CLASE QFAR208 30-04-09

NEUROFISIOLOGIA DEL DOLOR Y ANALGESICOS OPIODES

El dolor se puede definir como una experiencia sensorial y emocional desagradable,
asociada a un daño tisular existente o potencial (o sea un daño que no sea evidenciable), o
descrita en términos de ese daño. El dolor puede ser interpretado como un sentido más,
sobretodo en su concepto nociceptivo porque informa sobre situaciones de agresión, situaciones
de daño tisular. El dolor es un componente de muchas enfermedades y síndromes*. Algunos tipos
de dolores pueden concebirse en sí mismos como patologías.

*Síndrome: es un conjunto de signos y síntomas que se observan en conjunto con una frecuencia o
periodicidad aceptable, no siendo ninguno de ellos propio de alguna enfermedad específica, es
decir no siendo ninguno de ellos un signo patognomónico (los signos o síntomas patognomónicos
son aquellos que definen una enfermedad). Los síndromes no son solamente patologías, un
síndrome puede ser, por ejemplo, lo que se observa luego de luego de la administración de un
fármaco, como un conjunto de síntomas iatrogénicos.

¿Cómo se genera el dolor?

Antiguamente se creía que los dolores se percibían en el corazón. Algo hay de cierto en
esto porque cuando llega la información del dolor al SNC también hay una regulación
hipotalámica evidente, que controla el sistema neurovegetativo, sintiéndose finalmente “cosas”
en el corazón, pero esto no significa que sienta el sufrimiento en ese órgano.

Son 3 las sensaciones básicas que son transmitidas desde la periferia: nocicepción, que es la
percepción del dolor, mecanocepción que es la percepción del tacto, y propiocepción, que es la
percepción referencial de la localización de las diferentes partes del cuerpo

En la periferia se pueden observar los corpúsculos de Meissner y de Paccini, por ejemplo a

nivel de tejido conectivo subcutáneo, en los dermatomas, sin embargo no necesariamente son los
que transmiten las sensaciones (Los histólogos siguen viendo por ser distinciones de
organizaciones estructurales). No es necesario que haya un corpúsculo para que se perciba una
determinada sensación; los corpúsculos habitualmente suelen estar más ricos en terminaciones
nerviosas que encierran los canales que son los que finalmente llevan el estímulo, pero no es que
el corpúsculo es el que sienta las cosas.

Para que haya transmisión de dolor en la periferia es necesario que haya canales, canales de
diferente tipo que son encargados de convertir magnitudes fisicoquímicas en estímulos nerviosos;
o sea, estos canales actúan como sistemas de traducción, o de transducción de señales.

Lo primero que la pasa a una persona cuando le va a doler algo o cuando va a sentir algo
es que se van a abrir canales de sodio, y esos canales de sodio se encuentran en las terminaciones
nerviosas libres o están agrupados en los corpúsculos que están en la periferia. Estas
terminaciones nerviosas libres son terminaciones de las primeras neuronas sensoriales (se llama
primera neurona sensorial porque es la primera neurona que siente), y esa primera neurona

1
Farmacología de sistemas
CLASE QFAR208 30-04-09

sensorial, desde tiempos antiguos, es conocida como nociceptor (se debe tener cuidado con este
término, no es un receptor).

Un nociceptor termina en un dermatoma, se abre, y genera varias terminaciones nerviosas

libres, y cada una de estas terminaciones tiene en su “cabecita” canales. En una condición normal
hay una serie de canales que son canales que reaccionan a magnitudes fisicoquímicas, por
ejemplo, la presión generada por un golpe basta para abrir algún canal. Entre los canales se
encuentran los que antes se conocían como receptores vanilloides, que son canales dependientes
de otras magnitudes fisicoquímicas distintas al voltaje, como por ejemplo canales dependientes de
presión, canales dependientes de temperatura, canales dependientes de cambios de pH. Estos
canales también pueden ser abiertos por ligando, pero ese ligando no es un ligando endógeno; es
decir, también podrían ser abiertos por fármacos.

Un ejemplo de receptores vaniloides es el TRPV1 (transient receptor potential vanilloid 1)

siente la formación de altas temperaturas, y puede ser activado por capsaicina (esto explica
porque se siente caliente cuando uno come ají; esto también se puede ir desensibilizando con el
tiempo, lo que explica porque algunas personas no les molesta el ají después de haberlo
consumido por mucho tiempo). Hay otros que transmiten información acerca del frio: TRPM
(transcient receptor potential mentol); hay otros que sienten el ácido como por ejemplo los ASID.

Cuando a una persona se le da un golpe, primero duele el golpe, después va a doler el

cambio de pH en la zona, después se va a generar una inflamación, en la inflamación van a haber
cambios en la periferia (sensibilización en la periferia),

Si a una persona lo pinchan entonces el estímulo sube por la primera neurona sensorial
(nociceptor) que tiene su soma en ganglios paravertebrales, como el ganglio de la raíz dorsal, y
luego de eso tira su otro axón (ya que es una neurona que tiene 2 axones) que llega a la médula
espinal (específicamente al asta dorsal) donde hace la primer sinapsis del dolor con la segunda
neurona sensorial que es una sola neurona que va a llevar el estímulo hacia el SNC. O sea, desde el
pinchazo hasta el Sistema Nervioso central hay solo 2 relevos.

En la primera sinapsis del dolor en un espacio que tiene una funcionalidad muy peculiar,
donde se produce la primera nivelación del concepto de dolor, se llama la compuerta del dolor.
¿Por qué se llama la compuerta del dolor? Entre la primera neurona sensorial y la segunda
neurona sensorial, hay una neurona gabaérgica que está liberando encefalina y GABA, y esa
neurona viene desde arriba; esas son las vías descendentes inhibitorias del dolor, y es donde hay
una primera modulación del dolor. Por lo tanto antes que se defina la sensación de dolor, ya se le
hace un ajuste. En la compuerta del dolor, el otro neurotransmisor inhibitorio que hay es la
encefalina, y ese es el primer lugar de acción de los fármacos opioides.

En médula, comunicación motora por vía ventral; Comunicación sensorial va por vía dorsal.

Pensemos en alguien a quien se le prende un fosforo cerca, y los TRPV están en las
“cabecitas” de las terminaciones libres listos para recibir magnitudes fisicoquímicas, y cerca de las

2
Farmacología de sistemas
CLASE QFAR208 30-04-09

cabecitas se encuentran canales dependientes de voltaje; como lo TRPV despolarizanl los otros
siguen “la corriente”, y la información sube; hay una integración, se ve cuánto está doliendo,
dónde está doliendo, y se genera la inhibición descendente que en este caso será mínima. Hay
inhibiciones descendentes específicas e inespecíficas que son inhibitorias, actuando sobre la
neurona presináptica y la neurona postsináptica (GABA y encefalina se liberan hacia las 2
neuronas). Esto es el origen de la acupuntura: se estimulan lugares del cuerpo que van a estimular
potenciales inhibitorios descendentes inespecíficos que van a hacer que duela menos el dolor que
viene desde otra parte del cuerpo.

Hay un receptor GABAA que es postsináptico, y un receptor GABAB que es presináptico, con
el fin de que se logre la hiperpolarización por los dos lados (las dos neuronas). El paso de la 1º
neurona a la 2º neurona es por glutamato y por sustancia P (como neuromodulador). El receptor
de GABAA es un canal de cloruros, entra cloruro y la neurona se hiperpolariza; y el receptor de
GABAB es un receptor acoplado a proteína Go, es decir, abre canales de potasio, sale potasio y la
neurona se hiperpolariza.

En la medula espinal, en la primera sinapsis del dolor, se libera glutamato y el glutamato

actúa sobre su receptor NMDA, y también hay sustancia P. El mecanismo de acción de la
capsaicina es actuar sobre receptores TRPV y produce liberación de sustancia P sin que haya una
estimulación sensorial significativa, hace que se libere sustancia P sin que esté una descarga
constante de glutamato. Entonces se libera sustancia P sin glutamato, por lo que solo se siente
calor en la piel, pero no siente el dolor, y cuando llega el momento de sentir el dolor ya no se va a
sentir tanto porque depleta la sustancia P de la 1º neurona sensorial.

Lo mismo que pasa cuando uno aprende (Long term potenciation) pasa aquí: glutamato
actúa sobre el receptor NMDA, el calcio que se acumula adentro abre una vía del calcio, cambia la
expresión de proteínas, salen muchos receptores AMPA y la cosa se ve favorecida. Y después el
estímulo se va por la 2º neurona.

Un dolor no se explica ni se grafica ni se interpreta en función solamente de una vía

ascendente, sino que también hay vías descendentes de regulación. Luego a partir de ahí, se sube
a los centros de integración (hipotálamo, corteza singulada y corteza somestésica).

La sustancia P escapa por los 2 lados del axón, esta primera neurona sensorial tiene
péptidos que son la sustancia P, y el péptido relacionado al gen de la calcitonina (CGRP) que
escapa a los dos lados. Escapan por el lado del axón que llega a la medula espinal y escapan por el
axón que llega al tejido periférico; y cuando escapan estos péptidos, que son vasoactivos, producen
edema, producen la liberación excitotóxica de la histamina y generan lo que se llama inflamación
neurogénica, y eso hace que si a una persona le pegan en un brazo por ejemplo, y le afecta un
nervio, el nervio se traumatiza, suelta los péptidos vasoactivos y a uno se le inflama la mano.

3
Farmacología de sistemas
CLASE QFAR208 30-04-09

Si el GABA participa en las vías descendentes inhibitorias del dolor ¿Por qué las benzodiacepinas
no son analgésicas?

El receptor GABAA, está compuesto por varias subunidades, y hay distintos tipos de subunidades, y
ciertos tipos de subunidades tienen más afinidad por benzodiacepinas que otras, y estas se
encuentran en zonas específicas, como en la corteza, y no son las mismas que se encuentran en
estas zonas donde se modula el dolor.

**Hay un receptor GABAA que es postsináptico, y un receptor GABAB que es presináptico, con el
fin de que se logre la hiperpolarización por los dos lados (las dos neuronas). El paso de la 1º
neurona a la 2º neurona es por glutamato y por sustancia P (como neuromodulador). El receptor
de GABAA es un canal de cloruros, entra cloruro y la neurona se hiperpolariza; y el receptor de
GABAB es un receptor acoplado a proteína Go, es decir, abre canales de potasio, sale potasio y la
neurona se hiperpolariza.

Dolor inflamatorio

En el dolor inflamatorio, cuando hay inflamación por cualquier razón en un lugar, se

generan una serie de cambios específicos, que cursan con el cuadro inflamatorio (dolor, calor,
rubor, tumor e impotencia funcional), y esto se puede ver; pero adentro hay una “sopa” de
mediadores que se libera: producto de una ruptura de células, producto de la respuesta vasoactiva
(humoral y nerviosa) que hay. En ese lugar aumenta, desde los mastocitos (o células cebadas) y los
fibroblastos, la liberación de una serie de mediadores como la histamina, prostaglandinas (todas
las células pueden liberarlas), IL-1, ATP (proveniente de la ruptura de células y para los cuales hay
receptores, en las terminaciones nerviosas libres, de purinas, que son sensibles cuando se rompe
un tejido).

Entonces ¿Qué pasa en la primera neurona después que se libera todas estas cosas,
cuando alguien se rompe algo o se inflama algo? El ATP actúa sobre su receptor que también es
un canal, los protones por el cambio de pH actuando sobre el ASIC (acid sensing ion cannel).
Cuando hay una sensibilización periférica, muchos de estos mediadores van a sensibilizar a los
canales de sodio que están alrededor, por ejemplo las prostaglandinas que son los más
importantes sensibilizadores de canales de sodio dependientes de voltaje, que son fosforilados por
acción de la proteína kinasa A dependiente de prostaglandinas.
Así se produce la sensibilización periférica, dentro de lo cual participan también otros mediadores.
Esa es la base del dolor inflamatorio, y esa es la base del mecanismo de acción de los AINEs: actuar
sobre el dolor inflamatorio que se observa por la acción de las prostaglandinas sobre los canales
dependientes de voltaje de las terminaciones nerviosas libres. Este es uno de los mecanismos de
acción de los AINEs; hay otros mecanismos de acción de los AINEs, dependiente de la molécula
también, habiendo algunos que son inmunológicos incluso, como los que tienen el ketoprofeno
(aparte de la inhibición de la ciclooxigenasa).

4
Farmacología de sistemas
CLASE QFAR208 30-04-09

Nunca se puede justificar una acción clínica en base a un mecanismo de acción, pero si
sirve para explicar el origen de la evidencia clínica observada, porque en muchos tipos de dolor los
AINEs no son eficace, y es porque su mecanismo de acción los confina principalmente al dolor
inflamatorio, por eso no tienen acción sobre dolores que se generen en el sistema nervioso
central, por eso no tienen acción sobre el dolor neuropático. Los AINEs tienen efecto techo. Ahora,
los opioides al actuar sobre la primera sinapsis del dolor y a nivel del sistema nervioso central
actúan directamente sobre el mecanismo fisiológico de la analgesia, y no tienen efecto techo; no
hay dolor que no pueda ser curado con un opioide.

Cuando se produce una inflamación sostenida, lo que se produce es un aumento de la

liberación de glutamato y una aumento de la liberación de sustancia P, desde la primera neurona
sensorial hacia la segunda neurona sensorial en el asta dorsal de la medula, es decir, al producirse
una inflamación, se produce una sensibilización periférica mediada por prostaglandinas y otros
mediadores, aumenta la liberación de sustancia P en la primera sinapsis del dolor (también se
observa a nivel de la periferia; eso colabora a nivel de la periferia en la generación de inflamación,
colabora a la generación de dolor entre la primera neurona sensorial y la segunda neurona
sensorial). Finalmente cuando hay mucha descarga desde la primera a la segunda neurona se
produce una potenciación de largo término, que origina los dolores crónicos.

En términos muy simples, si un receptor acoplado a proteína G se fosforila, se desensibiliza; si un

canal se fosforila, se activa

El dolor nociceptivo (dolor reflejo, fisiológico, que hace que a uno se le pegan en cierta parte o le
aprietan hasta que le duela, y saque por ejemplo la mano) la idea es que no se trate; el dolor
agudo, provocado por una lesión no inflamatorio o ligeramente inflamatoria, se trata (ejemplo de
dolor agudo: dolor postoperatorio); el dolor inflamatorio se trata siempre, y cuando se cronifica el
dolor (cuando se establece), la idea es que también sea tratado.

Uno de los primeros mecanismos de establecimiento del dolor es la potenciación de largo

término, y después incluso puede observarse una facilitación descendente (que es peor, ya que no
sería una inhibición descendente) por una vía que también es dependiente de opioides.

Cuando hay mucha inflamación hay cambios transcripcionales en la primera neurona

sensorial que van a afectar después a esta primera neurona haciéndola más sensible durante más
tiempo y finalmente van a afectar la sinapsis que hay entre la primera y la segunda neurona.

Un poco de historia…

En el siglo tercero Teofrasto documenta el uso de opioides por médicos árabes.

En 1806 Serturnner aisla la morfina, luego se determina el sitio de unión de los opioides en
el sistema nervioso central y luego se identifican la encefalina, posteriormente la dinorfina, la
endorfina y la nociceptina, y finalmente en los años 80 se identifica la existencia de los receptores
mu, kappa y delta.

5
Farmacología de sistemas
CLASE QFAR208 30-04-09

La β-endorfina tiene el mismo origen que la hormona adenocorticotropa, y es de

distribución limitada (núcleo arcuato, y en otros núcleo). La dinorfina tiene una amplia
distribución, y la encefalina tiene una amplia distribución incluyéndose además las vías de dolor
(de los péptidos opioides, este es fundamental en las vías de dolor); la dinorfina es la que
participaría del fenómeno de facilitación.

Los 2 lugares más importantes de acción de los opioides son: el asta dorsal de la medula
espinal, que es rica en receptores µ porque ahí actúa la encefalina (como parte fundamental de
las vías inhibitorias descendentes), y en la corteza singulada (donde también hay receptores µ)
donde se produce la evaluación emocional del dolor. También hay receptores µ a nivel entérico.
Además hay receptores opioides en la periferia de los tejidos, aunque en una proporción menor y
tienen un rol en la inflamación neurogénica.

Fibras del dolor

Existen 2 tipos de nociceptores, primera neurona sensorial.

Las fibras Aδ: transmiten el dolor rápidamente porque están mielinizadas, y son más
gruesas; entregan también información de la localizacion somestésica del dolor; se
encuentran en la periferia, son más grandes, y algunas tienen sustancia P y otras sustancia
P y CGRP (péptido relacionado al gen de la calcitonina).

Las fibras C: transmiten el dolor lentamente, porque no están mielinizadas; no entregan

información de la localización somestésica del dolor; se encuentran en la periferia, son
pequeñas y tienen sustancia P.

Las vísceras no tienen fibras Aδ. El dolor cargante, poco localizado, latente, es el que se
trasmite por fibras C. El dolor localizado, rápido es por fibras Aδ, como cuando a uno le ponen un
fosforo encendido, se quema y saca la mano; el dolor que queda después de la quemadura, es por
fibras C.

Datos culturales (aparte de la clase)

Hipotensión ortostática es la hipotensión que se observa cuando una persona se pone de pie
rápidamente (la presión queda sentada jejeje) y eso está mediado por receptores α-adrenérgicos.

Rabdomiolisis es la ruptura de la musculatura estriada, al punto de que hay dolor, y excreción de

mioglobina por la orina. Se puede producir por distintas patologías o síndromes, por ejercicio
excesivo, por algunos fármacos como los fibratos y las estatinas, y sobre todo las estatinas con los
fibratos.

6
Farmacología de sistemas