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Dolo
Dolo
312 REVISIONES
1
MD, PhD.
Director, División de Investigación
Departamento de Medicina del Dolor y Cuidados Paliativos
Centro Médico Beth Israel, Nueva York, NY.
Profesor Asistente, Departamentos de Neurología y
INTRODUCCIÓN
Anestesiología
Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY.
2
MD. Inyecciones epidurales, bloqueos de nervios peri-
Departamento de Medicina del Dolor y Cuidados Paliativos féricos, bloqueos de ganglios o cadenas simpáticas,
Centro Médico Beth Israel, Nueva York, NY. U.S.A. infiltraciones en articulaciones y otros procedimien-
tos son herramientas muy efectivas en el tratamiento
del dolor agudo; en cambio, el paciente con dolor
Recibido: 21/12/05 crónico requiere una estrategia multidisciplinaria.
Aceptado: 15/01/06
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Son varias las disciplinas que desde diferentes pers- mayor daño (ej. retirar la mano de un objeto calien-
pectivas pueden beneficiar al paciente con dolor cró- te luego del primer contacto). Por otro lado, dolor
nico (ej. anestesiología, neurología, rehabilitación, neuropático es una respuesta anormal e implica cam-
medicina interna y psiquiatría), pero, sin embargo, bios en la fisiología de la respuesta. Se han descrito
en USA, debido a la reducción drástica en el reinte- muchos tipos de dolor neuropático y no hay una cla-
gro de servicios de prestación, un gran número de sificación que satisfaga totalmente. La más frecuen-
especialistas se dedican exclusivamente a hacer pro- temente utilizada es la que se basa en la localización
cedimientos y se han alejado de la farmacología, del generador del dolor, y se han descrito dos tipos:
poniendo en compromiso las bases del tratamiento
multimodal. Más aún, aunque tradicionalmente los 1) dolor de origen central (ej. accidente cardio-
anestesiólogos han tenido la exclusividad en el área vascular, esclerosis múltiple).
de procedimientos, recientemente, debido a estos
cambios, se les han sumado un gran número de fisia- 2) dolor de origen periférico (ej. neuropatía dia-
tras y neurólogos, particularmente para intervencio- bética, neuropatía inducida por agentes quimiote-
nes como inyecciones epidurales e infiltraciones rapeuticos). El dolor neuropático de origen peri-
intraarticulares. Bajo esta visión más pragmática, el férico, con el tiempo puede desarrollar un com-
paciente que no mejora con este tipo de intervencio- ponente central, lo cual se conoce como “centra-
nes es referido a otros centros, para evitar acumula- lización” y envuelve cambios plásticos en el asta
ción de pacientes que requieran tratamiento prolon- posterior de la médula espinal. La distinción
gado farmacológico. Este enfoque, en gran parte for- entre los dos es muy importante por las implican-
zado por la nueva realidad económica en el área de ciones terapéuticas. Ciertamente, el dolor de ori-
la salud, si bien permite a ciertas prácticas mante- gen central es resistente a tratamiento (3), mien-
nerse económicamente competitivas, resulta en un tras que el periférico tiene una mejor respuesta y
manejo subóptimo del paciente con dolor crónico. pronóstico.
Con ánimo de volver a las bases, en esta revisión
abordaremos ciertos temas farmacológicos de gran
importancia en el tratamiento del paciente con dolor Fisiología del dolor
crónico de origen neuropático.
El tratamiento del paciente con dolor crónico con El dolor nociceptivo ocurre como consecuencia
componente neuropático representa un verdadero de- de la activación de receptores específicos (“desnu-
safío diagnóstico y terapéutico (1). La dificultad diag- dos”) que no tienen protección mielínica ni estructu-
nóstica se origina principalmente a la presentación ras adicionales especializadas y están ubicados en
del cuadro clínico. Ciertamente, el diagnóstico de dis- los tejidos (piel, músculos, dura, vísceras, articula-
trofia simpática refleja grado IV no requiere un ela- ciones), incluyendo nervios (nervo nervorum) (4).
borado grado de sofisticación de parte del observador, Cuando se produce una lesión en un tejido se liberan
pero es frecuente que el grado I pase inadvertido (2). elementos intracelulares (ej. K +, H +, ATP) (5) que
La otra causa es la gran variedad de factores que par- activan o sensibilizan a los nociceptores exagerando
ticipan de la fisiopatología de este fenómeno. Sin la repuesta dolorosa. En adición, en presencia de una
duda que un diagnóstico preciso permitirá la elección respuesta inflamatoria se activan mastocitos, los cua-
de las estrategias más adecuadas y resultará en un les liberan sustancias vasoactivas como histamina y
mayor porcentaje de respuestas positivas. sustancia P, que sensibilizan aún más a los nocicep-
tores. El aumento de la magnitud de la respuesta a un
estímulo doloroso se llama hiperalgesia, mientras
Tipos de dolor que la disminución del umbral para que se produzca
un impulso doloroso se conoce como hiperpatía
Se han descrito tres tipos principales de dolor: (Tabla I). La activación de los nociceptores genera
nociceptivo, neuropático y psicogénico. En esta potenciales de acción que se propagan centrípeta-
revisión nos referiremos fundamentalmente a los dos mente hacia el cuerpo de la neurona seudobipolar
primeros, por estar más relacionados a la disciplina que se halla localizada en el ganglio de la raíz dor-
de los lectores. sal (GRD), para luego ser transmitidos hacia el asta
El dolor nociceptivo es la respuesta normal del posterior de la espina dorsal. El asta posterior está
organismo a una injuria y tiene por objetivo prevenir organizada en láminas de neuronas que reciben pro-
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yecciones específicas de distintos tipos de fibras. Es más la generación de potenciales de acción (11).
así que las neuronas localizadas en las láminas I Estas interneuronas liberadoras de encefalinas están
reciben información nociceptiva directamente reguladas por vías descendentes, las cuales normal-
mediante fibras de clase C (finas, multimodales, sin mente están inhibidas por neuronas que contienen
cubierta de mielina), mientras que las localizadas en GABA (el neurotransmisor inhibitorio más abundan-
láminas I y IV reciben información dolorosa directa te en el sistema nervioso central [SNC]) y están ubi-
e indirectamente mediante fibras C o Aδ (gruesas, cadas en la sustancia gris periacueductal (12,13). Al
mielinizadas y específicas para estímulos mecáni- producirse un estímulo doloroso se liberan endorfi-
cos). Es en este nivel que los axones de las GRD nas en la sustancia gris periacueductal, las cuáles
hacen sinapsis con las neuronas de proyección. En inhiben a las neuronas inhibitorias (liberadoras de
condiciones normales la activación de un órgano por GABA). El resultado de esta doble inhibición es la
un estímulo doloroso resulta en la liberación de glu- facilitación de las vías descendentes, que eventual-
tamato (6) y sustancia P, los cuales activan recepto- mente resultan en:
res específicos localizados en la postsinapsis. La
cantidad de neurotransmisor (glutamato y sustancia 1) mayor liberación de encefalinas por las inter-
P) liberada a este nivel es regulada positivamente neuronas ubicadas en el asta posterior;
por los neuropéptidos CGRP, CCK,VIP, SP (7,8) o
negativamente por las encefalinas (9), las que se 2) disminución de la cantidad de glutamato y sus-
unen a receptores específicos ubicados en la pre y tancia P en la biofase (neurotransmisores de las
postsinapsis. Por lo tanto, las encefalinas no son los vías ascendentes de impulsos dolorosos);
neurotransmisores que transmiten impulsos doloro-
sos, sino que modulan la respuesta. En la presinapsis 3) consecuentemente, menor transmisión de
las encefalinas bloquean la entrada de calcio extra- impulsos dolorosos hacia el tálamo y desde éste a
celular disminuyendo su conductancia o indirecta- la corteza sensitiva. Estas vías descendentes tie-
mente activando la conductancia al potasio. La nen como mediadores los neurotransmisores
entrada de calcio extracelular es necesaria para per- serotonina y norepinefrina. Como estos neuro-
mitir que las vesículas que contienen glutamato y transmisores son regulados por los antidepresi-
sustancia P se fusionen con la membrana del botón vos tricíclicos, los antidepresivos inhibidores
presináptico, permitiendo así su liberación a la bio- selectivos de la recaptación de serotonina
fase (10). El efecto sobre la postsinapsis es más (SSRI’s) y los NSRI’s (no selectivos), se ha espe-
complejo. La generación de un potencial de acción culado que el mecanismo analgésico (indepen-
es el resultado de la sumatoria de pequeños cambios diente del efecto antidepresivo) que presentan
en el potencial de membrana, los que llevan el estos compuestos sea, al menos en parte, la des-
potencial de membrana a un valor menos negativo inhibición de esta vía descendente.
(ej. de –70 mV a –60), acercándolo al umbral de
generación de un potencial de acción (10). Las ence- La unión específica del neurotransmisor al recep-
falinas interfieren con la generación de estos poten- tor ubicado en la postsinapsis (cuerpo celular de la
ciales postsinápticos miniatura y así previenen el neurona de proyección) resulta en la generación de
disparo de potenciales de acción. En adición, las un potencial de acción que viaja hacia el tálamo
encefalinas alteran la permeabilidad de la membrana (núcleos posterior-medial-lateral [VPL] y ventro-
al potasio (haciendo su potencial de reposo más postero-medial [VPM]), donde hace sinapsis con una
negativo), alejándola del umbral y dificultando aún tercera neurona que proyecta sobre la corteza sensi-
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tiva. Una lesión en el tálamo (que involucre el VPM ja, descrita inicialmente en Alemania por Wolf
o VPL) puede causar dolor de origen central. Si bien (16) (1877) en pacientes con dolor crónico y alte-
esta lesión produce un síndrome que es considerado raciones vasomotoras.
el dolor de origen central por excelencia (le syndro-
me thalamique descrito por Déjérine-Roussy [14] en Tipo II: Este síndrome, descrito primeramente
1906), lesiones del tallo cerebral, cápsula interna o por Paget (17) en 1864 en heridos de la Guerra
de la subcorteza, también pueden causar dolor con Civil (USA) y bautizado causalgia en 1867 por
este tipo de características (15). Una observación Mitchel (18), es similar en su presentación pero
interesante es que el paciente con las vías talámicas causado por lesiones de estructuras nerviosas.
intactas, pero con lesiones en la corteza sensitiva o
de asociación, puede sentir dolor pero no puede Estos dos síndromes tienen las siguientes carac-
localizarlo. Cuando se aplica un estímulo doloroso terísticas en común:
al área del cuerpo que proyecta sobre la zona de la
corteza lesionada, el paciente presenta evidencia de 1) dolor que no corresponde a una distribución
dolor con gestos o sonidos, pero mueve el brazo en anatómica (no es radicular, no sigue la distribu-
forma aleatoria sin poder reconocer el área donde el ción de un nervio periférico);
dolor se origina. Cuando las tres neuronas de la vía
están intactas, el paciente puede sentir dolor y ade- 2) el miembro afectado puede o no presentar
más puede localizarlo tratando de retirar el estímulo cambios de temperatura (elevada o por debajo de
doloroso con su mano. lo normal), lo que evidencia que el sistema ner-
vioso simpático puede estar involucrado;
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en pacientes con cirugía abdominal o pélvica (20), y ejecución de bloqueos simpáticos está indicada. Si
vejiga urinaria (21). Dolor fantasma de los senos ha hay algún grado de respuesta está recomendado
sido reportado en 22% al 64% de las pacientes con repetirlo cada vez que el paciente presente recru-
cáncer de mama que fueron sometidas a mastectomía decimiento de los síntomas. Si la repuesta es muy
(22,23). En adición, dolor fantasma de ojo y pieza significativa en varias ocasiones, entonces inte-
dental, aunque infrecuentes, también han sido repor- rrupción quirúrgica de la inervación simpática del
tados. Alrededor de 10-90% de los pacientes que área puede ser considerada. 3) Neuroma es el pro-
sufren amputaciones desarrollan dolor fantasma, y en ducto de la regeneración caótica de un nervio que
80-90% de los casos se resuelve en un año (24). Si ha sido seccionado. En el segmento distal del ner-
los síntomas continúan más allá de ese período, la vio se produce degeneración walleriana (25), mien-
posibilidad de resolución disminuye significativa- tras que el proximal hace repetidos intentos infruc-
mente. La parte distal del miembro fantasma, con el tuosos de regeneración, dando una imagen conoci-
tiempo, se acerca al muñón y eventualmente el da como “cabeza de medusa”. Inyecciones con
paciente tiene la sensación de que ésta está pegada al anestésicos locales pueden ser beneficiosas, pero el
mismo. Esta sensación de acortamiento de la extre- efecto no dura demasiado. Exploración quirúrgica
midad fantasma se conoce como “telescoping” y es del área para “liberar” el nervio de tejido cicatrizal
un indicador de buen pronóstico. El paciente puede o para “enterrarlo” en el músculo y protegerlo de
presentar muchos síntomas diferentes en la extremi- microtraumas y compresiones puede ser beneficio-
dad fantasma (hormigueo, pinchazos, quemazón), so. En ocasiones remover el neuroma puede mejo-
pero raramente dolor en presencia de parestesias. rar los síntomas, pero tiende a recurrir. En una
serie de casos se observó que la gran mayoría de
El dolor en pacientes con amputación de una los pacientes a quienes se les removió un neuroma
extremidad es un modelo que permite apreciar la tres o más veces, éste continúa regenerándose y los
complejidad del dolor neuropático en toda su magni- síntomas empeoran significativamente. 4) Este
tud, ya que puede presentar varios tipos de dolor dolor tiende a ser superficial y quemante y puede
simultáneamente: mejorar con inyecciones en la herida quirúrgica o
con aplicación tópica de analgésicos locales, vita-
1) dolor fantasma; mina E o con cremas o parches que contengan
anestésicos locales.
2) SDRC sin o con componente simpático en el
área del muñón; C. Neuralgia postherpética (26)
te inspección de la membrana timpánica con un otos- dolor, pinchazos y agujas, vibración, y pérdida de
copio. La infección inicial ocurre en la edad infantil propiocepción que puede interferir con la escritura
y el agente que la produce es el virus varicela Zoster. y actividades básicas de la vida diaria, como soste-
Tiene las mismas características que un cuadro viral ner los cubiertos. El uso de cisplatino está limitado
con vesículas en diferentes grados de evolución. El a cáncer de cabeza y cuello, debido a la severidad
riesgo de contagio desaparece cuando se forman cos- de la neuropatía dolorosa en los dedos de las manos
tras sobre las lesiones. El cuadro se resuelve pero el y pies, que puede extenderse a las cuatro extremida-
virus queda latente en los ganglios de la espina dor- des (33). Los síntomas, que pueden verse aún con
sal por muchos años. Cuando el sistema inmune se dosis bajas, primeramente afectan los reflejos pro-
compromete se produce una reactivación y multipli- fundos y los síntomas pueden comenzar meses des-
cación en el ganglio que se acompaña de cambios pués de terminado el tratamiento. Oxaliplatin está
histológicos de necrosis e infiltrado linfocitario. Si molecularmente relacionado con cisplatino pero es
la infección se extiende centrípetamente hacia el menos tóxico, y por esto lo ha reemplazado en casi
asta posterior de la médula espinal, las consecuen- todos los protocolos, a excepción de los de cuello y
cias pueden ser más severas. En ocasiones, el virus cabeza, en los que cisplatino continúa utilizándose.
invade el líquido cefalorraquídeo y desde allí el Oxaliplatin puede producir parestesias y disestesias
parénquima cerebral, produciendo encefalitis viral. que son dosis-dependiente, y se resuelve rápida-
Más comúnmente viaja hacia la perifería y produce mente en el 85% de los casos (34), y probablemen-
lesiones en la piel que siguen la distribución del der- te refleje excitabilidad de los canales neuronales. El
matoma correspondiente al ganglio dorsal donde se 60% de los pacientes tratados con paclitaxil a dosis
produjo la reactivación viral. En el 16% de los casos de 250 mg/m 2 presentan parestesias de las manos y
puede involucrar más de un dermatoma (29). Las los pies, mientras que el 100% de los que reciben
lesiones nunca cruzan la línea media y se resuelven 1.000 mg/m 2 desarrollan neuropatía periférica de
con formación de costras en aproximadamente una tipo sensorial y motora, que en la mayoría de los
semana. Este período puede ser muy doloroso y los casos puede mejorar cuando se descontinúa el trata-
pacientes se quejan de severo escozor. Si el dolor no miento (35). Talidomida ha sido recientemente
se resuelve en 3 meses (algunos autores proponen 6 introducida para el tratamiento de mieloma múltiple
meses), la condición toma características de cronici- y puede producir una neuropatía axonal sensorial
dad, a la que se conoce como neuralgia postherpéti- que se ve más comúnmente con dosis de 25 a 1.600
ca (30). En 10% de los casos los pacientes se quejan mg/día (36). Vincristina es la droga más neurotóxi-
de dolor en el tórax en distribución dermatomal, ca de la familia de los alcaloides de la vinca y puede
pero no se identifican lesiones. Este fenómeno se presentar una neuropatía motora-sensitiva que llega
conoce como herpes Zoster sineherpete (31) (herpe- a interferir con los movimientos motores finos y
ticum) y tiene el mismo riesgo de progresar a neu- puede requerir descontinuación del tratamiento.
ralgia postherpética que la presentación común. El Característicamente produce debilidad de la dorso-
dolor es constante, intenso y algunos pacientes lo flexión de los pies, dando al paciente una marcha
describen como lancinante, otros como quemante y típica. La toxicidad puede ser exacerbada por la
otros como una combinación de ambos. Muchos administración simultánea de otros agentes quimio-
pacientes no pueden tolerar el contacto de la ropa y terapéuticos (ej. etoposide, teniposide) (37).
el dolor es agravado por corrientes de aire y el aire
acondicionado. E. Dolor neuropático inducido por radiación
D. Dolor neuropático inducido por quimioterapia Pacientes que reciben radiación para el trata-
miento de cáncer de seno o linfoma pueden desarro-
Pacientes con cáncer frecuentemente presentan llar plexopatía del plexo braquial hasta seis meses
neuropatía periférica con características específicas después de terminado el tratamiento. El diagnóstico
dependiendo del agente utilizado (32). En la mayo- diferencial más importante es el de metástasis en esa
ría de los casos, la neuropatía comienza por los área. Estudios de imágenes de resonancia magnética
dedos de los pies para luego comprometer los dedos (IRM) pueden aclarar el diagnóstico. Usualmente,
de las manos, pero puede extenderse a las cuatro los síntomas secundarios a radiación corresponden
extremidades y ser de tal intensidad que puede ser primariamente a un compromiso de la parte superior
invalidante. Los pacientes se pueden quejar de del plexo, mientras que la enfermedad con metásta-
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Valproato 400-1.200 En dos dosis Náuseas, temblor, aumento Canales de Na+ Código
de peso, alopecia, toxicidad abierto
hepática
Topiramato 25-400 En dos dosis Pérdida de peso, cálculos Canales de Na+ Control
renales, acidosis,
sedación, dificultades con
memoria y atención
sis o invasión directa linfomatosa suele afectar la por proteínas plasmáticas ya que no se metaboliza.
parte inferior. Este anticonvulsivante, que actúa sobre la unidad
α2δ de canales de calcio dependientes de voltaje,
tiene absorción variable, por lo que el rango de dosis
6. Tratamiento farmacológico del dolor de origen es extremo (300-3.600 mg/día). Un estudio clínico
neuropático reciente muestra que la respuesta analgésica de la
combinación de gabapentina y morfina es mayor que
A. Agentes anticonvulsivantes (Tabla II) la suma de los efectos individuales en pacientes con
dolor de origen neuropático (42). Más recientemen-
Gabapentina es ampliamente utilizada para el tra- te se ha introducido una molécula relacionada a
tamiento de dolor neuropático de origen oncológico gabapentina (pregabalina), pero que tiene una farma-
(38) o no oncológico (ej. neuropatía diabética [39], cocinética previsible, con una dosis terapéutica que
neuralgia postherpética [40], secundario a quimiote- oscila entre los 200 y 400 mg/día. Si bien el perfil de
rapia [41]), debido a su baja toxicidad, baja afinidad efectos adversos es similar a gabapentina (nistagmo
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a extremos de la mirada lateral, incremento de peso, piel también pueden observarse. Asimismo, puede
dificultad en concentración, balance, recordar nom- ocurrir caída en los niveles plasmáticos de sodio y
bres y sedación), por lo que también se la considera neutrófilos. Cuando el paciente no experimenta
segura, puede producir síndrome de abstinencia y se mejoría con estas drogas, entonces levetiracetam,
ha descrito un caso de edema cerebral con su inte- topiramato, zonisanida y tiagabina pueden ser utili-
rrupción abrupta. Estudios doble ciego han demos- zados (52).
trado que esta medicación es útil en el tratamiento
de dolor neuropático (43), incluyendo neuropatía dia- B. Antidepresivos (Tabla III)
bética (44), PHN (45) y fibromialgia. Lamotrigina
parecería ser útil en el tratamiento de dolor neuropá- Estas drogas pueden ser muy beneficiosas porque
tico (46). Datos experimentales preclínicos (47), la presencia de depresión es frecuentemente encon-
como así también estudios clínicos en pacientes con trada en pacientes con dolor crónico. Los antidepre-
neuropatía de origen periférico (neuropatía diabética sivos que mostraron primeramente gran eficacia
y neuralgia del trigémino) y central (48,49) (acci- analgésica (independiente de su efecto antidepresivo)
dente cardiovascular) demostraron una respuesta en el tratamiento de dolor neuropático de origen
analgésica del 50%. Casos de hipersensibilidad oncológico (53) y no oncológico (54) fueron los
severa, como Steven Johnson, pueden ocurrir en 1% agentes tricíclicos (55-57). Su utilización en pacien-
de los pacientes tratados (50). Si la reacción cutánea tes geriátricos es limitada debido a los efectos anti-
(presente en 10% de los pacientes) no mejora con el colinérgicos (confusión, retención de orina, hipoten-
tiempo y empeora en forma dosis-dependiente, si sión ortostática, ciclopejía, pérdida de equilibrio,
este efecto adverso es observado, la medicación somnolencia). Debido a la mayor tolerabilidad,
debe descontinuarse rápidamente o rotarse a otro recientemente se han introducido los SSRIs y los
anticonvulsivante o un antidepresivo con actividad NSRIs. Entre estas opciones, las drogas con mecanis-
analgésica. Oxcarbazepina, metabolito de carbama- mo de acción mixto (venlafaxina, paroxetina, dulo-
zepina (51), tiene efectos adversos similares a la xetina o bupropion [agonista dopaminérgico]) pare-
droga madre, pero es mejor tolerada. Lesiones de la cerían ser de mayor utilidad que los SSRIs (sertrali-
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na, fluoxetina). Estudios doble ciego han sugerido min. hasta alcanzar una dosis total de 100 mg (en el
que buproprion en dosis de 150 mg (acción prolon- paciente adulto). El efecto puede durar de 3-21 días.
gada) dos veces al día puede producir mejoría signi- En los pacientes que experimentan mejoría signifi-
ficativa en 50% de los pacientes (58), al igual que cativa se puede considerar infusión subcutánea con-
pacientes recibiendo duloxetina 30-60 mg/día (59). tinua de lidocaína en una cantidad de 1-2 mg/h, tra-
Paroxetina 30-70 mg/día también pude ser beneficio- tando de alcanzar niveles plasmáticos de 2,5 μg/ml.
sa en neuropatía diabética (60). Es importante recor- Los efectos adversos más comunes incluyen pareste-
dar que ausencia de respuesta a un anticonvulsivante sias, temblor, náuseas de origen central, distorsión
o antidepresivo no implica falta de respuesta a otros del habla, arritmias cardíacas, y poco frecuentemen-
medicamentos de las mismas o diferentes familias te convulsiones. En pacientes con riesgo de arritmias
farmacológicas (61). Más recientemente se ha descri- cardíacas deben suspenderse los tricíclicos (ej. desi-
to que venlafaxina y topiramato pueden reducir el pramina, amitriptilina, nortriptilina) antes de
dolor secundario a quimioterapia (62). comenzar la infusión con lidocaína. Si el paciente
experimenta una mejoría de alrededor del 50%,
C. Anestésicos locales (Tabla IV) entonces mexiletina (65) (forma oral de anestésico
local) puede comenzarse a 150 mg tres veces por
Los anestésicos locales pueden ser de utilidad en día. Los efectos adversos incluyen náuseas, seque-
crisis dolorosas de origen neuropático debido a dad de mucosas, alteración del sueño, somnolencia.
enfermedad oncológica (63) o no oncológica.
Cuando el paciente no responde a terapias conven- D. Opiáceos en el tratamiento de dolor neuropático
cionales se puede admitir al hospital para infusión
intravenosa continua de lidocaína (64). Los resulta- Los opiáceos fueron proscritos del tratamiento de
dos son variables y antes de comenzar la infusión es dolor neuropático hasta principios de la década del
recomendado verificar los niveles plasmáticos de las noventa, cuando un par de publicaciones mostraron
enzimas hepáticas, realizar un EKG y verificar que 50% de mejoría en este tipo de pacientes (66,67).
el paciente no tenga severa hipotensión. Luego, bajo Trabajos más recientes, por Flor y colaboradores, no
monitoreo cardíaco, se administran 1-2 mg/kg de sólo confirmaron estas observaciones, pero sugirie-
lidocaína por vía endovenosa en no menos de 30 ron que el tratamiento agresivo del dolor podría
min. La dosis puede ser repetida a intervalos de 10 revertir cambios plásticos en la corteza sensitivo-
Tabla IV. Otras drogas comúnmente utilizadas para el tratamiento del dolor neuropático.
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motora. Ciertamente, trabajos anteriores realizados indican que varios tenían desarreglos electrolíticos
por el mismo grupo y otros en pacientes con extremi- que podrían haber precipitado ese desenlace. En Beth
dades amputadas muestran que la representación sen- Israel Medical Center, New York, nosotros realizamos
sitivo-motora de la extremidad se acorta y es invadi- un estudio prospectivo de más de 100 pacientes con
da por la representación de áreas vecinas. En el caso dosis de hasta 1,5 gr/día de metadona oral, y si bien
de la mano, el dedo pulgar es vecino a los labios, los vimos prolongación del QTc en hombres (no en muje-
cuáles se expanden y avanzan sobre la representación res) durante el primer año de tratamiento, no vimos
de éste. Si bien los experimentos fueron realizados ningún caso de “torsades de pointes” (75). Por otro
con morfina, es muy probable que los mismos resul- lado, un estudio desarrollado en Sloan Kettering
tados pudieran obtenerse con otros opiáceos. Cancer Center, New York, con metadone endovenosa
Un opiáceo que merece mención aparte es la meta- en pacientes con dolor de origen oncológico mostró
dona porque en los últimos años, debido a su bajo alteraciones electrocardiográficas, pero tampoco mos-
costo y larga duración de acción, ha resurgido como tró “torsade de pointes” (76). Una complicación seria
un compuesto de primera línea para el tratamiento de puede presentarse cuando se rota de otro opiáceo a
dolor crónico (68). Los efectos adversos son compa- metadona en pacientes que han recibido medicación
rables con el de otros opiáceos (constipación, seda- en forma prolongada (77). Si bien la potencia de estos
ción, dependencia física) y además, en una minoría de dos fármacos es similar, la recomendación es que una
pacientes, se pueden observar movimientos extrapira- vez hecho el cálculo para la conversión se utilice sola-
midales (69). Constipación es un síntoma que puede mente un 10-25% de la dosis total, debido a la ausen-
producir mucha incomodidad y frecuentemente res- cia de tolerancia cruzada (78,79). Este fenómeno es
ponde a medicamentos que ablandan la consistencia causado probablemente por el bloqueo de los recepto-
de la materia fecal o laxantes de potencia moderada. res NMDA por el isómero d de la forma racémica de
Methylnaltrexona es un representante de una nueva metadona, y por ese motivo no se observa cuando se
familia de fármacos utilizados específicamente para el cambia de metadone a otros opiáceos. Si no se toma
tratamiento de constipación inducida por opiáceos esta precaución, estos pacientes podrían experimentar
(70). Este compuesto es un derivado de naltrexona depresión respiratoria (80). El analgésico metadona
que tiene la habilidad de bloquear los receptores opiá- fue sintetizado por los alemanes en preparación para
ceos a nivel del tracto digestivo. Debido a su estruc- la Segunda Guerra, luego de que el suministro de mor-
tura cuaternaria no cruza la barrera hematoencefálica, fina por Inglaterra fuera suspendido. No fue hasta
evitando así crisis dolorosas y síndrome de abstinen- 1964 que este opiáceo comenzó a utilizarse como
cia. La vida media de metadona varía entre 4 y 150 terapia de sustitución para pacientes con adicción a
horas, por lo cual, preferentemente, la dosis debe heroína (luego extendido al resto de los opiáceos).
ajustarse a intervalos no menores de 4 días, excepto Dole (81,82) especuló que los adictos a heroína sufren
cuando el paciente está hospitalizado o se puede rea- de un desbalance neuroquímico (83) y que la adicción
lizar un monitoreo más intenso. Si bien puede utili- refleja una necesidad interna de sustituir este déficit.
zarse por vía endovenosa y en forma de analgesia Con los años, metadona se convirtió en sinónimo de
intravenosa controlada por el paciente (AIVCP), no es drogadicción y este estigma generó gran resistencia
recomendable su uso en pacientes no previamente por parte de los pacientes y médicos para su uso como
expuestos a opiáceos, debido a la posibilidad de acu- analgésico. En los últimos años se ha convertido una
mulación y sobredosis. El hecho de que esta droga no de las drogas de primera línea para aquellos pacientes
sea metabolizada por el riñón la convierte en una que reciben metadona como terapia de sustitución y
excelente opción (junto con fentanilo) en pacientes además padecen de dolor crónico. La recomendación
con insuficiencia renal. Recientemente fue reportado es que el médico que maneja el dolor y el consejero
(71) que metadona puede producir prolongación del del paciente en el programa de metadona deben traba-
intervalo QTc por encima de 500 ms (72) y varias jar en colaboración (84). En adición a la administra-
muertes fueron asociadas a “torsades de pointes”, ción de metadona, estos programas proveen (o deben
sumándose de esta manera a una larga lista de drogas proveer) asistencia psicológica y estructura. Por este
que solas o en combinación pueden producir altera- motivo el paciente debe continuar en el programa
ciones del QTc (73). Es alarmante que, a pesar de la donde recibe la metadona para la dosis matutina,
importancia del tema, todavía existe un gran grado de mientras que el médico que trata el dolor puede suple-
confusión al respecto (74). Un detallado examen de mentar esa dosis con la cantidad que se requiera para
las características de los pacientes en este estudio tratar el dolor, dividida en tres dosis.
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E. Antagonistas de los receptores NMDA de 500 mg/24 hs. Memantina es un bloqueador de los
receptores NMDA con mayor afinidad que dextrome-
En USA la metadona se comercializa en su forma torfano y ketamina. Hasta el momento hay tres estu-
racémica (l y d). El isómero l presenta afinidad por dios sobre la actividad analgésica de este compuesto
receptores mu, los cuáles median la respuesta anal- y los resultados son controvertidos. Mientras que uno
gésica, mientras que el isómero d bloquea los recep- de los protocolos mostró beneficio, otro fue negativo,
tores a glutamato. A los receptores de glutamato se y el tercero no fue concluyente. Datos generados en
les conoce como receptores NMDA por tener afini- el laboratorio del Dr. Birbaumer en ocho pacientes,
dad por N-methyl-D-aspartato. Trabajos preclínicos no mostraron que memantina redujera el dolor neuro-
realizados por Trujillo y Akil a comienzos de la déca- pático en pacientes con dolor de extremidad fantas-
da del noventa con bloqueadores irreversibles de los ma, ni revirtiera los cambios en la representación
receptores NMDA (MK-801), sugieren que estos cortical que se ha demostrado ocurre en estos pacien-
receptores están envueltos en el desarrollo de hipe- tes (89). Nikolajsen y col observaron en un estudio a
ralgesia y también de tolerancia a opiáceos (85). doble ciego que 19 pacientes con dolor crónico pos-
Inturrisi y colaboradores, entre otros, propusieron, tquirúrgico secundario a lesión de nervios periféricos
basados en estudios preclínicos, que el isómero d de no mejoraron con 20 mg/día de memantina (90).
metadona, debido a su afinidad por estos receptores, Trabajos preclínicos realizados por Mao y colabo-
no sólo tiene propiedades analgésicas, sino también radores (91) sugieren que la administración de dex-
bloquea hiperalgesia y previene o disminuye el desa- trometorfano podría prevenir el desarrollo de tole-
rrollo de tolerancia a opiáceos (86). Esta teoría ganó rancia a morfina (92). Ratones fueron expuestos a
gran popularidad rápidamente y muchos investigado- morfina solamente o en presencia de dosis crecientes
res se volcaron a estudiar este fenómeno y a trasla- de dextrometorfano y demostraron que una relación
darlo a la práctica clínica. A fines de la década del de 1:1 podría prevenir el desarrollo de tolerancia a
noventa, trabajos realizados por Nelson y colabora- morfina. Estos resultados fueron coincidentes, aun-
dores (87) sugirieron que dextrometorfano, un blo- que parcialmente, con los observados por otros labo-
queador de los NMDA receptores que ha sido utiliza- ratorios (93). Con el objetivo de probar esta hipótesis
do extensivamente en la práctica clínica, produciría en el área clínica se diseñaron varios estudios a doble
analgesia en neuropatía diabética, mientras no tendrí- ciego en los que se trató a pacientes con dolor cróni-
an efecto en neuropatía postherpética. El diseño de co con una dosis fija de morfina-dextrometorfano de
este estudio permitía el aumento de la dosis de dex- 1:1. Un estudio que incluyó 2.200 pacientes mostró
trometorfano hasta producirse analgesia o la observa- que esta combinación es tan segura como morfina:
ción de efectos adversos. A dosis analgésicas, la solamente (94). En adicción, en un estudio a doble
mayoría de los pacientes experimentaron efectos ciego en pacientes recibiendo la misma combinación,
adversos, por lo que, basado en este y otros trabajos, se demostró menor requerimiento total de morfina
se concluyó que su valor clínico sería limitado. Otros (95). Sin embargo, a pesar de estos resultados promi-
grupos realizaron experimentos similares con keta- sorios, recientemente Galor y col realizaron un análi-
mina, la cual produce anestesia disociativa y es sis simultáneo de los datos de los tres estudios y con-
ampliamente utilizada en la práctica clínica. Estudios cluyeron que esta combinación, en proporción de 1:1,
con capsaicina mostraron que ketamina es más efec- no es más efectiva en el tratamiento de dolor, reduc-
tiva que placebo para tratar hiperalgesia (88). Debido ción de efectos adversos o reducción en el desarrollo
a los efectos adversos, el uso clínico de este com- de tolerancia que cuando morfina es utilizaba como
puesto también está limitado y es considerado un único agente (96).
compuesto de tercera línea para el tratamiento de
dolor neuropático. Sin embargo, en caso de una crisis F. Potenciación de analgesia mediante antagonistas
dolorosa, ketamina puede administrarse por vía opiáceos.
endovenosa y si hay respuesta al tratamiento se lo
puede continuar por vía oral o subcutánea. La formu- Morfina y sus derivados ocupan los receptores mu
lación oral puede agregarse al régimen que el pacien- que están localizados en el asta posterior de la médu-
te tenga en dosis de 0,5 mg/kg tres veces al día. la espinal y disminuyen la liberación de neurotrans-
Infusión continua intravenosa o subcutánea debe misores excitatorios (ej. glutamato) y sustancia P de
comenzarse a 2,5-5 mg/kg/24 h para ser gradualmen- la presinapsis, con la consiguiente disminución de
te incrementada de 50-100 mg/24 h hasta un máximo potenciales de acción y decremento del impulso dolo-
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roso. Un modelo muy utilizado para el estudio del δ por Evans (102) en California, e independientemen-
efecto de morfina y congéneres sobre la transmisión te por Kieffer (103) en Francia (seguida luego por la
de los impulsos dolorosos es el ganglio de la raíz dor- clonación de los receptores μ y κ), se amplió el espec-
sal donde se aloja el cuerpo neuronal de la neurona tro de interpretaciones de las acciones de los opiáce-
seudobipolar que transmite los impulsos dolorosos os. El paso hacia adelante más significativo, luego de
desde la periferia hacia el asta posterior de la médula la clonación de los distintos subtipos de receptores,
espinal. Los ganglios o las células dispersas pueden fue el de la descripción de “splice variants”. Durante
prepararse en cultivos para estudiar el efecto de los el proceso de síntesis del receptor se produce ARNm,
opiáceos sobre sus propiedades electrofisiológicas. el cuál está compuesto de intrones y exones. El exón
La aplicación de un estímulo eléctrico de 10 mV es la parte de la molécula que participa de la síntesis
resulta en el disparo de un potencial de acción de alre- proteica, mientras que el intrón no tiene esta función.
dedor de 4-6 ms de duración. Cuando esta prepara- En cierto momento del proceso de maduración de la
ción es perfundida con una solución micromolar de molécula de ARNm, los intrones son separados del
morfina (u otros opiáceos), la duración del potencial resto y los exones son conectados entre sí (a este pro-
de acción disminuye (2-3 ms) debido a incremento en ceso se le llama “splicing”). Dependiendo de cuántos
la conductancia de canales de potasio. Este efecto exones son reconectados tendremos entonces una
inhibitorio sobre la duración del potencial de acción gran variedad de productos finales. Por ejemplo, para
se correlaciona con disminución de liberación de neu- el receptor μ se han descrito 24 “splice variants”
rotransmisores y el consecuente efecto analgésico. (104). La afinidad de las diferentes “splice variants”
Por otro lado, cuando la preparación es irrigada con del receptor por los diferentes ligandos varía, como
concentraciones muy bajas de morfina (u otros opiá- así también su distribución en el SNC. Esto sugiere
ceos) se produce prolongación de la duración del una diversidad de acciones e introduce el concepto de
potencial de acción, efecto que llamamos excitatorio. que un mismo ligando pudiera mediar diferentes res-
La conductancia al potasio disminuye y se enlentece puestas. Es así que morfina podría mediar analgesia
el retorno al equilibrio para ese anión, con la consi- mediante la activación de ciertas “variantes de atadu-
guiente prolongación del potencial de acción (8-10 ras”, mientras que tolerancia o adicción a las drogas
ms) (97). Esta observación de que dosis ultrabajas de podría estar mediado por otras variantes. Si además
opiáceos pueden producir un efecto excitatorio, mien- tomamos en consideración que dos receptores del
tras que dosis altas producen un efecto inhibitorio, mismo (105) o distinto tipo (106,107) pueden combi-
fue descrita por primera vez por Crain y Shen (98), y narse entre sí para formar dímeros (ej. dos receptores
lo llamaron “respuesta dual”. Normalmente el efecto μ o un recetor μ con un receptor δ), las posibilidades
inhibitorio producido por los opiáceos puede ser blo- se multiplican. Ciertamente, la heterodimerización de
queado con concentraciones micromolares de naloxo- receptores μ y δ ha sido asociada con incremento de
na, como en el caso de sobredosis de heroína. Sin la respuesta analgésica a morfina (108,109). En vista
embargo, si se administran dosis suficientemente de estos novedosos conceptos, no es tan sorprendente
pequeñas se puede antagonizar el efecto excitatorio, que naloxona y naltrexona, a dosis ultrabajas, puedan
viéndose el efecto inhibitorio (analgésico) (99) sola- bloquear hiperalgesia y desarrollo de tolerancia,
mente. La consecuencia es que se requieren menos mientras que a dosis más altas puedan bloquear anal-
opiáceos para controlar el dolor, con la consiguiente gesia. Esta estrategia, si bien muy interesante, todavía
disminución en la incidencia de efectos adversos. está en el terreno experimental.
Inicialmente esta teoría encontró mucha resistencia
porque iba en contra del sentido común, pero estudios
posteriores realizados en ratones confirmaron estos CORRESPONDENCIA:
datos primeramente observados in vitro (100). Ricardo A. Cruciani, MD, PhD
Nosotros reportamos un caso de mejoría importante Vice-Chairman
del dolor al administrar dosis ultrabajas de naltrexona 350 E 17th Street, 12th floor
a un paciente tratado con metadona para su neuropa- Department of Pain Medicine and Palliative Care
tía de origen diabético (101). En el momento en que Beth Israel Medical Center
esta teoría se propuso por primera vez, los receptores New York, NY, 10003
opiáceos no estaban clonados y la posibilidad de que Teléfono: 212-844-1390
una misma droga pudiera producir efectos opuestos Fax: 212-844-1503
parecía poco probable. Con la clonación del receptor
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