ACTUALIZACIÓN

Actualización en asma
M. Rodríguez Rodríguez*, D. Antolín Amérigo, J. Barbarroja Escudero y M.J. Sánchez González
Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune-Alergia. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. España.

Palabras Clave: Resumen

- Fenotipo Introducción. El asma, por su elevada prevalencia ligada estrechamente al aumento de las enfermeda-
- Comorbilidad des alérgicas y su cronicidad, constituye un problema de salud a nivel mundial. No se trata de una enfer-
medad propiamente dicha, sino de un síndrome de la vía aérea que, compartiendo manifestaciones clíni-
- Biomarcadores cas (tos, disnea y sibilancias), presenta diferentes patrones inflamatorios que se traducen como fenoti-
- Tratamiento pos específicos.
inmunomodulador
Diagnóstico. El abordaje diagnóstico secuencial permite alcanzar un diagnóstico de certeza en casi
- Diagnóstico todos los casos, aunque excepcionalmente exista un síndrome mixto Asthma/COPD overlap syndrome
(ACOS) que comparte características con otras patologías obstructivas crónicas.
Tratamiento. El objetivo del tratamiento en la actualidad es alcanzar el control del asma durante el mayor
tiempo posible con una triple estrategia de información, medidas farmacológicas y seguimiento. El trata-
miento farmacológico estandarizado y escalonado en base a los niveles de gravedad, realizando una
técnica de inhalación correcta, es seguro y sirve para alcanzar el control, salvo en una pequeña propor-
ción de pacientes con asma grave no controlado (AGNC) en los que se hace necesario descartar comor-
bilidades (rinosinusitis, reflujo gastroesofágico) e identificar el fenotipo inflamatorio con biomarcadores
específicos hacia los que dirigir un tratamiento inmunomodulador concreto que posibilite modificar el
curso y el pronóstico de la enfermedad. El tratamiento biológico, aún limitado, sin duda ofrece una atrac-
tiva posibilidad de utilización más amplia en un futuro muy cercano.

Keywords: Abstract
- Phenotype An update on asthma
- Comorbidity Introduction. Asthma is a global health problem due to its high prevalence, closely linked to the increase
- Biomarkers of allergies, and to its chronicity. It is not a disease per se, but rather an airway syndrome that, sharing
clinical manifestations (cough, dyspnea and wheezing), presents different inflammatory patterns that
- Immunomodulatory treatment translate into specific phenotypes.
- Diagnosis
Diagnosis. A sequential diagnostic approach allows to establish a diagnostic certainty in almost all
cases, even if exceptionally there is a mixed ACOS syndrome that shared features from other chronic
obstructive conditions.
Treatment. The goal of the treatment nowadays is to control the asthma for as long as possible with a
tripe strategy of information, pharmacological measures and follow-ups. Standardised pharmacological
treatment that is stepped according to the severity degrees, carrying out a correct inhaler technique, is
safe and works to reach control, except for a small proportion of patients with SUA where it is necessary
to rule out comorbidities (rhinosinusitis, gastroesophageal reflux) and identify the inflammatory
phenotype with specific biomarkers that need to be targeted with a specific immunomodulatory
treatment that can modify the course and prognosis of the disease. Biological treatment, still limited,
undoubtedly offers an attractive possibility for a broader use in the close future.

*Correspondencia
Correo electrónico: mercedesrr@gmail.com

Medicine. 2017;12(30):1745-56 1745

ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLÓGICAS (VII)
Introducción
El asma es una de las enfermedades crónicas más frecuentes
del mundo, afectando, según datos de la Organización
Mundial de la Salud (OMS), a 333 millones de personas de
los que 160 corresponden a hombres y 173 a mujeres1. En
los países occidentales, la prevalencia del asma al igual que
la de la alergia ha ido en aumento en relación con los nive-
les de industrialización, aunque en los últimos años parece
haberse estabilizado. En España, entre los años 2006 y 2014
se ha mantenido en niveles similares en torno al 5% en la
población adulta, proporción esta que se duplica en el asma
infantil, donde alcanza el 10%, similar a la media de la
Unión Europea, con lo que se convierte en la enfermedad
crónica más frecuente en la infancia1. En nuestro país la
prevalencia en adultos y niños varía notablemente de unas
zonas a otras (menor en el norte y mayor en el sur), diferen-
cias que han sido explicadas por diversos autores en relación
con factores genéticos, proporción de población inmigrante y
factores medioambientales, organizativos y asistenciales de
los distintos Servicios Autonómicos de Salud. El asma es un
grave problema de salud pública que supone una gran carga
en nuestra sociedad en relación directa con el gasto que ge-
nera, e indirectamente con la pérdida de productividad y la
afectación de la calidad de vida, rondando los 15 millones al
año el número de años de vida perdidos por incapacidad
(DALY) ocasionados por el asma, cifra esta equiparable a la
que conlleva la diabetes, la cirrosis o la esquizofrenia2. El
asma, en nuestro país, genera un coste anual en torno a los
1.500 millones de euros.
Definición
Aunque al referirnos al asma lo hacemos como si se tratase
de una enfermedad; en sentido estricto, el asma no es propia-
mente una enfermedad, sino un síndrome en el que se inclu-
yen diferentes fenotipos que comparten manifestaciones clí-
nicas similares, pero de etiologías probablemente diferentes,
lo que supone una dificultad a la hora de alcanzar una defi-
nición precisa que no sea meramente descriptiva.
En la actualidad, se considera como definición más ade-
cuada la que, englobando características clínicas y fisiopato-
lógicas, permite describirla como “una enfermedad inflama-
toria crónica de las vías respiratorias, en cuya patogenia
intervienen diversas células y mediadores de la inflamación,
condicionada en parte por factores genéticos y que cursa con
hiperrespuesta bronquial (HRB) y una obstrucción variable
al flujo aéreo, total o parcialmente reversible, ya sea por la
acción medicamentosa o espontáneamente”3.
Patogenia
El asma es una enfermedad multifactorial que se desarrolla
en un individuo previamente susceptible, sobre el que inte-
ractúan una serie de factores que se pueden encuadrar en dos
tipos, unos propios del huésped y otros desencadenantes ex-
ternos4.
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Factores que influyen en el riesgo
de desarrollar asma
Son los siguientes:
1. Predisponentes, que hacen que un individuo sea sus-
ceptible de padecer asma: atopia y sexo.
2. Causales, que sensibilizan las vías aéreas, conduciendo
al desarrollo de la enfermedad: alérgenos domésticos, am-
bientales y ocupacionales, ácido acetilsalicílico y otros anti-
inflamatorios no esteroideos (AINE) (factores que influyen
en el riesgo de desarrollar asma).
3. Coadyuvantes, que incrementan la respuesta o la sus-
ceptibilidad de un individuo a padecer asma: infecciones res-
piratorias, tabaquismo activo y pasivo5 contaminantes am-
bientales, dieta.
4. Desencadenantes, que provocan reagudizaciones en
asmáticos: exposición a alérgenos, virus respiratorios, ejerci-
cio e hiperventilación, frío ambiental, fármacos (AINE, blo-
queadores beta).
Inflamación
Aunque el espectro clínico del asma es muy variable, la infla-
mación de toda la vía respiratoria es una característica pato-
lógica común. En la mayoría de los asmáticos, el patrón in-
flamatorio característico incluye un aumento del número de
mastocitos, eosinófilos activados, células natural killer (NK) y
linfocitos Th2, que liberan mediadores que ocasionan los
síntomas de la enfermedad. Este patrón de inflamación es
similar en todas las formas de asma, ya sea alérgica, no alér-
gica o inducida por AINE, y es común también para todas las
edades.
El modelo actual de asma6,7 propone que el daño epite-
lial, ocasionado por factores ambientales (alérgenos, conta-
minantes) y/o infecciosos (virus), favorece la migración de las
células dendríticas (CD). En la fase de sensibilización, las CD
procesan a los antígenos y migran hacia los ganglios linfáti-
cos locales donde interactúan con linfocitos T vírgenes (nai-
ve) induciendo la diferenciación de células T, principalmente
a Th2 (helper). Diferentes citocinas y quimiocinas influyen en
la activación de las CD y en la maduración de los linfocitos
Th2 y en su migración hacia la mucosa epitelial. Las citoci-
nas producidas por los linfocitos Th2 inducen la producción
de IgE específica, la eosinofilia y la mastocitosis. Cuando se
produce una nueva exposición al factor ambiental, se desen-
cadena una respuesta donde la IgE unida a la superficie del
mastocito (receptor de alta afinidad) induce la activación del
mastocito y con ello la liberación de mediadores, que a su vez
activan a otras células del sistema inmune, fundamentalmen-
te eosinófilos y células Th2, perpetuando así la respuesta in-
flamatoria del asma (fig. 1).
Además de las células del sistema inmune (mastocitos, eo-
sinófilos, neutrófilos, CD, macrófagos y linfocitos T) también
intervienen en la respuesta inflamatoria las células estructura-
les de la vía aérea (células epiteliales, células endoteliales, fibro
y miofibroblastos y terminaciones nerviosas colinérgicas) que
facilitan la persistencia de la inflamación.

semana durante 2 semanas consecutivas, siendo esta variabi-
lidad altamente sugerente de asma14.
Prueba de broncoconstricción
La presencia de hiperrespuesta de las vías respiratorias puede
determinarse con una prueba de broncoprovocación con
agentes directos: metacolina (la más utilizada) o histamina, o
con agentes indirectos como manitol (reproductible y de más
rápida realización que con metacolina), adenosina, ejercicio
o inhalación de aire frío.
En los pacientes con asma, el músculo liso respiratorio es
más sensible a metacolina que en los pacientes sanos y, por
tanto, se contrae con concentraciones más bajas de esta me-
dicación. Los resultados de esta prueba suelen expresarse
como una concentración provocativa de metacolina que pro-
duce un descenso del 20% en el FEV1 (conocido como
PC20). Una PC20 de metacolina inferior a 8 mg/dl tiene una
sensibilidad del 100%, una especificidad del 93% y un valor
predictivo negativo (VPN) del 100%, pero un valor predic-
tivo positivo (VPP) de solo el 29% de asma. La alta sensibi-
lidad asociada con la provocación con metacolina indica que,
prácticamente, todos los pacientes con asma tendrán una
respuesta positiva al estímulo. Sin embargo, la baja especifi-
cidad y los bajos VPP muestran que una prueba positiva no
necesariamente indica un diagnóstico de asma. Una PC20 de
entre 2 y 8 mg/dl se considera asma leve, aunque otros tras-
tornos con resultados falsos positivos pueden dar esta hipe-
rreactividad intermedia tales como enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC), bronquiectasias, fibrosis quísti-
ca, rinitis alérgica, infecciones víricas e incluso tabaquismo.
Basándose en el alto VPN de la prueba de provocación con
metacolina, es clínicamente más útil como herramienta para
excluir el diagnóstico de asma. Con una prueba negativa,
prácticamente se puede asegurar que el paciente no padece
asma15.
Cuantificación de la inflamación
Debido a que el asma se caracteriza por un importante com-
ponente inflamatorio de las vías respiratorias que refleja la
actividad de la enfermedad y, por tanto, el objetivo terapéu-
tico, se han dedicado esfuerzos a medir el grado de inflama-
ción bronquial. Un método para ello es la determinación del
óxido nítrico exhalado, un producto del proceso inflamato-
rio16.
Óxido nítrico exhalado
La fracción exhalada de óxido nítrico (FeNO) se ha propues-
to como herramienta diagnóstica para el asma, basándose en
correlaciones significativas entre la hiperrespuesta de las vías
respiratorias y el FeNO en pacientes nunca tratados con glu-
cocorticoides14. En pacientes que no reciben tratamiento con
glucocorticoides, valores iguales o superiores a 35 ppb (par-
tes por billón) se consideran positivos, los inferiores a 20 ppb
negativos y los comprendidos entre 20 y 35 ppb de resultado
dudoso. Sin embargo, tras iniciar el tratamiento con gluco-
corticoides inhalados (GCI), la correlación no siempre per-
siste, porque el FeNO es reducido rápidamente por los GCI.
ACTUALIZACIÓN EN ASMA
Además, los niveles basales de óxido nítrico exhalado pueden
variar significativamente con la edad, el sexo, las infecciones
víricas, el tabaquismo, la rinitis alérgica y los polimorfismos
genéticos en los genes de la óxido nítrico sintetasa. Esta
prueba además de servir para una primera etapa diagnóstica
sirve también para el seguimiento del tratamiento y la con-
firmación diagnóstica, de tal manera que si permaneciera
elevada tras realizar un tratamiento con dosis elevada de
GCI, aconsejaría una reevaluación diagnóstica. La determi-
nación de FeNO es especialmente útil en el diagnóstico y
seguimiento del asma infantil17.
Prueba terapéutica con glucocorticoides
Cuando exista un patrón obstructivo en la espirometría con
una respuesta broncodilatadora negativa y un FeNO inferior
a 30 ppb, se realizará una prueba terapéutica que consistirá
en la administración por vía oral de prednisona en dosis de
40 mg/día durante 2 o 3 semanas o fluticasona inhalada
(o equivalente) en dosis de 1.500 a 2.000 +g/día durante 2 a
8 semanas, para reevaluar la función respiratoria.
Si en la nueva espirometría se ha normalizado el patrón
obstructivo, se confirmará el diagnóstico de asma, requirien-
do por el contrario reevaluación diagnóstica si persistiera la
obstrucción.
Diagnóstico del asma en niños
Lo expondremos según tramos de edad18,19.
Menores de 3 años
Se considera como de alta sospecha diagnóstica la existencia
de 3 episodios de sibilancias de al menos un día de duración
y que hayan afectado al sueño, con aceptable respuesta al
tratamiento broncodilatador. Esta sospecha podría ser con-
firmada, si se dispusiese de un laboratorio especializado, con
la técnica de compresión rápida toracoabdominal.
Entre 3 y 6 años
En niños colaboradores se puede confirmar la sospecha clí-
nica realizando espirometría forzada con valores de referen-
cia adecuados a la edad y acortando, si fuera preciso, a la
mitad el tiempo de espiración forzada para obtener el FEV0,5.
Otras pruebas que pueden ser útiles, si se dispone del
laboratorio y personal adecuado, son la oscilometría forzada
de impulsos, la medida de las resistencias por oclusión (Rint),
el análisis de la curva flujo-volumen a volumen corriente o la
medida de las resistencias por pletismografía.
Mayores de 6 años
Se planteará el mismo algoritmo diagnóstico que en los adul-
tos, con algunas consideraciones para las pruebas funcionales
respiratorias:
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLÓGICAS (VII)

1. La relación FEV1/FVC se correlaciona mejor con la
gravedad del asma que la FEV1.
2. Se considera respuesta broncodilatadora positiva al in-
cremento del FEV1 ≥ 12% aunque sea inferior a 200 ml.
3. En niños con obstrucción bronquial y broncodilata-
ción negativa, puede considerarse la respuesta terapéutica a
corticoides, administrando prednisona 1 mg/kg peso/día du-
rante 2 semanas.
Clasificación
Las principales guías de práctica clínica habitualmente han
clasificado el asma atendiendo a dos tipos de parámetros, uno
eminentemente clínico en el que se valora el nivel de grave-
dad, entendiendo como tal la intensidad de las alteraciones
fisiopatológicas y su traducción en síntomas y repercusiones
funcionales, que ofrece la posibilidad de clasificarlos como
leve, moderado y grave, y otro parámetro de tipo temporal
que permite clasificar a estos procesos como intermitentes y
persistentes. Esta clasificación, aunque permite conocer el
estado de la enfermedad en el momento del diagnóstico, no
facilita datos acerca de la evolución y respuesta al tratamien-
to, que vendrán dados por el grado de control alcanzado al
aplicar el tratamiento adecuado. Por todo ello, las últimas
versiones de las guías GINA20 y GEMA3 se permite hablar de
asma controlada, parcialmente controlada y no controlada.
Es en el momento en el que el asma está controlada con el
tratamiento, cuando podemos establecer la gravedad en rela-
ción con el escalón terapéutico (tablas 1, 2 y 3).
Por último podemos, de manera independiente a las an-
teriores, clasificar el asma atendiendo a la etiología y meca-
nismos patogenéticos como alérgica y no alérgica21, sustitu-
yendo la terminología acuñada por Rackeman en la primera
mitad del siglo XX, que se ha venido utilizando hasta fechas
recientes, de extrínseca (causada por un agente externo casi
siempre de origen inmunológico) e intrínseca (en la que no
es posible demostrar sensibilización a alérgenos conocidos).
Diagnóstico diferencial
El asma es una enfermedad muy heterogénea, de origen
multifactorial, de curso variable e intermitente, cuyos sínto-
mas cardinales (tos, disnea, sibilancias y opresión torácica)
carecen de especificidad y pueden confundirse con otras pa-
tologías. Esto puede llevar al paciente a infravalorar sus sín-
tomas y por tanto a retrasar el diagnóstico y el tratamiento,
y por parte del clínico, en ocasiones a plantear el diagnóstico
diferencial con múltiples entidades (tabla 4).
Hay que destacar especialmente el planteamiento dife-
rencial con la EPOC por la alta prevalencia de esta patología
(10%) y por tener muchos rasgos en común con el asma22.
Existe además un tipo mixto que comparte características
de asma y EPOC, es el llamado ACOS (Asthma/COPD overlap
syndrome) o FMEA (fenotipo mixto EPOC/asma)23. La coin-
cidencia de asma y EPOC debe caracterizarse por mostrar
elementos inflamatorios propios, es decir, debería manifestar
un patrón “mixto TH1-TH2”, con expresión de células o me-
diadores de la inflamación presentes en cada proceso (tabla 5).
El diagnóstico está basado en criterios clínicos: dos crite-
rios mayores (prueba broncodilatadora muy positiva y eosi-
nofilia en esputo) y tres criterios menores (cifra elevada de
IgE total, antecedentes de atopia y prueba broncodilatadora
positiva en al menos 2 ocasiones) considerándose necesario
para este diagnóstico la presencia de dos criterios mayores o
uno mayor y dos menores (criterios GESEPOC para el diag-
nóstico).

TABLA 1
Clasificación del asma por nivel de gravedad inicial (antes de recibir tratamiento)

Características Intermitente Persistente leve Persistente moderada Persistente grave

Síntomas diurnos No (≤ 2 veces/semana) > 2 veces/semana A diario Continuos (varias veces al día)
Medicación de alivio (agonista `2 No (≤ 2 veces/semana) > 2 veces/semana pero no a diario Todos los días Varia veces al día
acción corta)
Síntomas nocturnos (≤ 2 veces/mes) > 2 veces/mes > 1 vez/semana Frecuentes
Limitación de la actividad Ninguna Algo Bastante Mucha
Función pulmonar (FEV1 o FEM) % teórico > 80% > 80% > 60%-< 80% ≤ 60%
Exacerbaciones Ninguna Una o ninguna al año Dos o más al año Dos o más al año
FEV1: volumen espiratorio máximo en el primer segundo; FEM: flujo espiratorio máximo. Tomada de GEMA 4.03.

TABLA 2
Clasificación del asma por grado de control

Características Controlada Parcialmente controlada Sin control

Síntomas diurnos Ninguno (≤ 2 veces/semana) > 2 veces/semana Sin control
Limitación de actividades No tiene A veces 3 o más características del asma
Síntomas nocturnos (despiertan) No tiene A veces parcialmente controlada
Necesidad de tratamiento de rescate Ninguno (≤ 2 veces/semana) > 2 veces/semana
Función pulmonar (PEF, FEV1) Normal < 80% valor predicho Presentes en cualquier semana
Exacerbaciones No tiene ≥ 1 vez/año 1 vez/semana
FEV1: volumen espiratorio máximo en el primer segundo. Tomada de GEMA 4.03.

1750 Medicine. 2017;12(30):1745-56

 ACTUALIZACIÓN EN ASMA

TABLA 3 Para que el tratamiento del asma tenga éxito, es impor-

Clasificación del asma por nivel de gravedad cuando está controlada con tante realizar una triple estrategia consistente en ofrecer un
el tratamiento inicial
plan educativo que incluya información sobre la enfermedad
Gravedad Persistente y medidas de evitación, además de entregar por escrito y de
Intermitente manera individualizada un plan de tratamiento farmacológi-
Control Leve Moderada Grave
co, a ser posible consensuado con el paciente, que incluya
Necesidades mínimas de Escalón 1 Escalón 2 Escalón 3 Escalón 5
tratamiento de rescate elección y adiestramiento en los dispositivos inhalatorios
Escalón 4 Escalón 6
más adecuados para ese paciente, y un calendario de visitas
Tomada de GEMA 4.03.
de seguimiento24.
El tratamiento farmacológico debe ser escalonado en
TABLA 4 función de los niveles de gravedad (fig. 3) y en las visitas de
Diagnóstico diferencial del asma (I) seguimiento debe ser revisado, especialmente en lo que a
Edad Otras patologías Síntomas característicos
técnica de inhalación y adherencias terapéuticas se refiere,
para que el paciente esté siempre bien controlado. Esto quie-
15-40 años Disfunción cuerdas vocales Disnea, estridor inspiratorio
re decir que si no estuviera en un grado de control adecuado
Hiperventilación Desvanecimiento, parestesias
Cuerpo extraño inhalado Síntomas de aparición brusca
debería subir un escalón en el tratamiento, mientras que si
Fibrosis quística Tos y moco muy abundantes
por el contrario ha estado controlado al menos durante 3 me-
Bronquiectasias Infecciones recurrentes ses, el tratamiento de mantenimiento puede reducirse paulati-
Enfermedad cardiaca Soplos cardiacos namente.
congénita
Disnea instauración brusca,
Tromboembolismo pulmonar dolor
> 40 años Disfunción cuerdas vocales Disnea, estridor inspiratorio Medidas farmacológicas
Hiperventilación Desvanecimiento, parestesias
Bronquiectasias Infecciones recurrentes
Los fármacos se clasifican según su forma de actuación en
Enfermedad parénquima Disnea esfuerzo, tos no
productiva dos grupos: fármacos de rescate que actúan de manera rápida
Insuficiencia cardiaca
Disnea esfuerzo, síntomas y que se utilizan para aliviar síntomas o como primera elec-
Tromboembolismo pulmonar nocturnos ción en las reagudizaciones, y fármacos de mantenimiento
Disnea instauración brusca, que actúan sobre la inflamación y que utilizados a diario son
dolor
capaces de mantener el control. La vía de elección de admi-
nistración de los fármacos es la inhalatoria, siempre que sea
El ACOS se relaciona con una peor función pulmonar, posible (fig. 4).
mayor morbilidad y más agudizaciones.
Fármacos de rescate
Son los siguientes3,20,25.
Tratamiento
Agonistas `2-adrenérgicos de acción corta. Actúan como
Aunque en la actualidad no existe un tratamiento curativo, sí broncodilatadores de acción rápida. El efecto se inicia pron-
existe un objetivo claro en el tratamiento del asma, que es to, a los 3-5 minutos de su administración, con un pico a los
alcanzar el control durante largos periodos de tiempo, enten- 30-90 minutos, finalizando en 4-6 horas. En España solo hay
dido como permanecer con la mínima sintomatología y alte- comercializados dos fármacos de este grupo: salbutamol y
ración funcional, evitando las reagudizaciones y la pérdida terbutalina. Son de elección para el alivio sintomático pun-
progresiva de la función pulmonar y, en lo posible, los efectos tual, independientemente de la gravedad, en las reagudiza-
adversos de los tratamientos3. ciones y en la prevención administrados 15 minutos antes del

TABLA 5
Diagnóstico diferencial del asma (II)

Asma EPOC ACOS

Edad de inicio Cualquiera > 40 años > 40 años
Tabaquismo Puede Sí Sí
Atopia Sí No Puede
Antecedentes familiares Sí No Puede
Variabilidad de síntomas Sí No No
Reversibilidad de la obstrucción Sí No No
Patrón inflamatorio Eosinofilos, mastocitos, linfocitos Neutrófilos, macrófagos Eosinófilos, neutrofilos, linfocitos T CD4+
T CD4+ IgE, IL-4/-5/-13, eotaxin y CD8+ IgE, IL-4/-5/-13/-1`/-8/-6, TNF-_,
linfocitos T CD4+ y CD8+ IL-1`/-8/-6, TNF-_, eotaxin, proteasas
proteasas
Respuesta a glucocorticoides Sí No Frecuente
ACOS: asthma/COPD overlap syndrome; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; TNF: factor de necrosis tumoral.

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del asma, por su mecanismo antiinflamatorio, reduciendo los
síntomas, el grado de hiperrespuesta bronquial, la frecuencia
y la gravedad de las reagudizaciones y las muertes por asma,
mejorando la función pulmonar. Los GCI disponibles son
beclometasona dipropionato, beclometasona extrafina, bude-
sonida, fluticasona furoato, fluticasona propionato ciclesoni-
da y mometasona, difiriendo en potencia y biodisponibilidad,
lo que aconseja utilizar dosis equipotentes. En general, el
beneficio terapéutico se alcanza con dosis relativamente ba-
jas, aunque en algunos casos y en relación con el fenotipo se
precisan más elevadas. Aunque son un tratamiento de man-
tenimiento (la combinación de dosis elevadas de GCI junto
con salbutamol y corticoides sistémicos ofrece mayor bron-
codilatación en el tratamiento de una reagudización grave).
Se suelen tolerar bien y los efectos adversos más frecuentes
son la disfonía y la candidiasis oral, siendo aconsejable con-
trolar los posibles efectos secundarios sistémicos cuando se
administran en dosis elevadas.
Agonistas `2-adrenérgicos de acción larga. Los agonistas
`2-adrenérgicos de acción larga actúan como broncodilata-
dores de acción prolongada. En este grupo se incluyen sal-
meterol, formoterol y vilanterol. La rapidez de acción de-
pende de la eficacia intrínseca del fármaco, comenzando en
el caso de formoterol y vilanterol a los 3-5 minutos de su
administración, con un pico a los 60-90 minutos, finalizando
la broncodilatación a las 12 y 24 horas, respectivamente. Sal-
meterol tiene un inicio más tardío (20-45 minutos) y una
duración entre 12 y 24 horas. Son seguros y bien tolerados
en las dosis recomendadas, los efectos secundarios más fre-
cuentes, taquicardia y temblores, musculares suelen desapa-
recer con la administración prolongada. Hay que recalcar
que los LABA nunca deben utilizarse como monoterapia en
el paciente con asma, habiéndose observado un incremento
de la mortalidad con la sobreutilización de salmeterol cuan-
do se utilizó como único fármaco.
Combinación de glucocorticoides inhalados y agonistas
`2 adrenérgicos de acción larga. Esta asociación permite
alcanzar el control sintomático y mejorar la función pulmo-
nar con dosis más bajas de GCI. En el mercado existen habi-
tualmente estas combinaciones en un solo dispositivo de in-
halación, lo que facilita la cumplimentación del tratamiento,
evitando además el riesgo de la monoterapia con LABA. Las
combinaciones disponibles en el mercado actual son flutica-
sona-salmeterol, budesonida-formoterol, beclometasona-
formoterol, fluticasona-formoterol y fluticasona-vilanterol,
todas ellas en diferentes dosis y con distintos sistemas de
inhalación. Las combinaciones en las que se utiliza formote-
rol como LABA, por su rápido efecto broncodilatador, pue-
den utilizarse no solo como tratamiento de mantenimiento
sino como tratamiento de rescate (terapia SMART y MART)
en un mismo paciente.
Antileucotrienos. Los cisteinil-leucotrienos liberados por
diferentes células inflamatorias ante distintos estímulos
desencadenan un importante efecto inflamatorio y bronco-
constrictor. Los antileucotrienos (ALT)26 actúan como anta-
gonistas e inhibidores con propiedades antiinflamatorias y
ACTUALIZACIÓN EN ASMA
broncodilatadoras, contribuyendo a mejorar los síntomas y la
función pulmonar. La eficacia es menor que la de los GCI
cuando se administran solos, y también es menos eficaz la
combinación ALT-GCI que la de LABA-GCI, pero mejoran
los resultados del tratamiento del asma inducido por ácido
acetilsalicílico. El más utilizado en nuestro país es monte-
lukast, fármaco seguro y que se administra por vía oral, dis-
poniendo de dosificaciones que permiten administrarlo des-
de los 6 meses de edad, ocupando un lugar importante en el
tratamiento del asma infantil.
Anticolinérgicos de acción prolongada. Tiotropio está in-
dicado cuando no se consigue el control con la combinación
LABA-GCI en dosis altas y especialmente si el cociente
FEV1/CVF posbroncodilatación se mantiene igual o inferior
al 70%, lo que se denomina obstrucción fija. La adición de
tiotropio al tratamiento de mantenimiento mejora la función
pulmonar y disminuye las reagudizaciones.
Glucocorticoides sistémicos. Suprimen la inflamación
bronquial, incrementan el número y la sensibilidad de los
receptores `2-adrenérgicos e inhiben la función de los eosi-
nófilos. Están indicados en las reagudizaciones moderadas o
graves y solo se deben utilizar como tratamiento de mante-
nimiento a largo plazo, siempre en la menor dosis posible,
preferiblemente por vía oral y en pauta alterna, en los casos
de asma de difícil control, cuando se han agotado las otras
posibilidades terapéuticas. Es imprescindible controlar y
prevenir la aparición de posibles efectos secundarios: supre-
sión adrenal, osteoporosis, hipertensión arterial, hipergluce-
mia, cataratas, glaucoma y atrofia cutánea.
Tratamientos inmunomoduladores
Inmunoterapia específica con alérgeno. Según la define la
OMS, la inmunoterapia consiste en la “administración de
cantidades gradualmente crecientes de un extracto alergéni-
co a un individuo alérgico para mejorar la sintomatología
causada por la exposición posterior al alérgeno causante”.
La inmunoterapia21 debería entenderse como un elemen-
to válido a incluir en el programa terapéutico complejo de
pacientes seleccionados con asma leve-moderada con alergia
mediada por IgE frente a un alérgeno relevante, difícil de
eliminar, siempre que se disponga de un extracto de eficacia
demostrada. Los alérgenos que se utilizan para inmunotera-
pia provienen de pólenes, ácaros, hongos y derivados epidér-
micos de animales. Según la vía de administración la inmu-
noterapia puede ser subcutánea, sublingual u oral, y según el
periodo de administración: perenne (la más utilizada), prees-
tacional (solo para pólenes) o coestacional. Los objetivos
fundamentales del tratamiento inmunológico son reducir las
respuestas a los desencadenantes alérgicos que precipitan los
síntomas y, en ocasiones, disminuir la respuesta inflamatoria
e impedir el desarrollo de una enfermedad persistente. El
mecanismo de acción de la inmunoterapia no responde a un
modelo único de comportamiento, debiendo tenerse en
cuenta variables tales como la naturaleza del alérgeno, la vía
de administración, la dosis, la duración del tratamiento, el
adyuvante empleado y factores propios del paciente, como su
Medicine. 2017;12(30):1745-56 1753
ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLÓGICAS (VII)
dotación genética o la carga antigénica a la que está expuesto.
Cuando la respuesta al tratamiento es favorable, la inmuno-
terapia reduce los síntomas de la respuesta inmediata y de la
respuesta tardía, actuando sobre los mecanismos humorales
y celulares involucrados en la inflamación alérgica y produ-
ciendo cambios inmunológicos a nivel humoral y celular que
se traducen en:
1. Modulación de la respuesta de anticuerpos alérgeno-
específicos (disminución de IgE específica y aumento de
IgG4 específica con capacidad bloqueante).
2. Disminución en el reclutamiento y activación de célu-
las proinflamatorias.
3. Cambios en el patrón de respuesta de las células T
alérgeno-específicas (activación de la respuesta Th1 con in-
cremento de IL-10 y TGF-` e inhibición de la vía Th2).
La inmunoterapia, único tratamiento etiológico de la en-
fermedad alérgica de las vías respiratorias, resulta ser un tra-
tamiento eficaz y seguro cuando está bien indicada27.
Anticuerpos específicos contra determinados mediado-
res de la cascada inflamatoria. El estudio de los patrones
inflamatorios que definen los biomarcadores de los distintos
fenotipos moleculares, junto con el avance de las tecnologías
en biología molecular e inmunogenética han hecho posible
sintetizar anticuerpos monoclonales específicos que interac-
tuando con alguno de los mediadores inflamatorios puedan
modificar la respuesta al antígeno. Aunque la mayor parte de
ellos se encuentran en fases de investigación más o menos
avanzadas, en la última década se está utilizando un anticuer-
po monoclonal anti-IgE (omalizumab) cuyos buenos resulta-
dos abren la puerta para la ampliación de estas terapias bio-
lógicas28.
Anticuerpo anti-IgE. Omalizumab. Es un anticuerpo mo-
noclonal IgG humanizado, recombinante. Está indicado para
el tratamiento del asma alérgico grave o asma mediado por
IgE29, ya que actúa acoplándose a la IgE circulante, impidien-
do que esta se una al receptor específico de alta afinidad
(Fc¡R1) para IgE que se encuentra en la superficie de masto-
citos, basófilos y CD, fundamentalmente, impidiendo la libe-
ración de mediadores inflamatorios por estas células. Reduce
las concentraciones séricas de IgE y disminuye la expresión
del receptor de IgE in vivo e in vitro. Está indicado para me-
jorar el control del asma cuando se administra como trata-
miento adicional en pacientes con asma alérgica grave persis-
tente que presentan test cutáneo positivo o reactividad in
vitro (IgE específica) a aeroalérgenos perennes y con función
pulmonar reducida (FEV1 menor de 80%), así como sínto-
mas frecuentes durante el día o despertares por la noche y
que han presentado múltiples exacerbaciones asmáticas gra-
ves documentadas, a pesar de utilizar corticosteroides diarios
inhalados en dosis altas, más un agonista beta 2 inhalado
de larga duración. Se incluye en los dos últimos escalones de
tratamiento según directrices GINA20 y GEMA3. Se adminis-
tra por vía subcutánea y la dosificación guarda relación con
los niveles de IgE total y el peso del individuo. Son múltiples
los trabajos, tanto ensayos clínicos inicialmente como expe-
riencia recogida en la práctica habitual de los 10 años que
lleva en el mercado30, que muestran la seguridad y la eficacia
1754 Medicine. 2017;12(30):1745-56
de este fármaco, aunque la respuesta al mismo no es uniforme ni
tampoco suele ser inmediata, por lo que se recomienda un perio-
do de valoración de al menos 16 semanas de tratamiento.
Anticuerpos anti-IL5. Mepolizumab y reslizumab. Reciente-
mente aparecido en el marcado el primero de ellos y de próxima
aparición al segundo, próxima aparición en el mercado, son dos
anticuerpos dirigidos contra la IL-5, indicados en el tratamiento
del asma grave eosinofílico no controlado con altas dosis de
GCI31-33. El bloqueo de la IL-5 implicada en la activación y su-
pervivencia de los eosinófilos ha mostrado una reducción del
número de eosinófilos, mejoría del control y del FEV1, manteni-
da hasta 8 semanas después de la administración del fármaco, sin
eventos adversos graves.
Anticuerpos en fase de investigación. Son los siguientes:
1. Anti-IL-13 y anticuerpos anti-IL431-33. La IL-13 junto con la
IL-4 actúan como moléculas reguladoras importantes en la res-
puesta inflamatoria Th2, de especial importancia en el fenotipo
high-Th2, pacientes identificados por niveles elevados en plasma
del biomarcador, periostina. El bloqueo de IL-13 en modelos
experimentales ha eliminado totalmente la respuesta inflamato-
ria aguda y crónica mediada por Th2. En cambio, los modelos
experimentales de anti-IL4 no han ofrecido los resultados que se
esperaban. En la actualidad, se están investigando nuevos fárma-
cos anti IL-4/IL-13.
2. Anti-IL-931-33. La interleucina 9 participa como reguladora
de la inflamación, la producción de moco, la HRB y la fibrosis de
las vías respiratorias, al aumentar el número y la actividad de los
mastocitos. Dado que los mastocitos están implicados tanto en
la patogénesis del asma eosinofílica como de la no eosinofílica, la
anti-IL9 podría ofrecer una terapia antiinflamatoria de carácter
más global. Hasta ahora los ensayos clínicos están en fase preli-
minar.
3. Antifactor de necrosis tumoral alfa (TNF-_)31-33. Esta ci-
tocina proinflamatoria está producida fundamentalmente por
células Th1 y, en menor medida, por los mastocitos. El aumento
de expresión se relaciona con una falta de respuesta a los corti-
costeroides. Se han realizado algunos ensayos clínicos con anti-
TNF-_, resultando ser los llevados a cabo con infliximab los más
prometedores, aunque se trataba de una muestra pequeña y por
un periodo corto de tiempo.
Otros tratamientos
Termoplastia
La termoplastia bronquial34 es una novedosa opción terapéutica
que consiste en la aplicación de calor generado por radiofre-
cuencia, mediante un catéter que se introduce en el árbol bron-
quial con broncoscopia flexible, para reducir la cantidad y con-
tractilidad del músculo liso. Es una opción a emplear solo en
pacientes asmáticos no controlados a pesar de utilizar el resto de
posibilidades terapéuticas. Aunque el resumen del metaanálisis
realizado tras dos años de seguimiento muestra un menor núme-
ro de reagudizaciones graves y una estabilización también en la
tasa de eventos respiratorios adversos, con una disminución del
requerimiento de utilización de recursos sanitarios con una me-
joría de la calidad de vida, son necesarios más resultados de prác-
 ACTUALIZACIÓN EN ASMA

tica real para conocer en qué subfenotipo de población asmá-
tica la relación riego/beneficio aconsejaría utilizar esta
técnica.
Asma grave no controlada
En ocasiones no se alcanza el control del asma a pesar de
aplicar el tratamiento adecuado, por lo que no se puede en-
globar dentro de ninguno de los niveles de la clasificación
previamente comentada, es la llamada asma grave no contro-
lada (AGNC). Se considera como tal aquella enfermedad
asmática que persiste mal controlada a pesar de recibir trata-
miento con una combinación de LABA-GCI en altas dosis
en el último año o bien GC orales durante al menos seis
meses en el mismo periodo.
Con este término se aglutinan otras nomenclaturas pre-
vias en ocasiones confusas, fundamentalmente dos de ellas:
asma difícil de tratar (que sería el AGNC por causas externas
a la enfermedad como baja adherencia al tratamiento, co-
morbilidades, agravantes y desencadenantes) y asma refracta-
ria al tratamiento que sería el resto de AGNC, a pesar de
realizar un tratamiento correcto y descartar todos los facto-
res externos que podrían estar potencialmente implicados.
El AGNC es un síndrome heterogéneo con múltiples va-
riantes clínicas en el que se pueden identificar al menos 4
fenotipos bastante bien definidos: a) asma alérgica grave,
b) asma eosinofílica grave de comienzo tardío, c) asma neu-
trofílica de inicio en edad adulta y d) asma no atópica grave
del adulto asociada a obesidad, cuyas características se deta-
llan en la tabla 6. La prevalencia exacta no se conoce por las
diferentes definiciones utilizadas, pero de la mayor parte de
los estudios poblacionales realizados se puede concluir que
lo padece entre un 5-10% de la población asmática, coexis-
tiendo con frecuencia con factores agravantes o comorbilida-
des, de los que la nasosinupatía y/o reflujo gastresofágico son
los más frecuentes.
Las opciones terapéuticas en los pacientes con AGNC son
limitadas, por lo que disponer de nuevos tratamientos selectivos
y clínicamente eficaces en los distintos fenotipos35,36 es esencial,
especialmente teniendo en cuenta la experiencia con omalizu-
mab, como una posibilidad atractiva para alcanzar el control en
estos casos.
Conclusión
El asma, por su elevada prevalencia y cronicidad, es un problema
de salud a nivel mundial, cuyo abordaje terapéutico es, en oca-
siones, difícil, no consiguiendo alcanzar el control adecuado de
la enfermedad. El conocimiento de los mecanismos inflamato-
rios y de las bases moleculares ha permitido identificar diversos
fenotipos con biomarcadores específicos hacia los que dirigir un
tratamiento inmunomodulador concreto que posibilite modifi-
car el curso y el pronóstico de la enfermedad. Aunque este tipo
de tratamiento en la actualidad está muy limitado, sin duda ofre-
ce una atractiva posibilidad de utilización más amplia en un fu-
turo muy cercano.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran que
para esta investigación no se han realizado experimentos en seres
humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pa-
cientes.

TABLA 6
Características de los fenotipos del asma grave no controlada

Fenotipos Características clínicas y funcionales Patogenia y biomarcadores Tratamiento

Asma alérgica grave 40-50% de los casos de asma grave IgE específica Omalizumab
Inicio en la infancia Base atópica Producción de citocinas IL-4, IL-5 e IL-13 Glucocorticoides
Mayor gravedad en relación con mayor número Eosinófilos y neutrófilos en esputo Anti-IL-13
de test cutáneos positivos y/o niveles de IgE
Periostina
Asma eosinofílica grave de comienzo tardío > 25% de los casos IL-5 ALT
Inicio después de los 20 años Persistencia de eosinófilos en sangre y esputo Anti-IL-5
Menos atopia Cisteinil-leucotrienos Anti-IL-4
Clínica grave con sinusitis asociada
Intolerancia a AINE
Asma neutrofílica de inicio en edad adulta Obstrucción crónica al flujo aéreo grave con Neutrófilos en esputo Azitromicina
atrapamiento
Actuvación Th17 ¿Anti IL-17?
Historia de tabaquismo
IL-8

Asma no atópica del adulto Inicio en la quinta década Estrés oxidativo Pérdida de peso
Predominio en mujeres Factores genéticos, epigenéticos, dietéticos, ¿Antioxidantes?
mecánicos, hormonales, inflamatorios
IMC elevado
Muy sintomático
Función pulmonar conservada
AINE: antiinflamatorios no esteroideos; IMC: índice de masa corporal.

Medicine. 2017;12(30):1745-56 1755

ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLÓGICAS (VII)

Conflicto de intereses for the study of nonspecific bronchial hyperresponsiveness in asthma.

Spanish Society of Pulmonology and Thoracic Surgery (SEPAR). Arch
Bronconeumol. 2013;49(10):432-46.
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. ✔
16. Dweik RA, Boggs PB, Erzurum SC. An official ATS clinical practice guideline:
Interpretation of exhaled nitric oxide levels (FENO) for clinical applications.
Am J Respir Crit Care Med. 2011;184:602-15.
✔
17. Pijnenburg MW, Hofhuis W, Hop WC, De Jongste JC. Exhaled nitric oxide
Bibliografía predicts asthma relapse in children with clinical asthma remission. Thorax.
2005;60:215-8.
✔
18. Lougheed MD, Lemiere C, Ducharme FM, Licskai C, Dell SD, Rowe BH, et
r Importante rr Muy importante al. and Canadian Thoracic Society Asthma Clinical Assembly. Canadian Tho-
racic Society 2012 guideline update: diagnosis and management of asthma in

✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión preschoolers, children and adults. Noninvasive measurements of airway in-
flammation. Can Respir J. 2012;19(2):127-64. Erratas en: Can Respir J. 2013;
✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica ✔
19.
20(3):185.
Asensi Monzó, MT, Castillo Laita JA, Esteller Carceller M. Diagnóstico del
✔ Epidemiología asma. El pediatra de Atención Primaria y el diagnóstico de asma. Documentos
técnicos del GVR (publicación DTGVR-6) Disponible en: http://aepap.org/
grupos/grupo-de-vias-respiratorias
✔
1. r The Global Asthma Report 2014. Global Burden of Disease due
to Asthma. Disponible en: www.globalasthmanetwork.org
✔
20. r 2015 GINA: Global strategy for asthma management and prevention.
En: http://www.ginasthma.org/local/uploads/files/GINA_Report_2015.
✔
2. Rodríguez-Rodríguez M. Control del asma y su repercusión económica. pdf.
En: Quince S, Quiralte J, editores. Las bases alérgicas del asma. Barcelo-
na: mra Ediciones; 2009. p. 33-46.
✔
21. r Rodríguez Rodríguez M, Antolín Amérgigo D, Barbarroja Escudero J,
Álvarez de Mon M. Alergia de las vías respiratorias. Medicine. 2013;
✔
3. rr GEMA 4.1. Guía española para el manejo del asma. Madrid: 11(29):1797-807.
Luzán 5, S.L.;2016. Disponible http://www.gemasma.com/ ✔
22. Guía de práctica clínica para el diagnóstico y tratamiento de pacientes con
✔
4. r Barnes J. Asma. Enfermedades del Aparato Respiratorio. En:
Longo DL, Lasper DL, Jameson JL, Fanci AS, Hauser SL, Loscalzo
EPOC. Grupo de trabajo de GESEPOC. Arch Bronconeumol. 2012;48Supl1:2-
58.
J, editores. Harrison Principios de Medicina Interna. 19ª ed. Madrid:
McGraw-Hill Interamérica Editores S.A. 2015. p. 1-13.
✔
23. r Ding B, Enstone A. Asthma and chronic obstructive pulmonary disea-
se overlap syndrome (ACOS): structured literature review and physician
✔
5. Rodríguez Rodríguez M, Barbarroja Escudero J, Antolín Amérigo Darío. insights. Expert Rev Respir Med. 2016;10(3):363-71.
Tabaco y enfermedades alérgicas. En: Jiménez-Ruiz C, Fagerström K, edi-
tores. Tratado de tabaquismo. 3ª ed. Madrid: Aulamédica; 2012. p. 173-90.
✔
24. r Rodríguez Rodríguez M, Parra Arrondo A. Educación del paciente
asmático En: Quirce Gancedo S, Carrillo Díaz T, Olaguibel Rivera JM,
✔
6. Sánchez-Cuellar S, López Riolobos C, Somiedo Gutiérrez M. Asma: pa- editores. Asma. Madrid: mra Ediciones; 2005. p. 373-92.
togenia y bases moleculares en actualización en asma. Monografías NEU-
MOMADRID. vol. XXI. Madrid: Ergón; 2013. p. 19-33.
✔
25. Ruiz Cobos MA, Arnalich Jiménez MB, Casanova Espinosa A. Tratamiento de
mantenimiento y en la exacerbación asmática. Actualización en asma. Mono-
✔
7. Agache I, Akdis CA. Endotypes of allergic diseases and asthma: An impor- grafías NEUMOMADRID. vol XXI. Madrid: Ergón; 2013. p. 87-102.
tant step in building blocks for the future of precision medicine. Allergo-
logy International. 2016;65: 243-52.
✔
26. Niimi A. Cough, asthma and cysteinyl-leukotrienes. Pulm Pharmacol Ther.
2013;26:514-9.
✔
8. rr Rodríguez Rodríguez M, Pérez Francés C, Pascual Miravalles
MJ. Clínica y diagnóstico del asma. En: Dávila JI, Jáuregui I, Olagui-
✔
27. r Frati F, Incorvaia C, Lombardi C, Senna G. Allergen immunotherapy:
100 years, but it does not look like. Eur Ann Allergy Clin Immunol.
bel JM, Zubeldia JM, editores. Tratado de alergología de la Sociedad 2012; 44(3):99-106.
Española de Alergología e Inmunología Clínica SEAIC. 2ª ed. Ma-
drid: Ergón; 2015. p. 607-21.
✔
28. Heck S, Nguyen J, Le DD, Bals R, Dinh QT. Pharmacological therapy of
bronchial asthma: the role of biologicals. Int Arch Allergy Immunol. 2015;
✔
9. Fernández-Lahera Martínez J, Romero Ribate D, Villasante C. Abordaje 168(4):241-52.
diagnóstico del asma. Actualización en asma. Monografías NEUMOMA-
DRID. vol XXI. Madrid: Ergón; 2013. p. 61-5.
✔
29. Lin CH, Cheng SL. A review of omalizumab for the management of severe
asthma. Drug Des Devel Ther. 2016;10:2369-78.
✔
10. Puente Maestú L. Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica.
Procedimientos de evaluación de la función pulmonar. Manual SEPAR de
✔
30. Humbert M, Busse W, Hanania NA, Lowe PJ, Canvin J, Erpenbeck VJ, et al.
Omalizumab in asthma: an update on recent developments. J Allergy Clin
procedimientos. Madrid: Luzán 5; 2010. p. 1-80. Immunol Pract. 2014;2(5):525-36.
✔
11. Sociedad Española de Alergología e Inmunología clínica. Asma En: Chi-
vato Pérez T, Antepara Ercoreca I, editores. Recomendaciones y algorit-
✔
31. Borish L.The immunology of asthma. Asthma phenotypes and their implica-
tions for personalized treatment. Ann Allergy Asthma Immunol. 2016;117:
mos de práctica clínica. Madrid: Luzán 5, S.L.; 2010. 108-14.
✔
12. r Rodríguez Rodríguez M, Antolín-Amerigo D, Barbarroja J, Sán-
chez-González MJ. Protocolo diagnóstico del asma. Medicine.
✔
32. r Stokes JR, Casale TB. Caracterization of asthma endotypes: implica-
tions for therapy. Ann Allergy Asthma Immunol. 2016;117:121-5.
2013;11(29):1829-34. ✔
33. Agache I, Cezmi AA. Endotypes of allergic diseases and asthma: An important
✔
13. Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, Crapo RO, Burgos F, Casaburi R, et al.
Interpretative strategies for lung function test. Eur Respir J. 2005;26(5):
step in building blocks for the future of precisión medicine. Allergology Inter-
nationational. 2016;65:243-52.
948-68. ✔
34. Laxmanan B, Egressy K, Murgu SD, White SR, Hogarth DK. Advances in
✔
14. Rodríguez-Rodríguez M. Registros de flujo espiratorio máximo. En: Del- bronchial thermoplasty. Chest. 201;150(3):694-704.
gado J, Quirce S, editores. Pruebas de función pulmonar e inflamación
bronquial en el asma, editores. Madrid: GSK; 2012. p. 37-53.
✔
35. Quirce S, Bobolea I, Domínguez-Ortega J, Barranco P. Futuras terapias bioló-
gicas en el asma. Arch Bronconeumol. 2014;50(8):355-61.
✔
15. r Perpiñá Tordera M, García Río F, Álvarez Gutierrez FJ, Cisneros
Serrano C, Compte Torrero L, Entrenas Costa LM, et al. Guidelines
✔
36. Menzella F, Lusuardi M, Galeone C, Zucchi L. Tailored therapy for severe
asthma. Multidiscip Respir Med. 2015;10:1-8.

1756 Medicine. 2017;12(30):1745-56