
tes son aquellas que examinan la función de
los linfocitos T.
La prueba más definitiva involucra el incubar
los linfocitos de la sangre del niño en tubos
de cultivo y tratarlos con diversos estimulan-
tes por varios días. Los linfocitos T normales
reaccionan a los estimulantes al someterse
a la división celular. En contraste, los linfoci-
tos de pacientes con SCID generalmente no
responden a estos estímulos. Los niveles de
inmunoglobulinas son generalmente muy
bajos en SCID. De forma más común (pero
no siempre), todas las clases de inmunoglo-
bulinas están deprimidas (IgG, IgA, IgM e
IgE).
El defecto molecular específico responsable
por el SCID puede ser identificado en mu-
chos casos al analizar los distintos genes
responsables de los defectos. Estos análisis
generalmente se encuentran disponibles
únicamente en laboratorios de investigación
especializados. Se deben hacer todos los
esfuerzos posibles para hacer un diagnós-
tico molecular y genético específico ya que
al conocer el defecto genético exacto pro-
veerá una comprensión de mucho valor de
la forma en el que el trastorno es heredado,
o trasmitido en la familia, los riesgos de tener
otro hijo afectado y quién más en la familia
se encuentra en riesgo de tener un bebé
afectado. (Olbrich et al., 2014)
El diagnóstico del SCID puede también ser
realizado “in utero” (antes de que nazca el
bebé) en algunas situaciones. Por ejemplo,
si ha existido previamente un niño afectado
en la familia y se ha identificado el defecto
genético (molecular), se puede realizar un
diagnóstico por análisis moleculares de las
células de la placenta (muestreo de vellosi-
SINDROME ANTIFOSFOLIPIDOS
dades coriónicas o CVS) o por amniocente-
sis, en donde una pequeña cantidad del lí-
quido (que contiene células fetales) se ex-
trae de la cavidad del útero. Aún si la anor-
malidad genética (molecular) no ha sido ca-
racterizada por completo en la familia, exis-
ten pruebas que pueden descartar algunos
defectos específicos. Por ejemplo, la defi-
ciencia de adenosina deaminasa puede ser
descartada o confirmada por análisis de en-
zimas en las vellosidades coriónicas o célu-
las amnióticas.
Sí la forma de SCID es la forma ligada al X,
uno puede determinar el sexo del bebé an-
tes de nacer, y si el feto es femenino no será
afectado. Si la familia decide esperar hasta
que él bebe nazca antes de realizar pruebas,
el diagnóstico puede ser realizado al exami-
nar los linfocitos en la sangre del cordón del
bebé.
TRATAMIENTO
El tratamiento de los trastornos caracteriza-
dos como SCID involucra la terapia de reem-
plazo de componentes del sistema inmune,
el trasplante de células madre hematopoyé-
ticas (TCMH) y, más recientemente, la tera-
pia génica. El desarrollo de terapias para
SCID ha contribuido al avance de la inmuno-
terapia en general, ya que fue para esta con-
dición que se logró realizar el primer TCMH
y también los primeros ensayos de terapia
génica exitosos. (Fischer et al., 2005). A con-
tinuación, se detallan los avances, ventajas
y desventajas de cada una de estas terapias
Terapias de reemplazo:
Avances y ventajas. Las terapias de reem-
plazo han sido desarrolladas más temprana-
mente para el tratamiento de estos pacien-
tes. Éstas son fácilmente aplicables con dis-
ponibilidad para la mayoría de los pacientes.
Las inmunoglobulinas obtenidas por fraccio-
namiento alcohólico de "pooles" de sueros
humanos y administradas por vía intrave-
nosa o subcutánea, en una concentración de
400-600mg/kg, son utilizadas con éxito
8
como soporte y prevención de daño pulmo-
nar en pacientes con SCID. (García
Martínez, Español, Gurbindo, & Casas C,
2007). Para el SCID debida a la deficiencia
de ADA, la terapia de reemplazo enzimático
por medio del uso de ADA bovina modificada
con polietilenglicol ha sido un tratamiento
efectivo para pacientes que no son candida-
tos para un TCMH.
Trasplante de células madre hematopo-
yéticas:
El TCMH es el tratamiento más efectivo para
lograr la curación del SCID. De hecho, fue
para tratar un caso de SCID que se realizó el
primer TCMH humano exitoso del mundo, en
1968, lográndose una funcionalidad perdura-
ble de la inmunidad en este paciente(García
Martínez et al., 2007). Para el tratamiento de
las SCID, se realizan trasplantes con dona-
dores relacionados HLA-idénticos, donado-
res no relacionados HLAidénticos y, más re-
cientemente, con donadores haploidénticos
con depleción de células T. Para cualquier
fuente, se recomienda la aplicación del tras-
plante antes de los primeros 6 meses de vida
para asegurar su efectividad(Slatter & Cant,
2011). Más aún, los trasplantes realizados
antes del primer mes de edad están asocia-
dos con una reconstitución más rápida, gra-
cias, posiblemente, a su mayor capacidad tí-
mica.
Actualmente, se logra más de 90% de super-
vivencia en pacientes trasplantados con un
donador HLA-idéntico relacionado, alrede-
dor de 80% con donador HLA-idéntico no re-
lacionado y alrededor de 70% en trasplantes
con un donador familiar haploidéntico. La su-
pervivencia total de los pacientes con SCID
tratados con un TCMH es de 71% a partir del
año 2000. (Slatter & Cant, 2011)
Una particularidad del TCMH para SCID, con
respecto a otras enfermedades, es que el
uso de un tratamiento mieloablativo prepara-
torio no es estrictamente necesario, de-
biendo evaluarse su uso con respecto al tipo
ARTÍCULO DE REVISIÓN
de inmunodeficiencia presente y la capaci-
dad de rechazo del paciente; la enfermedad
injerto contra huésped es muy infrecuente si
se utiliza un donador HLA-idéntico relacio-
nado. En el caso de los TCMH con donante
haploidéntico, que son realizados con la in-
fusión de células CD34+ preseleccionadas
mediante técnicas automatizadas con elec-
troesferas, se ha tenido menor éxito, debido,
probablemente, a una mayor incidencia de
enfermedad injerto contra huésped y una
mayor incidencia de rechazo del trasplante,
sobre todo en pacientes con fenotipo NK+.
(Fischer et al., 2005)
En pacientes donde ha habido una implanta-
ción de células T maternas, se prefiere el uso
de la madre como donante haplodéntica si
se carece de un donante relacionado HLA-
idéntico. Ambas modalidades de TCMH po-
seen patrones de reconstitución de células T
distintos, ya que con el donador HLA-idén-
tico se tiene la presencia temprana (10-15
días) de células T maduras con un fenotipo
de memoria, la cual es seguida por la apari-
ción de células T vírgenes 3 a 4 meses des-
pués del trasplante, mientras que con el do-
nador haploidéntico no se presentan células
T maduras tempranamente.
En general, el TCMH con donador relacio-
nado HLA-idéntico logra reconstituir los nú-
meros y la funcionalidad de las células T más
temprano que cuando se utiliza otro tipo de
donadores. Un área en desarrollo en cuanto
a los TCMH para el tratamiento de SCID es
la realización de trasplantes in útero, los cua-
les han sido realizados gracias a un diagnós-
tico prenatal. El primer caso fue reportado
por Touraine et al. Y correspondió a una niña
con SCID autosómica recesiva, quien recibió
un trasplante de timo e hígado fetal a las 7.5
semanas de gestación. Otros pacientes tra-
tados posteriormente con éxito, mediante
esta modalidad de trasplante, demuestran la
validez de esta opción de tratamiento tem-
prano.
9
INMUNODEFICIENCIA SEVERA COMBI-
NADA
Desventajas y limitaciones.
A pesar de que, en los TCMH efectuados sin
tratamiento mieloablativo, se ha visto una
mayor supervivencia, en estudios a largo
plazo se ha visto un declive acelerado en los
indicadores de actividad tímica y en la gene-
ración de poblaciones oligoclonales de célu-
las T.(Cunningham-Rundles & Ponda,
2005) De hecho, muchos pacientes demues-
tran una falta de reconstitución de la inmuni-
dad humoral (incapacidad de realizar un
cambio de isotipo), por lo cual deben conti-
nuar recibiendo inmunoglobulina intrave-
nosa. Esto se debe a la presencia de un qui-
merismo parcial (>80%), en que los linfocitos
T y NK son de origen del implante, mientras
que las demás líneas hematopoyéticas si-
guen siendo del paciente. Lo anterior parece
ser una consecuencia de la ausencia de im-
plantación de las células madre en la médula
ósea, restringiéndose ésta al timo. Además,
la reconstitución de las células NK parece
ser menos eficiente, posiblemente debido a
una menor capacidad de expansión de sus
precursores. De este modo, se propone que
en los pacientes trasplantados sin trata-
miento mieloablativo habrá un decaimiento
progresivo de la producción de células T y
NK postinjerto, dada la reducción crónica de
la actividad del timo y un número finito de
precursores en ausencia de mayor interven-
ción inmunológica. De hecho, 10 a 15 años
después del TCMH no mieloablativo, es im-
posible detectar células T vírgenes en estos
pacientes; el estado del tejido tímico al mo-
mento del trasplante parece ser otro factor
determinante en este proceso. Para evitar
estas complicaciones a largo plazo, se pro-
pone la administración de trasplantes suple-
mentarios con mieloablación o el uso de te-
rapia génica complementaria.(Fischer et al.,
2005)
Terapia génica:
En la mayoría de los fenotipos de SCID, una
mutación espontánea reversora del defecto
SINDROME ANTIFOSFOLIPIDOS
genético (es decir, una mutación que con-
vierte el gen mutado a su estado normal)
confiere una ventaja adaptativa para esa cé-
lula y sus clones, lo cual, en los raros casos
en que esto se da, desemboca en una ex-
pansión del clon revertido (que perdió la mu-
tación) y una recuperación clínica del pa-
ciente. Este hecho sugirió desde hace mu-
cho la susceptibilidad de estos trastornos
ante la terapia génica. (Rivat, Santilli,
Gaspar, & Thrasher, 2012)
La terapia génica ha sido probada en estu-
dios in vitro para SCID ligada al X, deficien-
cia de JAK3 y deficiencia de RAG-2; ha sido
aplicada con éxito en pacientes con SCID
debida a dos formas de SCID: deficiencia de
γc y de ADA. Solamente un paciente ha sido
tratado por mutación en JAK3, pero sin éxito.
Desde 1999 hasta 2002, aproximadamente
20 pacientes en ensayos clínicos, en Fran-
cia, Reino Unido y Estados Unidos, fueron
sometidos a este tipo de terapias, lográn-
dose un tratamiento exitoso en 17 de
ellos.(Rivat et al., 2012)
-Desventajas y limitaciones:
Se ha visto el desarrollo de desórdenes lin-
foproliferativos en niños tratados con trans-
ducción del gen para la cadena común γ de
los receptores de citocinas (γc), pero no para
la terapia génica para la deficiencia de ADA
. De hecho, de los 20 pacientes tratados
hasta 2002, 4 desarrollaron leucemia linfo-
blástica aguda entre 2 y 6 años luego de la
terapia. En los primeros 2 pacientes se iden-
tificó la inserción del vector cerca del promo-
tor del gen LMO2 (LIM domain only 2 (rhom-
botin-like 1)) (causando su sobreexpresión),
el cual es un factor de transcripción impor-
tante en la hemopoyesis funcionando como
puente entre complejos multiproteicos que
intervienen en el control de la división celular
y es expresado tempranamente durante el
desarrollo de los precursores tímicos.(Pike-
Overzet, van der Burg, Wagemaker, van
Dongen, & Staal, 2007b)
10
RESULTADOS
Dentro de la búsqueda inicial de la literatura,
se encontraron alrededor de 120 artículos,
de los cuales se excluyeron 45 artículos por
no cumplir con los criterios de inclusión.
Para la revisión se seleccionaron 22 artícu-
los de investigación los cuales fueron inclui-
dos en el presente artículo.
Después de analizar los artículos seleccio-
nados fueron organizados numéricamente
en carpetas, para su mejor ubicación y utili-
zación a la hora de trabajar.
DISCUSIÓN
No se presentaron conflictos de interés
CONCLUSIÓN.
Teniendo en consideración la complejidad
de los mecanismos de tolerancia, la impor-
tancia de la susceptibilidad genética y la par-
ticipación de actores externos es casi impo-
sible definir un modelo único de autoinmuni-
dad. Revisión bibliográfica de los avances en
el conocimiento y manejo de la inmunodefi-
ciencia combinada grave (ICG) en los últi-
mos 20 años, incidiendo en la importancia de
la sospecha clínica y analítica, La mayoría
de defectos genéticos responsables se here-
dan de manera recesiva. Se revisan los prin-
cipios generales de tratamiento de soporte y
los avances en el trasplante de precursores
hematopoyéticos (TPH). Se analizan la tera-
pia enzimática sustitutiva para el déficit de
adenosina desaminasa (ADA) y los avances
en terapia génica. Asi mismo, se identifican
los factores que han mejorado el pronóstico
de estos pacientes, que con un diagnóstico
precoz alcanzan una supervivencia superior
al 90%. El tratamiento de soporte consiste en
aislar al paciente, evitar las vacunas atenua-
das, optimizar el estado nutricional y admi-
nistrar profilaxis antiinfecciosa (cotrimoxazol
para P. jirovecii, junto con cobertura antiviral
ARTÍCULO DE REVISIÓN INMUNODEFICIENCIA SEVERA COMBI-
NADA

y/o antifúngica según la situación clínica y

las guías locales) e inmunoglobulina sustitu-
tiva (intravenosa o subcutánea). En las
transfusiones de hemoderivados deben em-
plearse productos irradiados y negativos
para citomegalovirus. El tratamiento defini-
tivo es el trasplante de precursores hemato-
poyéticos (TPH). En los últimos años se está
desarrollando terapia génica utilizando célu-
las hematopoyéticas autólogas modificadas
genéticamente. El uso de nuevas tecnolo-
gías de secuenciación masiva está facili-
tando un abordaje diagnóstico más rápido, al
permitir secuenciar a la vez múltiples genes
cuyas mutaciones dan lugar a fenotipos clí-
nicos e inmunológicos similares de ICG. Es-
tos avances ofrecen nuevos datos sobre las
frecuencias relativas de las ICG y ayudan a
identificar nuevos defectos genéticos3. (Pi-
card C, Fischer A. 2014). La gran expecta-
tiva terapéutica es la terapia génica, cuyo
objetivo es restaurar la función del gen
afecto en la ICG. Las estrategias mediante el
uso de vectores lentivirales y retrovirales con
capacidad de autoinactivación dotan de una
seguridad de la que carecieron abordajes
previos, en los que hasta un 25% de los in-
munodeficientes tratados con terapia génica
desarrollaron leucemias5. Esta seguridad,
además, se acompaña de tasas de restitu-
ción funcional óptimas clínicamente. Aque-
llos abordajes que no impliquen el uso de
vectores virales, como la edición de genoma
diana por nucleasas, serán probablemente
el futuro de la terapia génica en las ICG6.
(Genovese P, Schiroli G, Escobar G, Di
Tomaso T, Firrito C, Calabria A, 2014)

11
SINDROME ANTIFOSFOLIPIDOS

9. Cunningham-Rundles, C., & Ponda, P. P.

BIBLIOGRAFIA. (2005). Molecular defects in T- and B-cell
primary immunodeficiency diseases. Nature
1. Alberto Contreras-Verduzco, F., Adriana Reviews Immunology, 5(11), 880–892.
Morales-Vázquez, D., Alejandro Medina- https://doi.org/10.1038/nri1713
Torres, E., & Sara Elva Espinosa-Padilla, D. 10. Felgentreff, K., Perez-Becker, R.,
(2014). www.medigraphic.org.mx Speckmann, C., Schwarz, K., Kalwak, K.,
Diagnóstico oportuno de la inmunodefi Markelj, G., … Ehl, S. (2011). Clinical and
ciencia combinada grave (SCID) a través del immunological manifestations of patients
tamiz neonatal, 23, 48–56. with atypical severe combined
2. Arnedo, T., Aiello, C., Jeworutzki, E., immunodeficiency. Clinical Immunology,
Dentici, M. L., Uziel, G., Simonati, A., … 141(1), 73–82.
Scheper, G. C. (2014). Mutant GlialCAM https://doi.org/10.1016/j.clim.2011.05.007
causes megalencephalic 11. Fischer, A., Le Deist, F., Hacein-Bey-Abina,
leukoencephalopathy with subcortical cysts, S., André-Schmutz, I., De Saint Basile, G.,
benign familial macrocephaly, and De Villartay, J. P., & Cavazzana-Calvo, M.
macrocephaly with retardation and autism. (2005). Severe combined immunodeficiency.
Annals of Neurology, 88(6), 41–48. A model disease for molecular immunology
https://doi.org/10.1002/humu and therapy. Immunological Reviews, 203,
3. Arrieta - Bolaños, E. (2010). Recent 98–109. https://doi.org/10.1111/j.0105-
advances in the molecular etiology and 2896.2005.00223.x
treatment of Severe Combined 12. García Martínez, J. M., Español, T.,
Immunodeficiency (SCID). Revista Gurbindo, M. D., & Casas C, C. (2007).
Biomédica, 21(1), 35–47. Retrieved from Update on the treatment of primary
http://dialnet.unirioja.es/servlet/articulo?codi immunodeficiencies. Allergologia et
go=3992767&info=resumen&idioma=ENG Immunopathologia, 35(5), 184–192.
4. Bonilla, F. A., & Geha, R. S. (2006). 2. https://doi.org/10.1157/13110313
Update on primary immunodeficiency 13. Jaramillo, L. (2000). Inmunodeficiencia
diseases. Journal of Allergy and Clinical combinada severa. Universidad Nacional de
Immunology, 117(2 SUPPL. 2), 435–441. Colombia, Revista de La Facultad de
https://doi.org/10.1016/j.jaci.2005.09.051 Medicina, 7, 154–156.
5. Buckley, R. H., & Buckley, R. H. (2018). 14. López, Á. R., Pastor, E. G., Enguidanos, A.
Inmunodeficiencias celulares y de G., Cañas, C. L., Mendez, E. R., Tapia, A. L.,
anticuerpos combinadas primarias. Nelson. … Gallardo, Á. S. (2009a). Diagnóstico
Tratado de pediatría (20th Editi). Elsevier genético preimplantacional en un caso de una
Espa8#241;a, S.L.U. paciente portadora de una inmunodeficiencia
https://doi.org/10.1016/B978-84-9113-015- combinada severa. Revisión crítica de este
4/00126-X procedimiento en ciclos de FIV-ICSI.
6. Campins, M., & Bayas, J. M. (2009). Progresos En Obstetricia Y Ginecologia,
Capítulo 12. Vacunaciones en pacientes con 52(7), 416–421.
inmunodeficiencias graves. Medicina https://doi.org/10.1016/S0304-
Preventiva, 15(4), 54–58. 5013(09)71813-8
https://doi.org/10.1016/S1576- 15. Mazariegos, M. S. (2013). Inmunología, 2(3),
9887(14)70078-0 94–101.
7. Candotti, F., Notarangelo, L. D., & Shea, J. J. 16. McGhee, S. A., Stiehm, E. R., & McCabe, E.
O. (2005). Jak3, Severe Combined R. B. (2005). Potential Costs and Benefits of
Immunodeficiency , and a new class of Newborn Screening for Severe Combined
immunosuppressive drugs. Immunological Immunodeficiency. The Journal of
Reviews, 203, 127–142. Pediatrics, 147(5), 603–608.
8. Chan, K., & Puck, J. M. (2005). https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2005.06.001
Development of population-based newborn 17. Merchant, R. H., Parekh, D., Ahmad, N.,
screening for severe combined Madkaikar, M., & Ahmed, J. (2014). X
immunodeficiency. Journal of Allergy and linked Agammaglobulinemia: A single
Clinical Immunology, 115(2), 391–398. centre experience from India. Indian Journal
https://doi.org/10.1016/j.jaci.2004.10.012 of Pediatrics, 81(1), 92–94.
https://doi.org/10.1007/s12098-013-1113-9

12
ARTÍCULO DE REVISIÓN INMUNODEFICIENCIA SEVERA COMBI-
NADA

18. O’Shea, J. J., Husa, M., Li, D., Hofmann, S.

R., Watford, W., Roberts, J. L., … Candotti,
F. (2004). Jak3 and the pathogenesis of
severe combined immunodeficiency.
Molecular Immunology, 41(6-7), 727–737.
https://doi.org/10.1016/j.molimm.2004.04.0
14
19. Olbrich, P., De Felipe, B., Delgado-Pecellin,
C., Rodero, R., Rojas, P., Aguayo, J., …
Neth, O. (2014). Primer estudio piloto en
España sobre el cribado neonatal de las
inmunodeficiencias primarias: TRECS y
KRECS identifican linfopenias T y B graves.
Anales de Pediatria, 81(5), 310–317.
https://doi.org/10.1016/j.anpedi.2014.08.002
20. Pike-Overzet, K., van der Burg, M.,
Wagemaker, G., van Dongen, J. J. M., &
Staal, F. J. T. (2007a). New insights and
unresolved issues regarding insertional
mutagenesis in X-linked SCID gene therapy.
Molecular Therapy, 15(11), 1910–1916.
https://doi.org/10.1038/sj.mt.6300297
21. Rivat, C., Santilli, G., Gaspar, H. B., &
Thrasher, A. J. (2012). Gene Therapy for
Primary Immunodeficiencies. Human Gene
Therapy, 23(7), 668–675.
https://doi.org/10.1089/hum.2012.116
22. Severe combined immunodeficiency: A tale
of two brothers. (2008). Paediatrics and
Child Health, 13(5), 386.
https://doi.org/10.1093/pch/13.5.386
23. Slatter, M. A., & Cant, A. J. (2011).
Hematopoietic stem cell transplantation for
primary immunodeficiency diseases. Annals
of the New York Academy of Sciences,
1238(1), 122–131.
https://doi.org/10.1111/j.1749-
6632.2011.06243.x
24. Turul, T., Tezcan, I., Artac, H., De Bruin-
Versteeg, S., Barendregt, B. H., Reisli, I., …
Van Der Burg, M. (2009). Clinical
heterogeneity can hamper the diagnosis of
patients with ZAP70 deficiency. European
Journal of Pediatrics, 168(1), 87–93.
https://doi.org/10.1007/s00431-008-0718-x

13