Universidad de Guadalajara

Bautista Díaz, Valeria

LQFB
Principios básicos de la quimioterapia

Bases moleculares de la quimioterapia

 Quimioterápicos: sustancias químicas tóxicas para el microorganismo (mo) patógeno (o las
células neoplásicas), pero seguras para el huésped.
 Comensales: mo que no produce enfermedad normalmente, a menos que haya
inmunodeficiencia.
 Organismos vivos: procariontes (células sin núcleo: bacterias) y eucariontes (células con núcleo:
protozoos, hongos, helmintos
 Priones: agentes proteináceos que provocan enfermedad, pero resisten a todos los intentos de
clasificación, y no se dispone de antídoto conocido en la actualidad. Están en una categoría
aparte, ya que necesitan utilizar la maquinaria metabólica de la célula huésped.

Estructura bacteriana
 Pared celular bacteriana: contiene peptidoglucano en todas las formas de bacterias, excepto en
micoplasmas. Su función es dar soporte a esta membrana plasmática subyacente.
Peptidoglucano: exclusivo de las células procariotas. Membrana plasmática: similar a la de las
células eucarióticas y está formada por una bicapa de fosfolípidos y proteínas; con excepción de
que no contiene esteroles, lo cual modifica la permeabilidad.
 Envoltura bacteriana: membrana plasmática + pared celular.
 Citoplasma: contiene enzimas solubles y ribosomas, el material genético está formado por un
solo cromosoma.
 No contiene mitocondrias y toda la generación de energía tiene lugar en la membrana
plasmática a través de los sistemas enzimáticos
 Membrana externa: única estructura adicional con relevancia para la quimioterapia, por fuera
de la pared celular. Permite clasificar a las bacterias según se tiña con la tinción de Gram. En las
bacterias Gram-, esta membrana puede impedir la penetración de antibacterianos y evitar el
acceso de la lisozima
 Lisozima: una enzima microbicida presente en los leucocitos, las lágrimas y otros tejidos
corporales y que degrada el peptidoglucano).

Reacciones bioquímicas que pueden ser dianas de los antibacterianos

 Clase I: utilización de glucosa o de alguna fuente alternativa de carbono para generar

energía (ATP) y la síntesis de compuestos sencillos de carbono. Dianas no prometedoras ya
que las bacterias y las células humanas usan la vía Embden-Meyer y el ciclo de ácidos
tricarboxílicos para obtener energía. Aun bloqueando las vías de la glucosa, las bacterias
pueden utilizar otras (lactato).
 Clase II: utilización de los precursores clase I para la síntesis de aminoácidos, nucleótidos,
fosfolípidos, aminoazúcares, hidratos de carbono y factores de crecimiento. Son mejores
diana porque algunas vías que intervienen en las reacciones de clase II aparecen en las
células patógenas, pero no en las células humanas. Otro tipo de diana aparece cuando una
vía es idéntica en las bacterias y en los seres humanos, pero presenta una sensibilidad
diferencial en fármacos (vía del ácido fólico).
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 Clase III: convierten las moléculas pequeñas en macromoléculas: proteínas, ARN, ADN,
polisacáridos y peptidoglucano. Son dianas muy buenas para la toxicidad selectiva, porque
las células no pueden captar sus macromoléculas del entorno y hay diferencias muy
pronunciadas entre las vías implicadas
o Otras posibles dianas: la membrana celular o, en organismos superiores (hongos y
células cancerosas), los microtúbulos y otros tejidos específicos (tejido muscular en
los helmintos)
 Folato: vía metabólica presente sólo en bacterias, pero no han desarrollado los mecanismos
necesarios de transporte y no pueden emplear el folato preformado, sino que tienen
necesariamente que sintetizar su propio folato. El tetrahidrofolato en bacterias es sensible
a trimetoprima, en plasmodios a pirimetamina y proguanilo.
 Sulfamidas: estructuralmente contienen un análogo del PABA (sulfanilamida) y compiten
con él por la enzima implicada en la síntesis de folato; de esta manera inhiben el
metabolismo de las bacterias. En consecuencia, son bacteriostáticas
 Bacteriostáticos: suprimen la división de las células, pero no las matan
 Bactericidas: matan a las células
 Flurouracilo: se usa en terapia antineoplásica que interfiere en la síntesis de timidilato.
Otros son mercaptopurina y tioguanina.
 Flucitosina: antimicótico. Se desamina a furouracilo
Síntesis de peptidoglucano
 Constituye la pared celular de las bacterias
 En Gram- : formada por una sola capa
 En Gram+ : presenta hasta 40 capas de peptidoglucano
 Estructura: esqueletos de aminoazúcares (alterna N-acetilglucosamina con residuos de
ácido N-acetilmurámico y un residuo de alanina terminal), de los cuales el último tiene
cadenas laterales peptídicas.
 Cicloserina: es un análogo estructural de la D-alanina impide la adición de las dos alaninas
por inhibición competitiva
 Vancomicina: inhibe la liberación del bloque de construcción desde el transportador,
impidiendo así su adición al extremo del peptidoglucano
 Bacitracina: interfiere en la regeneración del transportador lipídico bloqueando su
desfosforilación
 Penicilinas, cefalosporinas, b-lactámicos: inhiben la transpeptidación final de uniones
cruzadas al formar enlaces covalentes con proteínas de unión de penicilina (PBP) que
presentan actividad transpeptidasa y carboxipeptidasa, lo que impide la formación de
enlaces cruzados.

Síntesis proteica
La síntesis proteica tiene lugar en los ribosomas, los ribosomas procarióticos son diferentes, y esta
diferencia es la base de acción antimicrobiana selectiva de los antibióticos, el ribosoma bacteriano
consta de subunidades 50S y 30S, en estas síntesis están implicados el ARN mensajero y el ARN
transferencial, el ribosoma tiene tres sitios, el A, P y E.

Las subunidades 30S y 50S de los ribosomas, forman el complejo 70S, en el cual se desplaza el ARNm
que forman los codones, el cual a través del ARNt formal el polipéptido correspondiente.
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Los ácidos nucleicos de la célula son el ADN y ARN, hay tres tipos de ARN, el mensajero, de
transferencia y ribosomal, este último es parte esencial del ribosoma. El ADN es molde para la
síntesis de ADN, ARN y de proteínas, formado por nucleótidos estos formados por una base
nitrogenada unida a un azúcar y fosfato, hay dos bases nitrogenadas purínicas (A y G) y dos
pirimidíncas (C y T).

El inicio de la síntesis del ADN precisa de la separación y desdoblamiento de la doble hélice, esto
con ayuda de una proteína, la ADN girasa, esto permite dos hebras independientes, a la ual, con
ayuda de otras enzimas, como la ADN polimerasa, va añadiendo las unidades de nucleótidos
respectivos, esta síntesis y la diferencia que existe entre los organismos eucariontes y procariontes
permite interferir en las vías metabólicas que generan los precursores de los nucleótidos.

Algunos fármacos permiten alterar las propiedades de emparejamiento de bases del molde, que
dan lugar a mutaciones en el marco de lectura o a emparejamientos erróneos.

La dactinomicina produce la inhibición de la ADN o ARN polimerasa, uniéndose a los residuos de

guanina del ADN y bloquea el desplazamiento de la ARN polimerasa, impidiendo la transcripción y
posteriormente de la síntesis proteica.

Otra clase de fármacos actúan inhibiendo la ADN girasa, evitando así el trabajo respectivo de la
enzima, estos tipos de fármacos son útiles en infecciones por bacterias gramngativas.

Hay, además, variedad de fármacos que tienen efectos directos sobre el ADN, los fármacos
alquilantes formando uniones covalentes con las bases del ADN, impidiendo así la replicación, otros
actúan determinando la fragmentación de las hebras de ADN tras la formación de radicales libres,
sin embargo, ningún antibacteriano actúa por estos mecanismos.

Estructuras celulares como posibles dianas

La membrana plasmática es similar entre bacterias y mamíferos, no obstante, esta estructura se

desorganiza de manera más fácil, esta diferencia es aprovechable para el uso de antibacterianas, las
polimixinas, antibióticos que rompen los fosfolípidos de las células. En antifúngicos está la nistatina
y anforetericina que actúan como ionóforos y fugan cationes, los azoles inhiben la síntesis de
ergosterol, alterando la función de las enzimas asociadas a la membrana.

Los microtúbulos y los microfilamentos son dianas importantes, por ejemplo, los benzoimidazol y
otros quimioterapéuticos presentan actividad selectiva a la tubulina e impiden la formación de
microtubulos.

Otra clase de fármacos actúan inhibiendo la capacidad de división celular, afectando a los
microtúbulos implicados en este, estos fármacos son la vinblastina y vincristina.

Las vacuolas alimenticias, es decir, el sitio donde el microorganismo se desarrollará y sobrevivirá a

las defensas del huésped, un ejemplo de quimioterapéutico que actúa directamente en el sitio
alimenticio es la cloroquina, con acción antipalúdica, que actúa en la forma eritrocítica del
plasmodio del paludismo al inhibir la polimerasa del hemo del plasmodio.

Otra diana estructural son las fibras musculares, en este sitio se engloban algunos antihelmínticos,
la piperazina, por ejemplo, es agonista de los canales de cloruro específicos de parásitos regulados
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por el GABA en el musculo, las avermectinas que aumentan la permeabilidad al cloruro en el
musculo, y el levamisol, agonista de los receptores colinérgicos nicotínicos del musculo.

Resistencia a los antibióticos

El desarrollo de fármacos eficaces y seguros para tratar las infecciones bacterianas ha revolucionado
el tratamiento médico y ha disminuido notablemente la morbilidad y mortalidad de las
enfermedades microbianas. Sin embargo, el desarrollo de antibacterianos eficaces se ha
acompañado de la aparición de microorganismos resistentes a los mismos; el corto tiempo de
duplicación de muchas especies bacterianas brinda oportunidades de adaptación evolutiva. El
fenómeno de resistencia impone graves restricciones a las opciones disponibles para el tratamiento
médico de numerosas infecciones bacterianas. También se puede desarrollar resistencia a los
quimioterápicos en protozoos, parásitos multicelulares y poblaciones de células malignas.

La resistencia a antibióticos en las bacterias se produce mediante tres mecanismos:

 Por transferencia de bacterias entre personas.

 Por transferencia de genes de resistencia entre bacterias (en plásmidos).
 Por transferencia de genes de resistencia entre elementos genéticos del interior de la bacteria,
en transposones.

Determinantes genéticos de la resistencia a los antibióticos

Determinantes cromosómicos: mutaciones

La tasa de mutación espontánea en poblaciones bacterianas para cualquier gen es baja y existe una
probabilidad aproximada de 1 por cada 10 millones que una bacteria al dividirse dé lugar a una
bacteria hija que contenga una mutación de un gen concreto. Sin embargo, en una infección puede
haber muchas más bacterias y la probabilidad de que exista una mutación que produzca un cambio
que genere resistencia a fármacos es elevada en algunas especies de bacterias y con algunos
fármacos. Si una población bacteriana infecciosa contiene mutantes resistentes a un antibiótico
determinado se expone a ese antibiótico, los mutantes tendrán una ventaja selectiva; en la mayoría
de los casos, la drástica reducción de la población por el antibiótico permite que las defensas
naturales del huésped destruyan con eficacia los patógenos invasores.

La resistencia de mutaciones cromosómicas es importante en casos como las infecciones por S.

aureus resistentes a la meticilina o la tuberculosis.

Amplificación de genes

La duplicación y amplificación de genes son mecanismos importantes para el desarrollo de

resistencias en algunos organismos; el tratamiento con antibióticos puede inducir la formación de
un número aumentado de copias de genes de resistencia preexistentes, como enzimas destructoras
de antibiótico y bombas de expulsión.
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Determinantes extracromosómicos: plásmidos

Muchas especies de bacterias contienen, además del cromosoma, elementos genéticos

extracromosómicos denominados plásmidos, que se encuentran libres en el citoplasma. Son
elementos genéticos diferentes al cromosoma que se pueden replicar de forma independiente. Los
plásmidos que contienen genes de resistencia a antibióticos (genes r) se denominan plásmidos R.
Parte de la resistencia a fármacos que se encuentra está determinada por plásmidos.

Transferencia de genes de resistencia entre elementos genéticos del interior de la bacteria

Transposones

Algunos fragmentos de ADN se transfieren (transponen) con bastante rapidez desde un plásmido a
otro y también desde un plásmido al cromosoma; porque puede existir una integración de estos
segmentos de ADN (se denominan transposones) en el ADN aceptor independientemente del
mecanismo normal de recombinación genética homóloga. Los transposones no pueden replicarse
de forma independiente, aunque algunos pueden hacerlo durante el proceso de integración dando
lugar a una copia tanto del ADN donante como del ADN aceptor. Los transposones pueden llevar
uno o más genes de resistencia y pueden «hacer autostop» en un plásmido hacia una nueva especie
de bacteria; el transposón puede transferirse a su cromosoma o a sus plásmidos naturales.

Casetes génicos e integrones

Los plásmidos y los transposones no son los únicos mecanismos que ha desarrollado la selección
natural. La resistencia se puede propagar por otro elemento móvil: el casete génico, formado por
un gen de resistencia unido a un pequeño sitio de reconocimiento. Se pueden almacenar juntos
varios casetes en una matriz multicasete, que se puede integrar en una unidad móvil de ADN de
mayor tamaño, denominada integrón. El integrón contiene un gen para una enzima, la integrasa
que inserta los casetes en puntos concretos del integrón. Sistema (transposón/integrón/matriz de
casete multirresistencia) permite una transferencia rápida y eficiente de resistencia a múltiples
fármacos entre elementos genéticos.

Transferencia de genes de resistencia

Entre bacterias

La transferencia de genes de resistencia entre bacterias de la misma especie y de diferentes especies

tiene una importancia fundamental en la propagación de la resistencia a antibióticos. Mecanismo
más importante es la conjugación, otros mecanismos de transferencia génica, como la transducción
y transformación, tienen una importancia menor.

Conjugación
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La conjugación supone un contacto célula-célula durante el cual se transfiere el ADN cromosómico
o extracromosómico desde una bacteria a otra. Principal mecanismo para la propagación de la
resistencia. Codificada en los plásmidos de conjugación, plásmidos que contienen genes de
transferencia que, en bacterias coliformes, codifican la producción por la bacteria huésped de
túbulos superficiales de proteínas que conectan las dos células, el pili sexual. El plásmido de
conjugación pasa desde una bacteria a otra, que es habitualmente de la misma especie. Bacterias
gramnegativas y algunas grampositivas se pueden conjugar. Existen plásmidos que atraviesan las
barreras de especie y aceptan un huésped fácilmente, definidos como plásmidos promiscuos

Los plásmidos R son conjugativos, los plásmidos no conjugativos, coexisten en una célula «donante»
que tiene plásmidos conjugativos, pueden hacer «autostop» desde una bacteria a otra con el
plásmido conjugativo.

Transducción

Proceso mediante el cual el ADN plasmídico se encierra en un virus bacteriano (o fago) y se transfiere
a otra bacteria de la misma especie. Medio relativamente ineficaz de transferencia de material
genético, pero es clínicamente importante en la transmisión de genes de resistencia entre cepas de
estafilococos y de estreptococos.

Transformación

En pocas especies y en condiciones naturales una bacteria puede sufrir una transformación al captar
ADN desnudo desde su entorno e incorporarlo en su genoma mediante el mecanismo normal de
recombinación homóloga. No es importante clínicamente.

Mecanismos bioquímicos de la resistencia a los antibióticos

Producción de una enzima que inactiva el fármaco

Inactivación de los antibióticos β-lactámicos

Las enzimas implicadas son las β-lactamasas que escinden el anillo β-lactámico de las penicilinas y
las cefalosporinas, sin embargo, algunas de estas enzimas tienen preferencia por las penicilinas y
otras por las cefalosporinas.

Los estafilococos son las principales bacterias que producen β-lactamasas y los genes que codifican
estas enzimas, que en estas bacterias son inducibles. veces. La enzima puede atravesar la envoltura
e inactivar las moléculas del antibiótico en el medio circundante. El grave problema clínico que
plantean los estafilococos resistentes por la producción de b-lactamasas se abordó con el desarrollo
de penicilinas semisintéticas.

Inactivación de cloranfenicol

Esto pasa en presencia de la enzima cloranfenicol acetiltransferasa, una enzima que producen cepas
resistentes de bacterias gram (+) y (-), y el gen de resistencia es transportado por plásmidos. En las
bacterias gram (-) la enzima se produce de maneras constitutiva.

Inactivación de los aminoglucósidos

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Esta se debe a la fosforilación, adenilación o acetilación del fármaco, y se han encontrado las
enzimas necesarias en bacterias gram (+) y (-). El gen se transmite por medio de plásmidos y
transposones.

Alteración del sitio sensible al fármaco o del sitio de unión del fármaco

Los aminoglucósidos se unen a la subunidad 30S del ribosoma y este puede alterarse por mutaciones
cromosómicas.

La base de resistencia es una mutación mediada por plásmidos en el sitio de unión de la eritromicina,
en su caso, en la subunidad 50S. En el caso de la rifampicina es por la alteración de la ARN
polimerasa.

Disminución de la acumulación del fármaco en la bacteria

Un ejemplo es la resistencia a las tetraciclinas mediada por plásmidos en bacterias gram (+) y (-). Los
genes de resistencia del plásmido codifican proteínas inducibles de la membrana bacteriana, las
cuales, de forma dependiente de energía, favorecen la salida de las tetraciclinas y, por tanto, la
resistencia.

Desarrollo de una vía que evita la reacción inhibida por el antibiótico

La resistencia a la trimetoprima es consecuencia de la síntesis dirigida por plásmidos un

dihidrofolato reductasa con afinidad escasa o nula por la trimetoprima. Se transfiere mediante
transducción y se puede propagar mediante transposones. La resistencia de muchas bacterias a las
sulfamidas esta mediada por plásmidos y se debe a la producción de una forma de dihidropteroato
sintetasa con una baja afinidad por las sulfamidas.

Estado actual de la resistencia bacteriana a los antibióticos

El desarrollo más preocupante de resistencias ha tenido lugar en los estafilococos, una de las causas
más frecuentes de infecciones hematógenas hospitalarias. S. aureus también puede manifestar
resistencia a otros antibióticos, como se señala a continuación:

 Estreptomicina (debido a una alteración determinada cromosómicamente del sitio diana).

 Aminoglucósidos en general (debido a la alteración del sitio diana y a enzimas inactivadoras
determinadas por plásmidos).
 Cloranfenicol y macrólidos (debido a enzimas determinadas por plásmidos).
 Trimetoprima (debido al dihidrofolato reductasa resistente a fármacos codificada por
transposones).
 Sulfamidas (debido al aumento de la producción del PABA determinada
cromosómicamente).
 Rifampicina (se piensa que está producida por un aumento de la salida del fármaco
determinada por cromosomas y por plásmidos).
 Ácido fusídico (debido a una menor afinidad del sitio diana mediada por cromosomas o a
una reducción de la permeabilidad al fármaco codificada por plásmidos).
 Quinolonas, por ejemplo, el ciprofloxacino y el norfloxacino (debido a una reducción de la
captación determinada cromosómicamente).