Fisiopatología

Dr. Edwin Castillo Velarde

2012
Prevalencia mundial de la diabetes en 2025
(Estimación)

Número de personas
< 5.000
5.000–74.000
75.000–349.000
350.000–1.500.000
> 1.500.000
No se dispone de datos

Casos totales > 300 millones de adultos

Adaptado de World Health Organization. The World Health Report: life in the 21st
century, a vision for all. Geneva: OMS, 1998.
Impacto de la diabetes en la enfermedad CV
Mortalidad por 1000 personas

60

50

40
no diabéticos
30
diabéticos
20

10

0
0 1 2 3
Número de factores de riesgo

Factores de riesgo analizados: HTA, colesterol y tabaco

Diabetes Care 1989; 12: 573-579

Alto Riesgo de Complicaciones Cardiovasculares
en la Diabetes Tipo 2

50
cardiovasculares a los 7 años (%)

45 No diabetes
Diabetes tipo 2
Incidencia de episodios

40 -IM = No infarto
35 de miocardio
previo
30 +IM =Infarto de
25 miocardio
previo
20
15
10
5
0 -IM +IM -IM +IM -IM +IM -IM +IM -IM +IM -IM +IM

Infarto AVC Muerte

de Miocardio Cardiovascular

Haffner SM et al. N Engl J Med 1998;339:229-234

Clasificación etiológica de diabetes mellitus

 Diabetes 1
 Diabetes 2
 Otros tipos
 Defectos genéticos de la función de la células beta
 Defectos genéticos en la acción de la insulina
 Enfermedades del páncreas exocrino
 Endocrinopatias
 Sustancias químicas inductoras de diabetes
 Acido nicotinico
 Glucocorticoides
 Diazoxido
 Tiacidas
Diabetes Mellitus. 2º Ed. Sergio Islas Andrade, Alberto Lifshitz
Clasificación etiológica de diabetes mellitus

 Infecciones
 Rubeola congenita
 CMV

 Otros sindromes
 Sindrome de Down
 Sindrome Turner

 Sindrome Klinefelter

 Corea de Huntington

 Porfiria

Diabetes Mellitus. 2º Ed. Sergio Islas Andrade, Alberto Lifshitz

Clasificación etiológica de diabetes mellitus
 Diabetes mellitus gestacional
Cambios metabólicos en el embarazo
 Primeras semanas de embarazo: Aumento de
estrogenos y progesterona:
 Hiperplasia de las células beta del pancreas con
hipersecreción de insulina y aumento de su sensibilidad.
 Estado anabólico: aumento del consumo de glucosa, del
deposito de glucogeno tisular y descenso de
glucogenogenesis hepática.
 Segunda mitad del embarazo: (24-28 sem):
aumento de somatotropina corionica humana,
prolactina, cortisol y glucagon: Insulinoresistencia

Diabetes Mellitus. 2º Ed. Sergio Islas Andrade, Alberto Lifshitz

 Sindrome hiperglicemico
 Poliurea
 Polifagia
 Polidipsia
 Perdida de peso
 Prurito

Diabetes Mellitus. 2º Ed. Sergio Islas Andrade, Alberto Lifshitz

Caracteristicas de diabetes 1 y 2
Tipo 1 Tipo 2
Edad de inicio <30 >40
Cetosis Habitual Rara
Peso corporal No obeso Obeso (80%)
Genética
Asociacion de HLA Si No
Estudios en gemelos Concordancia Concordancia de
monocigoticos de 30-50% 90-100%
Anticuerpos contra Si No
islote
Insulinopenia Absoluta Relativa
Asociado a Baja Alta
Insulinoresistencia
DEFECTOS GENETICOS DE LA FUNCION DE LA CELULA B

MODY : Maturity Onset Diabetes Young

Diabetes del adulto de comienzo juvenil

Comienzo antes 25 años

Secrecion alterada de Insulina
No alteraciones de acción insulinica
Herencia Autosomica Dominante

•Cromosoma 12 – HNF alfa (MODY 3)

•Cromosoma 7 – Glucoquinasa (MODY 2)

•Cromosoma 20 – HNF 4 alfa (MODY 1)

•Cromosoma 13 IPF-1 – (MODY 4)
•Cromosoma 17 – HNF – 1 Beta (MODY 5)
•Cromosoma 2 – Neuro D1 (MODY 6)
•Otros
 DIABETES TIPO LADA

LADA: Late Autoinmune Diabetes Adult

Diabetes Autoinmune Tardia en Adulto

Edad: 30 a 50 años
Peso normal o bajo
Responde inicialmente a dieta NOMBRES SUGERIDOS
Responde a Hipoglucemiantes Diabetes Tipo 1,5
Progresion rapida a insulina Diabetes tipo 1 lentamente progresiva
Perdida de peso Diabetes Tipo 1 latente
Cetoacidosis Diabetes Tipo 1 de comienzo tardio
Diabetes juvenil de comienzo adulto
Peptido C bajo
Anticuerpos GADA – ICA (+)
HLA (+)
 Diabetes Mellitus tipo 1
Etiopatogenia
 Susceptibilidad genética
 Inducción de autoinmunidad
 Inmunidad activa:
 Anticuerpos citoplasmáticos contra islotes
pancreáticos (ACI)
 Anticuerpos contra insulina (AAI)

 Anticuerpos contra la descarboxilasa del

ácido glutámico (anti-DAG)

Diabetes Mellitus. 2º Ed. Sergio Islas Andrade, Alberto Lifshitz

 Diabetes Mellitus tipo 2
Genética
 Poligénica y Multifactorial
 Fuerte tendencia familiar: 40% de riesgo si un
padre tiene DM, 70% si son ambos
 90% de concordancia entre gemelos idénticos
 Ante la susceptibilidad genética el ambiente es
crucial en el desarrollo de la Diabetes tipo 2
 La mayoría de los genes reconocidos están
asociados a disfunción de célula Beta
 Existe una conexión entre genes y ambiente en
relación a la grasa abdominal
 La habilidad de los factores genéticos en predecir
diabetes mejora al aumentar el seguimiento

Lysenko V et al NEJM 2008 359;21:2220-2232

FACTORES DE RIESGO PARA DESARROLLO DE
DIABETES MELLITUS
• Edad > 45 años.
• Sobrepeso (IMC > 25 Kg/m2).
• Sedentarismo habitual.
• Antecedentes familiares de diabetes.
• Raza/origen étnico
• AGA y/o IG identificadas anteriormente.
• Antecedentes de diabetes gestacional
• Hipertensión (> 140/90 mmHg).
• Colesterol HDL < 35 y/o triglicéridos > 250 mg/dL.
• Antecedentes de enfermedad cardiovascular.
• Sindrome de ovario poliquistico.
• Condiciones asociadas a Insulinoresistencia:
Acantosis nigricans, obesidad severa
Diabetes Care 2009; 32 (S1):S17-S61
 Pre-diabetes y Diabetes
Glucemia Glucemia Glucemia 2 horas
Plasmática en casual post TTGO (75 grs)
Ayunas
Normal < 100 mg/dl < 140 mg/dl
Prediabetes
GAA 100 – 125 mg/dl

140 – 199 mg/dl

ATG

IGC 100 - 125 mg/dl 140 - 199 mg/dl

Diabetes ≥126 mg/dl ≥ 200 mg/dl ≥ 200 mg/dl
(Con síntomas)
HbA1C≥6.5%
TTGO = Test de Tolerancia a la Glucosa Oral. GAA = Glucosa en Ayunas Alterada.
ATG = Alteración de la Tolerancia a la Glucosa IGC = Intolerancia Glucosada Combinada
Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes mellitus: Follow-up report.
Diabetes Care 2003; 26: 3167
Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care 2011; 34-1: S11-61
 Detección de la pre-diabetes

• Glucemia basal alterada (AGA)

• 100-125 mg/dl

• Tolerancia alterada a la glucosa (IG)

• PTOG a las 2 horas: 140-199 mg/dl

“Se deberían realizar en sujetos mayores de 45 con un IMC > 25 y

en los menores de 45 años con exceso de peso si tienen algún factor
de riesgo de diabetes”.

ADA. Diabetes Care 2005;28: 4-36.

 Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2
Islote
Insulinopenia

Páncreas célula alfa célula beta

produce produce
exceso de menos
glucagón insulina
Exceso de
glucagón

Menos
insulina

Menos
insulina

Hiperglucemia Músculo y grasa

Hígado

Producción excesiva Resistencia a la insulina (menor

de glucosa captación de glucosa)
Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin
Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180;
Rhodes CJ Science 2005;307:380–384.
Secrecion Bifasica de insulina
Disfunción de la célula beta
 Nivel de
insulina ( )
y captacion de
la glucosa ()

Nivel glicemico
 Diabetes Mellitus tipo 2
Fisiopatología e Historia natural

Disglicemia:
Diabetes
250 GAA - ATG

Resistencia a Insulina
Relativa (%)

200
Función

IR 70%
150 Sind.
DISMETABOLISMO
Metabólico: Cel. Beta 50%
DISMETABOLISMO
100 Obesidad
Sedentarismo Glucotoxicidad
50 TG>150 Falla de la célula  Nivel de Insulina
C-HDL<35
TA > 130/80 Lipotoxicidad Infiltraciòn
Amiloides?
–10 –5 0 5 10 15 20 25 30

Duración de la Diabetes en años

Macroangiopatía Microangiopatía y Neuropatía Discapacidad

Adapted from Bergenstal RM. In: Endocrinology. Philadelphia, Pa: W.B. Saunders Co; 810-820, 2001.
Insulinoresistencia

Obesidad
Acantosis nigricans
 RI EN LA OBESIDAD:
SECUENCIA FISIOPATOLOGICA
DEFECTO POSTRECEPTOR

RESISTENCIA INSULINA

HIPERINSULINISMO

↓Nº DE RECEPTORES
 Obesidad Visceral y Riesgo Cardiovascular

Dislipemia Hipertensión
C-Total  Hipertrofia V.I.
LDL-C  Insuficiencia Cardiaca
Triglicéridos 
Apo-B 
HDL-C  Resistencia Insulínica
I.H de Carbono
Obesidad Hiperglucemia
Disfunción
Endotelial Visceral Diabetes Tipo 2

Hiperfiltración
Protrombosis
Renal
Fibrinógeno  Respuesta Albuminuria
PAI-1 
Inflamatoria 
RELACIONES ENTRE OBESIDAD, DIABETES, HTA E TG.

HIPERTRIGLICERIDEMIA

OBESIDAD GRASA SECRECION

ANDROIDE ABDOMINAL AGL

DMNDI RESISTENCIA SECRECION DEPURACION

INSULINA INSULINA INSULINA

HIPERINSULINEMIA

ACTIVIDAD RETENCION HIPERTROFIA

SIMPATICA SODIO VASCULAR

HTA
 Tejido adiposo y leptina
 Leptina: La mutación del gen (ob) causa
hiperfagia, obesidad y diabetes 2.
 El gen ob se denomino leptin (leptos)
 Es expresado predominantemente en
adipocitos
 Los receptores de leptina se expresan en
cerebro y tejidos periféricos.
 La leptina actúa como un feedback negativo
para la homeostasis de la energía
 La mayoría de pacientes obesos posee
resistencia a la leptina
Endocrine functions of adipose tissue, Annu Rev Pathol, 2007;2: 31-56
 Tejido adiposo e inflamacion

Endocrine functions of adipose tissue, Annu Rev Pathol, 2007;2: 31-56

 Tejido adiposo como organo
endocrino

Endocrine functions of adipose tissue, Annu Rev Pathol, 2007;2: 31-56

 Tejido adiposo como organo
endocrino

Endocrine functions of adipose tissue, Annu Rev Pathol, 2007;2: 31-56

 Tejido adiposo como organo
endocrino

Endocrine functions of adipose tissue, Annu Rev Pathol, 2007;2: 31-56

 Tejido adiposo como organo
endocrino

Endocrine functions of adipose tissue, Annu Rev Pathol, 2007;2: 31-56

 Tejido adiposo como organo
endocrino

Endocrine functions of adipose tissue, Annu Rev Pathol, 2007;2: 31-56

Tejido adiposo y adiponectina
 Adipokina antidiabetica secretada
exclusivamente por adipocitos
 La hipoadiponectinemia se relaciona a la
insulinoresistencia
 PPARγ induce la expresion de
adiponectina mRNA
 Relación inversamente proporcional con
nivel de aldosterona
Endocrine functions of adipose tissue, Annu Rev Pathol, 2007;2: 31-56
 Hiperinsulinemia y SOP
 La hiperinsulinemia asociada a GnRH
incrementa la produccion de androgenos
ovaricos
 La insulina inhibe la sintesis de
globulinas ligadoras de hormonas
sexuales, por lo que aumenta el nivel de
testoterona en mujeres

Diabetes Mellitus. 2º Ed. Sergio Islas Andrade, Alberto Lifshitz

 Complicaciones
 Complicaciones agudas:
 Cetoacidosis diabetica
 Estado Hiperosmolar
 Hipoglicemia

 Complicaciones crónicas
 Microvasculares:
 Retinopatia
 Neuropatia
 Nefropatia
 Macrovasculares: cardiovasculares
Complicaciones agudas
 CETOACIDOSIS DIABETICA Y
ESTADO HIPERGLICEMICO
HIPEROSMOLAR
 La tasa de ingresos hospitalarios de HHS
es menor que por DKA
 La DKA consiste en la triada de
hiperglicemia, ketonemia y acidosis
metabolica.
 Aprox. 30% de pacientes >65 a. con
HHS no tienen historia previa de
diabetes
Hyperglicemic crisis in diabetes mellitus, Endocrinology and Metabolism Clinics, 2006;35: 725-51.
 CETOACIDOSIS DIABETICA

Hyperglicemic crisis in diabetes mellitus, Endocrinology and Metabolism Clinics, 2006;35: 725-51.
 Fisiopatologia
 Los defectos en DKA y HHS son:
 1)reducción en la acción efectiva de la insulina
circulante
 2)Aumento de las hormonas contrareguladoras.

 La hiperglicemia en la DKA se debe a:

 1)Aumento de la gluconeogenesis
 2)Incremento de la glucogenolisis

 3)Disminucion de la utilizacion de glucosa por

higado, musculo y tejido graso.
CARNITINA ACYL
TRANSFERASA

DKA
 CETOACIDOSIS DIABETICA Y ESTADO
HIPERGLICEMICO HIPEROSMOLAR

Hyperglicemic crisis in diabetes mellitus, Endocrinology and Metabolism Clinics, 2006;35: 725-51.
 CETOACIDOSIS DIABETICA Y ESTADO
HIPERGLICEMICO HIPEROSMOLAR

Hyperglicemic crisis in diabetes mellitus, Endocrinology and Metabolism Clinics, 2006;35: 725-51.
Osmolaridad y estado mental
Complicaciones crónicas
 Circulacion y diabetes
 Existen 3 factores que determinan el FS:
 Elradio del vaso
 La presion de perfusion
 La viscosidad sanguinea

 Menor deformabilidad eritrocitaria

 Incremento de agregacion plaquetaria
 Mayor adhesividad eritrocitaria, aumento
de shear stress, engrosamiento de MBG
y aumento de su permeabilidad
Diabetes mellitus, Islas andrade Ed Mc Graw hill
Productos de glicacion avanzada
(AGE)
 Hiperglicemia con reaccion no
enzimatica reacciona con los grupos
amino de las proteinas: Base de Schiff
 Proteina estable o proteina de glicacion
temprana: Producto de Amadori
 Si esta reaccion involucra a Hb: HbA1C.

Diabetes mellitus, Islas andrade Ed Mc Graw hill

 Hiperglicemia y oxidación

↑ Glucosa Intracelular

↑ AGE ↑ Sorbitol ↑ DAG ↑ Fructosa 6-P

↑NF- KB ↓ Mioinositol ↑ Ca++ IC ↑ Flujo en la via de

↑Fosforilacion ↓ Fosfatidil-inositol la Hexosamina
ERK ↓ ON
↑ endotelina 1
Deplecion NADPH Promueve ↑ Matriz EC
↑VEGF
↓GSH Modula TGF-1
Modula PAI-I
↑NF- KB
↑ PAI-I

ROS
 ROS
 La mayoria de ROS se genera durante la
fosforilacion oxidativa mitocondrial y pequeñas
cantidades por la via NADPH oxidasa (Nicotinamida
adenina dinucleotido fosfato)
 2O2 + NAD(P)H → 2O2- + NAD(P)+ + H+
 Estrés oxidativo y ROS

AGE, RAGE, and ROS in Diabetic Nephropathy, Seminars in Nephrology 2007, 27(2): 130-43.
 Neuropatia diabetica
 Aumento de la derivacion de la glucosa por la
via de los polioles
 Aumento de la glucacion no enzimatica de
proteinas
↓Disminucion de la
↑Polioles Velocidad de conduccion
Sorbitol ↓Transporte axonal

Hiperglicemia ↓Mioinositol Na+ - K+ - ATPasa ↓ Sintesis de proteinas

Neuropatia estructural
Inhibicion
Axonopatia distal
Diabetes mellitus, Islas andrade Ed Mc Graw hill
 Neuropatia diabetica
 Polineuropatia diabética difusa
 Polineuropatia diabética sensitivo motora
simetrica y distal
 Neuropatia autonómica.
 Ortostatismo, gastroparesia diabetica, diarrea,
 Neuropatia diabetica focal
 Mononeuropatia

 Mononeuropatia multiple

Diabetes mellitus, Islas andrade Ed Mc Graw hill

 Pie diabetico
Diabetes mellitus

Angiopatia Neuropatia

Microangiopatia Macroangiopatia Autonomica Sensitiva Motora

Anhidrosis Trauma Osteopatia

Trombosis y Gangrena Lesiones
oclusion limitada Cutaneas Fisuras Atrofia
atroficas en piel muscular
Gangrena
Ulceracion Pie deforme
extensa Ulceracion Infeccion

Diabetes mellitus, Islas andrade Ed Mc Graw hill

 Oftalmopatia diabetica
 Retinopatia diabetica proliferativa
 Retinopatia diabetica no proliferativa

Diabetes mellitus, Islas andrade Ed Mc Graw hill

Nefropatia Diabetica
 Diabetes:
La causa más frecuente de ERC V
Principales diagnósticos de pacientes que empiezan a recibir diálisis
Otros Glomerulonefritis
10% 13% Nº. de pacientes
700
Nº. de pacientes sometidos a

Previsión
Diabetes Hipertensión
27% IC 95%
600 50.1%
diálisis (miles)

500
400
300 520.240
281.355
200
243.524
100 R2 = 99,8%
0
1984 1988 1992 1996 2000 2004 2008
Renal Data System de Estados Unidos. Datos del Informe Anual. 2000.
 Severidad de la nefropatia y mortalidad
en diabetes tipo 2
20
Mortality rate (%/year)

15

10

0
Normoalbuminuria Microalbuminuria Macroalbuminuria ESRD*

2.0% 2.8% 2.3%

Annual transition rates through the stages of nephropathy

Adler AI, et al.

al. Kidney Int 2003; 63:
63: 225-
225-32. *Serum creatinine >1.7mg/dl (>175µ
(>175µmol/l) or renal replacement therapy
 Nefropatia Diabetica
 Los cambios fisiopatológicos incluyen hiperfiltración y
microalbuminuria
 Caracterizado por exceso deposito de MEC con
engrosamiento de la MBG e incremento de la matriz
mesangial, por lo cual progresa a glomeruloesclerosis
y fibrosis tubulointersticial.
 30% de individuos con DM1 y 10% con DM2
desarrollaran Nefropatia diabetica
 90% de los pacientes poseen retinopatia
 Areas de expansion mesangial extrema conocido
como nodulos de Kimmelsteil Wilson se observan en
40-50% de pacientes que desarrollan proteinuria
 HISTORIA NATURAL DE LA
NEFROPATIA DIABETICA
Estadío Características
Clínico
Estadío I Fase inicial Hipertrofia glomerular
Hiperfiltración

Estadío II Fase Aumento MM y MBG

temprana
Estadío III Nefropatía Microalbuminuria
incipiente
Estadío IV Nefropatía Proteinuria, HTN,
clínica insuficiencia renal
Estadío V ERC V Dialisis y transplante
Diabetes
 GRADOS DE PROTEINURIA EN LA DM

MICRO- PROTEINURIA
NORMAL
ALBUMINURIA RANGO
Nefropatía Nefropatía NEFRÓTICO
diabética diabética
INCIPIENTE ESTABLECIDA

30 mg/24 h 300 mg/24 h 3,5 g/24 h

30 mg/gr creat 300 mg/gr creat
 Microalbuminuria
 Escape transcapilar de albumina
 Injuria endotelial e incremento de la
permeabilidad lipidica e arterioesclerosis
 Albumina glicada actua como molecula
antigenica asociado con formacion de
ROS, que a su vez injuria las celulas
epiteliales, MBG, SMC, celulas
mesangiales
Microalbuminuria, Clinics in Laboratory Medicine, 2006; 26: 635-653
 HIPERGLICEMIA
INGRESO DE GLUCOSA TRANSPORTADORES

GLUCOSA
VIA-MIOINOSITOL VIA POLIOLES
GLUCOSA 6-P

FRUCTOSA 6-P
VIA HEXOSAMINAS
VIA- AGE
GLICEROALDEHIDO 3-P

↑1-3 DIFOSFOGLICERATO
VIA PK C
ROS

Activación de moléculas de señalización celular

TGFβ-Smad-MAPK. JACK/STAT, Pr ligadoras GTP

TRANSCRIPCION / TRANSLACION
 TRANSCRIPCION / TRANSLACION
ALTERACION DE LA ALTERACION DE LA EXPRESION
EXPRESION GENETICA DE PROTEINAS

ANGIOGENESIS FLUJO SANGUINEO ANORMAL

ANORMAL

HIPERPERMEABILIDAD INCREMENTO DE LA SINTESIS DE ECM

DISMINUCION DE SU DEGRADACION

DISFUNCION CELULAR Y DAÑO

NEFROPATIA DIABETICA

Cell Biology of Diabetic Kidney Disease

Yashpal S. Kanwar. Nephron Exp Nephrol 2005;101:e100–e110
 Nefropatia Diabetica
AGEs  Colageno 1-3
 Colageno 4
DAG

PKC TGF-β  Degradación ECM

Hexosaminas

ROS
TGF-β es la principal citokina en la fisiopatologia del deposito de
matriz extracelular (ECM) en la nefropatia diabetica
Diabetic Nephropathy: Mechanisms of Renal Disease Progression
Yashpal S. Kanwar. Exp Biol Med, 2008; 233:4-11
 Nefropatia Diabetica RAGE
 El principal RAGE se expresa en el podocito
 AGEs genera perdida de MBG y selectividad.
 Los productos finales de oxidacion avanzada
(AOPPs) son tambien ligandos de RAGE
MCP-1 ROS

fosforilacion ERK
RAGE NKf-B

VEGFR
apoptosis
RAGE, glomerulosclerosis and proteinuria, Cell Press, 2009;21(1):50-56
Nefropatia Diabetica AOPPs
Advanced oxidation
end products

Hiperglicemia
Apoptosis
ROS
AGE RAGE NFкB

DAG
ATR 1
PKC ¤FIBROSIS
Hexosaminas TRANSICION
ROS EPITELIAL  α3β1
MESENQUIMAL
(EGF)(FGF) HIPERPERMEABILIDAD
COLAGENO 1-3 Albumina
¤↓METALOPROTEASAS glicada
Hiperlipidemia

NADPH oxidasa (Nox 4) Viscosidad

2O2 + NAD(P)H → 2O2- + NAD(P)+ + H+ CCL2 Rigidez
ROS eritrocitaria:
Hipertension
Microvascular

HTA PDGF

Progresión de ERC
Nefropatia diabetica
Microalbuminuria
Nefropatia Diabetica y podocitopatia

The Podocyte in Diabetic Kidney Disease, The Scientific World Journal, 2009;9: 1127-1139
Gracias

edwin_castillo2002@yahoo.es