Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
Las enfermedades derivadas son muy numerosas y en general producen la afectación de varios
órganos y sistemas, es decir, una gran heterogeneidad clínica, siendo el sistema nervioso uno
de los más frecuentemente afectados.
La mayoría se heredan con un patrón autosómico recesivo, con un número limitado de portadores
asintomáticos (aunque un alelo mutado produce la disminución o ausencia de actividad enzimática, no
suele repercutir en la salud del individuo). Sin embargo, también las hay regidas por una herencia de
carácter autosómico dominante o ligada al cromosoma X.
Dado que se ha clonado muchos de los genes que codifican las enzimas relacionadas con enfermedades y
se han caracterizado sus mutaciones, es posible detectar a los portadores y realizar un diagnóstico
prenatal de muchos trastornos metabólicos. No obstante, el análisis de los niveles elevados de
metabolitos en muestras de sangre, obtenidas en el periodo prenatal (por ejemplo, para la
fenilcetonuria y la galactosemia), sigue siendo el método más utilizado para la detección precoz
presintomática de las enfermedades metabólicas en la población.
3. Mecanismos moleculares
Casi todos los procesos bioquímicos del metabolismo del ser humano están catalizados por
enzimas. En el hombre son frecuentes las variaciones en la actividad enzimática y una mínima
parte de esas variaciones produce enfermedad. El desarrollo de enfermedad se va a producir
cuando exista:
Los hidratos de carbono son las sustancias orgánicas más abundantes de la tierra,
constituyendo una parte principal de la dieta humana. Son metabolizados en tres
monosacáridos principalmente: glucosa, galactosa y fructosa. Además podemos encontrar a la
lactosa (un azúcar compuesto por glucosa y galactosa) o al glucógeno (sistema de
almacenamiento de los hidratos de carbono). La alteración en las rutas metabólicas en las que
participan dará lugar a errores del metabolismo de los hidratos de carbono. Cada paso está
regulado por enzimas y el fallo de cualquiera de ellas dará un fallo por escasez o acúmulo de
producto. (No va a entrar en detalle en ninguna ruta metabólica, lo hemos visto en
bioquímica).
Ampliación:
(Fin de la ampliación)
Galactosemia:
El fenotipo será variable según la mutación, que afectará de una u otra forma a la enzima. Es
muy frecuente que no sean homocigotos para la misma mutación, porque ambos alelos están
mutados, pero en cada alelo hay una mutación diferente.
Los signos clínicos, de la galactosemia clásica incluyen daño cerebral, cataratas, ictericia,
hígado agrandado, lesión renal y retraso del desarrollo. Los problemas a largo plazo incluyen
retraso mental e insuficiencia ovárica en mujeres.
La galactosemia es una de las pruebas que se incluyen en la prueba del talón. Se suele llevar a
cabo midiendo la actividad de la GALT-1P uridiltransferasa plasmática en un gota de sangre
seca. La identificación precoz permite el tratamiento inmediato, que consiste básicamente en
eliminar la galactosa de la dieta, con lo que disminuye la morbilidad asociada con los efectos
agudos producidos por los niveles elevados de los metabolitos de la galactosa (por ejemplo, el
depósito de galactitol aumenta la presión intraocular produciendo cataratas).
Glucogenosis:
En el ser humano, los hidratos de carbono se acumulan sobre todo en forma de glucógeno. Se
han identificado defectos de cada una de las proteínas implicadas en el metabolismo del
glucógeno (mirar la tabla de abajo), que engloban a un conjunto de enfermedades conocidas
como glucogenosis.
Los dos órganos afectados con mayor gravedad son el hígado y el músculo esquelético. De esta
forma van a provocar típicamente hepatomegalia e hipoglucemia y, en el caso de que afecten
al músculo esquelético, producen intolerancia al ejercicio, debilidad progresiva y calambres.
Clasificación del tipo de trastorno con su nombre correspondiente, 2) Enfermedad de Von Gierke.
el defecto enzimático que se produce en dicho trastorno y los 5) Enfermedad de Cori.
tejidos más5.2. Metabolismo
afectados decorazón
(hígado, riñón, los aminoácidos
y músculo). 6) Enfermedad de Anderson.
7) Enfermedad de Tauri.
5.2 Metabolismo de los aminoácidos
La prevalencia de fenilcetonuria varía entre los distintos grupos étnicos, siendo de 1/10.000 a
15.000 en caucásicos.
Los signos clínicos de esta enfermedad los encontramos en sujetos rubios de ojos azules, sin
ser albinos porque no tienen falta de tirosinasa, con retraso de las habilidades mentales y
sociales, tamaño de la cabeza considerablemente por debajo de lo normal, hiperactividad, y
movimientos espasmódicos. Se puede detectar un olor a ratón o a moho en aliento, piel y
orina, debido a la acumulación de fenilalanina en el cuerpo.
La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) es debida, en más del 95% de los casos a una
alteración del gen CYP21 que sintetiza la enzima 21-hidroxilasa. Se trata de un error congénito
de la síntesis de esteroides que produce insuficiencia suprarrenal e hiperandrogenismo. Es una
enfermedad de carácter hereditario monogénica, autosómica recesiva, con una prevalencia de
1/15.000 personas.
El gen CYP21 (también llamado CYP21A2) formado por 10 exones, se sitúa en el brazo corto
del cromosoma 6 (6p21.3) y se dispone en tándem con un gen inactivo llamado CYP21P
(pseudogén) con el que presenta una homología del 98% de los exones y del 96% de los
intrones. Ambos genes se encuentran en una región del complejo mayor de
histocompatibilidad (HLA).
El 90% de los alelos mutante están causados por conversión génica, entendiendo por este
último concepto la transferencia de secuencias de ADN entre dos genes muy similares que la
mayoría de las veces se produce por un entrecruzamiento desigual durante la meiosis.
Forma clásica (perdedora de sal), forma virilizante simple y forma no clásica o tardía (para
más información sobre la clínica de estas variantes mirar tema 27 de pediatría).
En el dibujo de la izquierda
podemos ver cada una de las
mutaciones que pueden
producirse, el exón donde se
produce la mutación, y el tipo
de forma clínica que genera.
Podemos señalar que la
mutación P30L (exón 1) y la
V281L (exón 7) provocan la
forma no clásica, la mutación
I172N (exón 4) genera la forma
virilizante simple y el resto de
mutaciones dan lugar a la forma
clásica perdedora de sal (como
la mutacion Q318X). Si se
mezclan varias mutaciones,
dependiendo de la penetrancia
y expresividad, podemos
encontrar variantes de las
formas clínicas que hemos
estudiado.
Los errores por depósito lisosómico se producen por acumulación de sustrato. Las enzimas de
los lisosomas catalizan la degradación de los esfingolípidos, los glucosaminoglucanos
(mucopolisacáridos), las glucoproteínas y los glucolípidos. El depósito (“almacenamiento”) de
las moléculas no degradadas produce disfunción celular en los tejidos y órganos. La mayoría se
deben a un déficit enzimático.
Pongo la tabla porque viene en las diapositivas pero no ha dicho nada en clase. Excepto el
síndrome de Hunter, que está ligado al cromosoma X y es de herencia recesiva, todos los
trastornos de los mucopolisacáridos se heredan de modo autosómico recesivo.
Además de las mucopolisacaridosis podemos encontrar otros trastornos del almacenamiento
lisosómico (mirar tabla de arriba), heredadas con un patrón autosómico recesivo (excepto la
enfermedad de Fabry, que tiene una herencia recesiva ligada al X). Entre las tres más citadas
encontramos: la enfermedad de Tay-Sachs, la enfermedad de Gaucher y la enfermedad de
Niemann-Pick.
Enfermedad de Tay-Sachs
La enfermedad de Tay-Sachs infantil es un trastorno autosómico recesivo del almacenamiento
de los lisosomas, en el que se aprecia una deficiencia de la enzima β-hexosaminidasa A
(HEXA). Esto lleva a una acumulación del sustrato, el gangliósido GM2, en los lisosomas
neuronales.
Se presenta con una prevalencia de 1/3.600 recién nacidos, siendo especialmente frecuente
en los judíos asquenazíes*, donde existe una frecuencia aproximada de heterocigotos de 1 de
cada 30 individuos.
*Nota: Por consiguiente esta población es una candidata razonable para la detección de
individuos portadores de la enfermedad. Dado que la enfermedad siempre es mortal, opciones
como la interrupción del embarazo o la inseminación artificial por donantes no portadores son
aceptables para la mayoría de parejas.