Derivados del platino

Constituyen un grupo de fármacos importante para el tratamiento del cáncer.

Cisplatino y carboplatino.

El cisplatino y el carboplatino son fármacos con mecanismos de acción y actividad antitumoral

similares, aunque difieren en el perfil toxicológico. Al activarse intracelularmente, quedan libres
dos valencias del ión platino, que forman dos enlaces estables con componentes del ADN. El
resultado es la alteración de la configuración tridimensional del ADN, la producción de errores de
transcripción y la imposibilidad de que las cadenas se separen para la replicación.

El cisplatino tiene una toxicidad variada e importante.

Es el fármaco antineoplásico más nefrotóxico, como se demuestra en el incremento de creatinina

y de urea. Las lesiones renales consisten en esclerosis glomerular, fibrosis y necrosis tubular, lo
que origina hipomagnesemia, hipocalcemia e hiponatremia. Es importante que el paciente esté
bien hidratado y utilice manitol con el fin de reducir la toxicidad renal.

Otro efecto adverso importante del cisplatino son los vómitos y náuseas, que aparecen en casi
todos los pacientes con dosis habituales, por lo que es preciso un tratamiento antiemético. La
toxicidad neurológica se manifiesta por ototoxicidad, con la aparición de tinnitus e hipoacusia en
el intervalo de las frecuencias altas, así como neuropatía periférica.
La toxicidad medular se manifiesta con neuropatía, trombopenia y anemia moderada. La alopecia
es poco frecuente. El cisplatino tiene un amplio espectro de actividad tumoral y es el fármaco
fundamental en el tratamiento de tumores germinales. Es activo en carcinomas epidermoides
(tumores de cabella, cuello, cerviz, esófago y vejiga), de pulmón, estómago y endometrio, el
osteosarcoma y el neuroblastoma.

DESCRIPCION

El carboplatino es un fármaco antineoplásico relacionado con el cisplatino, con un perfil

más favorable que este en lo que se refiere a las reacciones adversas. El carboplatino y
el cisplatino son igualmente eficaces en los cánceres de ovario, y cánceres de pulmón
microcíticos y no microcíticos. Muchos tumores que son resistentes al cisplatino
responden al carboplatino. Sin embargo, en el tratamiento de los tumores testiculares,
de cabeza y cuello, el carboplatino no es un sustituto del cisplatino. Debido a sus
efectos mielosupesores, el carboplatino se utiliza en los protocolos para la supresión de
la médula ósea en el tratamiento de las leucemias.

Mecanismo de acción: el carboplatino actúa como un agente alquilante

bifuncional, igual que el cisplatino. El carboplatino atraviesa fácilmente la
membrana celular. Una vez dentro de la célula, la estructura de anillo de
carboplatino es hidroxilado por el agua para formar la fracción activa. Esta
reacción se produce más lentamente que la activación de cisplatino. Por lo
tanto, se requiere de 4-6 veces la cantidad de carboplatino para producir los
mismos efectos citotóxicos que el cisplatino. Una vez en la forma activa, las
funciones del carboplatino son similares a las del cisplatino y el fármaco se
une con el ADN, ARN, u otras macromoléculas en dos sitios para formar
enlaces inter- e intracatenarios. El carboplatino forma enlaces covalentes
irreversibles que inhiben la replicación del ADN, la transcripción del ARN, y la
síntesis de proteínas. Los enlaces intracatenarios cruzados en la posición N-7
de la guanina son los sitios de unión predominantes. Los entrecruzamientos
de ADN máximas ocurren 18 horas después de la exposición al carboplatino
en comparación con 6-12 horas para cisplatino. La tasa de eliminación de las
reticulaciones es más lenta que la del cisplatino. Esta tasa más lenta de inicio
y de la eliminación de enlaces cruzados de carboplatino es debida a una lenta
velocidad de formación de aductos monofuncionales y/o a una menor tasa de
conversión de monoaductos a enlaces cruzados. Aunque se considera no
específica del ciclo celular, la citotoxicidad del carboplatino aumenta con la
exposición durante la fase S y con el aumento de las tasas de infusión (24
horas frente a 1 hora). El carboplatino provoca la detención del ciclo celular
en la fase G2-y luego induce la muerte celular programada o apoptosis.

Los derivados del platino tienen como mecanismo de acción esencial

la unión covalente del radical diaminoplatino con el DNA. Dos pasos
han sido identificados en este mecanismo; en el primero los radicales
amino del carboplatino no sufren modificación, mientras que los
radicales mono o dicarboxilatocy clobutane unidos al átomo de platino
son hidrolizados. Los grupos hidroxilo sustituidos por esta vía son
capaces de reaccionar con diferentes blancos moleculares en el ácido
desoxirribonucleico (DNA) intranuclear, tanto en una misma cadena
como entre 2 cadenas complementarias; el segundo paso aunque
cuantitativamente menos importante, es determinante en la
citotoxicidad y consiste en la modificación de la estructura del DNA
inducida por estas uniones y provocar la inviabilidad celular. Las
diferencias entre cisplatino y carboplatino son de tipo cinético para ser
más rápida la hidrólisis del cisplatino, así como su velocidad de unión
al DNA y más lenta su eliminación por la orina.
Farmacocinética: El carboplatino se administra principalmente por infusión IV.
Después de una dosis IV, el carboplatino se distribuye ampliamente en todos los
tejidos del cuerpo, y la distribución es igual a la del agua total del cuerpo. La
farmacocinética del carboplatino y cisplatino son muy diferentes. Se produce muy poca
unión a proteínas. El carboplatino se distribuye bien en la ascitis y el derrame pleural.
Las concentraciones en el LCR son aproximadamente el 30% de las concentraciones
plasmáticas. El carboplatino no se metaboliza pero sufre una hidrólisis espontánea para
formar el compuesto activo.

La excreción de carboplatino es bifásica con semi-vidas de 90 y 180 minutos

ocurriendo principalmente por los riñones a través de filtración y secreción tubular. El
sesenta y cinco por ciento de una dosis puede ser recuperada en la orina en las
primeras 24 horas. Las dosis deben reducirse en pacientes con insuficiencia renal.
INDICACIONES

El carboplatino puede ser una alternativa para los pacientes con deterioro progresivo de la
función renal.

El carboplatino es diez veces más soluble que el cisplatino, por lo que se elimina más fácilmente
por el riñón. Por tanto, los efectos adversos son menos importantes que con el cisplatino; el
principal es la mielosupresión. También puede ocasionar reacciones de hipersensibilidad con más
frecuencia que el cisplatino. Su principal indicación, como terapia de primera o segunda línea
después de que otros tratamientos hayan fallado, es el tratamiento del carcinoma de origen
epitelial del ovario. Está también indicado en el carcinoma de células pequeñas del pulmón y en
el carcinoma de células escamosas de cuello y cabeza.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

NOTA: Para todas las ecuaciones, el AUC (área bajo la curva de concentración
plasmática vs tiempo) se expresa en mg/ml * min y la TFG (tasa de filtración
glomerular), en ml/min. La TFG se deberá determinar a partir del aclaramiento de
creatinina determinada por mediciones reales o estimados utilizando los métodos
Jeliffe Cockroft-Gault. Cabe señalar que estos métodos de determinación de
aclaramiento de creatinina pueden no ser tan precisos, especialmente en pacientes con
disfunción renal o pacientes con bajo peso corporal, como el método de Cr-EDTA. Se
recomienda una AUC de 6-8 mg/ml * min para los pacientes no tratados previamente
con carboplatino. En los pacientes tratados previamente que recibieron carboplatino
solo, se recomienda una AUC de 4-6 mg/ml * min. Para los pacientes que recibieron
carboplatino con otros antineoplásicos, se utiliza una AUC de 4-7 mg/ml * min.

 Adultos: La dosis total de carboplatino en mg para los adultos se pueden

calcular utilizando la ecuación de Calvert:
Dosis total (mg) = AUC objetivo x (FG + 25 años)

Niños: La siguiente ecuación se debe utilizar para calcular la dosis de carboplatino (mg
/ m2) para dar cuenta de las diferencias en la eliminación renal de carboplatino entre
los adultos y los niños:
Dosis total (mg/m2) = objetivo AUC x [(0,93 x TFG) + 15]

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El carboplatino debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia

en el tratamiento de quimioterapia contra el cáncer. Se necesitan servicios de
diagnóstico y tratamiento adecuados para el manejo adecuado de las complicaciones
de los tratamientos con carboplatino.
El carboplatino está contraindicado en pacientes que son alérgicos a los compuestos
que contienen platino, por ejemplo, los pacientes que han trabajado con el platino en
el sector de la electrónica y que pueden presentar hipersensibilidad a este metal. Hay
un aumento de la incidencia de reacciones de hipersensibilidad en los pacientes
previamente tratados con fármacos a base de platino. Los pacientes que tienen
hipersensibilidad cisplatino pueden ser sensibles al carboplatino.

La supresión grave de la médula ósea es una contraindicación relativa del carboplatino

dependiendo de la etiología de la supresión. Los pacientes con leucemia aguda pueden
requerir tratamiento con carboplatino a pesar de supresión grave de la médula ósea. El
carboplatino debe utilizarse con precaución en pacientes con supresión de la médula
ósea, coagulopatías, o en pacientes que han recibido terapia mielosupresora previa,
como quimioterapia o radioterapia.

El carboplatino es un sensibilizador a la radiación y los pacientes pueden experimentar

mielosupresión grave u otras toxicidades cuando se utiliza concomitantemente
radioterapia.

En los pacientes con depresión de la médula ósea preexistente se debe permitir la

recuperación de sus cuentas antes de la administración de carboplatino. Una
trombocitopenia severa (<50.000 / mm3) o una neutropenia (<500/mm3) después del
tratamiento con carboplatino indica la necesidad de una reducción de la dosis en ciclos
posteriores. Durante el tratamiento con carboplatino deben llevarse a cabo
hemogramas debido a la mielosupresión acumulativa.

Los pacientes con una infección activa deben ser tratados cuando sea posible antes de
recibir carboplatino. Los pacientes con una historia de zoster varicelar, otras
infecciones por herpes (por ejemplo, herpes simple), u otras infecciones virales tienen
el riesgo de una reactivación de la infección cuando son tratados con quimioterapia.

Las inyecciones intramusculares no deben ser administradas a pacientes que reciben

carboplatino con recuentos de plaquetas < 50.000 / mm3 . Las inyecciones
intramusculares pueden causar sangrado, moretones o hematomas debido a la
trombocitopenia inducida por el carboplatino. Los efectos mielosupresores del
carboplatino pueden, además, aumentar el riesgo de infección o sangrado, y por lo
tanto, el trabajo dental se debe retrasar hasta que los recuentos de sangre hayan
vuelto a la normalidad. Los pacientes, especialmente aquellos que padecen
enfermedades dentales, deben ser instruidos en una higiene oral adecuada, incluyendo
precaución en el uso de cepillos de dientes, hilo dental y escarbadientes.

Debido a su extensa eliminación renal, la dosis de carboplatino debe ajustarse en

pacientes con insuficiencia renal o insuficiencia renal con anuria para evitar unos
efectos mielosupresores excesivos. Los pacientes en diálisis puede ser tratados con
carboplatino, pero a dosis reducidas.

La terapia previa con fármacos nefrotóxicos como los antibióticos aminoglucósidos o el

cisplatino puede aumentar la incidencia de nefrotoxicidad. Una buena hidratación antes
del tratamiento puede disminuir los efectos nefrotóxicos en los pacientes con
insuficiencia renal o en aquellos que reciben agentes nefrotóxicos al mismo tiempo.

El carboplatino se debe utilizar con precaución en pacientes con problemas de

audición. Los niños están en mayor riesgo de pérdida de audición clínicamente
evidente, sobre todo cuando se reciben altas dosis de carboplatino. Los pacientes de
edad avanzada tienden a estar en un mayor riesgo de desarrollar neuropatía periférica
con carboplatino. La neuropatía pre-existente debido a cisplatino no empeora en
aproximadamente el 70% de los pacientes que recibieron carboplatino.

Es necesario evitar la exposición accidental al carboplatino durante su preparación,

manejo y administración. Se recomienda el uso de trajes de protección, guantes y
gafas. Si se produce una exposición ocular o del piel, la piel y los ojos deben
enjuagarse a fondo.

La vacunación durante la quimioterapia o la radioterapia se debe evitar debido a que la

respuesta de anticuerpos es subóptima. Cuando se planifica la quimioterapia, la
vacunación debe preceder al inicio de la quimioterapia en > 2 semanas. Los pacientes
tratados con quimioterapia no se deben exponer a personas que hayan recibido
recientemente la vacuna antipoliomielítica oral (OPV). La vacuna contra el sarampión,
las paperas y la rubéola (MMR) no está contraindicada para los contactos cercanos,
incluidos los profesionales de la salud, de los pacientes inmunocomprometidos. Puede
estar indicada la inmunoprofilaxis pasiva con inmunoglobulinas para las personas
inmunocomprometidas en lugar de, o además de, la vacunación. Cuando se expone a
una enfermedad prevenible por vacunación, como el sarampión, los niños gravemente
inmunodeprimidos deben ser considerados susceptibles, independientemente de su
historial de vacunación.

El carboplatino se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. El

carboplatino es mutagénico en bacterias y provoca aberraciones cromosómicas en las
células animales en los cultivos de tejidos. El carboplatino también es embriotóxico y
teratogénico en ratones. Las mujeres en edad fértil deben ser advertidas para evitar el
embarazo durante el tratamiento con carboplatino. El uso durante el embarazo debe
ser evitado, excepto en los casos en que los beneficios potenciales de la terapia con
carboplatino son mayores que los posibles riesgos para el feto.

No se recomienda la lactancia durante la quimioterapia debido a los riesgos potenciales

al bebé. El carboplatinose ha detectado en la leche materna.

INTERACCIONES

Los pacientes previamente tratados con cisplatino pueden tener un mayor riesgo de
desarrollar neurotoxicidad u ototoxicidad inducida por el carboplatino. Estos pacientes
pueden beneficiarse de una exhaustiva hidratación antes de la terapia carboplatino
para disminuir la incidencia de nefrotoxicidad.

Otros agentes que causan nefrotoxicidad, especialmente los antibióticos

aminoglucósidos, pueden aumentar la incidencia de la toxicidad renal con carboplatino
cuando se administran simultáneamente.

El uso concomitante de carboplatino con otros agentes que causan depresión de la

médula ósea o la supresión inmune tales como otros agentes inmunosupresores o
antineoplásicos puede ocasionar en efectos aditivos. En estudios in vitro han
demostrado un aumento en la citotoxicidad con la administración simultánea o
secuencial de paclitaxel y carboplatino. Parece que el paclitaxel seguido de
carboplatino es la combinación más citotóxica. La farmacocinética de estos agentes no
se ve afectada por esta secuencia de administración.
Además, la combinación de paclicaxel y carboplatino ha dado como resultado una
menor mielosupresión, particularmente trombocitopenia, que se habría de esperar con
una dosis equivalente de carboplatino solo. El mecanismo de este efecto ahorrador de
plaquetas no se conoce.

La amifostina se ha usado en combinación con carboplatino para disminuir la

mielosupresión inducida por carboplatino. Los estudios in vitro han demostrado que la
amifostina protege las células progenitoras hematopoyéticas de los efectos
mielosupresores de carboplatino. Los ensayos clínicos han indicado que la amifostina
protege contra la mielosupresión debido a carboplatino y ensayos están en curso para
determinar el régimen exacto. Los datos clínicos no sugieren que la eficacia de
regímenes de quimioterapia base en el carboplatino se ve alterada por la amifostina.

Los pacientes inmunocomprometidos muestran una respuesta inmune menor a las

vacunas y pueden ser necesarias dosis mayores o refuerzos más frecuentes. A pesar
de estos aumentos de dosis de la vacuna, la respuesta inmune puede todavía ser
subóptima. Las vacunas de virus vivos están contraindicadas durante el tratamiento
con agentes antineoplásicos debido a la potenciación de la replicación del virus,
reacciones adversas a el virus, y el estado inmunocomprometido del paciente. Los
pacientes sometidos a la terapia antineoplásica no se deben exponer a otras personas
que hayan recibido recientemente la vacuna antipoliomielítica oral (OPV). Las
estimaciones para posponer la vacunación varían de 3 meses a 1 año después de la
interrupción del tratamiento dependiendo del tipo de agente antineoplásico utilizado y
el estado de la enfermedad del paciente.

Debido a los efectos trombocitopénicos de carboplatino, un aditivo riesgo de sangrado

puede ser observado en pacientes que reciben anticoagulantes concomitantemente, así
como AINEs, inhibidores de plaquetas como la aspirina, el cloruro de estroncio-89, y
los agentes trombolíticos. El componente de platino elemental de carboplatino puede
desplazar a la warfarina de los sitios de unión a proteínas. Esto puede resultar en un
retraso en la elevación de la INR tras la administración de carboplatino a los pacientes
que reciben warfarina. Se requiere una estrecha vigilancia de la INR durante todo el
curso de la quimioterapia en los pacientes que recibieron carboplatino y warfarina.

Dado que los agentes antineoplásicos ejercen sus efectos tóxicos contra las células que
crecen rápidamente, como las células progenitoras hematopoyéticas, el uso de
sargramostim, GM-CSF, o filgrastim, G-CSF, está contraindicado en un plazo de 24
horas después de un tratamiento con carboplatino.

Algunos agentes antineoplásicos disminuyen la absorción de los comprimidos de

digoxina debido a sus efectos adversos sobre la mucosa GI; no se ha observado
ningún cambio significativo con las cápsulas de digoxina, y el efecto sobre el líquido
digoxina no se conoce. La reducción en la absorción de digoxina en comprimidos ha
dado lugar a concentraciones en plasma que son 50% de los niveles previos al
tratamiento y ha sido clínicamente significativa en algunos pacientes. Pueden utilizarse
cápsulas de digoxina para evitar esta interacción. Es prudente para vigilar
estrechamente a los pacientes para la pérdida de la eficacia clínica de la digoxina
mientras recibe la terapia antineoplásica.

Interacciones Medicamentosas: El carboplatino se usa principalmente en

combinación con medicamentos antineoplásicos que tienen efectos citotóxicos
similares. En estas circunstancias, es probable que exista toxicidad de los
aditivos. El uso simultáneo de carboplatino y otros agentes mielosupresores o
terapia de radiación podrían potenciar la toxicidad hematológica. Se ha
informado una mayor incidencia de la emesis cuando se usa carboplatino y
otros medicamentos emetogénicos de forma simultánea o cuando se
administra carboplatino a pacientes que antes habían recibido tratamiento
emetogénico. La administración simultánea de carboplatino y aminoglicósidos
tiene como resultado un mayor riesgo de nefrotoxicidad u ototoxicidad, y se
debe tener precaución cuando se usan los medicamentos en conjunto. El uso
de otros medicamentos nefrotóxicos resulta una potenciación de los efectos
renales del carboplatino. El carboplatino interactúa con el aluminio para formar
un precipitado negro de platino y pérdida de potencia. No se deben utilizar
conjuntos para I.V., agujas, catéteres y jeringas que contengan aluminio para
la administración del medicamento.

COMPATIBILIDAD

CONCENTRACION

DOSIS

Las dosis subsiguientes deben ajustarse a la tolerancia hematológica de la dosis previa.

Se han propuesto algunas fórmulas para calcular la dosificación en función de la función
renal, del tratamiento mielosupresor y del recuento de plaquetas, siendo la más utilizada:

Fórmula de Calvert
Dosis (mg) = AUC (mg / mL / min x [FGR (mL/min) + 25].
AUC= área bajo la curva (es equivalente a exposición al fármaco: suele ser 5 ó 7
mg/mL/min).
FGR= tasa de filtrado glomerular (se estima a partir del ClCr 24 horas. A menudo se utiliza
el ClCr en
lugar del FGR).
25 es una constante que representa el aclaramiento no renal. En niños este parámetro puede
variar con
el peso corporal, por lo que esta fórmula no es suficientemente precisa para el cálculo de la
dosis en
niños. Tampoco lo es para adultos con insuficiencia renal.
Otras fórmulas:
1) Para pacientes no tratados previamente:
Dosis (mg/m2) = 0,091 x (Clcr/ SC) x [(P1PRE - PlNADIR deseado x 100)/PlPRE] + 86.
2) Para pacientes tratados con agentes altamente mielosupresores.
Dosis (mg/m2) = (0,091 x (Clcr/ SC) x [(P1PRE – P1NADIR deseado x 100)-17]/PlPRE) + 86.
SC: Superficie corporal. Pl: Recuento de plaquetas.
En trasplante de células hematopoyéticas y de médula ósea: 1,2-2,4 g/m2 dividido en 3-4
dosis.
Dosis máxima: 800-1.600 mg/m2 o AUC = 15-20 en TMO.
b) Especiales:
Insuficiencia renal:
Aclaramiento de creatinina 41-59 mL/min: 250 mg/m2.
Aclaramiento de creatinina 16-40 mL/min: 200 mg/m2.
Toxicidad hematológica:
No toxicidad: Se puede aumentar la dosis un 25%.
Toxicidad ligera o moderada (recuento de plaquetas: 50.000-100.000/mm3 o recuento de
neutrófilos: 500-2.000/mm3): Reducción de la dosis un 25%.
Toxicidad severa (recuento de plaquetas: <50.000/mm3 o recuento de neutrófilos:
<500/mm3):
reducción de la dosis un 50%.
c) Pediatría:
La seguridad y eficacia del carboplatino en niños no ha sido establecida. No obstante se
utiliza
en protocolos de tratamiento de tumores de células germinales, de varios tumores
cerebrales,
osteosarcoma y tumor de Wilms.
- 400-500 mg/m2.
- 550 mg/m2 (20 mg/kg) cada 56 días (tumores cerebrales en <3 años).
- 250 mg/m2 x 2 días o 500 mg/m2 (neuroblastoma en >3 años).
- 6,6 mg/kg x 3 días (neuroblastoma en <3 años).

- 600 mg/m2 (tumor de Wilms).

REACCIONES ADVERSAS

La mielosupresión es la toxicidad limitante de la dosis de carboplatino e incluye

pancitopenia, leucopenia, neutropenia, anemia y trombocitopenia. La mielosupresión
inducida por carboplatino es dependiente de la dosis acumulada, y se correlaciona con
la función renal. Los pacientes previamente tratados padecen una mielosupresión más
severa. En los pacientes tratados previamente, una AUC de 4-5 mg/ml * min resultó
en leucopenia o trombocitopenia de grado 3 o 4 en el 13% y el 16% de los pacientes,
respectivamente. Una AUC de 6-7 mg/ml * min de carboplatino resultó en leucopenia y
trombocitopenia de grado 3 o 4 en el 34% y el 33% respectivamente de los pacientes
tratados previamente.

La trombocitopenia es el efecto mielosupresor más significativo de carboplatino. El

nadir de las plaquetas ocurre a las 3 semanas después de la terapia y se recupera
dentro de las 4-5 semanas. La anemia se produce hasta en el 70% de los pacientes y
hasta el 25% de los pacientes requiere transfusiones. La neutropenia (< 1000/mm3)
se produce en el 16% y el 21% de los pacientes no tratados y tratados previamente,
respectivamente. La neutropenia se traduce en infecciones y fiebre en algunos
pacientes. La mielosupresión persiste después administración intraperitoneal de
carboplatino.

Las náuseas/vómitos se producen en > 90% de los pacientes tratados con carboplatino
y requieren un tratamiento profiláctico con dexametasona y antagonistas de la
serotonina. El carboplatino es menos emético que el cisplatino: sin embargo, los
pacientes previamente tratados con otros agentes eméticos, especialmente el
cisplatino, son más propensos a experimentar vómitos. La náusea y el vómito
generalmente se resuelven dentro de las 24 horas.

Otros efectos gastrointestinales del carboplatino incluyen dolor abdominal (17%),

estreñimiento (6%) y diarrea (6%). Se han descrito disgeusia (alteraciones del gusto),
sabor metálico, y anorexia en pacientes tratados con carboplatino.

Debido a la estabilidad de carboplatino, menos cantidad de este fármaco es activado

en los túbulos renales. Por lo tanto, la incidencia de nefrotoxicidad inducida por el
carboplatino es mucho menos que con el cisplatino. Sin embargo, en dosis altas,
carboplatino puede causar efectos nefrotóxicos similares, especialmente en pacientes
con insuficiencia renal o aquellos que reciben dosis altas. El aumento de la incidencia
de la creatinina sérica elevada o azotemia puede observarse en pacientes previamente
tratados con otros agentes quimioterapéuticos, especialmente con cisplatino. El
aclaramiento de creatinina es el indicador más sensible de la función renal en los
pacientes tratados con carboplatino. En pacientes con un aclaramiento de creatinina
basal > 60 ml / min, el 27% mostró una reducción por debajo de este valor durante el
tratamiento con carboplatino.

Se desarrollan hipocalemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia, y o

hipocalcemia en aproximadamente el 30% de los pacientes durante la terapia con
carboplatino, pero no estas reacciones adversas son tan comunes o severas como con
el cisplatino.

Se ha reportado hiperuricemia en aproximadamente el 7% de los pacientes con

carboplatino. El aumento de las concentraciones de ácido úrico suelen aparecer
después de 3-5 días de tratamiento.

Pueden ocurrir reacciones anafilactoides en raras ocasiones durante la terapia con

carboplatino en pacientes con exposición previa a platino o compuestos que contienen
platino. En niños con ciclos repetidos se observa un aumento en la incidencia de
reacciones anafilácticas repetidos de carboplatino. Se han reportado otras reacciones
de hipersensibilidad (2%), incluyendo erupción cutánea (sin especificar), urticaria,
eritema, prurito y, rara vez, broncoespasmo e hipotensión.

A diferencia de lo que ocurre con el cisplatino, son raros el tinnitus, la pérdida de la

audición y la neuropatía periférica con el carboplatino.

La neuropatía periférica que consiste en parestesias leves se produce en

aproximadamente el 4% de los pacientes tratados con carboplatino. El carboplatino
puede empeorar la neuropatía periférica inducida por cisplatino en el 30% de los
casos. El tratamiento prolongado de carboplatino puede resultar en neurotoxicidad
acumulativa, especialmente en pacientes que han recibido terapia de cisplatino antes o
pacientes de edad avanzada.

La ototoxicidad es más evidente en los pacientes pediátricos que reciben altas dosis de
carboplatino en combinación con otros agentes ototóxicos.

Se ha producido deficiencia visual, incluyendo la pérdida de visión y/o cambios en la

percepción de la luz y de los colores con altas dosis de carboplatino. La visión tiende a
recuperarse total o en gran medida dentro de semanas después de interrumpir la
terapia altas dosis de carboplatino.

La elevación de las enzimas hepáticas (por ejemplo, AST), fosfatasa alcalina, y/o
hiperbilirrubinemia se desarrolla en aproximadamente el 15% de los pacientes durante
la terapia con carboplatino. Estas elevaciones tienden a ser reversibles.

Otros efectos adversos observados con carboplatino incluyen la alopecia (3%),

malestar general, e hipertensión.

En el tratamiento de cáncer de ovario, la terapia a base de platino se ha asociado con

un mayor riesgo de malignidad secundaria, principalmente una leucemia mielógena
aguda, síndromes mielodisplásicos, leucemia linfocítica aguda y leucemia mielógena
crónica. El riesgo de cáncer secundario aumenta con la dosis acumulativas > 2000 mg.
de carboplatino. Sin embargo, en la evaluación de los riesgos y los beneficios de la
quimioterapia basada en platino en el tratamiento del cáncer de ovario, los beneficios
de supervivencia superan el riesgo de malignidad secundaria.

INSTRUCCIONES DE EMPLEO/MANIPULACIÓN, GUÍA DE PREPARACIÓN Y

ELIMINACIÓN PARA EL USO DEL CARBOPLATINO

Manipulación del carboplatino

Como ocurre con otros agentes antineoplásicos, el carboplatino debe prepararse y manipularse con
precaución.
Se seguirán las siguientes medidas de protección cuando se manipule el carboplatino.
El personal debe recibir formación sobre las técnicas adecuadas para la reconstitución y
manipulación.
1. Carboplatino sólo debe ser preparado para su administración por profesionales que hayan sido
formados en el empleo seguro de agentes quimioterápicos. El personal que manipule Carboplatino
Accord debe llevar ropa de protección: gafas, bata, guantes y máscaras desechables.
2. Debe definirse un área designada para la preparación de jeringas (preferiblemente bajo un
sistema de flujo laminar), y la superficie de trabajo se protegerá con papel absorbente con forro de
plástico desechable.
3. Todos los materiales usados para la reconstitución, administración o limpieza (incluyendo
guantes) deben ser colocados en bolsas de desechos de alto riesgo para su incineración a alta
temperatura.
4. Las fugas o derrames deben ser tratados con solución diluida de hipoclorito sódico (1% cloro
disponible), preferiblemente empapando, y después con agua. Todos los materiales contaminados y
de limpieza deben ser colocados en bolsas de desechos de alto riesgo para su incineración a alta
temperatura. El contacto accidental con la piel o los ojos debe ser tratado de inmediato con lavado
de agua abundante, o con agua y jabón, o solución de bicarbonato sódico. No obstante, evitar
escoriar la piel usando un cepillo. Se debe buscar atención médica. Lavarse siempre las manos
después de quitarse los guantes.

Preparación de la solución para perfusión

El producto debe diluirse antes de su uso. Puede diluirse con dextrosa o cloruro sódico, hasta
concentraciones tan bajas como 0,5 mg/ml (500 microgramos/ml).

Eliminación
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Todos los materiales usados
para la preparación, administración o que de otro modo entran en contacto con el carboplatino
deben ser eliminados conforme a las normativas locales para la manipulación de compuestos
citotóxicos.

CUIDADOS DE ENFERMERIA

 Brindar atención de máxima calidad en la administración del tratamiento

indicado.
 Identificar, prevenir y controlar síntomas de complicaciones asociadas.
 Educar, informar, contener al paciente y familia desde el ingreso hasta el
momento del egreso.
 Si el fármaco es para administración intravenosa, comprobar que el
paciente es portador de un acceso venoso permeable y adecuado para la
perfusión
 Comprobar que la medicación que tiene el servicio de farmacia
corresponde con el prescrito con respecto al fármaco, dosis, volumen y vía
de administración.

Oxilaplatino.

El oxilaplatino está relacionado con el cisplatino y el carboplatino, y actúa sobre el ADN

produciendo enlaces alquílicos que llevan a la formación de puentes inter e intracadenarios que
inhiben la síntesis y la replicación posterior del ADN. El oxilaplatino no presenta la nefrotoxicidad
característica del cisplatino ni la mielotoxicidad grave del carboplatino, pero la toxicidad limitante
es la neurológica. La neuropatía periférica aparece en el 95% de los pacientes, en forma de
parestesias en los dedos y calambres. Su perfil de actividad es más reducido que el de los otros
platinos. Está indicado como monodroga o en quimioterapia de combinación para el tratamiento
del cáncer colorrectal metastásico y de otras neoplasias en etapa avanzada susceptibles de
respuesta con análogos del platino, como el cáncer de ovario y el neuroblastoma.
Cisplatino o cis-diaminodicloroplatino(II) (CDDP) es un agente alquilante basado en
el platino usado en quimioterapia para el tratamiento de varios tipos de cáncer, entre los que
se incluyen sarcomas, algunos carcinomas(p.ej. cáncer de pulmón de células
pequeñas, cáncer de ovario), linfomas y tumor de células germinales. Fue el primer miembro
de una familia de medicamentos contra el cáncer que en la actualidad
incluyen carboplatino y oxaliplatino. Estos complejos basados en el platino reaccionan in vivo,
uniéndose al ADN celular y causando la apoptosis de la célula (muerte celular programada).

OXALIPLATINO Vial liofilizado blanco con 50,100 mg. ELOXATIN®. Sanofi Synthelabo.
Conservar a TA y PL.
-Vial de 50 mg: Reconstituir con: 10 ml de API, G5%. -Vial de 100 mg: Reconstituir con: 20 ml
de API, G5%. Conc final: 5 mg/ml. Estable: 48h en F o a TA.
Compatible con G5%. USO INMEDIATO.
-Perfusión IV: 2-6 h, diluido en 250-500 ml de G5%. -Perfusión continua. -Perfusión
cronomodulada: continua de 10:00h a 22:00h, con un pico a las 16:00 h.
Cáncer colorrectal metastático (1a línea). Dosis max: Entre 8001600 mg/m2. Reducir dosis si
toxicidad neurológica (parestesias).

Farmacología[editar]
Tras su administración, uno de los ligandos de cloro es desplazado por agua (un ligando
acuoso), en un proceso llamado acuación. El ligando aqua en la molécula
[PtCl(H2O)(NH3)2]+ se desplaza con facilidad, lo que permite al átomo de platino insertarse en
un lugar básico del ADN. En consecuencia, se produce una unión cruzada entre dos bases de
ADN mediante el desplazamiento del otro ligando cloro.1 El cisplatino interfiere en la
construcción del ADN a través de distintos mecanismos, alterando la mitosis celular. El ADN
dañado dispara mecanismos de reparación, lo que acaba generando la apoptosis celular
cuando esta reparación resulta imposible. Recientemente se ha demostrado que
la apoptosis inducida por el cisplatino en las células del cáncer de colon humano depende de
la serina-proteasa mitocondrial Omi/Htra2.2 Este funcionamiento sólo explica el
comportamiento de las célculas del cáncer de colon, por lo que permanece desconocido si la
proteína Omi/Htra2 participa en la apoptosis inducida por el cisplatino en los cánceres de otros
tejidos.
Entre las alteraciones más frecuentes del ADN se encuentran las uniones 1,2-intracatenarias
con bases purinas. Estas incluyen las uniones 1,2-intrastrand d(GpG), las cuales forman casi
un 90% de las uniones y las más infrecuentes 1,2-intracatenarias d(ApG). Las uniones 1,3-
intracatenarias d(GpXpG) también tienen lugar, pero son reparadas con rapidez por la escisión
del nucleótido. Otras uniones incluyen cruces entre cadenas y uniones no funcionales que
contribuyen a la actividad del cisplatino. La interacción con proteínas celulares, en especial
con proteínas del grupo de alta movilidad, también se ha visto como un mecanismo de
interferencia con la mitosis, aunque es probable que este no sea la forma principal de
actuación.
Aunque en general se designa al cisplatino como un agente alquilante, carece de grupo alquil,
por lo que no puede generar reacciones alquilantes. Su clasificación correcta sería como un
pseudo-alquilante.

Administración[editar]
El cisplatino se administra de forma intravenosa disuelto en una solución fisiológica salina para
el tratamiento de tumores sólidos.

Resistencia al cisplatino[editar]
La quimioterapia basada en el cisplatino es la piedra de toque en el tratamiento de muchos
cánceres. La respuesta inicial al platino es elevada, aunque la mayoría de pacientes acaban
desarrollando una resistencia al cisplatino. Se han propuesto varios mecanismos para esta
resistencia, entre los que se incluyen cambios en el proceso celular por el influjo de la droga,
detoxificación de la droga, inhibición de la apoptosis y aumento de la efectividad de la
reparación del ADN.3 El Oxaliplatinoes útil contra células cancerígenas resistentes al cisplatino
en el entorno del laboratorio, aunque no existen pruebas de su actividad en el tratamiento
clínico de pacientes con tumores resistentes al cisplatino.3 La administración
de Paclitaxel puede ser útil en el tratamiento de tumores resistentes al cisplatino, aunque se
desconoce el motivo.4

Transplatino[editar]
Transplatino, el trans estereoisómero del cisplatino, posee la fórmula trans-[PtCl2(NH3)2] y no
muestra efectos farmacológicos comparabables. Se cree que su baja actividad se debe a la
rápida desactivación antes de llegar al ADN.[cita requerida] Se trata de un compuesto tóxico, por lo
que suele ser interesante realizar muestreos de cis-platino para verificar la ausencia de
isómero trans. En un procedimiento de Woollins et al., basado en el 'test de Kurnakov',
la tiourea reacciona con la muestra para generar derivados fácilmente detectables por HPLC.5

Efectos secundarios[editar]
El cisplatino posee una serie de efectos secundarios que pueden limitar su uso:

 Nefrotoxicidad (daño renal) es un punto importante en la quimioterapia basada en este

medicamento. La dosis se reduce cuando el aclarado de creatinina del paciente (una
medida del Índice de filtrado glomerular) es reducida. Una hidratación adecuada y una
buena diuresis suele ser necesaria para prevenir el daño renal.
 Neurotoxicidad (daño neural) puede medirse mediante la realización de estudios de
conducción nerviosa antes y después del tratamiento.
 Náuseas y vómitos: Aunque el cisplatino es uno de los agentes quimioterápicos más
emetogénicos, los efectos pueden prevenirse con medicamentos antieméticos
(ondansetron, granisetron, etc.) combinados con corticosteroides. El uso
de Aprepitant combinado con ondansetron y dexametasona ha demostrado más
efectividad en quimioterapias emetogénicas que el uso de ondansetron y dexametasona.
 Ototoxicidad (pérdida de oído): por desgracia no existe ningún tratamiento efectivo para
prevenir este efecto secundario importante. Se pueden realizar análisis audiométricos
para evaluar la importancia de la ototoxicidad. Otros medicamentos (como los del grupo
de antibióticos aminoglycósidos) también pueden causar ototoxicidad, por lo que suele
evitarse la administración de esta clase de antibióticos en pacientes en tratamiento con
cisplatino. La ototoxicidad del cisplatino y los aminoglicósidos puede estar relacionada con
su capacidad para unirse a la melanina en la stria vascularis del oído interno o en la
generación de derivados oxidantes reactivos.
 Alopecia (caída del cabello): este efecto secundario no suele darse en pacientes tratados
con cisplatino.
 Desequilibrios electrolíticos: El cisplatino puede
causar hipomagnesemia, hipopotasemia e hipocalcemia. La hipocalcemia suele acontecer
acompañando a índices bajos de magnesio, por lo que no viene motivada de forma directa
por el cisplatino.

Síntesis[editar]
La síntesis del cisplatino es clásica en la química inorgánica. A partir de tetracloroplatinato de
potasio(II), K2[PtCl4], se añade el primer ligando NH3 a cualquiera de las cuatro posiciones
equivalentes, aunque el segundo NH3 podría añadirse cis or trans al ligando amina . Debido a
que el Cl− posee un efecto trans mayor que el NH3, la segunda amina substituye en posicición
trans al ligando de cloro y por lo tanto cis a la amina original. El efecto trans de los ligandos
haluro sigue el orden I->Br->Cl-, por lo que la síntesis se lleva a cabo mediante [PtI4]2− para
asegurar el rendimiento y la pureza del isómero "cis", seguido por la conversión del
PtI2(NH3)2 en PtCl2(NH3)2, según descrito por Dhara.89

Introducción
Para el cisplatino, el apodo de "la penicilina del cáncer" es bastante apropiado, ya que ha sido uno
de los más recetados, así como tratamiento y eficaz para diagnósticos de muchos tipos de cáncer. A
diferencia de muchos medicamentos, que son moléculas orgánicas de estructura compleja, el
cisplatino es una molécula inorgánica con una estructura simple.

En el diseño y evaluación de nuevos tratamientos del cáncer, los investigadores utilizan el cisplatino
como el estándar respecto al cual se comparan los nuevos medicamentos. Este medicamento es
probablemente más conocido por su papel destacado en la ayuda a Lance Armstrong a combatir su
cáncer testicular.

Comercializado como Platinol, el cisplatino interfiere con el crecimiento de células cancerosas,

frenando su avance en el cuerpo. El cisplatino se utiliza para tratar muchos tipos de cáncer, pero es
más ampliamente prescrito para el de testículo, ovario, vejiga, pulmón y estómago.
Los ensayos en humanos produjeron resultados positivos, pero los beneficios de la droga
inicialmente se vieron obstaculizados por los efectos secundarios tóxicos que veremos más
adelante. Una vez que los efectos secundarios se hicieron soportable a través de la utilización de
terapias auxiliares, la eficacia del compuesto se probó, y fue aprobado para su uso en los EE.UU.
por la Food & Drug Administration en 1978.

Historia

Alfred Wermer
Se sintetizó por primera vez por Michel Peyrone en 1845, es conocido históricamente como el
cloruro de Peyrone. La estructura fue aclarada por primera vez por Alfred Werner en 1893.

Su estudio empezó a alcanzar relevancia en 1960, cuando Barnett Rosenberg, profesor de biofísica
y la química en la Universidad Estatal de Michigan, inició una serie de experimentos para medir el
efecto de las corrientes eléctricas en el crecimiento de células bacterianas.

Barmett Rosenberg
Su investigación arrojó valores de Escherichia coli que fueron 300 veces los normales. El
tratamiento sólo impidió la división celular - no otros procesos de crecimiento - que llevó a la
elongación. Los investigadores fueron capaces de deducir que este efecto no se debió a los campos
eléctricos, pero sí a un compuesto que se formó en una reacción entre los electrodos "inertes" de
platino y los componentes de la solución que contiene la bacteria. El compuesto más tarde se
determinó que era el cisplatino.

El efecto del compuesto de la prevención de la división celular se le solicitó al grupo de Rosenberg

para poner a prueba el cisplatino frente a los tumores en ratones (Nature 1965, 205, 698), el
compuesto resultó ser muy eficaz y entró en ensayos clínicos en 1971. El cisplatino se licencia
exclusivamente a Bristol-Myers Squibb en 1977.

Aunque el mecanismo todavía no ha sido completamente aclarado, el cisplatino se cree que actúa
generalmente para matar las células cancerosas mediante la unión al ADN e interfeririendo con el
mecanismo de reparación de la célula, lo que finalmente conduce a la muerte celular. Pero no todos
los complejos que interactúan con el ADN inequívocamente provoca citotoxicidad. Por ejemplo, el
isómero trans del cisplatino no es un agente quimioterapéutico eficaz. Las geometrías diferentes de
estos dos isómeros en consecuencia diferentes modos de unión con el ADN.

A pesar de cisplatino es un fármaco eficaz, los investigadores han tratado de encontrar compuestos
que tengan una menor dosis terapéutica y menos efectos secundarios. El más común es el
carboplatino, que entró en el mercado de los EE.UU. como Paraplatin en 1989 para el tratamiento
inicial del cáncer de ovario avanzado y ahora lo supera en ventas. Paraplatin platino, o cis-
diammine (1,1-cyclobutanedicarboxylato) (II), deben su menor toxicidad al ligando
dicarboxilato, que ralentiza la degradación de carboplatino en derivados potencialmente
tóxicos. Otros análogos incluyen amina de platino (IV) dicarboxilatos, que se metabolizan en forma
de platino (II) análogos de cisplatino.
Síntesis
A partir de tetracloroplatinato de potasio(II), K2[PtCl4], se produce la sustitución de los cloruros por
Ioduros mediante la acción del Ioduro de Potasio en exceso. Se añade el primer ligando NH3 a
cualquiera de las cuatro posiciones equivalentes, aunque el segundo NH3 podría añadirse cis or trans
al ligando amina . Debido a que el Cl− posee un efecto trans mayor que el NH3, la segunda amina
substituye en posicición trans al ligando de cloro y por lo tanto cis a la amina origina. El efecto
trans de los halidos sigue el orden I->Br->Cl-, por lo que la síntesis se lleva a cabo mediante
[PtI4]2− para asegurar el rendimiento y la pureza del isómero "cis", seguido por la conversión del
PtI2(NH3)2 en PtCl2(NH3)2
 Acción Quimioterapéutica
Hay tres factores clave involucrados en el mecanismo de Cisplatino que
son: (1) Cisplatino, (2) ADN (3) y las proteína HMG. La mayoría de cisplatino entra en el cuerpo a
través del transporte activo, pero algunas moléculas lo hacen de forma pasiva a través de la
membrana celular. Una vez en el núcleo, el cisplatino puede formar un aducto con dos bases
consecutivas de guanina enuna cadena de ADN. La molécula pierde sus átomos de cloro a cambio
de los átomos de nitrógeno de las guaninas objetivo.
El cisplatino puede unir más estrechamente con nitrógeno porque el nitrógeno equilibra la carga de
platino más eficazmente que el cloro. Esta es la curva de aductos de ADN inducidos que permite la
unión de las proteínas que contienen el grupo de alta movilidad, HMG. Una vez que la proteína se
une al ADN, se inserta un “grupo de cuña” fenil-37 de fenilalanina en la ranura. La proteína
HMG estrechamente vinculado causa un “desapilamiento” de las bases de nucleótidos, la
complejación con Pt hace que la hélice se doble y desenrolle lo que se provoca el DNA sea incapaz
de duplicarse o repararse; la célula se programa para morir (apoptosis).
El éxito de cisplatino depende de su relación de eficacia entre las células cancerosas y sanas. La
base fundamental es la formación de un complejo entre el Pt(II) y el DNA.

Forma de administración
El cisplatino se administra a través de vena (vía intravenosa o IV) en forma de infusión.
No existe en forma de pastillas de cisplatino.
El cisplatino es un agente irritante. Un irritante es una sustancia química que puede causar la
inflamación de la vena por la que se inyecta.
Si hay un escape de cisplatino de la vena, puede causar daño a los tejidos.
Se debe de tener cuidado para asegurar una adecuada hidratación antes, durante y después de
cisplatino, para proteger la función renal.
El cisplatino también se ha utilizado como una infusión en la cavidad abdominal.
La cantidad de cisplatino que recibirá depende de muchos factores, incluyendo altura y peso,
estado general de salud u otros problemas de salud, y el tipo de cáncer que se tenga. El médico
determinará la dosis y el horario.
Efectos secundarios del cisplatino

Existen varias cosas importantes para recordar sobre los efectos secundarios cisplatino:
· La mayoría de las personas no experimenta todos los efectos secundarios de cisplatino en la lista.
· Suelen ser predecibles en cuanto a su aparición y duración.
Casi siempre son reversibles y desaparecen después de finalizado el tratamiento.

· Hay muchas opciones para ayudar a minimizar o prevenir los efectos secundarios del cisplatino.

· No existe una relación entre la presencia o severidad de los efectos secundarios y la eficacia de
cisplatino.

· Los efectos secundarios cisplatino y su gravedad dependen de la cantidad de cisplatino se da. En

otras palabras, las dosis elevadas pueden producir efectos secundarios más graves.

Los efectos de cisplatino siguiente secundarios son comunes (incidencia mayor del 30%) de los
pacientes tratados con cisplatino:
· Náuseas y vómitos. Las náuseas pueden durar hasta una semana después de la terapia.

· Riñón toxicidad. Los efectos sobre la función renal se relacionan con la dosis, observada 10-20 días
después de la terapia, y son generalmente reversibles.

· Anormalidades en la sangre (niveles bajos de magnesio, calcio, potasio)

Disminución de glóbulos blancos (esto puede poner en mayor riesgo de infección)
Disminución de glóbulos rojos (anemia)

· Nadir: Significa punto bajo, el nadir es el punto en el tiempo entre ciclos de quimioterapia cuando
usted experimenta conteos sanguíneos bajos.

Inicio: 10 días
Nadir: 14 a 23 días
Recuperación: 21-39 días
Estos son los efectos secundarios menos comunes cisplatino (ocurren en 10-29%) de los
pacientes tratados con cisplatino:

· Neuropatía periférica: Aunque es menos común, consiste en un efecto secundario grave que se
presenta como disminución de la sensibilidad y parestesia (entumecimiento y hormigueo de las
extremidades). Pérdida de la sensibilidad, entumecimiento ,hormigueo, y dificultad para caminar
que pueden durar por lo menos durante el tiempo que se continúa la terapia. Estos efectos
secundarios pueden llegar a ser cada vez más graves con el tratamiento continuado. Los efectos
neurológicos pueden ser irreversibles.

· Alta frecuencia de pérdida de la audición. Zumbido en los oídos.

· Pérdida del apetito

· Cambios en el gusto, sabor metálico

· Incrementos en las pruebas de sangre que miden la función hepática. Estos valores vuelven a
tratamiento normales cuando se interrumpe. (Ver problemas en el hígado).

· Caída del cabello

 No todos los efectos secundarios de cisplatino se enumeran más arriba, algunos que son
infrecuentes (cuya incidencia es menor del 10% de los pacientes) no figuran en esta lista.

Conclusiones
A pesar de ser un importante medicamento en la lucha contra el cáncer, posee demasiados efectos
secundarios adversos como para poder considerarlo una panacea.
Algunos de estos efectos pueden llegar a ser muy perjudiciales, sobre todo los del tipo Neuropático, que
ocurren en el 10-29% de los pacientes tratados.
Por ello es necesario continuar realizando estudios para minimizar estos efectos, bien sea en
combinación con otros fármacos o bien sintetizando derivados que sean menos perjudiciales (ver el
caso del Carboplatino).
Actualmente España es uno de los países con más estudios realizados sobre el cisplatino.

El oxaliplatino (OHP) es un análogo del cisplatino que ha demostrado actividad en líneas celulares
resistentes al cisplatino. Su perfil de seguridad es diferente al del cisplatino y carboplatino. El efecto

limitante de la dosis es la neurotoxicidad periférica, dependiente de la dosis acumulada y casi

siempre reversible. No es nefrotóxico y es poco ototóxico y mielotóxico. Su toxicidad gastrointestinal

suele controlarse bien con antieméticos. Para evaluar la eficacia en cáncer colorrectal avanzado, se

ha realizado una búsqueda desde enero 1993 hasta enero 2000 en la base de datos Medline,
seleccionando los ensayos clínicos publicados con oxaliplatino. También se han localizado otros

ensayos clínicos mediante revisión de las citas bibliográficas, fundamentalmente aquellos

presentados a congresos y no publicados aún. En los ensayos clínicos en cáncer colorrectal
avanzado el OHP ha demostrado su eficacia tanto en monoterapia como, fundamentalmente, en

combinación con 5-fluorouracilo, con el cual presenta actividad sinérgica. En los estudios
comparativos aleatorizados fase III la asociación del oxaliplatino con 5-fluorouracilo y ácido folínico
(5FU/AF) ha demostrado un aumento estadísticamente significativo de la tasa de respuestas frente al

5FU/AF sólo. También se ha demostrado una mejora significativa de la supervivencia libre de

progresión. Por otro lado se ha visto que en algunos pacientes el tratamiento OHP/5FU/AF permite

hacer resecciones con intención curativa de metástasis previamente inoperables. También se han
realizado estudios preliminares en cáncer de ovario avanzado, cánceres digestivos distintos al de

colon, linfoma no Hodgkin, cáncer de mama y pulmón no microcítico.

Farmacodinamia: citostático (L: anticancerosos e inmunosupresores -

platino). El oxaliplatino es un agente antineoplásico, representante de una
nueva clase de platino en la que el átomo de platino se ha hecho más complejo
con un 1,2-diaminociclohexano ("DACH") y un grupo oxalato. El oxaliplatino es
un enantiómero único. El oxaliplatino presenta un amplio espectro de actividad
citotóxica in vitro e in vivo, en diversas líneas resistentes al cisplatino. Se ha
comprobado una acción citotóxica sinérgica con el 5-fluoruracilo in vitro e in
vivo. Los estudios sobre el mecanismo de acción, aunque éste no está
totalmente dilucidado, muestran que los derivados hidratos resultantes de la
biotransformación del oxaliplatino interactúan con el ADN para formar puentes
intra- e inter-filamentos provocando una interrupción de la síntesis del ADN,
que explica la actividad citotóxica y antitumoral.

Farmacocinética: los parámetros farmacocinéticos del platino en el plasma, el

plasma ultrafiltrado y los hematíes tras perfusión de 2 horas de 130 mg/m2de
oxaliplatino, repetida cada 3 semanas durante 1 a 5 ciclos, se presentan en la
tabla: Ver Tabla Al final de una perfusión de 2 horas, el 15% del platino
administrado se encuentra en la circulación sistémica, el 85% restante se
distribuye rápidamente por los tejidos o se elimina por la orina. El reparto en
los hematíes, plasma y plasma ultrafiltrado es entonces aproximadamente
2/2/1. Las fijaciones irreversibles a los hematíes y en el plasma determinan, en
dichos medios, vidas medias cercanas al tiempo de renovación natural de los
hematíes y de la albúmina sérica. No se ha observado ninguna acumulación
significativa de platino en el plasma ultrafiltrado; la variabilidad inter- e
intraindividual, en general, es débil. In vitro, los metabolitos resultan de una
degradación no enzimática, sin que se haya observado ninguna
biotransformación del ciclo diaminociclohexano (DACH) mediada por el
citocromo P450. In vivo, el oxaliplatino se metaboliza notablemente; es
indetectable en el plasma ultrafiltrado al final de una perfusión de 2 horas de
130 mg/m2. En el plasma se observan alrededor de 10 metabolitos. El platino
ligado a la albúmina se elimina por vía urinaria en las 48 horas siguientes a su
administración. Al quinto día, alrededor del 54% de la dosis se elimina por
orina y menos del 3% por heces. Se ha observado una disminución
significativa del aclaramiento de 17.55 ± 2.18 l/h a 9.95 ± 1.91 l/h en los
pacientes con insuficiencia renal, con una reducción significativa del volumen
de distribución de 330 ± 40.9 a 241 ± 36.1 l. El efecto sobre el aclaramiento
del platino en los pacientes con insuficiencia renal grave no se ha estudiado.

FARMACOCINÉTICA

Estudios recientes sobre la farmacocinética del oxaliplatino han puesto de manifiesto que la vía de
administración, ya sea intravenosa o intraperitoneal, no influye sobre los procesos de distribución y
aclaramiento, pero influyen de manera significativa, sobre el Tmáx y elCmáx (5). Tras la administración de
una perfusión corta de dos horas de oxaliplatino en pacientes con y sin fracaso renal se observa un
elevado volumen de distribución, así como un modelo farmacocinético bicompartimental tanto para
el platino total como para la porción ultra filtrable, no observándose diferencias significativas en el
Cmáx (en pacientes con o sin fracaso renal), aunque se observa un incremento del AUC (9,8 frente a
15,2 referido a platino ultrafiltrable) en los pacientes con fracaso renal (aclaramiento de creatinina <
60ml/min), sugiriéndose que en pacientes con moderado fracaso renal no haría falta ajustar la dosis
(3, 5).

Su unión a proteínas plasmáticas es elevada, no variando tras la administración de cursos sucesivos.

La eliminación de oxaliplatino es lenta, eliminado el 33% en cuarenta y ocho horas, pero se han
detectado niveles residuales a los sesenta y tres días de finalizar el tratamiento (5) (tabla l).

Recientemente se ha evaluado la cinética acumulativa del oxaliplatino para posteriormente inferir

posibles toxicidades y determinar los posibles daños celulares. Así, Gamelin et al (9) no observaron
acumulación significativa a nivel plasmático de oxaliplatino tras la administración de siete ciclos de
quimioterapia; sin embargo, sí que se observó acumulación a nivel eritrocitario, siendo lat l/2 de
cuarenta y ocho ± diez días, pero parece ser que la fracción de oxaliplatino intraeritrocitaria no es
intercambiable a nivel plasmático; consecuentemente parece ser que a corto plazo esta porción no
interviene en el mantenimiento de los niveles plasmáticos de oxaliplatino. Estas observaciones
pueden explicar parcialmente el rápido aclaramiento del oxaliplatino comparado con el cisplatino, la
ausencia de nefrotoxicidad y la reversibilidad de su neurotoxicidad (3, 5).

Presentación del fármaco:

Inyectable 50 mg: cada frasco contiene: Oxaliplatino 50 mg. Excipientes:

Lactosa Monohidratada 450 mg. Inyectable 100 mg: cada frasco contiene:
Oxaliplatino 100 mg. Excipientes: Lactosa Monohidratada 900 mg. Inyectable
50 mg: envase conteniendo 1 frasco. Inyectable 100 mg: envase
conteniendo 1 frasco. (A): Aprobado por el ISP.

Indicaciones: Tratamiento del cáncer colorrectal metastásico en asociación

con fluoropirimidinas, también puede utilizarse como monoterapia en los
pacientes en que no convenga la administración de fluoropirimidinas.
Aprobados en España: Tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal
metastásico, en asociación con 5-FU y leucovorin.

Otras indicaciones: Cáncer de mama, cáncer gástrico, tumores de células

germinales, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de pulmón no microcítico, linfoma
no Hodgkin, mesotelioma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de
próstata.

Interacciones:

Interacciones Medicamentosas: No se ha observado in vitro ningún

desplazamiento significativo de la fijación proteica del oxaliplatino con los
productos siguientes: eritromicina, salicilato, granisetrón, placlitaxel, valproato
de sodio. No se ha realizado ningún estudio clínico para evaluar la interacción
del oxaliplatino con el 5-fluorouracilo.

NO mezclar con medicamentos o soluciones alcalinas, especialmente 5-fluorouracilo,

preparados de ácido folínico que contengan trometamol como excipiente y sales de
trometamol de otros fármacos. Los fármacos o soluciones alcalinos afectarán negativamente a
la estabilidad del oxaliplatino (ver sección 6.6).

- NO diluir oxaliplatino con suero salino u otras soluciones que contengan iones cloro (como
cloruro de calcio, potasio o sodio).

- NO mezclar con otros medicamentos en la misma bolsa de infusión o vía de infusión (ver
en la sección 6.6 las instrucciones sobre la administración simultánea con ácido folínico).

- NO utilizar equipos de inyección que contengan aluminio

CONCENTRACIÓN:

Oxaliplatino se administra en forma de perfusión intravenosa de 2-6 horas de duración, en 250 -

500 m1 de una solución de glucosa al 5% (50 mg/ml) dando una concentración entre 0,2 mg/ml y
0,70 mg/ml; en la práctica clínica, la concentración más elevada para una dosis de oxaliplatino de
85 mg/m2 es de 0,70 mg/ml. Oxaliplatino ha sido utilizado principalmente en combinación con 5-
fluorouracilo (5-FU) en regímenes de perfusión continua. En el régimen terapéutico de
administración quincenal, se combinaron bolos y perfusión continua de 5-fluorouracilo (5-FU)

DOSIS:

SÓLO PARA ADULTOS La dosis recomendada de oxaliplatino como tratamiento adyuvante es de 85

mg/m² por vía intravenosa, administrada cada 2 semanas durante 12 ciclos (6 meses). La dosis
recomendada de oxaliplatino en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico es de 85 mg/m²
por vía intravenosa, repetida cada dos semanas. La dosis deberá ajustarse conforme a la
tolerabilidad (apartado 4.4).

Estabilidad

Conservación del medicamento No congelar el vial cerrado. Conservar el vial en el embalaje

exterior para protegerlo de la luz. Las condiciones de conservación de la solución reconstituida y
de la solución diluida se describen en la información reservada a los profesionales médicos o
sanitarios. No utilice este medicamento si observa cualquier partícula visible.

TIPOS DE SOLUCION PARA ADMINISTRAR

Tras la dilución en glucosa al 5%, se ha demostrado la estabilidad química y física en uso

durante un máximo de 48 horas a 2°C a 8°C y durante 24 horas a 25°C.

Desde un punto de vista microbiológico, el preparado para infusión se usará inmediatamente.

Si no se usa inmediatamente, las condiciones y tiempos de conservación antes del uso son
responsabilidad del usuario y normalmente no superarían las 24 horas a 2°C a 8°C salvo que
la dilución haya tenido lugar bajo condiciones asépticas controladas y validadas

INTRODUCCION

Desde que en1970 se introdujera el cisplatino como una nueva alternativa parael tratamiento de los
diferentes tumores hasta la actualidad se haseguido buscando nuevas sustancias con
característicasanálogas a éste que mejorasen tanto su perfiltoxicológico como su espectro de
actividad, peroúnicamente una docena de compuestos han logrado pasar lasprimeras fases de
investigación. Entre estos análogosse encuentran aquellos que contienen en su estructura el
grupo1,2-diaminociclohexano (DACH), como es el caso del oxaliplatino(OHP), el cual ha demostrado
actividad en líneas celularesresistentes al cisplatino. Este hecho ha sido fundamental paraproseguir
con sucesivas fases de la investigación delproducto, ya que el principal problema que presentan
laslíneas celulares sometidas a tratamiento con cisplatino esla presencia de resistencias (adquiridas o
intrínseca) aderivados del platino (carboplatino y cisplatino) ya queéstas presentan resistencias
cruzadas entre sí que,sin embargo, no se han observado con el OHP (l).

Otras ventajasobservadas de los derivados del platino que poseen el grupo DACH essu carencia de
nefrotoxicidad (característico delcisplatino), así como la producción demielosupresión en un grado
muy inferior al producido por elcarboplatino. Estos dos hechos unidos a la amplitud en el espectrode
actividad mostrado por estos derivados, así como suefectividad en tumores intrínsecamente
resistentes alcisplatino, han puesto de manifiesto el elevado potencial quepresentan estos
compuestos en el futuro tratamiento de lasdiferentes variedades tumorales (2).

Entre estoscompuestos destacan el malonato-platino o el tetraplatino, pero suíndice terapéutico y

sobre todo su perfiltoxicológico y galénico les hacen inviables en unfuturo próximo. Únicamente el
oxaliplatino[SP-4-2-(lR-trans)]-(1,2 ciclohexanodiamino-N,N') [etanodioato(2-)-O,O'] platino ha sido
desarrollado conéxito.

El complejo«platino-DACH» del oxaliplatino puede existir como tresconformaciones isoméricas

diferentes: trans L(R,R),trans D(S,S) y CIS (R,S). Estudios posteriores sugieren que laconformación
estereoquímica del grupo DACHpodría afectar a su interacción con el ADN e influirsobre su eficacia
citotóxica, siendo el isómeroL(R,R) el más activo tanto en líneas celularessensibles al cisplatino como
en las líneas resistentes almismo (3).

PERFIL DESEGURIDAD
Laaparición de neuropatía periférica transitoriaparece ser uno de los principales efectos adversos
que aparecentras la administración del OHP que se manifiesta comoparestesia y disestesia en
extremidades y área perioral.Estos síntomas aparecen desde el momento de suadministración o
durantes los minutos posteriores a lamisma, pero pueden retrasarse hasta varios días. Esta toxicidad
aparece generalmente a dosis iguales o superiores a 90mg/m 2, afectando a más del 75% de los
pacientes cuando se alcanza dosis de 200 mg/m2. La duración e intensidad de los síntomas
aumentan con el número de ciclos administrados, afectando a todos los pacientes que han recibido
al menos cuatro ciclos de OHP, definiéndose una dosis recomendada de 130mg/m 2 cada veintiún
días en perfusión de tres a seis horas (4,5).

El perfil neurotóxico del OHP es característico, tanto en su reversibilidad como en su rápida

implantación, localización e intensidad de las alteraciones sensoriales con ausencia de componente
motor. En un estudio reciente (3) se ha observado que la incidencia de neuropatía fue superior en el
grupo de oxaliplatino frente al de cisplatino; sin embargo, raramente ésta fue grave, disminuyendo o
desapareciendo después de finalizar el tratamiento, a diferencia de la observada tras la
administración del cisplatino, la cual tiende a aumentar tras el tratamiento sin mostrar signos de
reversibilidad.

Brienza et al(6) determinaron como principal factor pronóstico en la aparición de neurotoxicidad la

dosis acumulada. Así, dosis acumuladas de 780 mg/m2, 1.170mg/m2 y 1.560mg/m2 se han relacionado
con una incidencia de neurotoxicidad del 10, 50 y 75%, respectivamente. Otros dos estudios fase II
consecutivos confirmaron que la severidad de la neurotoxicidad depende de la dosis acumulada y
que es reversible en la mayoría de los casos(7).

La toxicidadhematológica observada tras la administración deoxaliplatino es moderada. La aparición

de trombocitopeniaestá relacionada con la dosis, no presentándose adosis iguales o inferiores a 90
mg/m2, perosí con un 13% de incidencia en pacientes con dosis de135-150 mg/m2 y con un 28%
deincidencia con dosis de 175-200 mg/m2, siendo siempre de grado igual o menor que 2 (4).
Laincidencia de mielosupresión es significativamente inferiora la observada tras la administración de
carboplatino(5).

El oxaliplatinono es nefrotóxico, por lo que no se requiere para suadministración pre y

posthidratación. Este hecho fueobservado en el primer ensayo clínico fase I llevado a cabopor Mathé
et al (8) y corroborado en los todos los ensayosclínicos siguientes, tanto fase I como II y III.
Laaparición de náuseas y vómitos escaracterística tras la administráción de estefármaco, pero parece
ser que la gravedad de la émesisno parece estar relacionada con la dosis, excepto tras
laadministración de dosis muy elevadas. El aumento en laduración de la perfusión no se traduce en
unadisminución de este tipo de síntomas; sin embargo, seha observado que el pretratamiento
sistémico reduce laaparición de náuseas y vómitos de grado 3-4 aun 11%, así como la aparición de
diarreas en un 24%(4, 5). La administración de oxaliplatino se hacorrelacionado con pérdida de
audición con menorfrecuencia que el cisplatino, pérdida que suele limitarse alas altas frecuencias (5).

Los datos deseguridad del oxaliplatino confirman la existencia de un perfiltoxicológico diferenciado

respecto al resto de componentesderivados del platino, caracterizándose por nulanefrotoxicidad,
mínima ototoxicidad y mínimatoxicidad hematológica, mientras que lasintomatología gastrointestinal
producida tras suadministración ha sido controlado efectivamente tras laadministración de
antieméticos y antidiarreicos. Laneurotoxicidad es el efecto dosis limitante, pero disminuye tras
lainterrupción del tratamiento y suele ser completamentereversible (3, 5).

BIOTRANSFORMACIÓN Y MECANISMO DE ACCIÓN

Diversos estudios realizados con el 1,2 DACH-platino malonato, compuesto con un comportamiento
químico similar al oxaliplatino, muestran la capacidad de diferentes nucleófilos débiles, como son el
bicarbonato sanguíneo o el dihidrógeno fosfatointracelular, para desplazar al grupo oxalato del
complejo. Los intermedios resultantes son inestables y rápidamente se hidrolizan a la forma
dihidratada del 1,2-DACH platino. Posteriormente si el medio donde se encuentra es rico en
cloruros(la sangre), se transformará en una especie monohidratada, mientras si se encuentra a nivel
celular donde el contenido de cloruros es escaso predominará la forma dihidratada(3).

Sin embargo, a diferencia del cisplatino y carboplatino, los cuales mantienen un intermediario cis-
diamino común, el metabolito resultante dela biotransformación del oxaliplatino mantiene en su
estructura el grupo DACH, el cual podría influir en los diferentes tipos de aductos formados con el
ADN, así como en sus mecanismos de reacción o propiedades biológicas. Recientemente se ha
observado que la presencia de este grupo afecta al rango de conversión de monoaductos a
diaductos, así como a la posibilidad de las células para tolerar aductos de ADN-platino no reparados;
esta mayor capacidad parece ser la principal responsable de la diferenciación en la actividad
antitumoral del oxaliplatino frente al cisplatino y carboplatino (3).

EFICACIA

Metodo de revisión yselección de los artículos

Serealizó una búsqueda bibliográfica mediante labase de datos Medline (Index Medicus, National
Library of Medicine,Bethesda, USA) en soporte óptico CD-ROM (SilverplatterInformation, Norwood,
Bethesda, USA) desde enero de 1993 hastaenero 2000 (ambas inclusive), seleccionando los
ensayosclínicos con oxaliplatino. Para ello se buscaron losartículos que contuvieran la palabra
clave:«oxaliplatin» (búsqueda libre) y se cruzaron con«randomized clinical trials» (MESH) y
«clinicaltrial» (tipo de publicación). Las referenciasencontradas en los artículos seleccionados fueron
revisadascon objeto de seleccionar aquellos artículos noidentificados mediante la búsqueda
informática paraaumentar la sensibilidad. Sólo se revisaron artículospublicados en inglés, español
ofrancés.

Criterios deselección

Para lavaloración de la eficacia en el cáncer colorrectalavanzado (CCA) se seleccionaron estudios que

incluyeran pacientesadultos con este diagnóstico, con función renal yhepática dentro de los límites
aceptables en ensayosclínicos y con grado de performance mayoritariamente 0-l, ysiempre menor o
igual a 3. Los estudios fase III en primeralínea incluidos eran comparativos y aleatorizados. Lamayoría
de los estudios seleccionados contaban con uncomité radiológico independiente que valoraba
larespuesta, entre ellos, los dos estudios fase III aleatorizados condos ramas comparativas de
tratamiento: con y sin OHP.

Efectividad

La efectividaddel tratamiento se valoró como respuesta objetiva (RO) comola suma de la respuesta
completa (RC), desaparición deltumor, y respuesta parcial (RP), o disminución de al menosel 50% del
tamaño tumoral medido como la suma de losproductos de los mayores diámetros perpendiculares
deltumor, sin evidencia de nuevas lesiones.

Los resultadosse evaluaron según el esquema de los fármacosempleados, ya fuese en monoterapia o

en poliquimioterapia.Después se obtuvieron según línea detratamiento: primera línea de tratamiento
o tratamiento deelección y segunda línea de tratamiento en pacientestratados anteriormente con
otros esquemas quimioterápicoscuya enfermedad progresó durante la administración deun
esquema de primera línea o recidivaron durante la terapiaadyuvante. Otro criterio de efectividad
evaluado fue la mediana deltiempo para progresión de la enfermedad (TPE).

CÁNCER COLORRECTALAVANZADO (CCA): MONOTERAPIA

Se seleccionaroncinco ensayos clínicos fase II en monoterapia para eltratamiento del CCA. Dos en
primera línea, que incluyeron 63pacientes, y tres en segunda línea, que incluyeron 139pacientes con
enfermedad metastásica, previamente tratadoscon 5FU (tabla 2).

Primeralínea
Los dos estudiosmulticéntricos realizados por Díaz-Rubio (10) yBecouarn (11) en primera línea a la
dosis de 130mg/m2de OHP en dos horas confirmaron la eficacia yseguridad del medicamento en
monoterapia, con una respuesta mediade ambos estudios del 18% (IC95%: 9 a 30%) (12), comparable
a la deotros agentes considerados activos en monoterapia. El efectoadverso más importante
observado fue la neurotoxicidad. Larespuesta fue validada por un comité externo de
expertosradiólogos independiente del estudio.

Segundalínea

La eficacia y laseguridad de la monoterapia con oxaliplatino también seevaluó en pacientes con

cancer colorrectal avanzadopreviamente tratados con 5-fluorouracilo (5FU).

En un estudiomulticéntrico llevado a cabo por Matchover et al (7) seincluyeron 58 pacientes que

habían sido previamente tratadoscon 5FU. El 83% tenían metástasis hepáticas yel «status» de
performance del ECOG era de 0-1 en el86%. Se observó neurotoxicidad periférica en el 98%de
pacientes. Se encontró una correlación entre laincidencia y gravedad de NP el incremento de la dosis
acumulada deOHP.

Un segundoestudio multicéntrico dirigido por Díaz-Rubio et alincluyó 51 pacientes. Los resultados

fueron publicados juntocon los de Matchover et al (7). Los pacientes teníancaracterísticas similares al
estudio anterior.

En el estudiomulticéntrico de Levi et al (13) se incluyeron 30 pacientes.El oxaliplatino se administró

mediante infusióncontinua cronomodulada de veinticuatro horas (pico a lasdieciséis horas) de 30
mg/m2/díadurante cinco días (total: 150 mg/m 2) repetidos cada tres semanas. En ausencia de
toxicidadgrado mayor o igual a 3 tras el primer ciclo se aumentó ladosis a 35 mg/m 2/ día en
elsegundo ciclo y tras el tercero a 40 mg/m2/día.

En total, enestos tres ensayos clínicos se incluyeron 139 pacientes concáncer colorrectal avanzado
tratados previamente con 5FU querecibieron oxaliplatino en monoterapia, obteniéndose unatasa de
respuestas media del 10,4%, una estabilización de laenfermedad en el 34%, siendo la mediana de la
supervivencia de 8,2a 10 meses (12).

Enconclusión en estos cinco estudios fase II sedemostró que el OHP como agente único tiene
efectosantitumorales en pacientes previamente tratados y refractarios a5FU (aproximadamente 10%
respuestas objetivas) y no tratados(aproximadamente 18% de respuestas objetivas) con una
tolerabilidadaceptable (12).
Sin embargo, eloxaliplatino en monoterapia no es recomendable salvo en pacientesque presenten
déficit de la dihidropiridina deshidrogenasa oen aquellos con cardiotoxicidad por 5FU, ya que la
accióndel 5FU + OHP es sinérgica, tal como mostraron los estudiosfarmacológicos experimentales y
posteriormente los ensayosclinicos fase II/III en combinación (12).

EFICACIA DE LA COMBINACION DEOXALIPLATINO + SFU

Primeralínea

Estudios no comparativosfase Il

La eficacia delOHP fue estudiada en combinación con SFU y ácidofolínico (AF) por Levi et al (14, 15).
En dos ensayosclínicos fase Il utilizando la cronoterapia como forma deadministración, tanto del
5FU/AF como del OHP. Ambosestudios eran no comparativos, con una sola rama de tratamiento:
elesquema de tratamiento era similar. La infusióncronomodulada se realizó mediante una bomba
multicanalprogramable que permite la infusión a velocidad no constante(para cada medicamento se
inicia lentamente hasta alcanzar unmáximo y disminuir luego progresivamente durante variashoras al
día) y a lo largo de veinticuatro horas durantevarios días de los tres fármacos (5FU, AF, OHP).Entre
producto y producto, el lavado de las vías con glucosaal 5% evita incompatibilidades (15). La tabla3
nos muestra los resultados de estos ensayosclínicos.

Segundalínea

El OHP encombinación con 5FU/AF ha sido también evaluado enmás de 1.000 pacientes
previamente tratados que presentabancáncer colorrectal metástaticorefractario.

Muchos de ellosfueron evaluados en ensayos clínicos fase II, el resto lofueron en programas de uso
compasivo cuyos resultados fueronposteriormente analizados de forma retrospectiva (21).

Los primerosestudios en combinación utilizando perfusiones a velocidadconstante utilizaron dosis

altas de OHP (130 mg/m2 cadatres-cuatro semanas, 100 mg/m2 cada tres semanas). Posteriormente,
en un intento de reducir latoxicidad, se han utilizado dosis más bajas de OHP, conmenor intervalo
entre ciclos (dos semanas). Se denominafolfox a los regímenes que asocianoxaliplatino a diferentes
pautas de 5FU/AF bimensual (tabla 5). También se han utilizado variaspautas de OHP/5FU/AF en
cronoterapia. En la tabla 6 pueden verse los resultados de algunos delos estudios realizados con
infusión constante (22-26) y enla tabla 7 los de los estudiosrealizados con cronoterapia (14, 27-29).

De Gramont et al(22) describen su experiencia en la uti-lización de tresregímenes de combinación

OHP/5FU/AF (folfox-1,folfox-2, folfox-3) en un estudio fase II. Un total de 113pacientes fueron
tratados con alguno de los regímenesdenominados como folfox-1, folfox-2 o folfox-3. El porcentaje
derespuestas objetivas obtenidas (RC + RP) en los tres grupos es del29,2% (valor medio).

Gerard (23)utiliza un régimen compuesto por OHP 130 mg/m 2 losdías 1, 22 y 43, 5FU 2,6 g/m 2 en PC
los días 1, 8, 22, 29, 43 y 50 y AF 500mg/m 2 una hora antes de la PC de5FU. En la tabla 6 pueden
verse los resultados obtenidos tras lasprimeras ocho semanas de tratamiento. La mediana de
laduración de la respuesta fue de diez meses y la mediana dela duración de la estabilización fue de
seismeses.

André(24) utiliza en el régimen folfox-3 en 40 pacientes y elfolfox-4 (una variante del folfox-3 que
emplea la misma pauta parael OHP, y dosis algo menores de 5FU 400 mg/m 2 bolodías 1 y 2 + PC
600 mg/m2 días1 y 2 y AF 200 mg/m2 en bolo doshoras días 1 y 2) en otros 57 pacientes. En ambos
gruposobtiene respuestas similares. El estudio contó conrevisión radiológica independiente.

Meyer (25)utiliza en 38 pacientes una pauta de OHP 130 mg/m 2 día1 cada tres semanas, 1.300
mg/m2 de SFU cada tres semanas y 400 mg/m2 de AF cada tres semanas. Los resultados son los
mostradosen la tabla 6.

En conjunto, delos resultados obtenidos por estos ensayos puede deducirse que lospacientes
previamente tratados, incluso aquellos que lo han sidocon altas dosis de 5FU/AF, pueden
beneficiarse del sinergismo entreestos fármacos, ya que se alcanzan importantes tasas derespuesta
(entre un 20-30%) y de estabilización de laenfermedad (20-30%) a pesar de ser un tratamiento de
segundalínea, y es de esperar supervivencia, aunque para demostrareste beneficio sería necesario un
EC aleatorizado(21).

Tambiéndebemos hablar de los programas de uso compasivo que han permitidoincluir, tratar y
evaluar retrospectivamente varios centenares depacientes. Por ejemplo, en una revisión de los datos
de 206pacientes (30) que previamente habían recibido SFU ±AF y se habían mostrado resistentes a
este tratamiento seobtu-vo una respuesta objetiva del 25% (IC95%: 17-35) en 98pacientes
evaluables, claramente refractarios al régimen con5FU. La supervivencia libre de enferrnedad fue de
4,1 meses (IC95%:3,3-5) y la mediana de la supervivencia fue de 9,6 meses (IC95%:8,2-10,9). La
evaluación de otros programas de uso compasivoha dado resultados similares (21).

REDUCCION DE METASTASISHEPATICAS NO RESECABLES TRAS QUIMIOTERAPIA

CONOXALIPLATINO

El cáncercolorrectal metastatiza fundamentalmente en el hígado y/opulmón. Las metastásis

hepáticas son lasmás frecuentes y la proporción de pacientes quepueden curarse mediante una
resección hepática seestima igual o menor al 10% debido al elevado número depacientes que
presentan metástasis hepáticas noresecables (31).

Parece ser quela respuesta de las metástasis hepáticas altratamiento con 5FU-AF + OHP bisemanal
es similar a la respuestaobtenida en el tumor principal (32).

Lasmetástasis hepáticas previamente irresecables puedendisminuir hasta permitir su resecabilidad

mediante la quimioterapia(Bismuth, 98). En un estudio realizado por Bismuth (33), de untotal de 330
pacientes que no podían ser sometidos acirugía y recibieron quimioterapia neoadyuvante
conoxapliplatino más 5FU-AF después del tratamiento fueposible realizar una resección quirúrgica
delcáncer y metástasis en 53 pacientes (16%). Entreéstos, la supervivencia a los cinco años era
del40%.

Estos resultadossugieren que para pacientes que no presentan afectaciónextrahepática una buena
técnica quirúrgicaunida a un régimen quimioterápico puede hacermanejables metástasis
previamente inoperables cambiandopronósticos previos negativos y prolongando de
formaimportante la supervivencia (31).

OXALIPLATINO EN OTRASINDICACIONES

Oxaliplatino en cancer deovario

EI OHP hamostrado eficacia como agente único en pacientes resistentesa otros platinos (34). En un
estudio se ha utilizado encombinación con cisplatino en pacientes politratadosanteriormente, entre
otros con cisplatino con una respuestaobjetiva del 40% (35). En este estudio OHP 130 mg/m2 en
doshoras y cisplatino dos horas después 100mg/m 2 en dos horas eranadministrados el día primero
de cada ciclo, estando elpaciente hospitalizado. Se realizaban ciclos cada semanas. Latoxicidad
limitante fue la neuropatía periféricasensorial, y se observó toxicidad hematológica 3-4 enel 35-40%
de los ciclos (media de tres ciclos porpaciente).

Tambiénse ha estudiado en 37 pacientes previamente tratados con cisplatinoo carboplatino con

cáncer de ovario avanzado lacombinación de OHP 100-130 mg/m2 yplaquitaxel 135-175
mg/m2 (i.v.tres horas) día primero con el paciente fuera del hospitalcada tres a cuatro semanas;
media de seis ciclos con una respuestaobjetiva del 48% (IC95%: 31-66). Un 30% de los
pacientesexperimentaron neutropenia de grado 4 y un 16% neuropatíaperiférica de grado 3. La
supervivencia fue de 25,2 meses(IC95%: 12-39) (36).

Otras indicaciones
Se han realizadotambién estudios de combinación con CPT-11 en 39pacientes: fase I en cánceres
digestivos avanzados (colon,gástrico, pancreático, hepático,esófago) (37) con dosis de OHP 85-110
mg/m2 eninfusión de dos y una hora después CPT-l l 150-250mg/m2 en treinta minutos i.v. cadatres
semanas con dosis escaladas. La dosis recomendada para losestudios fase II fue de OHP 85
mg/m2 eirinotecán 200 mg/m2.

Tambiénse han realizado un estudio (38) en 22 pacientes con linfoma noHodgkin refractario o
recurrente con dosis de 100-130mg/m2cada tres semanas, obteniéndose una respuestaobjetiva del
40% (IC95%: 21-64) y una mediana de duración derespuesta de veintisiete meses (IC95%: 5-44).

Otrasindicaciones en las cuales se han realizado o se estánrealizando estudios piloto incluyen: cáncer
de mama ycáncer de pulmón macrocítico (34).

CONCLUSIONES

El oxaliplatinoes un nuevo fármaco antineoplásico bien tolerado y unexcelente candidato para la

terapia de combinación. Laneurotoxicidad característica del fármaco es latoxicidad limitante, es
aguda y relacionada con la dosis, ygeneralmente es reversible al interrrumpir el tratamiento y
puedeser manejada satisfactoriamente en la prácticaclínica (39).

Los estudios enprimera línea de cáncer colorrectal avanzadoaleatorizados que comparan la

asociación OHP + 5FU/AF con5FU/AF sólo han demostrado un aumento de las respuestasobjetivas y
una mejora de la supervivencia libre deprogresión (18, 19). Esto demuestra el efectosinérgico del
OHP con el 5FU. Actualmente, en consecuencia,la combinación de 5FU/AF con OHP o CPT-11 se ha
convertidoen tratamiento de primera línea en cáncer colorectalavanzado.

Las futuraslíneas de estudio en este medicamento consisten nosólo en explorar las nuevas
indicaciones, sino en clarificarmás su papel en el cáncer colorrectal avanzado:estudiar cual es el
régimen terapéutico óptimoy la combinacióm más efectiva con 5FU/AF, estudiar elpapel que pueden
desempeñar los nuevos inhibidores de latimidilato sintasa (capecitabina, raltitrexed, UFT) y quéotras
combinaciones del oxaliplatino con otros agentes son activasen cáncer colorrectal avanzado

Raymond E,Faivre S,Wotanarowski JM,Chaney SG.

Oxaliplatin: mechanism of action and antineoplastic activity.
Semin Oncol, 25 (1998), pp. 4-12
Medline