NEUROTRANSMISIÓN ADRENÉRGICA

Usa como nt la NA (norepinefrina)l NA, suprecursor DA y su metabolito más importante A son catecolaminas.
Los términos monoamina o monoaminérgico abarcan a las catecolaminas y a la 5-HT.
En el SNC los somas adrenérgicos están en el TE e hipotálamo. En el SNP forman parte del sector eferente
simpático (las neuronas ganglionares).
La médula adrenal es un ganglio simpático (tejido cromafín). Sus cél almacenan A y NA. La médula recibe
inervación de fibras colinérgicas preganglionares x los nervios esplácnicos y descarga A y NA a la circulación.

DA, NA, DOPEG - TH -  alfa-metil-p-tirosina

Carbidopa, benzerasida - L-AAAD  sustratos: alfa-metildopa (ag alfa2), tirosina (tiramina)
DBH
Bretilio - liberacion NA + anfetamina, efedrina, tiramina
Cocaína, anfetamina, ATC - recaptación
(bloquean el NET)

ETAPAS DE LA NT ADRENÉRGICAS
Biosíntesis de catecolaminas:
Se inicia a partir de la Tyr o de su precursor, Phe. Estos son captados desde la circulación por simportes Na
dependientes. La primera enzima es la tirosina hidroxilasa (TH): pasa Tyr l-dopa. La enzima está en el citosol de
la terminación nerviosa y es el paso limitante ya que es la enzima regulable de la vía. Usa tetrahidrobiopterina
como cofactor.
Inhibidores selectivos de la TH: aa análogos (alfa-metil-p-tirosina) son inhibidores competitivos; Derivados del
catecol (DA, NA y DOPEG) producen inhibición alostérica por producto final; Quelantes selectivos de Fe.
El segundo paso es l-dopa DA por la decarboxilasa de los aa aromáticos (L-AAAD). Es una enzima con poca
especificidad de sustrato, está en el citosol y usa PLP como cofactor. Debido a su escasa especificidad ciertas
drogas pueden ser decarboxiladas y ser descargadas al espacio sináptico ante la llegada del impulso. El nuevo y
falso compuesto reemplaza así al neurotransmisor normal. En general se obtiene como resultado una rta simpática
disminuida (así la alfa-metildopa es convertida x la L-AAAD en alfa-metildopamina y en la VS en alfa-metilNA, y reemplaza a parte de la NA
endógena).
La carbidopa y la benserazida inhiben la L-AAAD sn atravesar la BHEsirven p/ parkinson: solo + DA en SNC.
El siguiente paso es la conversión de DA en NA, dentro de las VS x la Dopamina beta hidroxilasa (DBH). Se
inhibe con quelantes de Cu2+: dietilditiocarbamato.

- Regulación de la biosíntesis de catecolaminas: se regula el paso de la TH.

-Impulso eléctrico: cuando la neurona NA es estimulada con impulsos de alta frecuencia, el gran ingreso de Ca
activa la TH por fosforilación.
-Inhibidores selectivos de la TH: aa análogos (alfa-metil-p-tirosina) son inhibidores competitivos; Derivados del
catecol (DA, NA y DOPEG) producen inhibición alostérica por producto final; Quelantes selectivos de Fe.
-Inhibición x prod final: la actividad de la TH depende de las concentraciones plasmáticas de NA y DA, siendo alta
su actividad en presencia de bajas [ ] de los mismos (como pasa luego de la estimulación simpática). Esto se debe
a la retroalim negativa (NA, DA, DOPEG).
-IMAO: Las drogas que aumentan las [aminas] libres en las terminaciones, como los inhibidores de la
monoaminooxidasa (IMAO), disminuyen la biosíntesis de catecolaminas.
-Inducción genética: la estimulación prolongada de las neuronas simpáticas periféricas inducen la síntesis de
nuevas moléculas de TH.

-Situaciones especiales en la síntesis de catecolaminas:

Metilación de la NA: ocurre en la médula adrenal x la feniletanolamina-N.-metil-transferasa (PNMT)
Síntesis de octopamina: la L-AAAD decarboxila Tyr a tiramina, que al incorporarse a la VS es beta-hidroxilada a
octopamina, que es un cotransmisor que se libera junto con la NA.
En individuos bajo tratamientos com IMAO, al no ser degradada la tiramina se acumula octopamina. Dado
que sus efectos sobre los rec alfa son menores q los de la NA el resultado es un menor tono simpático con
hipotensión.

Almacenamiento: Las aminas (NA, DA, A) se almacenan en las VS. Como las colinérgicas, poseen una ATPasa
de H+ tipo V que acidifica el interior para que ingresen las aminas y sean retenidas por atrapamiento iónico. El
paso de las aminas lo ejecuta el antiporte H+, VMAT. Varios fcos actúan sobre el almacenamiento.
- las aminas simpaticomiméticas indirectas, como la tiramina, la efedrina, la anfetamina y derivados, luego de
ingresar por captación neuronal en las terminaciones, son tomadas y retenidas en las VS, desplazan a la NA
mol a mol y ésta se libera por un proceso de difusión llamado liberación “tiramínica” (fenómeno no dependiente
de Ca). Estas drogas pasan x el NET y x el VMAT.
Hay alta taquifilaxia para estas drogas xq la VS se vacía de NT. La liberación tiramínica es muy notable en los
pacientes tratados con IMAO. En ese caso la ingesta de alimentos q contengan tiramina (al no ser ésta
degradada por las MAO intestinal ni hepática) induce una gran descarga de NA a la circulación crisis
hipertensiva (síndrome del queso)
 - Drogas como la reserpina y la tetrabenazina bloquean el mecanismo de almacenamiento al inhibir el VMAT.
Las aminas, al no ser retenidas dentro de las VS, son degradadas (x la MAO) depleción de monoaminas
(NA, DA, 5-HT). La guanetidina y otros simpaticopléjicos deplecionan sólo los depósitos periféricos, ya que no
atraviesan la BHE.

Liberación: es mediante el proceso de exocitosis Ca dependiente.

Regulación de la liberación de catecolaminas y su afectación por fármacos:

- Regulación presináptica: la liberación es regulada por autorreceptores presinápticos sensibles a la
concentración de aminas en el espacio sináptico. Al aumentar la [NA] en la biofase, se activan receptores
presinápticos alfa2 que vía Gi disminuyen la descarga de NA. los rec beta2, en cambio, estimulan vía Gs
la liberación de NA. Entonces: agonistas alfa2 - liberación // agonistas beta2+ liberación y antagonistas
alfa2, al inhibir la inhibición + liberación de NA.
Hay también mecanismos de retroalimentación negativa por otros receptores (heterorreceptores): los
mAChR en las neuronas simpáticas disminuyen la liberación de NA y los nACh la aumentan.
- Regulación postsináptica: algunos ligandos (PGE2) pueden ser producidos por estructuras postsinápticas
luego de la estimulación de rec adrenérgicos.
- Regulación lenta: up o down-regulation
- Los simpaticopléjicos (bretilio y guanetidina) bloquean la liberación por un efecto anestésico, estabilizando
la terminal nerviosa adrenérgica y los agonistas indirectos tipo tiramina causan la liberación de
catecolaminas Ca independiente (ver arriba).

Efecto: a través de los adrenoceptores.

Alfa 1: ubicación postsináptica. Vía Gq. La fenilefrina y la metoxamina son agonistas selectivos. El prazosín es
antagonista competitivo selectivo.
Alfa2: ubicación pre y postsináptica. Vía Gi. La clonidina y la guanfacina son sus agonistas selectivos. La
yohimbina y la rauwolscina son antagonistas selectivos.
Beta: en la pre y postsinapsis. Vía Gs. El isoproterenol es agonista y el propanolol y timolol antagonistas (no sel).
- Beta1: son postsinápticos. Dobutamina, procaterol y xameterol son agonistas selectivos. El atenolol (no
pasa BHE), betaxolol y metoprolol son antagonistas
- Beta2: el salbutamol es su agonista selectivo. La butoxamina y el alfa-metilpropanolol es antagonista.
- Beta3: en tejido adiposo.

Terminación de la acción: los nt aminérgicos son eliminados de la hendidura sináptica por difusión y recaptación
o uptake (neuronal y extraneuronal) seguido de metabolismo intracelular (x enzimas MAO y catecol-o-metil-
transferasas COMT).
- Recaptación neuronal de aminas (uptake-1): el principal mecanismo de terminación de la nt aminérgica es la
recaptación por terminales nerviosas. Es un proceso saturable que requiere energía por el gradiente de Na (es un
cotransporte Na – amina por el transportador NET). La captación neuronal es inhibida selectivamente por cocaína y
varios antidepresivos (tricíclicos desipramina y nortriptilina). El proceso opera acoplado a la MAO.
- Recaptación extraneuronal de aminas (uptake-2): carece de especificidad de sustrato, tiene baja afinidad y gran
capacidad, no es inhibido por la cocaína y requiere H+ en vez de Na. El transportador es el EMT. El proceso se
bloquea por compuestos o-metilados del catecol y por esteroides como cortisol, corticosterona y progesterona. La
amina captada se metaboliza por la COMT. El NET capta el 95% de las catecolaminas y el EMT el 5%.

Biotransformación de las catecolaminas: la MAO es un complejo enzimático flavoproteico en la membrana de las

mitocondrias y cataliza la desaminación oxidativa. Hay dos isoenzimas. La MAO-A oxida 5-HT, A y NA y es inhibida
irreversiblemente por la clorgilina y reversiblemente por la moclebemida.
Los IMAO son buenos antidepresivos pero de difícil manejo. La toxicidad hepática y generación de cuadros
hipertensivos luego de la ingesta de alimentos tiramínicos (sindrome del queso) limitaron su uso.
La COMT es una enzima de localización citoplásmica. Los inhibidores reversibles son tolcapona y entacapona,
con efectos antiparkinsonianos.
NADOMA / DOPEG x la MAO o a Normetanefrina x la COMT y luego  VMA

AGONISTAS ADRENÉRGICOS (simpaticomiméticos)

Agonistas de acción directa: se unen a los rec adrenérgicos induciendo una rta.
Agonistas de acción indirecta: ingresan al terminal nervioso por captación neuronal y desplazan a las aminas
almacenadas en las VS. La NA desplazada difunde al espacio sináptico y se une a los rec postsinápticos
produciendo una rta. La tiramina es el agonista indirecto patrón.
Agonistas de acción mixta: efedrina, anfetamina. Las anfetaminas producen liberación tiramínica de aminas. La
efedrina es agonista alfa y beta

Bloqueantes de la neurona noradrenérgica:

Efecto reserpínico: depleción de los depósitos de NT: RESERPINA.
Efecto tiramínico: liberación de NA, independiente del calcio. TIRAMINA, ANFETAMINA, EFEDRINA.
Efecto cocaínico: inhibición de la captación neuronal. COCAINA, ATC, ANFETAMINA.
Efecto bretilio símil: Se bloquea la liberación Ca++ dependiente. BRETILIO, GUANETIDINA

Farmacodinamia: la NA actúa sobre rec alfa1, alfa2 y beta1. La A sobre los alfa1, alfa2, beta1 y beta2. La DA sobre
los alfa1, beta1, beta2 y D1 y D2.
A nivel del aparato cardiovascular:
- La NA produce un aumento de la P diastólica (vasoconstricción periférica por rec alfa1 y alfa2 del músc liso
vascular). Tanto la NA como la A producen un aumento de la P sis x beta1 cardíacos y así un descenso de la PAM.
La Fc aumenta con la A x estímulo beta1 y beta2 en nódulo SA. Por el contrario, con la NA disminuye la Fc como
consecuencia de una gran descarga vagal en respuesta a la gran vascoconstricción periférica producida por la NA
x alfa1. Esta descarga de ACh anula la acción taquicardizante de la NA x estímulo beta1. La NA produce un menor
flujo sanguíneo cutáneo, hepático, renal, GI y en menor grado muscular esquelético.
Fenomeno de Dale:
En los vasos hay receptores a1 y a2, y la A es agonista de ambos, pero tiene más afinidad por ß2. A dosis
usuales altas predomina el efecto a1, produciéndose vasoconstricción (+Pdias). A dosis bajas o cuando se
bloquean los receptores a1 (ergotamina), se evidencia el efecto ß2, produciéndose vasodilatación (y taquicardia
refleja) (- Pdias).
- Los agonistas adrenérgicos al actuar directamente sobre el corazón aumentan las cuatro propiedades
(cotractilidad, Fc, conductibilidad, excitabilidad). Es más notorio con los agonistas beta porque los rec
predominantes en el miocardio son los beta1.
-Ojo: los agonistas alfa1 producen midriasis sin cicloplejía o aumento de la P intraocular (contrario de los agonistas
muscarínicos).
-Nivel gastrointestinal: relajación, disminución del tono y del peristaltismo x estímulo beta1 y 2 y alfa2.
-Nivel uterino: estímulo alfa provoca contracción. El beta inhibe
-Vejiga: contracción del trígono y del esfínter vesical x alfa1, y relajación del detrusor x beta2.
-Respiratorio: agonistas beta broncodilatación
-Páncreas: agonistas alfa inhiben liberación de insulina x alfa2 y aumenta x agonistas beta2.
-Músculo esquelético: agonistas beta estimulan y tienen efectos anabólicos.
-Metabolismo: agonistas beta aumentan [glucosa y lactato] en sangre, activan glucogenolisis y lipólisis
-SNC: los agonistas indirectos que atraviesan la BHE (fenilaminas) estimulan el SNC (alerta y baja apetito).

Farmacocinética: las catecolaminas endógenas carecen de BD oral debido a la gran eliminación presistémica que
sufren por las enzimas MAO y COMT en la pared intestinal y en hígado). Las catecolaminas sintéticas se
metabolizan sólo por la COMT, tienen mayor t1/2

Efectos adversos, toxicidad:

-Locales (vía IV) dolor intenso y necrosis x vasoconstricción.
-Sistémicas agonistas alfa: hipertensión y déficits circulatorios distales.
agonistas beta: proarritmogénicos y algunos causan vasodilatación (hipotensión).
Otros EA: estimulación nerviosa (ansiedad, disnea, cefalea), temblor muscular fino

Interacciones medicamentosas:
Farmacodinámicas: - Glucocorticoides inhiben el uptake-2 y hacen up-reg heterólogo de rec beta2 en bronquios
- Hormonas tiroideas hacen up-reg de rec beta1 en miocardio
- Anestésicos generales halogenados (halotano, isofluorano) y los digitálicos (potencian
efectos arritmogénicos).

Farmacocinéticas: - IMAO potencian los efectos de los agonistas de acción indirecta.

- Antidepresivos tricíclicos y cocaína producen inhibición del uptake-1 (hipersensibilidad a las
catecolaminas)

Contraindicaciones: tirotoxicosis, angina de pecho, hipertensión arterial severa, anestesia con éteres halogenados.

Indicaciones:
Adrenalina: Anestesia x vasoconstricción, Restauración de ritmo cardíaco en paro cardíaco
Isoproterenol: Estimular FC en pacientes con bloqueo cardíaco
Agonistas ß2: Tratamiento de enfermedades obstructivas de las vías aéreas
Agonistas alfa1: Fenilefrina: descongestivo, midriático
Agonistas alfa2: Clonidina: antihipertensivo
Usos de agonistas adrenérgicos en patologías cardiovasculares:
Hipotensión arterial (efedrina); Shock hipovolémico (dopamina,α y ß), dobutamina (ß1);Descongestión en mucosas y piel
(fenilpropanolamina y efedrina, α1). Bradicardia (isoproterenol, ß1); Glaucoma de ang abierto (adrenalina)
ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS
Bloqueantes alfa adrenérgicos
Farmacodinamia: las beta-haloalquilaminas son bloqueantes irreversibles:la fenoxibenzamina y la dibenamina. Los
antagonistas alfa reversibles o competitivos son:
 - Los derivados de la imidazolina, fentolamina y tolazolina. Bloquean alfa1 y 2 y los serotoninérgicos. Son
también agonistas parciales H1, H2 y mAChR
- Las quinazolinas: prazosín, antagonista alfa1 provocan caída de la resistencia periférica y del retorno
venoso sin producir taquicardia refleja (provocan hipotensión ortostática) x eso es el mejor p/ hipertensión.
- La bencensulfonamida, tamsulosina. Antagonista alfa1 y 2 de la vía urinaria.
- La yohimbina, bloquea alfa2 y serotoninérgicos
- Los alcaloides del cornezuelo de centeno, cuya base es el ácido lisérgico.
A nivel cardiovascular:
- Todos los alfa bloqueantes (menos la yohimbina) bloquean las rtas presoras derivadas de un exagerado tono
simpático o de las catecolaminas inyectadas sobre el músculo liso vascular. Si se inyecta A se desencadena el
fenómeno de Dale por desenmascaramiento de los rec beta2.
A nivel ocular, el bloqueo de los alfa1 en el músculo radial del iris produce miosis.
A nivel de la vía urinaria: bloqueo alfa1 en trígono y uretra mejora la micción.
Tubo digestivo: aumentan la secreción gástrica y la motilidad

Farmacocinética: se administran vía oral. Se metabolizan en hígado Se excreta por orina.

Efectos adversos:
- hipotensión ortostática.
- taquicardia refleja
- miosis
- congestión nasal
- inhibición de la eyaculación.
- Sedación en SNC, adinamia y astenia.
- náuseas y vómitos.

Interacciones medicamentosas: los antihipertensivos potencian la hipotensión ortostática.

Contraindicaciones:
- hipersensibilidad a los alfa bloqueantes,
- insuficiencia cardíaca o hepática,
- infarto de miocardio,
- tromboembolismo pulmonar
- embarazo y lactancia.

Indicaciones:
- Disfunción eréctil (yohimbina, fentolamina)
- Mejorar micción (tamsulosina)
- Hipertensión (prazosín)

Bloqueantes beta adrenérgicos:

No selectivos beta1 y beta2: Propanolol, timolol (b1 y b2, competitivos)
Selectivos beta1 o cardioselectivos:
A (acebutolol) M (metoprolol) E (esmolol) B (bisoprolol, betaxolol), A (atenolol)

Farmacodinamia:
Todos los bloqueantes beta son antagonistas reversibles o competitivos, aunque algunos son agonistas
parciales o inversos. Los bloqueantes beta parciales provocan menor disminución de la Fc que los antagonistas
puros. Los efectos son:
- A nivel cardíaco reducen las cuatro propiedades del corazón por bloqueo beta1.
- A nivel de la vasculatura: son eficientes antihipertensivos a pesar de q por bloqueo b2 en músculo liso vascular, la
resistencia periférica tiende a aumentar. Esto ocurre por:
- Disminución de la liberación de NA (efecto sobre los beta1 presinápticos)
- Inhibición de la secreción de renina (efecto sobre los beta1 del aparato yuxtaglomerular)
- Disminución del tono simpático x bloqueo beta a nivel del SNC, favoreciendo la acción alfa2, q inhibe el
tono simpático
- Mejoría en la producción endotelial de NO y PGI2.
-Antagonismo de los síntomas cardiovasculares del hipertiroidismo xq estas hormonas producen up-reg beta1. El
propanolol además inhibe la deiodinasa II (periférica), reduciendo la conversión de T4 en T3.
- Inhibición del temblor muscular (no parkinsoniano)
- Reducción de la P intraocular al inhibir la producción de humor acuoso.
- Aumento del tono intestinal y reducción del peristaltismo.
- Disminución de la secreción de insulina en rta a la + glucemia (bloqueo b2). Disminución de la liberación de
glucosa x el hígado en rta a hipoglucemia (bloqueo b2). Reducción de la lipólisis inducida x catecolaminas (b3).
- El carvedilol además tiene otras fx: antagonismo alfa1, antioxidante y bloquea canales de Ca++
Farmacocinética: la absorción oral en general es buena. Algunos sufren gran primer pase hepático (propanolol,
metoprolol y timolol). Algunos pasan + la BHE (propanolol y timolol) y otros – (atenolol). Todos pasan x la placenta y
a la leche materna. En general los q se metabolizan lo hacen en el hígado.
Diferencias entre propanolol y atenolol:
Propanolol: liposoluble, baja Bd oral, metaboliza en hígado, pasa BHE y placenta.
Atenolol: hidrosoluble, alta Bd oral, excreción renal, no pasa barreras.

Efectos adversos: - Bradicardia asintomática

- Extremidades frías
- Broncoconstricción.
- Inhibe taquicardia refleja a la hipoglucemia contraindica b-bloqueantes en diabéticos
- Inhibe secreción de insulina

Interacciones medicamentosas:
Farmacodinámicas:
- Diuréticos: mejoran el efecto antihipertensivo xq reducen la retención de Na
- Hipoglucemiantes (se potencian)
- AINEs: reducen el efecto antihipertensivo

Farmacocinéticas:
- Inductores enzimáticos (DFH, rifampicina, carbamazepina): reducen niveles plasmáticos de BBs
- Inhibidores enzimáticos: aumentan niveles de BBs

Contraindicaciones: A (asma) B (bradicardia) C (cardiopatía congestiva descompensada) D (diabetes, depresión) E

(EPOC, embarazo) F (fenómeno de Raynaud) H (hipersensibilidad) I (insuf renal o hepática)

Indicaciones:
- taquiarritmias cardiopatía isquémica,
- hipertensión arterial
- insuficiencia cardíaca
- tirotoxicosis
- glaucoma de ángulo abierto.

Simplaticopléjicos o bloqueantes de la neurona adrenérgica:

Son fcos q al ser captados por los terminales adrenérgicos, anulan su funcionamiento al producir:
- Bloqueo de la recaptación presináptica de aminas
- Bloqueo de la captación vesicular
- Liberación de Ca independiente de aminas
- Efecto anestésico local
- Inhibición de la MAO
Por ello causan una importante depleción de aminas que anula la fx simpática periférica (ya que no atraviesan
la BHE). Las drogas son guanetidina y bretillo (único en uso).