Sección 4

Ingredientes de Tabletas
Tablet
By Dr. Zak T. Chowhan

Tabla de Contenido
Ingredientes .......................................................................................................
................1
Tabla de
contenido……......................................................................................................
1
Excipientes.........................................................................................................
................3
Elección de
excipientes ....................................................................................................3
Excipientes de Compresion
Directa...................................................................................4
Compresión directa diluentes-aglutinantes-
Desintegrantes..............................................4
Celulosa..............................................................................................................
...............5
Avicel® PH Celulosa microcristalina NF, Ph. Eur., JP,
BP .................................................5
Ceolus™ Celulosa Microcristalina, NF, Ph. Eur.,
JP ...........................................................6
Cellulosa
Microfina.............................................................................................................
6
Lactosa...............................................................................................................
................7
Super-Tab™ Spray Dried Lactose Monohidratada NF, Ph. Eur., JP,
BP ............................8
Alpha-Lactosa
Monohidratada...........................................................................................8
Alfa-Lactosa
Anhidra..........................................................................................................8
Beta-lactosa
Anhidra..........................................................................................................8
Lactosa
Aglomerada........................................................................................................
..8
Otros
azucares.............................................................................................................
......9
Azucar compresible
NF......................................................................................................9
Exipiente Dextrosa
NF ......................................................................................................9
Dextrates
NF .....................................................................................................................
9
Almidón y sus
derivados ...................................................................................................9
Almidones
Nativos..............................................................................................................9
Almidón pregelatinizado
NF...............................................................................................9
Almidón Sodico Glicolato
NF ...........................................................................................10
Sales
inorgánicas.........................................................................................................
....10
Fosfato de cálcio Dibasico
USP ......................................................................................10
Fosfato de calcio Tribasico
NF.........................................................................................10
Sulfato de cálcio
NF .......................................................................................................11
Polioles................................................................................................................
.............11
Manitol
USP ....................................................................................................................
11
Sorbitol
NF ......................................................................................................................
11
Xilitol
NF ......................................................................................................................
....11
Excipientes
Coprocesados ..............................................................................................11
Ludipress® ..........................................................................................................
..............12
Cellactose® .........................................................................................................
..............12
Pharmatose® DCL
40 .......................................................................................................12
Excipientes para Granulación
Húmeda............................................................................12
Aglutinantes..... ..................................................................................................
..............12
Avicel® PH Celulosa Microcristalina NF, Ph. Eur., JP,
BP ...............................................12
Derivados de
Celulosa ....................................................................................................13
Povidona
USP .................................................................................................................1
3
Copolividona ......................................................................................................
..............13
Gelatina
NF .....................................................................................................................
13
Gomas
Naturales............................................................................................................
.13
Pasta de
almidón..............................................................................................................
13
Almidón Pregelatinizado
NF.............................................................................................13
Sucrosa
NF......................................................................................................................1
3
Otros
Aglutinantes .......................................................................................................
....14
Desintegrantes ..................................................................................................
..............14
Ac-Di-Sol® Croscarmelosa Sodica NF, Ph. Eur.,
JPE.......................................................14
Almidón Sodico Glicolato NF, Explotab®,
Primojel®..........................................................14
Crospovidona
NF ............................................................................................................15
Lubricantes.........................................................................................................
..............15
Estearato de
Magnesio ...................................................................................................16
Estearato de
calcio...........................................................................................................16
Acido
Esteárico.............................................................................................................
...16
Fumarato estearil de
sodio ..............................................................................................16
Aceites vegetales
hidrogenados......................................................................................16
Aceite
Mineral ...............................................................................................................
...16
Polietilen
Glicoles ............................................................................................................1
6
Antiadherentes ..................................................................................................
..............17
Deslizantes ........................................................................................................
..............17
Excipientes para granulación en
seco ............................................................................18
Excipientes

Los ingredientes de tabletas consisten de Ingredientes farmacéuticos activos

(API) y excipientes. Con el fin de entregar una cantidad exacta de un fármaco
para su uso clínico en una conveniente unidad de forma de dosificación, los
excipientes desempeñan funciones muy importantes, específicamente tales
como:

•Diluentes/diluentes
• Aglutinantes
• Desintegrantes/Super Desintegrantes
• Lubricantes
• Antiadherentes
• Deslizante
• Agentes humectantes/tensoactivos
• Colores/Pigmentos
• Sabores
• Edulcorantes
• Enmascaradores del sabor

Elección de excipientes

La elección de los excipientes en la formulación de un comprimido depende del API, el

tipo de comprimido, las características deseadas, y el proceso de fabricación utilizado.
Varios tipos de tabletas están disponibles en el mercado. Estos incluyen las pronta
liberación, a partir de la cual el fármaco se libera en un tiempo muy corto (sublingual o
tableta bucal), de liberación inmediata y de liberación modificada, que incluyen la
mayoría de las tabletas administradas oralmente que son ingeridas.

Otros tipos incluyen tabletas masticable, efervescente, bicapas, múltiple comprimida,

tópicas, y tabletas para solución. Las características deseables de una tableta pueden
ser logradas por adición de colores, pigmentos, saborizantes, edulcorantes, y una
cubierta de azúcar o de película.
Los tipos de excipientes seleccionados para una formulación dependerán del proceso
básico utilizado para la fabricación de los comprimidos. Tabletas Compactadas o
comprimidas son producidas a partir de granulaciones o mezclas hechas por las
siguientes técnicas generales:

• Compresión directa (mezcla en seco y unión)

• Granulación húmeda (de alta cizalladura, bajo cizallamiento)
combinado con la bandeja de secado o el secador de lecho fluido
• Granulación húmeda y el secado en el mismo equipo
• Granulación seca por compactación con rodillo o precompresión

En las últimas cuatro décadas, las mejoras en la disponibilidad de los excipientes con
consistentes propiedades físicas (incluyendo tamaño y forma de partícula, y la mejora
de la funcionalidad de tales como flujo y compactación), han revolucionado la
producción de comprimido a escala comercial. En adición, la disponibilidad de una
diversidad de equipos para el proceso de granulación húmeda (incluidas las
granuladoras de alta cizalladura, granuladoras y secadores de lecho fluido, granuladoras
de extrusión, granuladoras continuas, y granuladoras con granulación húmeda y seca
combinadas en el mismo equipo), han hecho que la producción de la tableta sea más
económico. Sin embargo, la producción de la tableta por compresión directa sigue
siendo el método de elección porque ofrece ventajas económicas mediante la
eliminación de los pasos de granulación húmeda y secado.

Procesos especializados pueden ser usados para ciertos tipos de tabletas, tales como
extrusión; una combinación de extrusión y esferización, y compactación; una cubierta
para tabletas de liberación modificada; y la liofilización de comprimidos de pronta
liberación.
La evolución de la tecnología de tabletas cubiertas con película se ha convertido en un
método preferido para enmascarar el sabor y proveer de revestimiento, así como para
modificar la liberación y permitir la liberación del fármaco en un sitio determinado. La
operación de recubrimiento de azúcar también se ha perfeccionado con los años como
resultado de las mejoras realizadas en los equipos y el proceso, y todavía los que están
en uso. Con el fin de realizar las funciones entendidas, la liberación de dosis del
fármaco, es la principal consideración en la selección del tipo de excipiente, grado, y la
concentración (nivel) en una formulación. El tipo de proceso de tableteado empleado es
también importante. Para dosis altas de fármacos, la elección del proceso de tableteado
es generalmente el proceso de granulación húmeda, a menos que propiedades
mecánicas de la API están mejor adaptadas a la mezcla y proceso de compresión
directo.

Otras consideraciones en la selección de excipientes son las compatibilidades físicas y

químicas con el API. En general, la estabilidad química y física del API es investigado en
estudios de preformulación mezclando el API y los excipientes individualmente o sus
combinaciones, y el envejecimiento bajo condiciones controladas de almacenamiento
calor y humedad relativa. El efecto sobre la estabilidad del API y excipientes se puede
determinar a través de este método.

Excipientes de compresión directa

El proceso de compresión directa en general implica una mezcla de ingredientes
farmacéuticos activos con excipientes antes de la compactación. La selección de
excipientes deberá cumplir con todos los requerimientos de funcionalidad para producir
tabletas compactadas en una escala comercial. Los requisitos básicos de funcionalidad
son: la compactación, la fluidez, la lubricación, desintegración y disolución. Cuándo se
seleccionan excipientes para compresión directa, varios factores deben considerarse:
alta compactibilidad, buena fluidez y propiedades de mezclado sin un potencial de
segregación de API y excipientes (mezclado incompleto), baja sensibilidad al lubricante
para compactación; buena estabilidad, el mejoramiento de la desintegración y disolución
de la tableta; no interferencia con la disponibilidad biológica del ingrediente activo;
reproducibilidad de lote a lote de las propiedades físicas y físico - mecánicas; y
disponibilidad mundial continua compendiada, aceptabilidad y rentabilidad. Algunos de
estos criterios son difíciles de alcanzar debido a que se requiere la consistencia
universal en las propiedades físicas y químicas de los excipientes para obtener
reproducibilidad en la producción de formas de dosificación. Por lo tanto, es importante
que la selección de excipientes en una formulación sean fabricados por fabricantes de
renombre, quién puede garantizar que el proceso y los controles durante el proceso
sean idénticos en los distintas plantas en todo el mundo.
Diluentes – Aglutinantes - Desintegrantes directamente compresibles

El proceso de compresión directa fue revolucionado por la introducción de Avicel ® PH

celulosa microcristalina (MCC), aunque la lactosa secada por aspersión haya sido
introducida un año antes. En combinación, estos dos excipientes se utilizan en la
mayoría de formulaciones de compresión directa. Otros excipientes directamente
compresibles, comúnmente referidos como diluentes - tes, han aparecido en la mercado
farmacéutico en las últimas tres décadas. Para mejorar la funcionalidad del almidón
nativo, almidón parcialmente pregelatinizado se introdujo como un rellenador,
aglutinante, y desintegrante, y es utilizado con éxito en formulaciones para realizar estas
funciones.
Los excipientes inorgánicos, tales como fosfato de calcio dibásico dihidrato
(Emcompress ®), sulfato de calcio dihidrato (Compactrol ®), y fosfato tricálcico (Tritab
®), son directamente comprimibles y deben utilizarse con precaución
debido a su potencial para frenar la disolución in vitro de la droga después de la tableta
ha envejecido. Los más importantes excipientes identificados a continuación se utilizan
diluentes directamente como comprimibles. Algunos grados de estas clases de
excipientes también se utilizan como diluentes en el proceso de granulación húmedo.

Celulosa
Las formas de celulosa constituye la columna vertebral de muchos excipientes usados
en medicamentos comercializados. Los grados farmacéuticos de celulosa son obtenidos
por cualquier proceso ya sea por proceso mecánico o químico o mediante una
combinación de ambos. La celulosa pura puede ser logrado mecánicamente o siguiendo
el tratamiento adicional por acido clorhidrico. El polvo resultante es polvo de celulosa o
celulosa microcristalina. La celulosa en polvo tiene baja compresibilidad en comparación
con celulosa microcristalina, y en general, no se utiliza en formulaciones de compresión
directa.

Avicel PH ® Celulosa microcristalina NF, Ph. Eur.., JP, BP

La Celulosa microcristalina se describe en el National Formulary (NF), como celulosa
purificada, parcialmente despolimerizada preparada por tratamiento de alfa celulosa, la
cual se obtiene en forma de pulpa a partir de material vegetal fibroso con ácidos
minerales.
De las celulosas, Avicel PH ® celulosa microcristalina (MCC) es la sustancia más
frecuentemente utilizada en el tableteado como un rellenador, desintegrante, ayuda en
el flujo y aglutinante seco en tabletas por compresión directa. Tiene extremadamente
buenas propiedades de unión como un aglutinante seco. Durante la compresión, se cree
que el Avicel PH ® MCC al someterse a estrés sufre deformaciones por varios
mecanismos. Produce tabletas duras a bajas fuerzas de compresión y puede ser
utilizado solo o en combinación con otros excipientes directamente comprimibles tales
como la lactosa, almidones, etc. Fuertes propiedades aglutinantes son causados por
enlaces de hidrógeno con los grupos hidroxilo en las partículas plásticamente
deformadas, de partículas de celulosa adyacentes.
La compresibilidad de Avicel PH ® MCC depende de su contenido de humedad. Se ha
sugerido que, su contenido de humedad de equilibrio del 5%, la mayor parte del agua se
encontrará dentro de la estructura porosa de la celulosa microcristalina, y una gran
parte de esta humedad se espera este unida en enlaces de hidrógeno a pequeñas
unidades de celulosa en la partícula. En granulados húmedos, Avicel PH MCC ®
también actúa como un aglutinante y permite una rápida adición de la solución para
granular debido a su capacidad de absorber agua. Es el mejor excipiente esferonizable,
y hasta arriba de 70% de un API puede ser cargado en la formulación. Las esferas que
han producido tienen baja friabilidad y una buena relación de aspecto.

Varios grados de Avicel PH ® MCC, que varían en tamaño de partícula y contenido de

humedad (Tabla 1), están disponibles para diferentes aplicaciones. Para APIs que son
solubles en agua, no higroscópicos, y difícil de aglomerar, Avicel PH MCC ® funciona
como un aglutinante húmedo y ayuda en la formación de aglomerados que no hacen
polvo con la molienda en seco. En formulaciones de compresión directa, Avicel ® PH-
102 MCC puede mejorar las características de flujo.
Los grados de tamaño de partícula grandes, por ejemplo, como PH-200, pueden ser
utilizados en las formulaciones que tienen problemas de flujo. Esto se atribuye a la
forma más redondeada de partículas de PH-200, en comparación con los agregados de
PH-102. Las propiedades de compactación de PH-102 y PH-200 son esencialmente
idénticas. La Tabla 2 presenta valores típicos de tamaño de partícula, densidad
aparente, y la pérdida por secado de las categorías comerciales de Avicel ® PH MCC.
Estos grados se han diseñado para las siguientes aplicaciones especificas:

• PH-101 es uno de los materiales más utilizados para la compresión directa y

aplicaciones en granulación húmeda.
• PH-102 tiene un mayor tamaño de partícula y puede ser valioso mejorando el flujo.
• PH-105 tiene tamaño de partícula más pequeñas con excelentes propiedades de
compactación
• PH-103, PH-112, y AP-113 tienen contenido reducido de humedad y son ideales para
ingredientes farmacéuticos activos sensibles a la humedad.
• PH-200 tiene un gran tamaño de partícula y ofrece incremento en la fluidez
• PH-301 tiene una alta densidad a granel aun cuando su tamaño de partícula es
equivalente al (PH-101) y buena fluidez
• PH-302 tiene una densidad de granel similar a la PH-301, con un tamaño de partícula
similar a PH-102, y ofrece mejor fluidez.

Avicel PH MCC ® tiene un alto potencial de dilución, que se define como "la capacidad
de una determinada cantidad de excipiente de enlazar a una cantidad especifica de un
ingrediente activo para formar una tableta aceptable”. Este alto potencial de dilución se
atribuye a la baja densidad a granel (que imparte alto poder de recubrimiento), la
distribución amplia de tamaño de partícula (que permite la óptima densidad de
empaque), y sus propiedades superiores aglutinantes.
Además de las propiedades de compactación y aglutinante, lo cual resulta en la
producción de tabletas con una excelente dureza y baja friabilidad, Avicel PH MCC ®
tiene buenas propiedades de lubricación y desintegración. Una mezcla de Avicel PH
MCC ® con hasta un 40% Super-Tab ™ lactosa monohidratada NF secado por
aspersión se pueden comprimir sin la adición de un lubricante. Las propiedades de
lubricación son atribuidas a un muy bajo coeficiente de fricción y muy baja presión
residual de pared - matriz. Las propiedades desintegrantes de Avicel PH ® MCC
se atribuyen a la penetración de agua en la matriz de la tableta hidrofilica por medio de
acción capilar de los poros, seguida de una posterior interrupción de los enlaces de
hidrógeno, que mantienen a la matriz juntos.
Ceolus ™ Celulosa microcristalina, NF, Ph. Eur., JP
El Ceolus ™ es el nuevo grado altamente especializado de celulosa microcristalina
ofrecida por la FMC. Exhibe superior compresibilidad y alto potencial de dilución. Debido
a estas propiedades, es más adecuado para la formulación de comprimidos de pequeño
tamaño con un alto contenido de ingrediente farmacéutico activo.

Celulosa Microfina
El Elcema ® es un polvo de celulosa producida mecánicamente, que se presenta en un
grado granular (G-250). Es el único grado que pueden ser utilizados en la compresión
directa, debido a las propiedades de mejora de flujo y de compactación. Sin embargo, a
diferencia de celulosa microcristalina, posee un pobre potencial de dilución.

Table 1: Avicel® PH Celulosa Microcristalina — Tipos de productos

Tamaño de partícula (μm)
Contenido de

humedad
Grado Tipica (μm) (%) (%) (%)
PH-101 50 NMT 1.0 ≥250 NMT 30 ≥75 5.0
PH-102 100 NMT μm μm 5.0
PH-103 50 NMT 8.0 ≥250 NLT 45 ≥75 3.0
PH-105 20 NMT μm μm 5.0
PH-112 100 NMT 1.0 ≥250 NMT 30 ≥75 1.5
PH-113 50 NMT μm μm 1.5
PH-200 180 NLT 1.0 ≥38 μm — 5.0
PH-301 50 NMT 8.0 ≥250 NLT 45 ≥75 μm 5.0
PH-302 100 NMT μm NLT 30 ≥75 μm 5.0
1.0 ≥350 NLT 50 ≥150 μm
μm NMT 30 ≥75
10 ≥250 μm μm
1.0 ≥250 NLT 45 ≥75 μm
μm
8.0 ≥250
μm

Table 2: Avicel® PH Celulosa microcristalina — Tamaño de partícula

típico promedio, granel Densidad y perdida al secado al tiempo de
embarque

Grado Tipico tamaño de Densidad a granel Perdida al secado

particula promedio (%) (%)
(μm)
 PH-101 50 0.28 4
PH-102 90 0.30 4
PH-103 50 0.28 2
PH-105 20 0.25 3
PH-112 90 0.30 1
PH-113 50 0.30 1
PH-200 180 0.32 4
PH-301 50 0.38 4
PH-302 90 0.39 4

Lactosa
La lactosa es el rellenador más utilizado en formulaciones de tableta. Es un disacárido
natural producido a partir de la leche de vaca que contiene aproximadamente 4,6% de
lactosa, correspondiente a aproximadamente el 38% de sólidos secos. Existe en dos
formas isoméricas, alfa- lactosa y beta-lactosa, y se puede ser cristalina o amorfa. La
alfa-lactosa cristalina se produce en forma monohidratada y anhidra. La forma amorfa
pura de lactosa no esta disponible comercialmente y esta generalmente presente en
formas modificadas de lactosa en cantidades variables.

Super-Tab Lactosa monohidratada Desecada en Spray ™ NF, Ph. Eur., JP, BP.
Super-Tab ™ es una lactosa monohidratada en spray seca específicamente diseñada
para compresión directa, y es especialmente adecuada para APIs que no se comprimen
bien. Se utiliza en una concentración aproximadamente del 15% en la formulación. Una
combinación con Avicel PH ® MCC es a veces preferida dependiendo de las
propiedades físicas y físico-mecánicas de el API. Debido a su solubilidad, Super-Tab ™
lactosa monohidratada seca en spray es menos probable de causa un aumento en el
tiempo de disolución del API de la tableta envejecida.
Super-Tab ™ lactosa monohidratada en spray seca y otros productos de lactosa
monohidratados en spray secos están comercialmente disponibles y contienen
aproximadamente entre 10% a 20% de lactosa amorfa, y aproximadamente 80% a 90%
de alfa-lactosa monohidratada.
La compresibilidad de la lactosa spray seca no se ve afectada por la humedad. Super-
Tab ™ tiene baja sensibilidad a los efectos de lubricantes (especialmente los estearatos
álcali) en la compresión. Alfa-lactosa Monohidratada comúnmente conocida como la
lactosa, o lactosa hidratada, o lactosa regular, este rellenador se utiliza generalmente en
forma de polvo, para comprimidos preparado por medio de una técnica de granulación
húmeda. En la compresión directa, gruesa, grado regular, o tamizada, la fracción
cristalina de alfa-lactosa monohidratada se puede utilizar debido a la buena fluidez.
Alfa-lactosa monohidratada contiene una molécula de agua, lo que corresponde al 5%
de agua de cristalización. En la práctica, alfa-lactosa monohidratada (100-malla) es a
menudo combinados con Avicel PH ® MCC, que mejora el tiempo de desintegración. Sin
embargo, se aumenta la fuerza de aplastamiento proporcionalmente al porcentaje de
Avicel PH ® MCC.

Alfa-Lactosa anhidra
La propiedad de compactación de alfa-lactosa monohidratada se incrementa por
deshidratación térmica o química de los cristales. Durante la deshidratación, los
agregados de alfa-lactosa anhidra son formados a partir de los cristales del
monohidrato. La alfa lactosa anhidra rara vez es utilizada sola en directa en
formulaciones de compresión directa por la perdida de propiedades de desintegración.
Se utiliza en combinación con Avicel PH ® MCC.

Beta Lactosa anhidra

Los productos comerciales consisten en aglomerados de cristales extremadamente
finos, producido por secado de rodillos de una solución de alfa-lactosa monohidratada,
seguido por tamizado. La Beta-lactosa fue diseñado para métodos de compresión
directa. El producto no es higroscópico, es un excipiente ideal para drogas sensibles a
la humedad.

Lactosa Aglomerada
Las formas granuladas de alfa-lactosa monohidratada mejoran la compactación y
propiedades de flujo de alfa-lactosa monohidratada. En formulaciones de compresión
directa, se utiliza en combinación Avicel PH ® con MCC.

Otros Azúcares

Azúcar compresible NF
Grandes cristales de sacarosa fluyen muy bien a través de una tolva o un orificio de un
cubo, pero las propiedades de compactación son pobres. Para superar este problema,
la sacarosa se modificó para que sea más compactable. La forma modificada
se conoce como azúcar NF compresible. Los productos que entran en esta categoría
son compuestos de sacarosa que contienen almidón, malto-dextrina, o azúcar invertido.
La compactibilidad del azúcar comprimible depende de su contenido de humedad. Una
humedad equilibrada contiene 0,4% y se considera óptima. Debido a la alta solubilidad
de la sacarosa, las tabletas que contienen azúcar comprimible como un rellenador no se
desintegran, sino más bien el azúcar se disuelve, liberando el API.

Dextrosa Excipiente NF
La dextrosa está disponible en forma anhidra y monohidratada. Las propiedades de
compresión de la dextrosa anhidra, son pobres. Una mezcla de dextrosa anhidra y
dextrosa monohidratada 50:50 produce compactos suaves.

Dextrates NF
El NF describe a los Dextratos como una mezcla purificada resultantes de hidrólisis
enzimática controlada del almidón. Contiene entre 93% y el 99% de dextrosa, y podrá
ser la forma hidratada o anhidra. Debido a su sabor dulce y calor de solución negativo,
los dextrates se recomiendan para comprimidos masticables.

Almidón y derivados del almidón

El Almidón y los derivados de almidón se encuentran entre los excipientes más
comúnmente utilizados en formulaciones de tabletas. Dependiendo del tipo de almidón,
su función es como un agente de
ción, aglutinante, y/o rellenador. Los más comúnmente utilizados se obtienen a partir de
almidón de maíz, aunque los de trigo, papa y arroz son utilizados también. El almidón es
modificado parcialmente o completamente dividiendo la fécula del grano por medios
mecánicos o métodos químicos. Los derivados del almidón, tales como los almidones
esterificados o eterificados (conocidos como carboximetil almidones), hidroxietil
almidones, y almidones granulado o aglomerados, también se utilizan.

Almidones nativos
Los almidones nativos utilizados como excipientes son obtenidos a partir de maíz, trigo,
arroz, y patatas. Almidón de tapioca ya no se utiliza en ninguno de los medicamentos
comercializados en la Estados Unidos. De los almidones nativos, el almidón de maíz es
más comúnmente utilizado. El almidón no es un solo compuesto, es una mezcla de
polimeros naturales de alto peso molecular. Los polímeros son polisacáridos, que
constan de unidades de D-glucopiranosa conectados por enlaces 1a-4to alfa. Los dos
principales polisacáridos son amilosa, que es un polímero lineal que comprende
aproximadamente 27% del total, y la amilopectina, que es un polímero ramificado,
representando el balance.
Los almidones nativos se utilizan como desintegrantes, pero con la introducción de
super desintegrantes, el almidón ya no es el desintegrante de elección. Pobre flujo, y la
pérdida de aglutinación y compactibilidad en presencia de un lubricante, hace que sean
menos adecuados para formulaciones de tabletas de compresión directa. Los Almidones
nativos se utilizan también en formulaciones antiguas como un aglutinante que viene en
la forma de una pasta del 5% al 10% cocida en una doble ebullición.

Almidón pregelatinizado NF
El Almidón pregelatinizado se obtiene por procesos químicos o mecánicos que rompen
los gránulos de almidón en presencia de agua. El almidón parcialmente pregelatinizado
actúa como un aglutinante, así como desintegrante. Si el almidón es completamente
pregelatinizado, pierde sus propiedades desintegrantes y sólo actúa como aglutinante.
La ventaja de un almidón parcialmente pregelatinizado sobre los almidones nativos es
que combina varias funciones: de rellenador, aglutinante, y desintegrante. Las
propiedades de flujo son más bien pobres, mientras que las propiedades aglutinantes
del almidón pregelatinizado son buenas. En la mezcla con estearatos alcalinos
(utilizados como lubricantes), el almidón pregelatinizado pierde su compresibilidad. Una
solución aceptable para la sensibilidad al lubricante del almidón pregelatinizado o nativo
es utilizar ácido esteárico o aceites vegetales hidrogenados en lugar de estearato
metálico.

Almidón glicolato de sodio NF

El almidón glicolato de sodio es la sal sódica de un carboximetil éter de almidón. La
adición de grupos carboximetil al almidón hace a los granos de almidón más hidrofílicos,
pero no completamente solubles en agua. El grado de sustitución está controlado para
limitar la solubilidad en agua. Estas modificaciones hacen de él uno de los mejores
desintegrantes en un nivel de 4% a 8% en la formulación.

Sales inorgánicas
Las tres sales inorgánicas más comúnmente usadas son el fosfato dicálcico, fosfato tri
cálcico, y sulfato de calcio.

Fosfato dibásico de calcio USP

El más común, aglutinante-llenador directamente compresible en esta clase es fosfato
calcio dibásico dihidrato. Además, el fosfato dibásico de calcio anhidro también se utiliza
como un aglutinante-rellenador en compresión directa. Este debe ser utilizado con
precaución con APIs que tienen limitada solubilidad en agua, ya que esto puede impedir
la disolución. El fosfato de calcio dibásico dihidrato es ligeramente alcalino y no debe ser
utilizado con APIs que sean sensibles a un pH superior a 7. Es uno de los
excipientes más abrasivo y afectará la vida útil del accesorio (punzón – matriz).
Di-Tab ® es una marca de fosfato de calcio dibasico dihidratado no molido. Emcompress
®, por otro lado, es una forma única de fosfato cálcico dibásico dihidrato, en la que la
distribución del tamaño de partícula es controlado para garantizar fluidez.

Fosfato tribásico de calcio NF

El Fosfato tribásico de calcio está disponible como un excipiente para compresión
directa en la forma de TriTab ® y Tri-CAFO ®. El producto comercialmente disponible es
hidroxiapatita, CA5(OH)(PO4)3, también (y erróneamente) referido como fosfato tri cálcico
base, Ca3(PO4)2 Ca(OH)2, o fosfato de calcio tribasico. Se trata de una mezcla variable
de calcio y fosfatos usados como rellenador-aglutinante en tabletas de compresión
directa y como un rellenador en tabletas preparados por granulación húmeda. Un grave
inconveniente del fosfato de calcio tribásico es su alta tendencia a adherirse a las
matrices y punzones.

Para superar esta deficiencia, altas concentraciones de lubricante o antiadherentes son

requeridos. El fosfato de calcio tribasico pierde compresibilidad cuando se mezclan con
estearato de magnesio. La sensibilidad al lubricante es mayor que el de fosfato
dicálcico.
Otro inconveniente del fosfato de calcio tribasico es su efecto perjudicial sobre
disolución, sobre todo después de envejecimiento de la tableta.

Sulfato de calcio NF
Los grados especialmente procesado de sulfato de calcio dihidrato (tierra de alba),
comercializado como Compactrol®, es un rellenador barato. Se ha demostrado que las
tabletas preparadas con Compactrol® disminuyen su dureza en condiciones de
almacenaje aceleradas, sin embargo, no hay efecto en el tiempo de la desintegración o
el tiempo de disolución de la droga.

Polioles
Los polioles incluyen el sorbitol, el manitol, y el xilitol. Químicamente, el sorbitol es un
isómero del manitol. Las diferencias más significativas entre el manitol y el sorbitol son
higroscopicidad y solubilidad. El sorbitol es higroscópico arriba del 65% de humedad
relativa, mientras que es el manitol no es higroscópico. La solubilidad acuosa del sorbitol
es más alta que la del manitol.

Manitol USP
Cuatro formas polimórficas de manitol se han caracterizado: alfa, beta, gamma, y una
forma no identificada. Bajo presión de compactación, no se ha observado ninguna
transición polimórfica. El manitol es de uso general en tabletas masticables preparadas
por proceso de granulación húmeda. El polvo del manitol tiene características pobres
de flujo y de compactación. El manitol granular está disponible comercialmente para
compresión directa y tiene características excelentes de flujo y de compresión.

Sorbitol NF
Químicamente, el sorbitol está estrechamente vinculado a la glucosa, puede obtenerse
del almidón o de la sucrosa. El Sorbitol grado farmacéutico está disponible en varias
diferentes formas físicas y de varios proveedores. Cuatro diferentes formas cristalinas,
formas polimórficas de sorbitol se han caracterizado, así como una forma anhidra.
Diferencias en forma y estructura de varios productos de sorbitol dan lugar a diversos
comportamientos en la compactación. Los grados de sorbitol para compactación-directa,
disponible de varios fabricantes, puede ser utilizado para la producción de tabletas
masticables, trociscos, y tabletas desintégrales. La higroscopicidad del sorbitol limita su
uso en el tableteado

Xilitol NF
El xilitol se utiliza como agente edulcorante no cariogenico en tabletas, jarabes, y
recubrimientos. También se utiliza como alternativa a la sucrosa en alimentos y
productos de la confitería.

Excipientes Coprocesados
Los excipientes co-procesados no han ganado renombre debido a su disponibilidad
solamente en proporciones fijas. Es importante ser totalmente flexible en la elección de
los excipientes y su proporción en el desarrollo de formulaciones para los nuevos
ingredientes farmacéuticos activos. Otra razón por la que los excipientes co-procesados
no son populares en la industria farmacéutica es que el producto debe demostrar una
ventaja definida sobre una mezcla física ordinaria de los componentes para ser admitido
a los compendios. Los excipientes coprocesados pueden duplicar las ventajas de otras
materias primas mientras que supera sus desventajas respectivas. Los ejemplos
incluyen Ludipress® (BASF), Cellactose® (Meggle), y Pharmatose® DCL 40 (DMV).
Aunque la dextrosa-maltosa aerosol-cristalizada (Emdex®) y el azúcar compresible son
productos co-procesados, en realidad están comúnmente considerado como simples
componentes y son oficiales en la USP/NF.

Ludipress®
El Ludipress® es un producto co-procesado conteniendo el 93.4% de alfa-lactosa
monohidratada como rellenador, el 3% de povidona como aglutinante, y el 3.4% de
crospovidona como desintegrante.

Cellactose®
La Cellactose® es un producto coprocesado consistente en aproximadamente 75% de
alfa-lactosa monohidratada y el 25% de celulosa. Las propiedades de compactibilidad y
flujo de Cellactose® son superiores a las de mezclas físicas de la lactosa aglomerada
(Tablettose®), con ya sea polvo de la celulosa (Elcema® P100) o Avicel® PH-102.

Pharmatose® DCL 40
Este producto co-procesado contiene el 95% de lactosa anhidra y 5% de lactitol. Se
afirmo que el producto tiene un mejor potencial de dilución que otros productos basados
en lactosa y disponibles en el comercio.

Excipientes para granulación húmeda

Aglutinantes
Una de las mas importantes funciones de los excipientes en una formulación de tableta
es aglomerarse (adherirse junto) al API, los diluentes, y otros excipientes, a excepción
de lubricantes, deslizantes, etc. (es decir, de “ corrida del polvo"). La aglomeración del
API y de los excipientes por el proceso de granulación húmeda sirve dos propósitos: 1)
para mejorar flujo del polvo y que el polvo a granel pueda ser exactamente subdividido
para la liberación de la dosis; y 2) mejorar la compactabilidad, que produce tabletas con
friabilidad baja y buena resistencia a la compresión. Esto es obtenido usando
excipientes que tienen propiedades aglutinantes debido a las fuerzas cohesivas y
adhesivas. La mayoría de los aglutinantes son hidrofílicos y solubles en agua. Las
gomas naturales y polímeros funcionan formando una película fina en la superficie de
partículas. Cuando se compactan, las partículas tienden a aglomerarse. Los materiales
altamente solubles, tales como el azúcar, unen partículas entre si formando los puentes
cristalinos. Los aglutinantes en el proceso de granulación húmeda se disuelven
generalmente en el agua o un solvente (generalmente alcohol), y la solución de
aglutinación se utiliza para formar una masa húmeda o granulado. A veces es más
conveniente mezclar el aglutinante en forma seca con el API y los excipientes,
enseguida granular con agua. La mayoría de los aglutinantes son eficaces en presencia
de pequeñas cantidades de humedad. Las fuerzas de Van Der Waals' y enlaces de
hidrógeno desempeñan un papel principal en la aglutinación de partículas entre si. La
celulosa microcristalina es el único aglutinante para granulación húmeda que también
trabaja bien como aglutinante seco dentro de formulaciones por compresión directa.

El Avicel® pH, Celulosa microcristalina NF, Ph. Eur., JP, BP

El Avicel® pH MCC funciona como un eficaz aglutinante húmedo. Este proporciona
acción repelente rápida en la fase mojada, y permite una adición más rápida de la
solución de granulación. El Avicel® pH MCC también produce menos atasco durante el
tamizado de tamaño partícula, velocidades de secado, limita o elimina el casos de
endurecimiento, y elimina o reduce el moteo por color. Trabaja como el desintegrante
intragranular, y rompe los gránulos hasta pequeñas partículas para la disolución rápida
del fármaco. Cuando está mezclado con los gránulos secos, el Avicel® pH MCC mejora
la compresibilidad, y ayuda en la desintegración de las tabletas trabajando como un
desintegrante intergranular.

Derivados de la celulosa
Los derivados de la celulosa, incluyen Metilcelulosa USP, Carboximetil celulosa sodica
USP, hidroxipropil metilcelulosa USP, hidroxietilcelulos y hidroxipropil celulosa NF, son
ejemplos de sustancias usadas como aglutinantes húmedos. La concentración del
aglutinante es del 2% a 5% de la formulación.

Povidona USP
La Povidona es quizás una de los aglutinantes mas comúnmente usado hoy. Varios
grados de povidona están disponibles, los cuales se diferencian en el peso molecular
del polímero. El más común es la povidona K-29/32, que normalmente es usada en
concentraciones del 2% a 5% de la formulación. Los grados de peso molecular mayor,
tales como K90, ofrecen una mejor propiedad aglutinante a bajas concentraciones. La
povidona es soluble en agua y alcohol, y una solución al 5% se utiliza normalmente para
la granulación. Puede también ser mezclada en seco con el API, y después mojar el
granulado con agua o alcohol. Puede ser mejor utilizar una solución alcohólica de
povidona si el API es altamente soluble en agua.
Copolividona
La Copolividona es un copolímero lineal de tres partes: 1-vinilpirrolidin-2-uno, y dos
partes acetato de vinilo. Es un aglutinante relativamente nuevo en los Estados Unidos.
Se ha utilizado en un número de aplicaciones como aglutinante en una concentración
de 1% a 5%.

Gelatina NF
La gelatina como aglutinante ha sido sustituida por polímeros sintéticos. Cuando se
utiliza como aglutinante en formulaciones, su nivel es de 1% a 3% en la fórmula.
Primero es hidratada en agua fría, entonces se disuelve por calentamiento a ebullición, y
la solución caliente es utilizada para granular. La concentración más efectiva de la
solución es del 5% a 10%.
.
Gomas naturales
Varias gomas naturales, tales como la acacia, tragacanto, guar y pectina, se usan como
aglutinantes en concentraciones del 1% a 5% de la formulación. El inconveniente de las
gomas naturales es la variabilidad en la calidad. Han sido en gran parte sustituido por
polímeros sintéticos. Acacia fue la más popular goma natural, y produce tabletas duras.

Pasta de Almidón
La pasta de almidón es preparado por la suspensión de 5% a 10% de almidón en agua
fría y ebullición hasta total gelatinización. La concentración de almidón en la fórmula
puede varían entre el 2% y 5%. La Pasta de almidón hace gránulos suave, pero su
concentración en la fórmula es limitada debido a la viscosidad del gel, el cual es difícil
de manejar durante la granulación.

Almidón pregelatinizado NF
Una mejor alternativa a la pasta de almidón es el almidón pregelatinizado, parcialmente
pregelatinizado (Almidón ® 1500, o almidón pregelatinizado completamente. La
concentración de almidón pregelatinizado en la fórmula dependerá del tipo de almidón
pregelatinizado. El almidón parcialmente pregelatinizado puede ser utilizado a una
concentración de 10% a 25% en la fórmula y es mezclado en seco con el API y
excipientes, los cuales entonces se granularan con agua. Esto proporciona buenas
propiedades aglutinantes y actúa como un desintegrante.

Sacarosa NF
Una solución de sacarosa del 50% a 70% se usa como aglutinante
húmedo. Los gránulos formados son duros y pueden requerir de excesiva presión de la
tableteadora para compactar. A veces se utiliza en combinación con pasta de almidón o
almidón pregelatinizado.

Otros Aglutinantes
Los Aglutinantes utilizados con menos frecuencia incluyen jarabe de maíz, polietilen-
glicol, y alginato de sodio. El Jarabe de maíz produce gránulos duros (quizás el más
fuerte de todos los azúcares), y puede prolongar el tiempo de desintegración. Los
polietilenglicoles de alto peso molecular son aglutinantes débiles y pueden causar la
formación de capas y pegarse durante la compactación.
El Alginato de sodio en una concentración baja de 0,5% a 3,0% produce gránulos
fuertes, que tienen una tendencia a prolongar el tiempo de desintegración de
comprimidos en el que se utiliza como aglutinante.

Desintegrantes
La función de un desintegrante en una formulación de un comprimido es romper el
comprimido y los gránulos en partículas del API y excipientes, los cuales fueron
aglomerados y compactados. El almidón es el clásico desintegrante, y fue el primer
desintegrante más comúnmente usado en tabletas compactadas. El aumento en la
demanda de disolución más rápida, el problema de ablandamiento de la tableta de
comprimidos envejecidos debido a la alta concentración de almidón en la formulación, y
la baja compactibilidad de formulaciones que contienen almidón resulto en el desarrollo
de super disintegrantes.
La tabla 3 muestra una lista de los desintegrantes más comúnmente usados y las
concentraciones recomendadas en formulaciones de tabletas. Aunque el Avicel ® PH
celulosa microcristalina y almidón parcialmente pregelatinizado (almidón 1500 ®) son
utilizados con frecuencia en las formulaciones para realizar ambas funciones de
compactación y desintegración, los tres super desintegrantes se examinan brevemente
en los párrafos siguientes son los desintegrantes de elección de hoy.

Ac-Di-Sol ® Croscarmelosa sodica NF, Ph. Eur., JPE

El Ac-Di-Sol ® Croscarmelosa sodica es una carboximetilcelulosa con enlaces internos
cruzados de sodio. Es el super desintegrante de elección para muchas formulaciones de
comprimidos. Los enlaces cruzados sirven para reducir la solubilidad en agua,
permitiendo al mismo tiempo al material hincharse y absorber muchas veces su peso en
agua. Esto se hace sin perder la integridad de las fibras individuales. El Ac-Di-Sol ® es
normalmente muy eficaz cuando se utiliza en granulación húmeda a una concentración
de 2%. En algunos formulaciones, un 1% a 2% intragranular y concentraciones de 1% a
2% intergranular producen tabletas con excelentes propiedades desintegrantes. Además
de sus propiedades desintegrantes, el Ac-Di-Sol ® Croscarmelosa sodica tiene una
buena compresión y propiedades vinculantes. A diferencia del almidón, este ayuda a la
compresibilidad.

Almidón glicolato de sodio NF, Explotab ®, Primojel ®

Este material es la sal sódica de un carboximetil éter de almidón, preparada en forma
similar a la carboximetil-celulosa. La adición de grupos carboximetil aumenta la
hidrofilicidad, pero no hace el material completamente soluble en agua. La extensión de
la solubilidad depende del grado de sustitución. Los granos de almidón modificado se
hinchan en agua, pero mantienen su integridad. Esto causa la desintegración de la
tableta sin liberación de componentes solubles dentro de cada grano, lo cual pueda
aumentar la viscosidad, lo que retrasa la penetración del agua. Como desintegrante, el
glicolato sódico de almidón parece ser más efectivo cuando se añade a los gránulos
secos en concentraciones que van del 2% al 8%.

Crospovidona NF
La polivinilpirrolidona con enlaces cruzados es otro super desintegrante, el cual es un
homopolímero de N-vinil-2-pirrolidona. Su elevado peso molecular y los enlaces
cruzados hace al material insoluble en agua pero aún hidrófilo. Es esta insolubilidad en
agua y su capacidad de hinchamiento que lo convierten en un super desintegrante.
La crospovidona NF se utiliza en concentraciones de 2% a 5%. Se ha informado como
útil aglutinante-desintegrante en formulaciones de granulación húmeda.

Tabla 3: Desintegrantes más comúnmente usados y los niveles

recomendados en una formulación
Desintegrante Ejemplo Concentración (%)
Microcelulosa cristalina NF Avicel® PH 5 – 20 en granulación
húmeda o compresión directa
Almidón NF Maíz, trigo, patata, arroz (maíz 5 – 10 en granulación seca
el mas comunmente usado)
Almidón Pregelatinizado Aglutinante – desintegrante
(Almidón 1500°) 5-20 en granulación húmeda
Croscaramelosa sodica NF Ac-Di-Sol® 2-4 en granulación húmeda
Almidón glicolato sodico NF Primojel® Explotab® 2-8 en granulación seca
Crospovidona NF Crospovidona 2-5 en granulación húmeda o
seca

Lubricantes
La función principal de un lubricante en una formulación de comprimidos es evitar que
se pegue la tableta a la cara del punzón, y para reducir la fricción entre la pared de la
matriz y el comprimido durante la compresión y la expulsión del comprimido. El
Estearato de magnesio es el más comúnmente utilizado y eficaz lubricante de
comprimidos. El estearato de calcio no es tan popular como lubricante como el estearato
de magnesio. Otros lubricantes, tales como ácido esteárico, aceites vegetales
hidrogenados, y aceites minerales, se utilizan sólo si hay incompatibilidades químicas o
físicas del producto con estearato de magnesio. Los aceites vegetales hidrogenados y el
aceite mineral tipo lubricantes forman una película finita sobre las superficies de
punzones y matriz. Hay unos llamados lubricantes fluidos. Los lubricantes del tipo de
estearato de Magnesio se adjuntan a la película de óxido de metal en las superficies de
los punzones y matriz. Estos son llamado lubricantes límite. La tabla 4 muestra una lista
de los lubricantes más comúnmente utilizados y los niveles recomendados en una
formulación.

Estearato de magnesio
El estearato de magnesio es el lubricante más eficaz y más comúnmente usado. El
material procedente de fuentes animales es una mezcla variable de estearato y
palmitato, y tiene la mejor morfología para la lubricación si es fabricado por el proceso
de precipitación. El estearato de magnesio derivado de fuentes vegetales es más del
90% de estearato y no es tan eficaz como un lubricante como el material preparado a
partir de fuentes animales. El estearato de Magnesio es generalmente eficaz a niveles
de 0,2% a 2%. Por lo general, es mezclado con el polvo o una mezcla granulada por
relativamente poco tiempo (no más de 5 minutos) debido a su efecto negativo sobre la
compactación y disolución in vitro con la mayoría de formulaciones.

Estearato de calcio
Aunque el estearato de calcio tiene algo de similar a las propiedades lubricantes al
estearato de magnesio, su uso en la formulación de comprimidos es limitado.
Ácido esteárico
Las propiedades lubricantes del polvo de ácido esteárico son inferiores al estearato de
magnesio o de calcio. El polvo de ácido esteárico es utilizado como lubricante si
estearato de magnesio no pueden ser utilizados a causa de problemas de
incompatibilidad físico o química. El ácido esteárico es a menudo referido como un
lubricante de pared - matriz, mientras que los estearatos metálicos son lubricantes de
cara-punzones. Para tabletas extremadamente finas, ambos pueden ser usados juntos.

Estearil Fumarato de sodio

El estearil fumarato de sodio tiene buenas propiedades lubricantes, pero no es tan
popular como el estearato de magnesio. Es menos sensible a sobre mezclado, y no
afecta la compresibilidad.

Aceites vegetales hidrogenados

Los aceites vegetales hidrogenados son ceras sólidas. El polvo es producido por
aspersión congelante. El tamaño de las partículas es relativamente grande, y las
propiedades de lubricación son marginales.

Aceite Mineral
El aceite mineral ligero es un buen lubricante. No es popular porque el mezclado
uniforme con granulaciones o mezclas de polvo es difícil.

Polietilen glicoles
Los polietilen glicoles de alto peso molecular los cuales son sólidos a temperatura
ambiente, se pueden utilizar si las características de solubilidad de los lubricantes son
importantes. Estos materiales no son lubricantes muy efectivos

Tabla 4: Lubricantes más comúnmente usados y sus Niveles recomendados en una formulación.
Lubricante Concentración (%)
Estearato de calcio 0.2 - 2
Aceites vegetales hidrogenados 2.0 - 5
Estearato de Magnesio 0.2 - 2
Aceite mineral 1-3
Polietilen glicoles 2-5
Acido estearico 1-4
Fumarato estearil sodico 0.5 - 2

Antiadherentes
Los antiadherentes evitan que se pegue la mezcla de las tabletas a la cara de los
punzones y a la pared de la matriz. Ellos se utilizan en combinación con estearato de
magnesio cuando el adherirse llega a ser un problema (y es difícil de superar en bajos
niveles de concentración del estearato de magnesio). Preferentemente, los
antiadherentes son mezclados con los gránulos secos antes de la compactación. La
tabla 5 proporciona una lista de los anti-adherentes más comúnmente utilizados y la
concentración recomendada en la formulación de un comprimido.

Tabla 5: Antiadherentes usados comúnmente

Anatiadherente Concentración (%)
Celulosa microcristalina Avicel® PH 5-20
Almidón de maiz 5-10
Talco 1-5

Deslizantes
Los deslizantes se utilizan en las formulaciones de tabletas para mejorar el flujo. Ellos
son más frecuentemente usados en mezcla directa, en lugar de formulaciones de
granulación húmeda. Debido a la forma y el tamaño de las partículas, los deslizantes se
comportan como productores de esferas para mejorar el flujo en bajas concentraciones.
Ellos se mezclan en el último mezclado de la tableta en forma seca. La tabla 6
proporciona una lista de los deslizantes más utilizados y sus concentraciones
recomendadas en la formulación.

Tabla 6: Deslizantes comúnmente usados

Deslizante Concentración (%)
Celulosa microcristalina Avicel® PH 0.2 - 0.5
Alkyl estearatos 0.2 - 0.5
Dióxido de Silicio coloidal (Cab-O-Sil®, Syloid®, Aerosil®) 0.1 - 0.2
Almidón 0.2 - 0.3
Talco 0.2 - 0.3

Granulación seca Excipientes

Los mismos excipientes que se utilizan en compresión directa también pueden usarse
en granulación seca.